LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ŠEIMOS MEDICINOS KLINIKA
Lukas Raicevičius
„Poliligotumo, polifarmacijos ir inkstų funkcijos rodiklių
sąsajos”
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovas Doc. Gediminas Urbonas
TURINYS
1.SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA ... 6
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
6. SANTRUMPOS ... 7
7. SĄVOKOS ... 8
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 11. TYRIMO METODIKA ... 15 12.REZULTATAI ... 17 13.REZULTATŲ APTARIMAS ... 23 14.DARBO IŠVADOS ... 24 15.LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 25 16.PRIEDAI ... 28
1.SANTRAUKA
Darbo pavadinimas: Poliligotumo, polifarmacijos ir inkstų funkcijos rodiklių sąsajos.
Tyrimo tikslas: Įvertinti pacientų, sergančių dviem ir daugiau ligomis bei vartojančių du ir daugiau vaistų, inkstų funkcijos rodiklius.
Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti pacientų, sergančių dviem ir daugiau ligų, inkstų funkcijos rodiklius. 2.Palyginti poliligotų pacientų inkstų funkcijos rodiklius skirtingose susirgimų grupėse. 3.Nustatyti inkstų funkcijos bei demografinių rodiklių ir naudojamų vaistų sąsajas.
Metodai ir tyrimo dalyviai: Buvo tirti 133 LSMU KK Šeimos medicinos klinikos poliligoti pacientai, kuriems nustatyta viena iš šių ligų: pulmonologinė liga (TLK-10-AM kodai: J44, J45), kardiologinė (TLK-10-AM kodai I48, I50), cukrinis diabetes (TLK-10-AM kodas: E11) bei diagnozuotas dar bent vienas lėtinis susirgimas. Pacientų amžius atrankos metu buvo 40-75 metai. Pacientai atvejo vadybininko buvo kviečiami apklausai, kurioje buvo renkami demografiniai duomenys,informacija apie lėtines ligas, vartojamus vaistus bei buvo paimtas kraujo tyrimas kreatinino kiekiui įvertinti. Gavus kreatinino tyrimo rezultatą apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis buvo skaičiuojamos pagal dvi formules (MDRD ir Cockroft – Gault).
Tyrimo rezultatai: Tyrime dalyvavo 133 pacientai. Iš jų 73 (54.9 proc.) buvo moterys ir 60 (45.1 proc.) – vyrai. Vidutinis tiriamųjų amžius - 67.7 ± 7.3 metai. Vidutinis aGFG apskaičiuotas pagal Cockroft – Gault formulę buvo 14.9 ml/min didesnis nei skaičiuojant pagal MDRD formulę. aGFG, skaičiuojant pagal MDRD ir Cockroft - Gault formules, reikšmėms esant iki 90 nustatyta koreliacija yra stipri, o esant reikšmėms virš 90 koreliacija silpnėjo. aGFG pagal MDRD ir Cockroft - Gault formules reikšmių Kappa koeficientas buvo 0.309, kas parodė pakankamą duomenų sutapimą. Vertinant atskirų ligų sąsajas su inkstų funkcijos rodikliais reikšmingų skirtumų nenustatyta. Pacientams, kurių KMI buvo didesnis nei 30 kg/m2 šansai, kad kreatinino klirensas bus <90 ml/min patikimai didėjo 3,897 karto, o pacientams,
kurie buvo vyresni nei 65 metų šansai, kad kreatinino klirensas bus <90 ml/min patikimai didėjo 1,216 karto. Vartojantiems ARB asmenims šansai, kad aGFG pagal MDRD formulę bus < 90ml/min. patikimai didėjo 2,316 karto.
Išvados: 1. Sergančiųjų vidutinė kreatinino rodiklio reikšmė yra 87.9±21.4 (µmol/L), vidutinis apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis pagal Cockroft – Gault formulę 86.8±28.0 (ml/min.), o pagal MDRD formulę 71.9 ±17.9 (ml/min/1.73m2). Tai rodo, jog aGFG skaičiuojant pagal Cockroft – Gault formulę buvo 14.9 (ml/min) didesnis nei skaičiuojant pagal MDRD formulę. Koreliacija tarp aGFG reikšmių, skaičiuojant pagal skirtingas formules, buvo stipri. 2. Tiriant poliligotų pacientų inkstų funkcijos rodiklius skirtingose susirgimų grupėse skirtumų nenustatyta. 3. Galimybę nustatyti blogesnę
inkstų funkciją didino nutukimas; amžius, didesnis nei 65 metai bei ARB vaistų vartojimas.
2. SUMMARY
Title: Correlation between multimorbidity, polypharmacy and markers of renal function
Aim: To evaluate the renal function of patients with two or more diseases and taking two or more drugs Objectives: 1. To determine the indicators of renal function in patients with two or more diseases 2. To compare the indicators of renal function in multimorbidic patients in different disease groups. 3. To determine the relationship between renal function, demographics and drugs used.
Methods: The research took place at the Department of Family Medicine of the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences. Patients with one of the following diseases : pulmonary (ICD-10-AM codes: J44, J45), cardiological (ICD-10-AM codes I48, I50), diabetes mellitus (ICD -10-AM code: E11) and at least one other chronic disease have been enrolled. The age of patients at the time of inclusion was 40-75 years. Patients were invited by the case manager for a survey in which demographic data, information about chronic diseases, medications used has been collected and a blood test for creatinine has been taken. The glomerular filtration rate has been calculated using the result of creatinine according to the two different formulas (MDRD and Cockroft - Gault).
Results: The study included 133 patients. Of these, 73 (54.9%) were women and 60 (45.1%) were men. The mean age of the subjects was 67.7 ± 7.3 years. The mean aGFG calculated by the Cockroft-Gault formula was 14.9 ml / min higher than by the MDRD formula. The strong correlation for aGFG, calculated according to the MDRD and Cockroft - Gault formulas, is strong at values up to 90, and the correlation is weakened at values above 90. The Kappa coefficient of the values of aGFG according to the MDRD and Cockroft - Gault formulas was 0.309, which showed a sufficient overlap of the data. No significant differences were found in the association of individual diseases with renal function. Patients with a BMI greater than 30 kg / m2 had a significant increase of 3.897-fold in the probability of creatinine clearance <90 ml / min, and patients with a creatinine clearance <90 ml / min had a significant increase of 1.216 times. The probability for aGFG calculated according to the MDRD formula to be <90ml was higher by 2,316 times among ARB users.
Conclusions: 1. The mean creatinine value of the patients is 87.9 ± 21.4 (µmol / L), the average calculated glomerular filtration rate according to the Cockroft - Gault formula is 86.8 ± 28.0 (ml / min), and according to the MDRD formula it is 71.9 ± 17.9 (ml / min / 1.73 m2). This indicates that aGFG was 14.9 (ml / min) higher when calculated according to the Cockroft-Gault formula comparing to calculated
by the MDRD formula. The correlation between aGFG values calculated according to different formulas was strong. 2. In the study of renal function in polymorbidic patients, no differences were found in different disease groups. 3. The possibility of detecting poorer renal function increased obesity; age over 65 years and use of ARBs.
