LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS
MEDICINOS AKADEMIJA ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA
STIVENSO-DŽONSONO SINDROMO IR TOKSINĖS EPIDERMIO
NEKROLIZĖS (TEN) RIZIKOS VEIKSNIAI: SISTEMINĖ
LITERATŪROS APŽVALGA
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Studentas: Agnė Alseikaitė, VIk., 17gr. Mokslinis vadovas: gyd. Arūnas Petkevičius
Konsultantas: doc. Vesta Kučinskinė
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA ... 5
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. SANTRUPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS ... 9
9. DARBO UŽDAVINIAI ... 100
10. TYRIMO METODIKA ... 111
10.1. Tyrimo tipas ... 111
10.2. Paieškos metodai ... 111
10.3. Straipsnių įtraukimo ir atmetimo kriterijai ... 111
10.4. Elektroninės duomenų paieškos strategija ... 122
10.5. Straipsnių atrinkimo procesas ... 123
10.6. Duomenų kaupimas ... 114
11. REZULTATAI IR JŲ APIBENDRINIMAS ... 155
11.1. Dažniausios priežastys, sukeliančios Stivenso-Džonsono sindromą ir
TEN... ... Error! Bookmark not defined.5
11.2. Dažniausių rizikos veiksnių pasiskirstymas pagal amžiaus grupes bei
lytį...19
11.3. To pačio rizikos veiksnio įtaka sergant TEN ir Stivenso-Džonsono
sindromu ... Error! Bookmark not defined.1
11.4. Rezultatų apibendrinimas ... 222
12. IŠVADOS ... 24
13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 25
1. SANTRAUKA
Stivenso-Džonsono sindromo ir toksinės epidermio nekrolizės (TEN) rizikos veiksniai: sisteminė literatūros apžvalga.
Autorė: Agnė Alseikaitė
Tikslas: Remiantis publikacijų, kurių paieška atlikta elektroninėje Medline duomenų bazėje, duomenimis apžvelgti ir apibendrinti rizikos veiksnius, kurie turi įtakos Stivenso-Džonsono sindromo (SJS) ir toksinės epidermio nekrolizės (TEN) išsivystymui.
Uždaviniai:
1. Nustatyti dažniausias priežastis sukėlusias Stivenso-Džonsono sindromą ir TEN. 2. Įvertinti dažniausių rizikos veiksnių pasiskirstymą pagal lytį ir amžiaus grupes.
3. Palyginti to pačio rizikos veiksnio įtaką Stivenso-Džonsono sindromo ir TEN atsiradimui. Tyrimo metodai: Paieškai pasirinkta kompiuterinė bibliografinė medicininė duomenų bazė
„PubMed” (MEDLINE). Straipsnių publikavimo data turėjo atitikti 2008 – 2018 metų laikotarpį, t.y.,
būti nesenesni nei 10 – erių metų. Paieška atlikta naudojant šių raktinių žodžių kombinacijas anglų kalba: „Stevens-Johnson”, „SJS“; „Toxic Epidermal Necrolysis”, „TEN“ ir„risk factors”. Duomenų
bazėje naudoti filtrai: 10 years, english.
Tyrimo rezultatai: Atlikus sisteminę literatūros šaltinių paiešką, rasta 188 publikacijos iš kurių atrinktos 7-ios, kurios atitiko visus įtraukimo kriterijus. Lyginant ir analizuojant įtrauktų publikacijų duomenimis, susisteminti dažniausi vaistai ir kiti rizikos veiksniai, kurie sukėlė SJS ir TEN bei įvertintas rizikos veiksnių pasiskirstymą pagal lytį ir amžiaus grupes.
Išvados:
1. Dažniausios priežastys, sukėlusios SJS ir TEN buvo vaistai (alopurinolis, antibiotikai, priešepilepsiniai vaistai ) ir infekcijos (Mycoplasma pneumonaea ir Herpes Simplex sukeltos ligos bei sergantys ŽIV).
2. 18-39 metų grupėje ligas dažniau sukėlė analgetikai, NVNU ir antibiotikai, 60-89 metų – priešepilepsiniai vaistai ir alopurinolis, 40-59 metų grupėje NVNU, antibiotikai ir alopurinolis predisponavo dažniau vyrams, nei moterims, o vaikams iki 17 metų, išskirtinai berniukams, priešepilepsiniai vaistai ir acetaminofenas buvo pagrindiniai TEN ir SJS rizikos veiksniai.
3. TEN dažniausiai sukėlė alopurinolis ir priešepilepsiniai vaistai, o SJS – acetaminofenas bei NVNU.
Raktiniai žodžiai: Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, TEN, rizikos veiksniai, sisteminė literatūros apžvalga.
2. SUMMARY
Risk factors of Stevens-Johnson syndrome (SJS) and Toxic epidermal necrolysis: a systematic literature review.
Author: Agne Alseikaite
Aim of the study: to select and analyse expert-developed and universally accepted publications for the risk factors that affects Stevens-Johnson syndrome (SJS) and Toxic epidermal necrolysis (TEN) development.
Material and the methods: a systematic review of the literature was conducted using the electronic medical database "PubMed" (MEDLINE), selecting publications of the risk factors of SJS and TEN. Combination of the key terms „Stevens-Johnson”, „SJS“, „Toxic Epidermal Necrolysis”, „TEN“ ir„risk factors” was used, also filters were applied: „english” and publication date „10 years”.
Results: after a systematic search in electronic databases, 7 out of 188 publications for the risk factors of SJS and TEN were included in the final evaluation, which met the inclusion criteria. The most common risk factors that causes SJS and TEN were systematized by comparing and analysing the data of publications. The most common groups of risk factors was established that triggered each of these diseases.
Conclusions:
1. The most common causes of SJS and TENs were medicines (allopurinol, antibiotics, anticonvulsant) and infections (Mycoplasma pneumonaea and Herpes Simplex-induced diseases and HIV).
2. In the 18-39 year old group, the disease was more often caused by analgesics, NSAIDs and antibiotics; anticonvulsants and allopurinol in 60-89 year old group. NSAIDs, antibiotics and allopurinol predisposed more often in men than in women in 40 -59 year old group and anticonvulsants and acetaminophen were major risk factors for TEN and SJS in children under 17 years, exclusively for boys.