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo darbo vadovui LSMU KK Šeimos medicinos doc. Gediminui Urbonui už pagalbą rašant baigiamąjį magistro darbą.
Didelis ačiū Šeimos medicinos klinikos darbuotojai Jūratei Ezelskienei už pagalbą renkant duomenis.
Taip pat širdingas ačiū LSMU Fizikos, matematikos ir biofizikos katedros lektorei Violetai Šimatonienei už kantrybę ir pagalbą susisteminant gautus duomenis.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto tyrimo metu autoriui neiškilo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Atlikti tyrimui gautas leidimas iš Lietuvos bioetikos komiteto Nr. L-18-3/3. (Priedas)
6. SANTRUMPOS
KMI - kūno masės indeksasGFG - glomerulų filtracijos greitis
aGFG - apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis NVNU - nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo
AKFI - angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ARB - angiotenzino receptorių blokatorius
MDRD - Dietos modifikacija sergant inkstų liga (angl. Modification of Diet in Renal Disease) LIL - lėtinė inkstų liga
7. SĄVOKOS
Poliligotumas (angl. multimorbidity) - nustatyti du ir daugiau lėtiniai susirgimai vienu metu tam pačiam asmeniui, kurių gydymui būtini reikšmingi žmogiškieji ir materialiniai resursai.
Polifarmacija - tai reiškinys, kai vienu metu yra vartojami keli vaistai.
Farmakokinetika - tai procesai, kuriuos organizmas atlieka su vaistu: pasisavinimas, sujungimas, išskyrimas, kaupimas.
Farmakodinamika - tai procesai, kuriuos vaistas atlieka su organizmu.
Metabolizmas - medžiagų apykaita, cheminių reakcijų, vykstančių kiekvienoje ląstelėje, visuma. Kreatinino klirensas (Cockcroft - Gault lygtis) - endogeninio kreatinino klirensas naudojamas įvertinti glomerulinę filtraciją ir inkstų funkcijos nepakankamumo laipsnį.
Pusinis vaistų išskyrimo periodas - laikas per kurį pusė vaisto organizme pasiskirsto arba pasišalina. Nutukimas – liga, kai žmogaus kūne yra per didelis riebalinio audinio kiekis, imantis trukdyti normaliam organizmo funkcionavimui. Laikoma, kad žmogus nutukęs, kai kūno masės indekso (KMI) reikšmė viršija 30 (kg/m2).
Lėtinės inkstų ligos (LIL) apibrėžimas ir klasifikacija bėgant laikui keitėsi, tačiau dabartinės tarptautinės gairės apibūdina šią būklę kaip sumažėjusią inkstų funkciją, esant mažesniam kaip 60 ml / min. glomerulų filtracijos greičiui (GFR) ne trumpiau kaip 3 mėnesius, neatsižvelgiant į pagrindinę priežastį [1]. Ligos paplitimas ir progresavimas įvairiose šalyse skiriasi priklausomai nuo etninės priklausomybės ir socialinių sveikatos veiksnių, galbūt dėl epigenetinės įtakos. Daugelis LIL sergančių žmonių simptomų nejaučia arba jie nespecifiniai, tokie kaip mieguistumas, niežėjimas ar apetito praradimas. Geriausias bendros inkstų funkcijos rodiklis yra GFG, kuris matuojamas naudojant egzogeninius žymenis arba apskaičiuojamas naudojant lygtis. Diabetas ir hipertenzija yra dažniausios galutinės inkstų nepakankamumo stadijos ( GSIN) priežastys tiek išsivysčiusiose, tiek besivystančiose šalyse JAV atliktame tyrime nustatyta, kad diabetas ir hipertenzija sąlygoja daugiau nei 50% GSIN atvejų. [2]. Khuzestane (Irane) atlikto tyrimo metu diabetas buvo dažniausia ligos priežastis, o glomerulonefritas sukėlė maždaug 10% atvejų[3]. Žmonės, sergantys keliomis lėtinėmis ligomis vartoja ir daug vaistų, ką patvirtina JAV ligų kontrolės ir prevencijos centro, duomenys 2010 m. 37% vyresnio amžiaus amerikiečių vartoja 5 ir daugiau vaistų kiekvieną mėnesį [4]. Aiškių vaistų sukelto inkstų pažeidimo diagnostikos gairių nėra, o klinikinė išraiška dažnai blanki, ypač jei vaistas
vartojamas trumpą laiką. Tai apsunkina epidemiologijos, klinikinių baigčių bei gydymo apibrėžimą. Todėl šio tyrimo tikslas yra išsiaiškinti, kokie paciento demografiniai duomenys, esamos ligos bei vartojami medikamentai gali sąlygoti inkstų funkcijos pažeidimą poliligotam, keletą vaistų vienu metu naudojančiam pacientui.
Darbo tikslas:
Įvertinti pacientų, sergančių dviem ir daugiau ligomis bei vartojančių du ir daugiau vaistų, inkstų funkcijos rodiklius.
Darbo uždaviniai
1. Nustatyti pacientų, sergančių dviem ir daugiau ligų, inkstų funkcijos rodiklius.
2. Palyginti poliligotų pacientų inkstų funkcijos rodiklius skirtingose susirgimų grupėse. 3. Nustatyti inkstų funkcijos bei demografinių rodiklių ir naudojamų vaistų sąsajas.
Asmens ir visuomenės sveikatos priežiūra per paskutinius dešimtmečius stipriai žengia į priekį. Tai lėmė, jog žmonės išgyvena ilgiau, tačiau tuo pat metu jiems atsiranda vis daugiau lėtinių ligų. Ši problema yra labai aktuali ne tik valstybei, kuriai toks gydymas kainuoja milžiniškus pinigus, bet ir pacientams, nes polifarmacija gali sukelti nepageidaujamus reiškinius ir sąlygoti inkstų funkcijos pokyčius. Aiškių vaistų sukelto inkstų pažeidimo diagnostikos gairių nėra, o klinikinė išraiška dažnai blanki, ypač jei vaistas vartojamas trumpą laiką. Tokia situacija kelia iššūkius vaistų sukelto inkstų pažeidimo epidemiologijos, klinikinių baigčių bei gydymo apibrėžimui. Taigi, svarbu įvertinti pacientų, sergančių dviem ir daugiau ligomis bei vartojančių du ir daugiau vaistų, inkstų funkcijos rodiklius ir žinoti sąsajas tarp poliligotumo, polifarmacijos ir inkstų funkcijos rodiklių.