3. Most common drugs that caused TEN was allopurinol and anticonvulsants, while acetaminophen and NSAIDs - SJS.
Key words: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, TEN, risk factors,
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju už pagalbą, naudingus patarimus ir skirtą laiką darbo vadovui LSMU ligoninės KK Odos ir venerinių ligų klinikos gydytojui Arūnui Petkevičiui. Taip pat noriu padėkoti darbo konsultantei LSMU ligoninės KK Odos ir venerinių ligų klinikos docentei Vestai Kučinskienei.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.5. SANTRUPOS
TEN – toksinė epidermio nekrolizėSJS – Stivenso-Džonsono sindromas (Stevens-Johnson syndrome) NRV – nepageidaujama reakcija į vaistą
n – tiriamųjų skaičius d - diena
m - metai mėn - mėnuo
NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
6. SĄVOKOS
Dermatozė - odos liga.EuroSCAR - vaistų sukeltas sunkių odos reakcijų Europos registras RegiSCAR - tarptautinis, vaistų sukeltas sunkių odos reakcijų registras
FAERS - duomenų bazė, kurioje talpinamos visos ataskaitos dėl vaistų ar kitų produktų blogos kokybės, kuri galėjo sukelti nepageidaujamas reakcijas.
SCORTEN - balų suma, susidedanti iš nepriklausomų ligos prognostinių faktorių, pagal kurią apskaičiuojama mirtingumo tikimybė procentais sergantiesiems TEN arba Stivenso-Džonsono sindromu.
7. ĮVADAS
Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas (SJS) ir toksinė epidermio nekrolizė (TEN) yra ūmios dermatozės, charakterizuojamos epidermio atsiskyrimu bei akių, nosiaryklės, urogenitalinės ir virškinamojo trakto sistemos gleivinių uždegimu, lydimu sisteminių simptomų (karščiavimas, galvos skausmas, kvėpavimo disfunkcija). Gleivinės pažeidžiamos daugiau nei 90 % ligos atvejų. . Epitelio atsisluoksniavimas vyksta dėl keratinocitų apoptozės ir nekrozės, kurias įtakoja vaistų paveikti citotoksiniai limfocitai [1;2]. Šios ligos, dėl kurių gali pasireikšti sunki odos reakcija, reikalauja greito ir tinkamo diagnozavimo [3;4]. Nors oda yra labiausiai pažeidžiamas organas šių ligų metu, nepageidaujamos reakcijos gali pasireikšti kituose organuose (kepenyse, plaučiuose, inkstuose, kaulų čiulpuose) ir sutrikdyti jų funkcijas [5]. Europoje ir JAV pasireiškia maždaug 1-2 atvejų milijonui gyventojų per metus, tačiau mirtingumas yra didelis: 5-11 % SJS sindromo atveju, 30 % TEN atveju ir 33,3 % SJS ir TEN persidengiančiajai formai (SJS/TEN persidengimas) [6;7]. Dažniausios mirties priežastys – išsivystęs sepsis, ūminis kvėpavimo funkcijos distreso sindromas, daugybinis organų nepakankamumas [8].
SJS pasireiškia švelnesne forma, nei toksinė epidermio nekrolizė. SJS – būklė, kurios metu odos atsiskyrimas apima mažiau nei 10 % viso kūno paviršiaus [9]. TEN pažeidžia daugiau nei 30 % bendrojo kūno odos paviršiaus. Jei epidermio atsidalijimo plotas apima nuo 10 iki 30 %. bendrojo kūno paviršiaus, vertinama kaip SJS bei TEN persidengiančioji forma [10;11]. SJS ir TEN yra retos, sunkios ir gyvybei pavojingos ligos su ūmia pradžia (7-14 dienos po vaisto pavartojimo) [12]. Šias ligas gali provokuoti įvairios infekcijos bei piktybiniai navikai , tačiau TEN sukelia vaistai mažiausiai 80 proc. , o SJS - 50 – 80 % [13]. Be jau minėtų rizikos veiksnių, galimai yra dar daug su šiomis ligomis susijusių, tačiau nenustatytų faktorių [14;15].
Atsižvelgiant į tai, nuspręsta atlikti sisteminę naujausių SJS ir TEN mokslinių publikacijų apžvalgą, kurioje pateikiami įrodymais pagrįsti duomenys apie dažniausius rizikos veiksnius Tikslesnis rizikos veiksnių tyrimas gali būti naudingas sveikatos priežiūros darbuotojams susiduriantiems su SJS ir TEN. Todėl šio tyrimo tikslas yra, atrinkus ir išanalizavus įvairių ekspertų visuotinai pripažintas publikacijas, išsiaiškinti kokie dažniausi vaistai ir kiti rizikos veiksniai įtakoja SJS ir TEN išsivystymą.
8. DARBO TIKSLAS
Tikslas. Remiantis publikacijų, kurių paieška atlikta elektroninėje Medline duomenų bazėje, duomenimis apžvelgti ir apibendrinti rizikos veiksnius, kurie turi įtakos Stivenso-Džonsono sindromo (SJS) ir toksinės epidermio nekrolizės (TEN) išsivystymui.
9. DARBO UŽDAVINIAI
Uždaviniai:1. Nustatyti dažniausias priežastis, sukėlusias Stivenso-Džonsono sindromą ir TEN.
2. Įvertinti dažniausių rizikos veiksnių pasiskirstymą pagal lytį ir amžiaus grupes tarp sergančiųjų.
10.
TYRIMO METODIKA
10.1. Tyrimo tipasŠio tyrimo tipas yra sisteminė literatūros apžvalga.
10.2. Paieškos metodai
Mokslinės literatūros sisteminė apžvalga buvo rengiama remiantis PRISMA (Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses) sisteminės apžvalgos reikalavimais [30]. Paieškai pasirinkta kompiuterinė bibliografinė medicininė duomenų bazė „PubMed” (MEDLINE). Straipsnių publikavimo data turėjo atitikti 2008 – 2018 metų laikotarpį, t.y., būti nesenesni nei 10 – erių metų. Paieška atlikta naudojant šių raktinių žodžių kombinacijas anglų kalba: „Stevens-Johnson”,
„SJS“, „Toxic Epidermal Necrolysis”, „TEN“, „risk factors”. Duomenų bazėje naudoti filtrai: 10 years, english.
10.3. Straipsnių įtraukimo ir atmetimo kriterijai Įtraukimo kriterijai:
1. Mokslinė publikacija parašyta mažiausiai kelių autorių ir bent vienas iš jų – gydytojas dermatovenerologas.
2. Mokslinėje publikacijoje yra bent keletas skirtingų SJS ir TEN rizikos faktorių. 3. Mokslinė publikacija gali būti iš visų pasaulio šalių.
4. Mokslinės publikacijos išleidimo data tarp 2008 m. 10 mėn. 05 d. – 2018 m. 10 mėn. 05 d.
5. Mokslinė publikacija parašyta anglų kalba.
6. Atvira prieiga prie publikacijos iš LSMU kompiuterių tinklo.
Atmetimo kriterijai:.