10.1. POLILIGOTUMAS
Lietuvoje kaip ir visame pasaulyje žmonių gyvenimo trukmė ilgėja. Jei daugiau nei 7% šalies gyventojų yra 65 - erių metų ir vyresni, tai šalis vadinama demografiškai sena. [5]. Remiantis 2019 metų Jungtinių Tautų Organizacijos skaičiavimais pagyvenusių žmonių skaičius iki 2050-ųjų padvigubės, o dar po 50 metų - patrigubės. [6]. Lietuvoje taip pat stebimi intensyvūs visuomenės senėjimo procesai. Lietuvos higienos instituto duomenimis, 2014 metų pradžioje Lietuvoje gyveno 715,5 tūkst. pagyvenusių žmonių (60m. ir vyresnio amžiaus), kas sudarė 24,4 % visų Lietuvos
gyventojų skaičiaus [7]. Palyginimui 2011 metais Lietuvos statistikos departamento duomenimis 21,6 % visų Lietuvos gyventojų sudarė senyvi žmonės. Šis 2,8% prieaugis per 3 metus yra labai didelis, nes Lietuvos statistikos departamentas 2011 metais progronozavo, jog per ateinančius 10 metų Lietuvoje pagyvenusio amžiaus žmonių padaugės 2,66 %., o iki 2030 metų apie trečdalį (28,9%) Lietuvos gyventojų sudarys pagyvenę žmonės [8]. Taigi, prognozes, kurios buvo skirtos 2021 metams, Lietuva pasiekė jau 2014 metais. Toks pagyvenusių žmonių skaičiaus didėjimas kelia iššūkių sveikatos
apsaugos sistemai, nes lėtinės ligos ir įvairūs sveikatos sutrikimai yra viena iš pagrindinių pagyvenusių žmonių problemų. Specializacija medicinoje, spartus naujų medicinos technologijų diegimas leido pasiekti labai gerų rezultatų diagnozuojant ir gydant atskiras ligas, tačiau pastaruoju metu sveikatos priežiūros sistema susiduria su naujais iššūkiais - daugėja lėtinėmis neinfekcinėmis ligomis (LNL) sergančių asmenų. Manoma, kad 2060 metais iki 40 % žmonių sirgs lėtinėmis ligomis [9].
Poliligotumas - tai tokia sveikatos būklė, kai tam pačiam individui šalia pagrindinės diagnozės
nustatoma dar viena ar daugiau lėtinių ligų [10]. Tai lemia, jog paskutiniai penkeri ar dešimt gyvenimo metų yra žymiai prastesnės gyvenimo kokybės. Yra paskaičiuota, jog kas penkerius metus asmenims sulaukusiems 65-erių metų ir daugiau prisideda po vieną lėtinę ligą. Dažniausiai diagnozuojamos ligos, pagal prieš 4 metus Lietuvoje atliktą tyrimą, buvo širdies ir kraujagyslių sistemos, judėjimo sistemos, plaučių ligos, psichikos sutrikimai ir piktybiniai navikai [11]. Remiantis Higienos Instituto
informacijos centro duomenimis 2016 metais tarp pagyvenusių asmenų net 67,92 % sirgo širdies ir kraujagyslių ligomis, 27% skundėsi judėjimo sistemos ligomis, panašus procentas sudarė ir sergančiųjų kvėpavimo sistemos ligomis, net 14,7 % pagyvenusių asmenų turėjo psichikos ir elgesio sutrikimų, o 9 % sirgo vėžinėmis piktybinėmis ligomis [7]. Remiantis 2013 metais atlikto tyrimo rezultatais buvo nustatyta, jog dauguma senyvo amžiaus pacientų serga daugiau nei keturiomis ligomis. Vienos iš dažniausiai diagnozuotų ligų tyrimo metu buvo cukrinis diabetas, depresija, nemiga, nugaros skausmas, osteoporozė bei arterinė hipertenzija [12]. Normalu, kad gydytojams iškyla problemų su pacientais sergančiais keliomis ligomis, nes tai kelia sunkumų nustatant diagnozę ir sudarant gydymo planą. Kad ir kaip būtų keista, tačiau šiuo metu susiduriame su keistu fenomenu, jog visos gydymo rekomendacijos yra orientuotos į viena liga sergantį pacientą, todėl dažnu atveju kiekvienai naujai ligai yra skiriamas papildomas vaistas. Esant kelioms ligoms pradedami vartoti ir keli medikamentai, kas mus priveda prie kitos šio darbo temos - polifarmacijos.
10.2 POLIFARMACIJA
Žmonių populiacija sensta ir didžiajai jos daliai sergant viena ar daugiau lėtinių ligų vienu metu, dažnėja ir polifarmacijos atvejų. Kas yra polifarmacija? Galima rasti daugybę paaiškinimų ir apibrėžimų. Vieni ją skirsto pagal vartojamų vaistų skaičių, kiti pagal medikamentinės terapijos trukmę, tačiau aišku viena, jog vieningo apibrėžimo vis dar nėra priimta. Dažniausiai vartojamas apibrėžimas, kad polifarmacija - tai penkių ir daugiau medikamentų vartojimas per dieną [13]. Dar reikėtų akcentuoti, jog polifarmacija gali būti tinkama arba problematiška. Tinkama polifarmacija - kai visi vartojami medikamentai parinkti pagal indikacijas, siekiant konkretaus terapinio poveikio, o problematiška - kai vaistų skyrimas nėra paremtas įrodymais, galima žala nusveria tikėtiną naudą, pasireiškia vaistų sąveikos arba vienas vaistas yra skiriamas kito vaisto šalutiniam poveikiui slopinti [14]. Remiantis PSO atliktais tyrimais, daugiau nei pusė vyresnio amžiaus pacientų vaistų nevartoja pagal jiems suteiktas rekomendacijas, nes nesupranta kokiu tikslu šie vaistai yra skiriami [15]. Iš to galime daryti išvadą, jog pacientai vis prasčiau laikosi gydytojo paskirto režimo su kiekvienu papildomai paskirtu medikamentu. Suprantama, jog ne vien papildomi vaistai lemia gydytojo rekomendacijų nesilaikymą. Tai lemia daugelis veiksnių, tokių kaip depresija, invalidumas, nesugebėjimas apsitarnauti, aplinkinių žmonių abejingumas. Nepaisant to, jog didžiausia tikimybė atsirasti polifarmacijai yra senyviems žmonėms, kurie serga daugiau nei viena lėtine liga, tačiau yra ir daugiau rizikos veiksnių. Vienas iš pagrindinių yra stacionarinis gydymas, nes gulint stacionare dažnai anksčiau naudoti vaistai pakeičiami naujais. Taip pat didelę įtaką turi lankymasis pas daugiau nei vieną specialistą, nes išrašomi vis skirtingi medikamentai, o senyvi žmonės pasimeta tarp jiems reikalingų ir nereikalingų vaistų [16]. Šiais laikais, kai internetas tapo visiems prieinamas, atsirado ir dar viena
žmonių rizikos grupė, kurie užsiima savigyda, patys nusistato ligą, patys pasirenka vaistus ligai gydyti ir dažnai sumaišę ligą ar vaistus, negauna norimo rezultato. Tai šią situaciją priveda prie dar
neįvykdytų terapinių tikslų, kurie lemia ligos eigos progresavimą, naują hospitalizaciją ir vėl skiriamą naują gydymą [17].
Polifarmacijos paplitimas Lietuvoje ir Europoje skiriasi, tačiau kaip pavyzdį norėčiau pateikti Šveicariją, šalį, į kurią galime lygiuotis ir kurios BVP gyventojui yra bene geriausias mūsų kontinente. Šveicarų mokslininkai 2017 metais atlikę aibę dvimačių ir daugiamačių analizių padarė išvadą, jog didžiausią riziką polifarmacijai turi senyvo amžiaus pacientai, turintys aukštesnį kūno masės indeksą, esantys mažiau išsimokslinę ir rūkoriai. Jų duomenimis vidutinis polifarmacijos paplitimas šalyje yra 11.8 %, tačiau šie procentai žymiai padidėja išskiriant atskiras amžiaus grupes. Pavyzdžiui tarp asmenų, kurių amžius yra tarp 40 ir 49 metų, polifarmacijos pacientų yra vos 2.9%, tačiau amžiaus grupėje, tarp 65 ir 81 metų, tas skaičius žymiai didesnis - 25.5% [18]. Studijos, vykdytos JAV nuo 1988 iki 2010 metų, parodė jog pacientams, kurių amžius yra nuo 65 metų, išrašomų vaistų kiekis padidėjo dvigubai nuo 2 iki 4, o pacientams kurie vartoja 5 ir daugiau vaistų vartojimas padidėjo tris kartus - nuo 12,8% iki 39%. [19]. Lietuvoje tokio masto studijos dar nėra atliktos, tačiau LSMUL KK buvo įvertinta, jog 65 metų ir vyresnių pacientų tarpe 25,3 % buvo vartojantys 5 ir daugiau
medikamentų [20].
Šeimos gydytojo vienas iš pagrindinių uždavinių gydant pacientą, kuris serga daugiau nei viena lėtine liga yra reguliariai peržvelgti ir kontroliuoti vartojamus vaistus, taip pat vertinti, ar šie
medikamentai dera tarpusavyje ir ar yra skiriami tinkamai [21]. Pabaigai, reiktų paminėti, jog
polifarmacija nors ir sukelia daug šalutinių reiškinių, kai nesuderinti ar neracionaliai vartojami vaistai sukelia nepageidaujamas reakcijas į vaistą, tačiau, daugeliu atvejų, ji yra būtina ir tik žalingos
polifarmacijos atvejais, kai vaistų žala nusveria naudą, vaistai turi būti mažinami ar nutraukiami.
10.3 AMŽINIAI POKYČIAI
Senėjimas - procesas, kurio metu sutrinka normali organų veikla ir jie negali pilnai atlikti savo funkcijų. Viso šio proceso pasekmė - padidėjęs jautrumas vaistams, pakitęs jų metabolizmas bei farmakokinetiniai ir farmakodinaminiai procesai [22]. Senstantis organizmas - tai nuoroda gydytojui, kad kiekvienas skiriamas vaistas turi būti vartojamas ypač atsargiai. Medikamentas, kuris jauną žmogų gali greitai išgydyti, vyresnio amžiaus žmogų gali sunkiai susargdinti. Senstant labai pakinta daugelio vaistų farmakokinetika. Dėl amžinių pokyčių blogėja vaistų rezorbcija. To priežastys yra sumažėjęs skrandžio pH, sumažėjęs skrandžio rezorbcijos paviršius, pablogėjusi žarnyno kraujotaka, sulėtėjusi virškinamojo kanalo peristaltika, taip pat, lėtinės skrandžio ir žarnyno ligos: vidurių užkietėjimas,
lėtinis gastritas, lėtinis pankreatitas, malabsorbcija, viduriavimas bei kartu vartojami tam tikri vaistai (pvz. skrandžio rūgštingumą mažinantieji). Taip pat farmakokinetika sutrinka dėl mažėjančio vaistų pasklidimo, kuris sutrinka dėl sumažėjusio minutinio širdies tūrio, sumažėjusio organizme vandens ir plazmos albumino kiekio, sumažėjusios raumenų masės ir padaugėjusios riebalinės masės. Reikėtų paminėti, jog vyresnio amžiaus žmonių organizme yra apie 10 % mažiau vandens nei jaunam
organizme, todėl išgėrus tokią pačią vaistų dozę, vyresnio amžiaus asmenų kraujyje gali būti net 10% didesnė medikamento koncentracija. Jei žmogus netenka skysčių karščiuodamas, viduriuodamas ar vemdamas, vaisto koncentracija gali dar išaugti. Verta paminėti, kad senstant riebalų organizme padaugėja 30 %. Gerai riebaluose tirpstantys vaistai (benzodiazepinai, tricikliai antidepresantai, barbitūratai) gali kauptis organizme ir jų galima perdozuoti [23].
Dėl amžinių pokyčių net iki 50 % sumažėja šalinimo funkcija, nes senatvėje mažėja inkstų dydis, masė ir filtracija, pablogėja inkstų kraujotaka (nuo 618-689 ml/min iki 349-485 ml/min) , sumažėja glomerulų skaičius (glomerulų filtracijos greitis), kreatinino klirensas (nuo 0,3 iki 1,5 % per metus) bei pagausėja sklerozuotų glomerulų skaičius, pakinta kanalėlių sekrecija. Inkstų funkcija labai pablogėja netekus skysčių, sergant širdies nepakankamumu ir inkstų ligomis. Taip pat, dėl sutrikusio vaistų šalinimo, labai pailgėja pusinis vaistų išskyrimo periodas (pvz., gentamicino 2-3 kartus,
diazepamo 3-4 kartus, digoksino 1,5-2 kartus). Sutrikus normaliai inktų funkcijai ar pasireiškus inkstų funkcijos nepakankamumui, vaistų išskyrimas sulėtėja, todėl skiriant vaistus, privaloma atsižvelgti į inkstų funkcinį pajėgumą. [24] Taigi, klinikinėje praktikoje labai svarbu nuolat sekti ir vertinti inkstų funkciją. Tam dažniausiai naudojamos formulės aGFG apskaičiuoti:dietos modifikacija sergant inkstų liga (angl. MDRD) ir Cockcroft – Gault.. aGFG skaičiuojant pagal Cockcroft – Gault formulę
visuomet yra šiek tiek didesnis nei skaičiuojant pagal MDRD formulę. Taip yra todėl, kad MDRD apskaičiuoja glomerulų filtracijos greitį, kuris yra normalizuotas pagal standartinį kūno paviršiaus plotą (ml/min/1.73 m3) ir neįtraukia paciento svorio, skirtingai nuo Cockroft – Gault formulės. Mančesterio, esančio Jungtinėje Karalystėje, Sveikatos ir Mokslų Universiteto mokslininkai M. Raman, R.J. Middleton, P. A. Kalra ir D. Green straipsnyje išspausdintam 2017 metais teigia, jog šie tyrimai yra aukso standartas pasaulyje, nes skirtingai nuo tikslaus glomerulų filtracijos greičio matavimo, yra greiti ir pigūs. Tačiau jų teigimu senstant ir keičiantis žmogaus fiziologijai ir raumenų masei, šie tyrimai gali būti mažiau patikimi ir neigiamai paveikti pagyvenusių žmonių klinikinę priežiūra. [34]
Medikamentų skyrimą vyresniame amžiuje koreguoja ir pakitusi farmakodinamika. Tai reiškia, kad tam tikra medikamentinė dozė sukelia arba naudingą sąveiką, kai mažėja vaisto šalutiniai poveikiai ir stiprėja vaisto gydomosios savybės arba žalingą - kai didėja vaisto šalutiniai poveikiai ir mažėja vaisto gydomosios savybės [25]. Vaistų sąveika dažniausia klasifikuojama taip: vaistas - vaistas,
vaistas - liga, vaistas - maistas [26]. Dažniausiai pasitaikanti sąveika yra vaistas - vaistas, kurios tikimybė ir žalinga vaistų sąveika didėja esant polifarmacijai. Pacientui vartojant du vaistus rizika žalingai vaistų sąveikai yra 13 procentų, vartojant keturis vaistus 38 procentai, o vartojant septynis ir daugiau vaistų vienu metu neigiama vaistų reakcija galima net 82 procentais atvejų [26;27]. Kaip pavyzdį galima pateikti kartu vartojamus angiotenzino receptorių blokatorius ir kalį sulaikančius diuretikus, kurie žymiai padidina hiperkalemijos riziką, arba salicilatai, kartu vartojami su
nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, didina skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų atsiradimo riziką, kraujavimą iš virškinamojo trakto, širdies ir kraujagyslių ligų sutrikimus, organizmo skysčių
susilaikymą [28]. Skandinavijoje atliktame tyrime paaiškėjo, jog pacientams, vartojantiems NVNU kartu su medikamentais, skirtais širdies nepakankamumui gydyti neigiamos tarpusavio sąveikos nustatytos net 60% atvejų; asmenims, vartojantiems antitrombozinius vaistus kartu su NVNU - 35,1 % [29]. Taigi, vykstant natūraliems senėjimo fiziologiniams procesams, žmonių organizmai tampa jautresni vaistams, kurių sergant keliomis lėtinėmis ligomis reikia vis daugiau. Vartojant kuo daugiau vaistų blogėja žmonių fizinė būklė, išauga kritimų riziką, padažnėja hospitalizacijų bei padidėja ligotumo ir mirtingumo rizika [30].