1. Mokslinės publikacijos, kuriose rekomendacijos pateikiamos specifinei ir ribotai populiacijos daliai.
2. Mokslinės publikacijos, kuriose diskutuojama tik apie vieną iš rizikos faktorių. 3. Duplikatai.
4. Mokslinės publikacijos senesnės nei 2008 m. 5. Mokslinės publikacijos parašytos ne anglų kalba.
10.4. Elektroninės duomenų paieškos strategija
Į duomenų bazę suvedus raktinių žodžių derinius iš viso gauti 188 bibliografiniai įrašai. Mokslinės publikacijos buvo atrenkamos trimis etapais. Pirmojo etapo metu, pritaikius minėtus filtrus atmestis traipsniai, išleisti seniau nei prieš 10 metų ir parašyti ne anglų kalba bei duplikatai. Tuomet, vykdytas antrasis etapas, kurio metu, atsižvelgiant į pavadinimą ir santrauką, įtrauktos publikacijos potencialiai atitinkančios įtraukimo kriterijus. Paskutinio etapo metu, perskaitytas pilnas tekstas, atlikta jo analizė ir atmestos nustatytų atrankos kriterijų neatitinkančios publikacijos.
10.5. Straipsnių atrinkimo procesas
Elektroninėje PubMed/MEDLINE duomenų bazėje iš viso buvo identifikuoti 188 straipsniai (Žr. 1 struktūrinė diagrama). Tuomet atmesti 63 straipsniai, parašyti ne anglų kalba, senesni nei 10 metų bei duplikatai. Perskaičius likusių publikacijų pavadinimus ir santraukas buvo atmesti dar 103 straipsniai, neatitinkantys šio darbo metu iškelto klinikinio klausimo ir uždavinių, o 22 atrinkti kaip galimai tinkantys. Tuomet atlikta kiekvieno straipsnio pilno teksto analizė ir atmesti dar 13 straipsnių, remiantis atmetimo kriterijais: rizikos veiksniai pateikiami specifinei/ribotai populiacijos daliai (n = 1), publikacijose aptariamas tik vienas iš rizikos faktorių (n = 6), akcentuojami ne rizikos faktoriai, o kiti aspektai (n = 4) bei negauta prieiga iš LSMU kompiuterių tinklo (n = 3). Galutiniam vertinimui, į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtrauktos 8 Stivenso-Džonsono ir toksinės epidermio nekrolizės publikacijos, publikuotos 2008 m. 10 mėn.05 d. – 2018 m. 10 mėn. 05 d. laikotarpyje.
Pirminė paieška PubMed duomenų bazėje, naudojant raktinių žodžių kombinacijas:
„Stevens-Johnson”, „SJS“, „Toxic Epidermal Necrolysis”, „TEN“ ir„risk factors”.
n = 188
Ident
ifi
ik
a
ci
ja
Straipsnių atranka naudojant filtrus (english, 10 years), ieškant duplikatų
PubMed duomenų bazėje
n = 188
A
tr
a
nk
a
Pašalinti duplikatai, senesninei 2008 m. ir ne anglų kalba parašyti straipsniai
n = 63 Straipsnių tinkamumoanalizė
pagal pavadinimą ir santrauką n = 125
Atlikus pavadinimo ir santraukos analizę, atmesti
straipsniai n = 103 Antrinė paieška, atliekant
straipsnių pilno teksto analizę n = 22
Straipsniai atmesti remiantis atmetimo kriterijais (n = 15): - Aptariama ribota ar specifinė
populiacijos dalis (n = 1) - Aptariamas tik vienas iš rizikos
faktorių (n = 6)
- Akcentuojami ne rizikos faktoriai metodai, o kiti aspektai (n = 7) - Negauta prieiga (n = 1)
Ti
nk
a
m
um
a
s
Gairės atitikusios atrankos kriterijus n = 7
Įtr
auki
m
as
Gairės įtrauktos į sisteminę literatūros apžvalgą
10.6. Duomenų kaupimas
Įtraukimo kriterijus atitikusios ir į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos publikacijos pavaizduotos lentelėje 2. Joje pateikiami duomenys:
1. Bendra informacija: pagrindinis autorius, pavadinimas, gairių publikavimo metai, išleidusi organizacija ir šalis.
2. Apžvelgiamų gydymo metodų skaičius.
1 lentelė. Atrinktų ir į tyrimą įtrauktų publikacijų duomenys. Atrinktos gairės Publikavimo metai
(m.)
Šalis Apžvelgiamų vaistų grupių skaičius
1. Arantes ir kiti6 2017 Brazilija 8
2. Lim ir kiti11 2016 Amerika 5
3. Yamane ir kiti7 2015 Japonija 4
4. Mockenhaupt ir kiti9 2008 Įvairios šalys (Vokietija, Prancūzija, Olandija, Izraelis, Ausrija, Italija)
9
5. Sekula ir kiti10 2013 Įvairios šalys (Vokietija, Prancūzija, Italija, Austrija, Olandija,
Izraelis)
3
6. Pinto ir kiti16 2018 Portugalija 8
11.
REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
11.1. Dažniausios priežastys, sukeliančios Stivenso-Džonsono sindromą ir TEN.
Stivenso-Džonsono sindromas (SJS) ir toksinė epidermio nekrolizė (TEN) yra retos, ūminės ir gyvybei pavojingos nepageidaujamos organizmo reakcijos [16;17]. Remiantis tuo, jog SJS ir TEN priežastys apima platų spektrą rizikos veiksnių, visų pirma nuspręsta apžvelgti ir susisteminti dažniausius, labiausiai pasikartojančius rizikos veiksnius, kurie yra aprašomi atrinktose publikacijose. Šių ligų pagrindinė priežastis siejama su vaistais: SJS iki 70% atvejų, TEN daugiau nei 90% atvejų, deja, likusi rizikos veiksnių dalis lieka neaiški [18]. Arantes ir kiti Brazilijoje atliko tyrimą, kurio metu buvo rasta 86 klinikiniai atvejai pacientų, 2000 -2014 metais, sergančių/sirgusių SJS ir TEN. Daugiausia atvejų buvo registruoti 2000-2001 metais, mažiausiai – 2004 metais. Medikamentai buvo vienintelė šių ligų nustatyta priežastis. Vaistai, kurie, kaip manoma, sukėlė SJS ir TEN, buvo sugrupuoti pagal jų klasifikacijas, taip pat atsižvelgiant į tai, kiek kartų tas pats vaistas buvo paminėtas paciento ligos istorijoje. Priešepilepsiniai vaistai sudarė didžiausią procentą vaistų grupių, sukėlusių SJS ir TEN, taip pat didžiąją dalį sudarė analgetikai bei antibiotikai. Nebuvo jokios informacijos ar šie vaistai buvo paskirti gydytojų, ar vartojami savarankiškai [19]. Lim ir kiti retrospektyviai išanalizavo 94 pacientus, su įtariamu SJS ir TEN ir patekusius į jų nudegimo skyrių. 44 pacientams, kuriems ligos
diagnozė buvo aiški ir pakako klinikinių duomenų, biopsija nebuvo atlikta, tuo tarpu iš likusių 50, kuriems biopsija buvo atlikta, 18 pacientų diagnozė buvo pakeista. Iš 76 pacientų, 6 buvo nustatytas
SJS, 9 SJS/TEN persidengiančioji forma, 61 pacientui – TEN. 64 atvejams buvo nusatyta vaistų
sukelta reakcija, 11 – nenustatyta etiologija, 1 – izoliuotas herpes simplex virusas. Autoriai išskyrė dažniausiai pasitaikančią vaistų grupę – antibiotikus [20]. Japonijos ekspertai Yamane ir kiti analizavo 87 atvejus, iš kurių SJS sergantys buvo 52 pacientai ir TEN sergantys 35. Šioje publikacijoje buvo apžvelgta ne tik tai, kas dažniausiai sukelia SJS ir toksinę epidermio nekrolizę, bet ir tai, kurios vaistų grupės labiau būdingos vienai ar kitai ligai. Priešepilepsiniai vaistai sudarė beveik 42% visų vaistų grupių, pacientams, kuriems buvo diagnozuota SJS, tuo tarpu TEN sergančiųjų 45% sudarė antibiotikai kartu su alopurinoliu. Vis dėlto ne maža dalis rizikos veiksnių liko neaiški (35-40%), kadangi kai kuriems atvejams pilnai neužteko duomenų, nustatyti tam tikrą priežastį [21]. Mockenhaupt ir kiti atliko EuroSCAR tyrimą, rinkdami pacientus, kuriems buvo diagnozuota SJS ir TEN, įvairiose Europos šalyse 1997-2001 metais. Buvo atrinkta 379 klinikiniai atvejai. Didelės rizikos vaistų grupės, kaip ir aprašytų ankstesnių autorių publikacijose, buvo priešepilepsiniai bei urikozurinis vaistas alopurinolis. 85-100% pacientų, didelės rizikos vaistų gydymą buvo pradėję prieš mažiau nei 8 savaites. Vidutinis laiko intervalas nuo vaisto vartojimo pradžios iki reakcijos pasireiškimo buvo
periodas gali būti kur kas ilgesnis, daugiau kaip 30 savaičių. Kitaip tariant, vartojant tam tikrus vaistus daugiau kaip 8 savaites, rizika pasireikšti SJS ir TEN būtent nuo to vaisto yra labai maža. Medikamentų, sukeliančių nepageidaujamas reakcijas, riziką ženkliai padidina naujai pradėtas vartoti vaistas kartu su kitu, labai didelės rizikos vaistu [22]. Sekula ir kiti 2007 – 2011 atliko RegiSCAR įvairių Europos šalių tyrimą, kuomet tyrė pacientus, sirgusius SJS ir TEN po 1 metų. Ekspertai koncentravosi ties šiomis ligomis sirgusių pacientų mirtingumo analize, nepriklausomai nuo priežasties iki 1 metų po reakcijos, gretutinėmis ligomis bei galimais rizikos veiksniais. Palyginus pacientus, kuriems buvo žinomas tikslus vaistas kaipo ligos priežastis, mirties rizika buvo ženkliai mažėsnė nei pacientams, kurių ligos priežastis nebuvo išaiškinta. Buvo atliktas kohortinis tyrimas ir išanalizuota 453 klinikiniai SJS ir TEN atvejai, iš kurių 305 (67%) buvo nustatytas tikslus vaistas, sukėlęs SJS ir TEN, o kiti liko neaiškūs. Didžiausią dalį sudarė alopurinolis 44%, kiti vaistai buvo : priešepilepsiniai, gliukokortikoidai. Kaip gretutinės ligos šiems pacientams dominavo nesenai persirgta infekcija (pvz.: Mycoplasma pneumoniae) (N=78, 18%), įvairūs supiktybėjimai (N=72, 16%), inkstų ligos (N=56, 12%), sunkios kepenų (N=51, 11%), ŽIV infekcija (N=20, 9%) [23]. Portugalijos ekspertai Pinto ir kiti išanalizavo visas su vaistais susijusias būkles, dėl kurių pacientai buvo hospitalizuojami 2009-2014m. Buvo rasti 132 hospitalizacijos atvejai, susiję su SJS ir TEN (73 atvejai SJS sindromo, 41 TEN, 18 SJS/TEN persidengimas). Šioje publikacijoje taip pat buvo apžvelgtos pacientų, hospitalizuotų dėl sunkių odos reakcijų, gretutinės ligos. Kitaip nei kohortiniame Sekula ir kiti publikacijoje, šioje labiausiai dominavo hipertenzija (53% sirgusiųjų SJS ir 29% TEN). Diabetas, širdies nepakankamumas, kepenų ir inkstų ligos, ŽIV infekcija taip pat buvo stebimos šiems pacientams. Tačiau didsesnė šių ligų dalis buvo sergančiųjų SJS nei TEN. Pagrindinės vaistų klasės, paprastai siejamos su sunkiomis odos reakcijomis buvo antibiotikai (26%), šlapimo rūgšties metabolizmą veikiantys (20%) bei priešepilepsiniai (17%). Antivirusiniai vaistai nepageidaujamas odos reakcijas sukėlė suaugusiems su ŽIV infekcija. Pacientams, sergantiems inkstų ligomis, buvo nustatyta statisiškai reikšminga asociacija su antibiotikais ir jų nepageidaujamomis reakcijomis. Vaikams pagrindinė ligų priežastis buvo antibiotikai (30%). Tačiau apprašyti ir kiti du vaikų atvejai, kurie sirgo TEN, jų pagrindinė priežastis buvo antivirusiniai ir psichotropiniai vaistai [24]. Abe ir kiti išanalizavo FAERS duomenų bazėje registruotus pacientus 2004 – 2013 metais, sergančius SJS ir TEN. Buvo rasta virš 1200 registruotų pranešimų, apie šiuos pacientus. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo buvo registruoti kaip dažniausi rizikos veiksniai. SJS ir TEN atvejai dėl virusinės infekcijos dažniausiai buvo registruojami vaikams, kurie gavo acetaminofeną, vaistą, kuris yra didelės rizikos veiksnys nepageidaujamoms odos reakcijoms. Todėl tai paaiškina didelį SJS ir TEN paplitimą būtent jauniems pacientams nuo šio vaisto. Buvo išskirt tokie vaistai kaip valdekoksibas, lamotriginas,
pneumoniae infekcija iš dalies galėtų paaiškinti tokį didelį šių ligų pasireiškimą šioje amžiaus grupėje.