Apibendrindamas galiu teigti, jog poliligotumas ir amžius yra pagrindinės polifarmacijos priežastys, o polifarmacija yra stipriai susijusi su vaistų sukeliamomis žalingomis reakcijomis, kurios sukelia inkstų pažeidimą. Todėl šio darbo tikslas buvo nustatyti polifarmacijos, poliligotumo ir inkstų funkcijos rodiklių sąsajas.
LSMU KK Šeimos medicinos klinikoje 2018-2019 metais vyko tarptautinis CHRODIS PLUS tyrimas “Poliligotų pacientų sveikatos priežiūros stebėjimas ir vertinimas”. Šiam baigiamajam magistriniam darbui parengti buvo naudojami duomenys. surinkti šio tyrimo metu. Tyrimui atlikti 2018-09-25 d. gautas Lietuvos Bioetikos Komiteto leidimas Nr. POL 400 (priedas). Gavus bioetikos leidimą buvo peržiūrėta LSMU KK Šeimos medicinos duomenų bazė ir buvo sudarytos 3 grupės pacientų: 1) Pacientai, kuriems nustatyta pulmonologinė liga, TLK-10-AM kodai: J44, J45
2) Pacientai, kuriems nustatyta kardiologinė liga, TLK-10-AM kodai: I48, I50, 3) Pacientai, kuriems nustatytas cukrinis diabetas, TLK-10-AM kodas: E11.
Į tyrimą buvo kviečiami pacientai, kuriems buvo diagnozuotas dar bent vienas lėtinis susirgimas ir kurių amžius atrankos metu buvo 40-75 metai. Atvykę į tyrimo centrą, pacientai buvo supažindinami su informuoto asmens sutikimo forma. Į tyrimą įtraukti pacientai sutikimą išreiškė pasirašydami informuoto asmens sutikimo formą.
Pacientai atvejo vadybininko buvo kviečiami apklausai, kurioje buvo renkama detali informacija apie demografinę situaciją, lėtines ligas, apie jų vartojamus vaistus bei buvo paimtas kraujo tyrimas kreatinino kiekiui įvertinti. Gavus kreatinino tyrimo rezultatą apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis buvo skaičiuojamos pagal dvi formules:
• Dietos modifikacija sergant inkstų liga formulė (angl. MDRD)
Tai formulė, kuri apskaičiuoja glomerulų filtracijos greitį, kuris yra normalizuotas pagal standartinį kūno paviršiaus plotą (ml/min/1.73m3). Jai apskaičiuoti reikalinga žmogaus lytis, odos rasė, amžius ir kreatinino rodiklis.
• Cockcroft - Gault formulė
Tai formulė, kuri apskaičiuoja kreatinino klirensą (ml/min), kuris įvertina glomerulų filtracijos greitį žmonėms sergantiems lėtine inkstų liga. Jai apskaičiuoti reikalinga žmogaus lytis, amžius, svoris ir kreatinino rodiklis.
11.1 Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant programų paketą SPSS Statistics 22.0. Statistiniam tiesiniam ryšio stiprumui tarp kintamųjų nustatyti taikytas Pirsono koreliacijos koeficientas (angl. Pearson correlation coefficient). Šis statistinis matas gali būti nuo -1 iki 1. Jei reikšmė yra >0, tai didėjant vieno atsitiktinio dydžio reikšmėms, kito reikšmės tiesiškai didėja. Jei reikšmė yra <0, tai didėjant vieno
atsitiktinio dydžio reikšmėms, kito reikšmės tiesiškai mažėja. Kuo reikšmė bus arčiau 1(-1), tuo ryšio stiprumas bus stipresnis: 0 – tiesioginio ryšio nėra; nuo .00 iki .30 (nuo .00 iki -.30) – nereikšminga koreliacija; nuo .30 iki .50 (nuo -.30 iki -.50) – silpna teigiama (neigiama) koreliacija; nuo .50 iki .70 (nuo -.50 iki -.70) – vidutinė teigiama (neigiama) koreliacija; nuo .70 iki .90 (nuo -.70 iki -.90) stipri teigiama (neigiama) koreliacija; nuo .90 iki 1.00 (nuo -.90 iki -1.00) labai stipri teigiama (neigiama) koreliacija.
Ryšiui tarp skaliarinio atsako ir vieno ar daugiau aiškinamųjų kintamųjų naudota regresijos tiesė. Kokybinių elementų patikimumui įvertinti naudotas Koheno kappa koeficientas (angl. Cohen’s kappa coefficient) – statistinis matas, kuris gali būti nuo 0 iki 1. Kuo jis didesnis, tuo didesnis patikimumas: 0 - jokio sutapimo; 0,1 – 0,20 nedidelis sutapimas; 0,21 – 0,40 pakankamas sutapimas; 0,41 – 0,60 vidutinis sutapimas; 0,61 – 0,80 stiprus sutapimas; 0,81 – 0,99 beveik puikus sutapimas; 1 - puikus sutapimas.
Tam tikros klasės ar įvykio tikimybei modeliuoti, taikant binarinės logistinės regresijos (angl. Binary logistic regression) modelį, skaičiuotas galimybių santykis (angl. Odds ratio).
12.REZULTATAI
12.1 Tiriamosios populiacijos charakteristikosTyrime dalyvavo 133 pacientai. Iš jų 73 (54.9 proc.) buvo moterys ir 60 (45.1 proc.) – vyrai. Vidutinis tiriamųjų amžius - 67.7 ± 7.3 metai. Vidutinis tiriamųjų KMI buvo 31.19±5.30 (kg/m2),
daugiau negu pusė tiriamosios grupės asmenų (54.9%) buvo nutukę. Tiriamosios grupės vartojami vartojami vaistai ir ligos pavaizduotos 1 lentelėje. Dažniausiai pacientai sirgo dviem gretutinėmis ligomis, iš kurių dažniausia - kardiologinės ligos, antroje vietoje diabetas, iš vaistų dažniausiai vartojo ARB bei metforminą.