Kita priežastis galėtų būti ta, jog skiriasi šių vaistų įsijautrinimas tarp jaunų žmonių, iki 17 metų, ir suaugusiųjų [25]. Kiekvienoje iš publikacijų aptariami rizikos veiksniai nurodyti lentelėje 3.
2 lentelė. Dažniausi rizikos veiksniai atrinkti iš publikacijų įtrauktų į tyrimą. Atrinktos
publikacijos
Pacientų skaičius (N)
Vaistų grupė sukėlusi ligą (N)
Dažniausias vaistas sukėlęs ligą (%) 1. Arantes ir kiti6 86 Analgetikai (N=9) Dipirinonas (8,4%) Antiretrovirusiniai (N=3) Lamivudinas (2,76%) Bronchodilatatoriai (N=2) Fenoterolis(4,76%) Antibiotikai (N=23) Penicilinas (9,52%) Eritromicinas (9,52%) Amoksicilinas (9,52%) Azitromicinas (4,76%) Levofloksacinas (4,76%) Priešepilepsiniai vaistai (N=31) Karbamazepinas (19,04%) Fenitoinas (9,52%) Lamotriginas (5,76%) Tricikliai antidepresantai (N=7) Amitriptilinas (6,82%) Antihipertenziniai vaistai (N=3) Enalaprilis (4,76%) Metildopa (4,76%) NVNU (N=5) Diklofenakas (4,76%) Ibuprofenas (4,76%) Talidomidas (4,76%)
2. Lim ir kiti11 94 Antibiotikai (N= 36) TMP-SMX (18,46%)
Vankomicinas (11,32%) Chinolonas (10,6%) Cefalosporinas (8,54%) Makrolidas (8,54%) Nitrofurantoinas (8,54%) Šlapimo r.metabolizmą veikiantys (N=25) Alopurinolis (15,2%) Priešepilepsiniai vaistai (N=23) Fenitoinas (10,6%) Lamotriginas (10,6%) NVNU (N=6) Diklofenakas (6,46%) Ibuprofenas (5,18%) Antihipertenziniai vaistai Diltiazemas (4,76%)
NVNU (N=11) Ibuprofenas (9,12%) Priešepilepsiniai vaistai (N=25) Karbamazepinas (6,14%) Lamotriginas (6,14%) Fenitoinas (6,14%) Šlapimo r. metabolizmą veikiantys (N=28) Alopurinolis (23,08%) Nenustatytas vaistas (N=4) 4. Mockenhau pt ir kiti9 379 Priešepilepsiniai vaistai (N=94) Fenitoinas (5%) Karbamazepinas (14,2%( Lamotriginas (13,7%) Antibiotikai (N=84) Sulfonamidai (3,4%) Makrolidai (4,8%) Chinolonai (3,4%) Cefalosporinai (5%) Aminopenicilinai (4,8%) Šlapimo r. metabolizmą veikiantys (N=76) Alopurinolis (17,4%) NVNU (N=10) Ibuprofenas (2,6%) Gliukokortikoidai (N=20) Kortikosteroidai (8,8%) Deksametazonas (6,6%) Prednizolonas (7,7%) Analgetikai (N=73) Acetaminofenas (13,5%) 5. Sekula ir kiti10 3 Šlapimo r. metabolizmą veikiantys (N=86) Alopurinolis (44%) Priešepilepsiniai vaistai (N=78) Fenitoinas (14%) Karbamazepinas (15,6%) Lamotriginas (19%) Kiti vaistai (nenurodyta)
(N=116) 6. Pinto ir kiti16 132 Antibiotikai (N=34) Penicilinai (8,8%) Sulfonamidai (6.1%) Makrolidai (8,6%) Cefalosporinai (11,5%) Imunosupresantai (N=7) Ciklosporinas (5,6%) Antivirusiniai (N=7) Lamivudinas (5,3%) Priešepilepsiniai vaistai (N=22) Fenitoinas (16,7%)
Karbamazepinas (13,0%) Analgetikai/antipiretikai (N=7) Acetaminofenas (5,6%)
Šlapimo r. metabolizmą veikiantys (N=26)
Alopurinolis (20%) 7. Abe ir kiti10 1265 Priešepilepsiniai vaistai
(N=382) Lamotriginas (15,3%) Fenitoinas (8,1%) Analgetikai/antipiretikai (N=65) Actaminofenas (7,6%) Diuretikai (N=89) Furosemidas (3,5%)
11.2. Dažniausių rizikos veiksnių pasiskirstymas pagal amžiaus grupes bei lytį.
Dažniausiai pažeidžiami pacientai yra tarp 40-60 metų žmonės, kadangi vyresni žmonės yra labiau linkę į didesnį ir dažnesnį įvairių vaistų vartojimą [26]. SCORTEN skalė, apskaičiuota per 24 valandas nuo stacionarizavimo pradžios, parodo kokia yra mirtingumo tikimybė sergantiesiems TEN ir SJS. Ši skalė susideda iš 7 nepriklausomų prognostinių faktorių, iš kurių vienas yra amžius virš 40 metų. Jau vien tai parodo, kad vyresnis amžius yra vienas rizikos veiksnių šių ligų atsiradimui bei didesnės mirtingumo tikimybės [27;28]. Kolkas dar nėra nustatyta tiksli sąsaja tarp ligų pasireiškimo rizikos faktorių ir lyties, tačiau literatūroje aprašoma tai, jog moterys yra labiau linkusios sirgti SJS ir TEN [29]. Arantes ir kiti publikacijoje atsižvelgiant į konkrečius duomenis apie hospitalizuotus pacientus, didžioji dalis pacientų buvo moterys. Dominuojanti amžiaus grupė buvo 40-50 metų. Vyresni pacientai sudarė 29,29% visų hospitalizuotų ir didžioji jų dauguma taip pat buvo moterys. Tyrimas parodė, jog pacientai virš 60 metų buvo labiausiai pažeidžiama amžiaus grupė tarp sergančiųjų, jų ligos eiga buvo sunkesnė, mirtingumas didesnis. Šis faktas siejamas su didesniu lėtinių degeneracinių ligų dažniu bei įvairių vaistų vartojimu vienu metu šioje amžiaus grupėje. Antiepilepstiniai vaistai ir alopurinolis buvo nustatyti kaip dažniausi rizikos veiksniai asmenims, kurių amžiaus grupė buvo 60-79 metai, antibiotikai dažnesni pacientams, kuriems buvo 40-59 metai, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp rizikos veiksnių bei lyties nebuvo pastebėta. [19]. Lim ir kiti publikacijoje taip pat nurodo didesnę moterų dalį (N=57) tarp 97 pacientų TEN ir SJS atvejais. Apskaičiuojant SCORTEN balus, buvo pastebėta, kad moterys turi blogesnę ligos prognozę bei didesnę mirtingumo