Charakteristika Visi tiriamieji N = 133 Moterys N = 73 Vyrai N = 60 Ligos:
Cukrinis diabetas N (proc.) 81 (61%) 40 (54,8%) 41 (68,3%) Kardiologinės N (proc.) 125 (94,0%) 66 (90,4%) 59 (98,3%) Pulmonologinės N (proc.) 47 (35,3%) 28 (38,4%) 19 (31,7%) Vartojami vaistai: Metforminas N (proc.) 63 (47,4%) 27 (37,0%) 36 (60,0%) Spironolaktonas N (proc.) 30 (22,6%) 16 (21,9%) 14 (23,3%) ARB N (proc.) 77 (57,9%) 44 (60,3%) 33 (55,0%) NVNU N (proc.) 44 (33,1%) 25 (34,2%) 19 (31,7%)
(ml/min) didesnis nei skaičiuojant pagal MDRD formulę (2 lentelė).
2 lentelė. Vidutinės inkstų funkcijos rodiklių reikšmės
Inkstų funkcijos rodiklis Vidutinė reikšmė
Kreatininas (µmol/L) 87.9±21.4
aGFG pagal MDRD (ml/min/1.73m2) 71.9 ±17.9
aGFG pagal Cockroft – Gault (ml/min) 86.8±28.0
aGFG rezultatų, apskaičiuotų pagal MDRD ir Cockroft - Gault formules, tarpusavio priklausomybė buvo įvertinta Pirsono koreliacijos koeficientu (0,668 - vidutinė teigiama koreliacija) bei koreliacijos kreive pavaizduota 1 paveiksle. Kaip matome, aGFG, skaičiuojant pagal MDRD ir Cockroft - Gault formules, reikšmėms esant iki 90 jų koreliacija yra stipri, nes reikšmės pasiskirsto arčiau regresijos tiesės, o esant reikšmėms virš 90 koreliacija silpnėja, nes taškai pasiskirsto plačiau nuo regresijos tiesės. Nustatyta, jog aGFG reikšmės skaičiuojant pagal Cockroft - Gault formulę yra per 11,71 didesnės nei skaičiuojant pagal MDRD formulę. aGFG reikšmių skaičiuojant pagal MDRD ir Cockroft - Gault formules Kappa koeficientas buvo 0.309 - tai rodo pakankamą duomenų sutapimą.
1 pav. Tiriamosios grupės inkstų funkcijos rodiklių koreliacija. 12.2 Inkstų rodiklių sąsajos su poliligotumu
Vertinant atskirų ligų sąsajas su inkstų funkcijos rodikliais reikšmingų skirtumų nenustatyta (p>0.05 tarp visų požymių; 2,3 pav).
2 pav. Susirgimų grupių ir aGFG, apskaičiuoto pagal MDRD formulę, sąsajos.
3 pav. Susirgimų grupių ir aGFG, apskaičiuoto pagal Cockroft - Gault formulę, sąsajos. 12.3 Inkstų funkcijos rodiklių sąsajos su polifarmacija
Vertinant pacientų polifarmacijos (2 ar daugiau vaistų) sąsajas su inkstų funkcijos blogėjimu (t.y. aGFG buvo <90ml/min), buvo taikoma logistinė regresija, tačiau reikšmingų sąsajų nenustatyta (p>0.05) 3 lentelė. Blogesnės inkstų funkcijos filtracijos galimybės atsižvelgiant į polifarmaciją
Formulė Veiksnys P reikšmė Galimybių
santykis Galimybių santykio 95 procentų pasikliautinasis intervalas MDRD (aGFG ml/min/1.73m2) (<90) Vaistų skaičius (≥ 3/ < 3) 0,072 0,037 0,125-1,094 Kreatinino klirensas (ml/min) (<90) Vaistų skaičius (≥ 3/ < 3) 0,212 0,440 0,121-1,597
Vertinant kiekvieno atskiro farmakologinio preparato įtaką logistine regresija, buvo nustatyta, jog vartojantiems ARB šansai, kad aGFG pagal MDRD formulę bus <90, patikimai didėja 2,316 karto (4 lentelė).
Formulė Veiksnys P reikšmė Galimybių santykis Galimybių santykio 95 procentų pasikliautinasis intervalas MDRD(aGFG ml/min/1.73m2) (<90) Metforminas 0,395 0,676 0,274-1,668 Spironolaktona s 0,874 0,922 0,341-2,497 AKFI 0,397 1,494 0,590-3,784 ARB 0,029 2,316 1,121-8,472 NVNU 0,212 0,554 0,220-1,400
12.4 Inkstų funkciją bloginantys fiziniai veiksniai
Galimybę blogėti aGFG <90 ml/min (skaičiuojant pagal MDRD ir Cockroft – Gault formules) didino amžius (>65 metai) ir KMI (>30 kg/m2) (p<0.05) (5 lentelė).
5 lentelė. Demografinių ir inkstų funkcijos rodiklių sąsajos skaičiuojant pagal MDRD ir Cockroft – Gault formules
Formulė (aGFG) Veiksnys P reikšmė Galimybių santykis Galimybių santykio 95 procentų pasikliautinasis intervalas Pagal MDRD (<90) KMI (>30 kg/m2) 0,048 1,110 1,001 -1,231
Pagal Cockroft - Gault (<90) KMI (>30 kg/m2) 0,003 3,897 1,595-9,520 Amžius (>65 m.) 0,005 1,216 1,119-1,320 Lytis (moteriška) 0,003 0,876 0,804-0,955
Pacientams, kurių KMI buvo didesnis nei 30 kg/m2 šansai, kad kreatinino klirensas bus <90
ml/min patikimai didėjo 3,897 karto, o pacientams, kurie buvo vyresni nei 65 metų, šansai, kad kreatinino klirensas (ml/min) bus <90 patikimai didėjo 1,216 karto, o moteriška lytis mažino šansus 1,141 karto.
13.REZULTATŲ APTARIMAS
Kaip ir literatūros apžvalgoje minėta, taip ir mūsų atliktame tyrime nustatėme, jog aGFG skaičiuojant pagal Cockroft – Gault formulę gautas didesnis nei skaičiuojant pagal MDRD formulę.