tikimybę lyginant su vyrais. Vidutinis amžius buvo 63 metai. Amžiaus grupėje 60-79 metai, sebėtas didesnis mirtingumas, nei jaunesnių pacientų (<50 metų), antibiotikai kartu su alopurinoliu sudarė didžiausią rizikos veiksnių dalį pacientams, amžiaus intervale nuo 49 iki 65 metų [20]. Yamane ir kiti aprašė 87 atvejus, iš kurių buvo 52 pacientai serganys SJS, susidedantys iš 21 vyro ir 31 moters, pastebėta jog vienintelėje 40-49 metų amžiaus grupėje, vyrų dalis tarp sergančiųjų buvo didesnė nei moterų, dažniausi vaista, sukėlę liga buvo antibiotikai. Stivenso-Džonsono sindromo pacientų amžiaus svyravimas nuo 17 iki 87 metų (vidurkis 55,1). Lyčių pasiskirstymas tarp sergančių TEN buvo 17 vyrų ir 18 moterų, kurių amžiaus vidurkis siekė 56,6 metus, taip pat pastebėta 70-79 metų amžiaus grupė, kurioje vyrai sudarė didesnę dalį tarp sergančiųjų nei moterys bei priešepilepsiniai vaistai buvo dažniausia vaistų grupė, sukėlusi ligą šioje amžiaus grupėje. Vidutinis amžius tarp TEN ir SJS buvo panašus, tačiau buvo pastebėta, jog SJS
sergančiųjų tarpe. Šiame tyrime buvo 243 moterys iš 379 pacientų. 40-59 metų amžiaus grupėje dominavo analgetikai (acetaminofenas), 60-79 metų amžiasu grupėje – alopurinolis, kaip dažniausi ligų rizikos veiksniai. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp lyties bei vaistų vartojimo nebuvo pastebėta. [22]. Sekula ir kitų atliktame Regi-SCAR tyrime akcentavo rizikos faktorių įtaką mirtingumui. Buvo nustatyta, jog SJS sindromo ir TEN pacientų amžiui esant daugiau nei 70 metų kartu su kita gretutine liga (kepenų, inkstų nepakankamumui) mirtingumo rizika labai padidėja, nepriklausomai nuo lyties. Vidutinis pacientų amžius, kaip ir prieš tai aprašomose publikacijose, išlieka panašus – 58,4 metai. Moteriška lytis taip pat dominuoja šiame tyrime, kaip ir ankstesniuose (moterų N=203, vyrų N=102). Visose amžiaus grupėse tolygiai dominavo alopurinolis bei priešepilepsiniai vaistai kaip dažniausi rizikos veiksniai, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp lyties bei vaistų vartojimo taip pat nebuvo pastebėta. [23]. Pinto ir kiti statististiškai reikšmingo skirtumo tarp lyties ir amžiaus sergantiesiems TEN ir SJS nepastebėjo. Amžiaus vidurkis buvo 61 metai bei abiejų ligų atvejais taip pat dominavo moteriška lytis. Kaip ir Arantes ir kiti publikacijoje, pastebėta, jog nustatytas amžiaus vidurkis buvo vienas iš svarbių SJS ir TEN mirtingumo rizikos veiksnių, kaip įrodymas SCORTEN skalės nepriklausomo veiksnio. Tirdami dažniausių rizikos veiksnių sąsajas su lytimi, kaip ir kitose prieš tai minėtose publikacijose, statistiškai reikšmingo skirtumo taip pat nepastebėjo [24]. Abe ir kiti išanalizavę TEN ir SJS sergančius pacientus, pastebėjo, jog dažniausias sergančiųjų amžiaus intervalas yra 40-59 metai. Iki 17 metų sergančiųjų buvo daugiau berniukų, kuriems acetaminofenas ir karbamazepinas dažniaus sukėlė ligas nei mergaitėms. Vis dėlto, vyresniems žmonėms ši liga dažniausiai pasireiškia moterims. Priešepilepsiniai vaistai (fenitoinas) buvo vienintelis aprašytas publikacijoje vaistas, kuris SJS ar TEN išprovokuodavo 60-79 metų pacientų amžiaus grupėje, jaunesnių amžiaus grupėje (40-59 metų) dažniausi rizikos veiksniai buvo nurodomi kaip alopurinolis bei NVNU [25]. Kiekvienoje iš publikacijų aptariamas rizikos veiksnių pasiskirstymas pagal amžiaus grupes ir lytį nurodyti 4 lentelėje.
3 lentelė Publikacijose nurodomų dažniausių rizikos veiksnių pasiskirstymas tarp amžiaus grupių bei lyties
Arantes ir kiti6 Lim ir kiti11 Yamanee ir
kiti9
Mockenhaupt
ir kiti7 Sekula ir kiti
10 Pinto ir kiti16 Abe ir kiti10
<17 metų
Vyrai Nėra duomenų Nėra
duomenų Nėra duomenų Nėra duomenų Nėra duomenų Nėra duomenų
priešepilepsiniai
, acetaminofenas
Moterys Nėra duomenų Nėra
duomenų Nėra duomenų Nėra duomenų Nėra duomenų Nėra duomenų Nėra duomenų
analgetikai duomenų NVNU, Antibiotikai NVNU Antibiotikai 40-59 metai
Vyrai Antibiotikai Alopurinolis, Antibiotikai Antibiotikai, Analgetikai Analgetikai, NVNU, antibiotikai Priešepilepsiniai Alopurinolis Alopurinolis, Priešepilepsiniai Alopurinolis, NVNU
Moterys Antibiotikai Alopurinolis, Antibiotikai Priešepilepsinia i Analgetikai Antiepilep siniai, Alopurinolis Antibiotikai, Priešepilepsiniai Priešepilepsiniai, NVNU 60-89 metai Vyrai Priešepilepsiniai , Alopurinolis Alopurinolis,
Antibiotikai Alopurinolis Alopurinolis
Priešepilepsiniai , Alopurinolis Priešepilepsiniai, Alopurinolis, Antibiotikai Priešepilepsiniai Moterys Priešepilepsiniai , Alopurinolis Alopurinolis, Antibiotikai Priešepilepsinia i Alopurinolis, Priešepilepsinia i Priešepilepsiniai , Alopurinolis Priešepilepsiniai, Alopurinolis, Antibiotikai Priešepilepsiniai Amžiaus vidurkis (metais) 61,6 63 55,1 57,2 58,4 61 52,3