Taip pat nustatėme, jog poliligotumas ir polifarmacija inkstų funkcijos nepablogina, tačiau senyvas amžius, nutukimas ir ARB vartojimas gali neigiamai paveikti inkstų funkciją. Amerikos mokslininkų A. Denic, R.J. Glassock ir A.D. Rule pastebėjimais su amžiumi inkstų glomerulai sklerozuoja. Jie ištyrė 1203 gyvus inkstų donorus ir pateikė rezultatus, jog tiriant 18-29 metų amžiaus grupėje sklerozuotų glomerulų buvo tik 19 %, o 70-77 metų amžiaus grupėje net 82 %, kas lemia žymiai prastesnę inkstų funkciją. 2016 metais šių mokslininkų parašytame straipsnyje pateikiama, jog tiriamųjų glomerulų filtracijos greitis sumažėja net 6.3 (ml/min/1.73m2) kas dešimt metų ir kartais tai net lemia, jog pagyvenusiems žmonėms būna klaidingai nustatoma lėtinė inkstų liga [31]. Įdomią ir mūsų tyrimą pagrindžiančią studiją 2018 metais išspaudino Norvegijos mokslininkai J. Dierkes, H. Dahl, N. Lervaag Welland ir K. Sandnes. Mokslininkų teigimu nutukimas ir diabetas yra labai stiprūs veiksniai inkstų ligos vystymuisi. Haukeland Universiteto ligoninės Bergene atliktam tyrime dalyvavo žmonės sergantys inkstų ligomis. Pacientai buvo tiriami atskiromis grupėmis, pirmąją grupę sudarė 24 pacientai, kuriems atliekama hemodializė, 112 pacientų sergančių 3-5 laipsnio lėtine inkstų liga ir 72 pacientai su transplantuotais inkstais. Rezultatai parodė, jog net 53% žmonių sergančių lėtine inkstų liga turėjo centrinio tipo nutukimą, kas reiškia padidėjusią pilvo apimtį. Net 33% žmonių sergančių
blogėjančiai inkstų funkcijai turi prasta žmonių mityba, kas lemia viršsvorį ir ligas. [32]
Angiotenzino receptorių blokatoriai, vaistai, kurie skiriami kontroliuoti aukšto kraujo spaudimą ir jau pastaruosius 25 metus yra rekomenduojami skirti pacientams, sergantiems diabetu arba
turintiems vidutinio sunkumo ar sunkių inkstų veiklos sutrikimų. Mūsų tyrimas parodė, jog pacientai vartojantys ARB turi statistiškai reikšmingai pablogėjusią inkstų funkciją. Glasgow universiteto mokslininkai H. Frohlich, C. Nelges ir T. Tager 2016 metais atliko platų tyrimą norėdami išsiaiškinti ar ilgalaikis ARB vaistų vartojimas blogina inkstų funkciją. Jie vienerius metus stebėjo 722 pacientus, sergančius staziniu širdies nepakankamumu ir 3-4 laipsnio lėtine inkstų liga, bei skirdami skirtingas ARB dozes tyrė, ar didesnė šių vaistų dozė pablogins inkstų veiklą ir sumažins glomerulų filtracijos greitį. Rezultatai parodė, jog per 12 mėnesių neišryškėjo jokio skirtumo tarp pacientų vartojančių mažą ir didelę ARB dozę. [33] Panašų tyrimą daktaro disertacijai 2015 m. atliko LSMU Medicinos
akademijos ir nefrologijos klinikos gydytoja Alanta Žilinskienė. Ji ištyrė 231 pacientą, kuriems buvo nustatyta lėtinės inkstų ligos rizikos veiksnių. Viena tiriamųjų grupė (n=141) buvo vartojantys AKFI ar ARB vaistus, o kita (n=90) nevartojantys. Jos duomenimis tos pacientų grupės, kuriai neskirti
AKFI/ARB, statistiškai patikimai buvo mažesnis vidutinis aGFG, kas lemia visiškai priešingus rezultatus lyginant su mano darbu.[36] Tačiau remiantis pasaulinėmis rekomendacijomis manau, kad mano darbas yra korektiškas. Jungtinės Karalystės mokslininkų atliktu tyrimu gauti rezultatai parodė, jog skiriant ARB vaistus kreatinino kiekis kraujyje gali padidėti iki 30%, palyginant su pradiniu, ir stabilizuojasi per pirmuosius du gydymo mėnesius, tačiau yra laikomas priimtinu ir nesuteikia priežasties nutraukti gydymą. [37]
Būtina atkreipti dėmesį į šio tyrimo trūkumus. Tai yra skerpsjūvio tyrimas, nėra tęstinis, imtis nedidelė, nebuvo ištirtas vaistų ilgesnio vartojimo poveikis inkstų funkcijos rodikliams.
Mūsų tyrime nustatėme, jog polifarmacija ir poliligotumas neblogina inkstų funkcijos. Tai galime matyti 2014 metais publikuotame Vokietijos Leipzigo miesto profesorės medicinos gydytojos J.C. Simon straipsnyje. Jos nuomone didžiausia polifarmacijos ir poliligotumo žala yra dėl su amžiumi susijusių pasikeitimų farmakokinetikoje ir farmakodinamikoje žmogaus organizme, kas lemia
dažnesnes nepageidaujamas reakcijas į vaistus. Ji teigia, jog vyresni žmonės turi padidėjusią riziką vaistų sukeltiems kognityviniams sutrikimams, tačiau inkstų funkcijos blogėjimą lemia ne vaistų vartojimas, o amžiniai žmogaus fiziologiniai pakitimai [35] Apibendrinant galime teigti, jog šis tyrimas atspindi panašių tyrimų rezultatus ir yra korektiškas.
1. Sergančiųjų vidutinė kreatinino rodiklio reikšmė yra 87.9±21.4 (µmol/L), vidutinis apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis pagal Cockroft – Gault formulę 86.8±28.0 (ml/min.), o pagal MDRD formulę 71.9 ±17.9 (ml/min/1.73m2). Tai rodo, jog aGFG skaičiuojant pagal Cockroft – Gault formulę buvo 14.9 (ml/min) didesnis nei skaičiuojant pagal MDRD formulę. Koreliacija tarp aGFG reikšmių, skaičiuojant pagal skirtingas formules, buvo stipri.
2. Tiriant poliligotų pacientų inkstų funkcijos rodiklius skirtingose susirgimų grupėse skirtumų nenustatyta.
3. Galimybę nustatyti blogesnę inkstų funkciją didino nutukimas, amžius didesnis nei 65 metai bei ARB vaistų vartojimas.
15.LITERATŪROS SĄRAŠAS
2. Chertow GM, Burdick E, Honour M, Bonventre JV, Bates DW. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. J. Am. Soc. Nephrol. (2005) Nov;16(11):3365-70. 3.Beladi-Mousavi SS, Alemzadeh-Ansari MJ, Alemzadeh-Ansari MH, Beladi-Mousavi M. Long-term survival of patients with end-stage renal disease on maintenance hemodialysis: a multicenter study in Iran. Iran J Kidney Dis. 2012;6(6):452–456.
4. Friedman EA. Acute renal failure. N. Engl. J. Med. (1996) Oct 24;335(17):1321 5. World Health Organization. Ageing and Health. September 2015. Prieiga internete: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs404/en/
6. United Nations. Ageing. Prieiga internete: https://www.un.org/en/sections/issues-depth/ageing/ 7. Higienos instituto leidinys “Lietuvos senyvo amžiaus žmonių sveikatos būklės pokyčiai ir
netolygumai” Vilnius, 2016 8. Oficialios statistikos portalas. Pagyvenusių asmenų skaičius (65 metų ir vyresnių) metų pradžioje.
2019
9. Sveikata – ES. Informacijos apie visuomenės sveikatą portalas. Visuomenės sveikata. Pagrindinės ir
lėtinės ligos. Europos Komisija. 2012 10. Wolff, J. L., Starfield, B., & Anderson, G.. Prevalence, Expenditures, and Complications of
Multiple Chronic Conditions in the Elderly. Archives of Internal Medicine, (2002)162(20), 2269 11. Navickas, R, Visockiene, Puronaite, R, Rukšeniene M, Kasiulevičius V, Jurevičiene E. Prevalence and structure of multiple chronic conditions in Lithuanian population and the distribution of the
associated healthcare resources. European Journal of Internal Medicine (2015) 26(3), 160–168. 12. Baldoni A, Ayres LR, Martinez EZ, Dewulf N, Santos V, Obreli-Neto P, Pereira LRL.
Pharmacoepidemiological profile and polypharmacy indicators in elderly outpatients (2013) ;49(3):443-452.
13. Masnoon N, Shakib S, Kalisch-Ellett L, Caughey GE. What is polypharmacy? A systematic review
of definitions. BMC Geriatrics. (2017);17:230. 14. Cadogan, Cathal & Ryan, Cristin & Gormley, GJ & Passmore, P & Francis, Jill & Kerse, Ngaire &
Hughes, Carmel. Dispensing appropriate polypharmacy to older people in primary care: a qualitative,
theory-based study of community pharmacists’ perceptions and experiences. (2015) 15. Pasina, L., Brucato, A. L., Falcone, C., Cucchi, E., Bresciani, A., Sottocorno, M., Nobili, A.
Medication Non-Adherence Among Elderly Patients Newly Discharged and Receiving Polypharmacy.
16. MacKinnon, N. J., & Hepler, C. D. Preventable Drug-related Morbidity in Older Adults-1. Indicator Development (Part 1 of a 2-part series). Journal of Managed Care Pharmacy (2002), 8(5), 365–371.
17. Maher, R. L., Hanlon, J., & Hajjar, E. R. Clinical consequences of polypharmacy in elderly. Expert
Opinion on Drug Safety (2013), 13(1), 57–65. 18. Castioni, J., Marques-Vidal, P., Abolhassani, N., Vollenweider, P., & Waeber, G. Prevalence and
determinants of polypharmacy in Switzerland: data from the CoLaus study. BMC Health Services Research, (2017) 17(1).
19. Charlesworth, C. J., Smit, E., Lee, D. S. H., Alramadhan, F., & Odden, M. C. Polypharmacy Among Adults Aged 65 Years and Older in the United States: 1988–2010. The Journals of
Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, (2015) 70(8), 989–995. 20. Kubilienė L., Liukenskytė S., Savickas A., Jurėnienė K. Vaistų vartojimo problemų tyrimas
Lietuvos vaistinėse. Medicina. Kaunas, (2006) 42(5); 424-428. 21. Germanavičius I, Bernotas K, Gedeikytė V, Liseckienė I. Poliligotumo sukeliamos problemos:
polifarmacija ir medikamentų tarpusavio sąveikos. LSMU MA Šeimos medicinos klinikos rezidentų
XVII metinė mokslinė konferencija. Kaunas, Vitae Litera, (2015) p. 23-23. 22. Richard W. Besdine, MD, Overwiev of Aging. (2019)
23. Gallagher, P., Barry, P., & O’Mahony, D. Inappropriate prescribing in the elderly. Journal of
Clinical Pharmacy and Therapeutics, (2007) 32(2), 113–121 24. Karsch-Völk, M., Schmid, E., Wagenpfeil, S., Linde, K., Heemann, U., & Schneider, A. Kidney
function and clinical recommendations of drug dose adjustment in geriatric patients. BMC Geriatrics, (2013) 13(1).
25. Cossart, A. R., Cottrell, W. N., Campbell, S. B., Isbel, N. M., & Staatz, C. E. Characterizing the pharmacokinetics and pharmacodynamics of immunosuppressant medicines and patient outcomes in
elderly renal transplant patients. Translational Andrology and Urology, (2019) 8(S2), S198–S213. 26. Kantor, E. D., Rehm, C. D., Haas, J. S., Chan, A. T., & Giovannucci, E. L. Trends in Prescription
Drug Use Among Adults in the United States From 1999-2012., (2015) JAMA, 314(17), 1818 27. O’Mahony, D., O’Sullivan, D., Byrne, S., O’Connor, M. N., Ryan, C., & Gallagher, P.
STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age and
Ageing, (2014) 44(2), 213–218. 28. Nobili, A., Pasina, L., Tettamanti, M., Lucca, U., Riva, E., Marzona, I., Monesi, L., Cucchiani, R.,
Bortolotti, A., Fortino, I., Merlino, L., Walter Locatelli, G., & Giuliani, G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of an administrative prescription
database. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, (2009) 34(4), 377–386. 29. Page II, R. L. Inappropriate prescribing in the hospitalized elderly patient: Defining the problem,
evaluation tools, and possible solutions. Clinical Interventions in Aging, 75. (2010) 30. Schöttker, B., Saum, K.-U., Muhlack, D. C., Hoppe, L. K., Holleczek, B., & Brenner, H.
Polypharmacy and mortality: new insights from a large cohort of older adults by detection of effect modification by multi-morbidity and comprehensive correction of confounding by indication.
European Journal of Clinical Pharmacology, (2017) 73(8), 1041–1048. 31. Denic, A., Glassock, R. J., & Rule, A. D.. Structural and Functional Changes With the Aging
Kidney. Advances in Chronic Kidney Disease (2016) 23(1), 19–28. 32. Dierkes, J., Dahl, H., Lervaag Welland, N., Sandnes, K., Sæle, K., Sekse, I., & Marti, H.-P.. High
rates of central obesity and sarcopenia in CKD irrespective of renal replacement therapy – an
observational cross-sectional study. BMC Nephrology, 19(1). (2018) 33. Fröhlich, H., Nelges, C., Täger, T., Schwenger, V., Cebola, R., Schnorbach, J., Goode, K. M.,
Kazmi, S., Katus, H. A., Cleland, J. G. F., Clark, A. L., & Frankenstein, L.. Long-term changes of renal function in relation to ace inhibitor/angiotensin receptor blocker dosing in patients with heart
failure and chronic kidney disease. American Heart Journal (2016)178, 28–36. 34. Raman, M., Middleton, R. J., Kalra, P. A., & Green, D. Estimating renal function in old people: an
in-depth review. International Urology and Nephrology, 49(11), (2017) 35. Kratzsch, D., & Treudler, R. Dermatologic therapy in geriatric patients. JDDG: Journal Der
Deutschen Dermatologischen Gesellschaft,(2014) 12(8), 653–664.
36. Žilinskienė A. Lėtinės inkstų ligos ir jos rizikos veiksnių paplitimas tarp pirminės sveikatos priežiūros centrų pacientų [Daktaro disertacija]. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas; 2015. 37. Schmidt, M., Mansfield, K. E., Bhaskaran, K., Nitsch, D., Sørensen, H. T., Smeeth, L., &
Tomlinson, L. A. (2017). Serum creatinine elevation after renin-angiotensin system blockade and long term cardiorenal risks: cohort study. BMJ, j791.