11.3. To pačio rizikos veiksnio įtaka sergant TEN ir Stivenso-Džonsono sindromu.
Yamane ir kiti pastebėjo, jog 28 (53,8%) klinikiniai SJS atvejai buvo išprovokuoti nepageidaujamų reakcijų į vaistus, kitus 8 atvejus – infekcijos, likusių kitų atvjų priežasys buvo neaiškios. Priešingai - visi TEN atvejai buvo sukelti nepageidaujamų reakcijų į vaistus. Didelės rizikos vaistai, tokie kaip antibiotikai ir alopurinolis, dominavo TEN ligos pasireiškime, o priešepilepsiniai dažniau sukėlė SJS nei TEN. Vienodai dažnai abi ligas sukėlė nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo, lyginant vaistų įtaką ligoms, nepastebėjo [21]. Mockenhaupt ir kiti taip pat aprašė antibiotikų bei alopurinolio didesnę įtaką TEN ligos pasireiškimui, SJS didesnę įtaką turėjo NVNU ir priešepilepsiniai vaistai, tačiau nežymiai. Statistiškai reikšmingo skirtumo, to pačio rizikos veiksnio pasireiškimui sergant TEN ir SJS, taip pat nepastebėjo [22]. Pinto ir kiti priešingai nei anksčiau minėtoje publikacijoje, antibiotikai dažniau sukėlė SJS nei TEN, o priešepilepsiniai bei alopurinolis buvo pagrindiniai vaistai, sukėlę TEN [24]. Abe ir kiti išanalizavo FAERS duomenų bazėje registruotus pacientus 2004 – 2013 metais, sergančius SJS ir TEN. SJS, kaip ir minėtoje pirmoje punlikacijoje, sukelia ir infekcijos ir nepageidaujamos vaistų reakcijos. Virusinės infekcijos dažniausiai buvo registruojami pacientams, kurie gavo acetaminofeną, vaistą, kuris yra didelės rizikos veiksnys nepageidaujamoms odos reakcijoms. Būtent todėl, acetaminofenas buvo vaistas, kuris dažniau sukėlė SJS nei TEN. Kaip ir kitose minėtose publikacijose, TEN sukėlė tik vaistai (antibiotikai, alopurinolis, priešepilepsiniai), kurie labiau dominavo šios ligos nei SJS pasireiškime [25]. Kiti autoriai, tų pačių rizikos faktorių įtakos TEN ir SJS neanalizavo. Remiantis tuo, jog ligų pasiskirstymas bei atvejų skaičius abiejų ligų nebuvo vienodas nei vienoje publikacijoje,
11.4. Rezultatų apibendrinimas
Remiantis išanalizuotų publikacijų duomenimis nustatyti dažniausi rizikos veiksniai įtakojantys TEN ar SJS išsivystymą. Dažniausi rizikos veiksniai bei jų pasiskirstymas pagal amžiaus grupes bei lytį pavaizduoti 3 ir 4 lentelėse. Šių ligų pagrindinė priežastis siejama su vaistais: SJS 50 -80% atvejų, TEN daugiau nei -80% atvejų, deja, likusi rizikos veiksnių dalis lieka neaiški. Atrinktose publikacijose dominavo kelios pagrindinės vaistų grupės, tokios kaip: priešepilepsiniai (fenitoinas, lamotriginas, karbamazepinas), šlapimo r.metabolizmą veikiantys (alopurinolis) bei antibiotikai (cefalosporinai, penicilinai, sulfonamidai). Šios vaistų grupės buvo aprašytos visose publikacijose, kaip pagrindinės arba vienos iš pagrindinių rizikos veiksnių.
Keliose ekspertų aprašomose publikacijose buvo minimos nesenai persirgtos arba esamos infekcijos kaip dažni predisponuojantys veiksniai atsirasti TEN ir SJS. Dažniausios tokios kaip
Mycoplasma pneumonaea, Herpes Simplex sukeltos ligos bei sergantys ŽIV. Kitos gretutinės ligos,
galimai predisponuojančios TEN ir SJS išsivystymą, buvo diabetas, hipertenzija, širdies nepakankamumas, kepenų ir inkstų ligos. Tačiau didsesnė šių ligų dalis buvo sergančiųjų SJS nei TEN. SJS ir TEN atvejai dėl virusinės infekcijos dažniausiai buvo registruojami vaikams, kurie gavo acetaminofeną, vaistą, kuris yra didelės rizikos veiksnys nepageidaujamoms odos reakcijoms. Todėl tai paaiškina didelį SJS ir TEN paplitimą būtent jauniems pacientams nuo šio vaisto. Pacientams, sergantiems inkstų ligomis, buvo nustatyta statisiškai reikšminga asociacija su antibiotikais ir jų nepageidaujamomis reakcijomis.
Kiekvienoje iš publikacijų aptariamas rizikos veiksnių pasiskirstymas pagal amžiaus grupes ir lytį nurodyti 4 lentelėje. Kol kas dar nėra nustatyta tiksli sąsaja tarp ligų pasireiškimo rizikos faktorių ir lyties, tačiau literatūroje aprašoma tai, jog moterys yra labiau linkusios sirgti SJS sindromu ir TEN. Įvairūs klinikiniai tyrimai parodė, jog pacientai virš 60 metų buvo labiausiai pažeidžiama amžiaus grupė tarp sergančiųjų. Šis faktas siejamas su didesniu lėtinių degeneracinių ligų dažniu bei įvairių vaistų vartojimu vienu metu šioje amžiaus grupėje. Buvo nustatyta, jog SJS ir TEN pacientų amžiui esant daugiau nei 70 metų kartu su kita gretutine liga (kepenų, inkstų nepakankamumui) mirtingumo rizika labai padidėja, nepriklausomai nuo lyties. Apskaičiuojant SCORTEN balus, buvo pastebėta, kad moterys turi blogesnę ligos prognozę bei didesnę mirtingumo tikimybę lyginant su vyrais.
Publikacijų duomenimis trys pagrindinės vaistų grupės: analgetikai, NVNU ir antibiotikai buvo nurodytos kaip pagrindindiniai rizikos veiksniai 18-39 metų grupėje. Šioje grupėje pastebėta, jog antibiotikai ligas sukėlė dažniau moterims, nei vyrams. Vyresnių amžiaus grupėje 60-89 metų – priešepilepsiniai vaistai ir alopurinolis buvo minimi dažniausiai. Alopurinolis dažniau ligas sukėlė
metų, išskirtinai berniukams, dažniau nei mergaitėms šias ligas sukėlė priešepilepsiniai vaistai ir acetaminofenas.
Išnagrinėjus atrinktą literatūrą buvo pastebėta, jog dažniausiai TEN sukelia tik vaistai, o SJS gali sukelti ir įvairios infekcijos, piktybiniai navikai ir nepageidaujamos vaistų reakcijos. TEN dažniausiai sukėlė alopurinolis ir priešepilepsiniai vaistai, o SJS – acetaminofenas bei NVNU. Palyginti vienodai dažnai antibiotikai sukėlė ir TEN ir SJS. Statistiškai reikšmingo skirtumo, to pačio rizikos veiksnio pasireiškimui, sergant TEN ir SJS, autoriai nepastebėjo.
12.
IŠVADOS
1. Dažniausios priežastys, sukėlusios SJS ir TEN buvo vaistai (alopurinolis, antibiotikai, priešepilepsiniai) ir infekcijos (Mycoplasma pneumonaea ir Herpes Simplex sukeltos ligos bei sergantys ŽIV).
2. 18-39 metų grupėje ligas dažniau sukėlė analgetikai, NVNU ir antibiotikai, 60-89 metų – priešepilepsiniai vaistai ir alopurinolis, 40-59 metų grupėje NVNU, antibiotikai ir alopurinolis predisponavo dažniau vyrams, nei moterims, o vaikams iki 17 metų, išskirtinai berniukams, priešepilepsiniai vaistai ir acetaminofenas buvo pagrindiniai TEN ir SJS rizikos veiksniai. 3. TEN dažniausiai sukėlė alopurinolis ir priešepilepsiniai vaistai, o SJS – acetaminofenas bei
13.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Dėl labai greito ir nenuspėjamo progresavimo, nustačius SJS ir TEN diagnozę, pacientai turėtų gauti intensyvią visapusišką pagalbą intensyviosios terapijos skyriuje, kur tolimesnių tyrimų bei gydymo taktiką apspręsti turėtų multidisciplininė gydytojų komanda.
Kadangi šias ligas dažniausiai sukelia įvairūs vaistai (antibiotikai, priešepilepsiniai, alopurinolis, analgetikai) būtinas pirmaeilis jų nutraukimas. Taip pat labai svarbu diagnozuoti infekcijas, tokias kaip Mycoplasma pneumonaea, Herpes Simplex, ŽIV, kurios taip pat turi didelę įtaką minėtų ligų pasireiškime. Savalaikis diagnozės nustatymas bei greitas ir efektyvus gydymas, suteikia didesnių galimybių ligoniui pasveikti ir išvengti galimų komplikacijų. TEN sergančių pacientų priežiūros algoritmas pavaizduotas 16 skyriuje PRIEDAI (2pav).
14.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Borchers AT, Lee JL, Naguwa SM, Cheema GS, Gershwin ME. Stevens‑Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Autoimmun Rev 2008;7:598‑605.
2. Barvaliya M, Sanmukhani J, Patel T, Paliwal N, Shah H, Tripathi C. Drug‑induced Stevens‑Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), and SJS‑TEN overlap: A multicentric retrospective study. J Postgrad Med 2011;57:115‑9.
3. Sharma VK, Sethuraman G, Minz A. Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and SJS‑TEN overlap: A retrospective study of causative drugs and clinical outcome. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008;74:238‑40.
4. Levi N, Bastuji‑Garin S, Mockenhaupt M, Roujeau JC, Flahault A, Kelly JP, et al. Medications as risk factors of Stevens‑Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: A pooled analysis. Pediatrics 2009;123:e297‑304.
5. Uetrecht J, Naisbitt DJ. Idiosyncratic adverse drug reactions: current concepts. Pharmacol Rev. 2013;65:779-808.
6. Kinoshita Y, Saeki H. A review of toxic epidermal necrolysis management in Japan. Allergology International 2017; 66; 36-41.
7. Ferrandiz-Pulido C. et al. A review of causes of Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. Arch Dis Child 2013;98:998–1003.
8. Ricardo E, Alice G, Leila B, Maria R. Risk factors for, and treatment of, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Evidence from the literature. African Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2018;12(4):61-70.
9. Bansal S, Garg VK, Sardana K, Sarkar R. A clinicotherapeutic analysis of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with an emphasis on the predictive value and accuracy of SCORe of toxic epidermal necrolysis. International Journal of Dermatology 2015; 54(1):18-26.
10. Diphoorn J, Cazzaniga S, Gamba C, Schroeder J, Citterio A, Rivolta AL, et al. Incidence, causative factors and mortality rates of Stevens–Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) in northern Italy: data from the REACT registry. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25:196–203.
11. Creamer. et al. U.K. guidelines for the management of Stevens– Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. British Journal of Dermatology 2016; 174:1194–1227. 12. Fritsch PO, Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis.
14. Mockenhaupt M. The current understanding of Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Expert Rev. Clin. Immunol. 2011; 7(6):803-815.
15. Davis RL, Gallagher MA, Asgari MM, Eide MJ, Margolis DJ, Macy E, et al. Identification of Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in electronic health record databases. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015;24:684–92.
16. Genin E, Schumacher M, Roujeau JC et al. Genome-wide association study of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe. Orphanet J Rare Dis,2011. 6:52.
17. Mittmann N, Knowles SR, Koo M, Shear NH, Rachlis A, Rourke SB. Incidence of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson Syndrome in an HIV cohort. Am J Clin Dermatol 2012;13:49–54.
18. Oliveira A, Sanches M, Selores M. [Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis]. Acta Med Port. 2011; 24 Suppl 4:995-1002.
19. Arantes, Luana Bernardes et al . Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: epidemiological and clinical outcomes analysis in public hospitals. An. Bras. Dermatol., Rio de Janeiro , Oct. 2017v. 92, n. 5, p. 661-667.
20. Victoria M.Lim et al.A decade of burn unit experience with Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis: Clinical pathological diagnosis and risk factor awareness. Burns. 2016 Jun.;42(4):836-43.
21. Y. Yamane et al. Retrospective analysis of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in 87 Japanese patients - Treatment and outcome.Allergology International 65; 2016; 74-81.
22. Mockenhaupt M. et al. Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Assessment of Medication Risks with Emphasis on Recently Marketed Drugs. The EuroSCAR-Study. Journal of Investigative Dermatology.2008; 128, 35–44.
23. Sekula et al. Comprehensive Survival Analysis of a Cohort of Patients with Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Journal of Investigative Dermatology. 2013; 133, 1197–1204.
24. B.S.Pinto et al. Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme drug-related hospitalisations in a national administrative database. Clinical and Translational Allergy, 2018; 8:2.
25. Abe J, et al., StevenseJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: The Food and Drug Administration adverse event reporting system, 2004-2013, Allergology International, 2015.
27. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2000;115(2):149–53. 28. Guegan, S, Bastuji-Garin, S, Poszepczynska-Guigne, E, et al Performance of the SCORTEN
during the first five days of hospitalization to predict the prognosis of epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2006; 126: 272.
29. Zajicek R, Pintar D, Broz L, Suca H and Konigova R. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome at the Prague Burn Centre 1998-2008. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26:639-43.
30. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009 Jul;151:264–9.
