1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Vaida Petrauskienė
GALUTINIU INKST
Ų
NEPAKANKAMUMU SERGANČIŲ
PACIE
NTŲ KRAUJAGYSLIŲ
KALCIFIKACIJA, SUSIJĘ VEIKSNIAI
IR SVARBA BAIGTIMS
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,
medicina (06B)
2
Disertacija rengta 2013–2019 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete Medicinos akademijoje Nefrologijos klinikoje.
Mokslinė vadovė
prof. dr. Inga Arūnė Bumblytė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).
Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Medicinos mokslo krypties taryboje:
Pirmininkas
prof. habil. dr. Limas Kupčinskas (Lietuvos sveikatos mokslų universite-tas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).
Nariai:
prof. dr. Algidas Basevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);
doc. dr. Diana Žaliaduonytė-Pekšienė (Lietuvos sveikatos mokslų uni-versitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);
dr. Laurynas Rimševičius (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);
prof. dr. Martin Tepel (Pietų Danijos universitetas, biomedicinos moks-lai, medicina – 06B).
Disertacija ginama viešame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2019 m. gegužės 16 d. 13 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligo-ninės Kauno klinikų Didžiojoje auditorijoje.
3
LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY
Vaida P
etrauskienė
SIGNIFICANCE OF VASCULAR
CALCIFICATION IN PATIENTS
WITH END STAGE RENAL DISEASE:
INFLUENCING FACTORS AND
IMPORTANCE FOR OUTCOMES
Doctoral Dissertation Biomedical Sciences,
Medicine (06B)
4
Dissertation has been prepared at Department of Nephrology of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences during period of 2013–2019.
Scientific supervisor
Prof. Dr. Inga Arūnė Bumblytė (Lithuanian University of Health Scien-ces, Biomedical ScienScien-ces, Medicine – 06B).
Dissertation is defended at the Medical Research Council of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences:
Chairperson
Prof. Dr. Habil. Limas Kupčinskas (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).
Members:
Prof. Dr. Algidas Basevičius (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B);
Assoc. Prof. Dr. Diana Žaliaduonytė-Pekšienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B);
Dr. Laurynas Rimševičius (Vilnius University, Biomedical Sciences, Medicine – 06B);
Prof. Dr. Martin Tepel (University of Southern Denmark (Denmark), Biomedical Sciences, Medicine – 06B).
Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council on the 16th of May 2019 at 1 a.m. in the Large Auditorium of the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos.
5
TURINYS
SANTRUMPOS ... 7
ĮVADAS... 9
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12
2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS ... 13
3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 14
3.1. Terminai ... 14
3.2. Kalcio–fosforo apykaitos sutrikimai ir vitamino D apykaitos ypatumai dializuojamiems pacientams ... 16
3.3. Kraujagyslių kalcifikacija... 27
3.4. Kraujagyslių kalcifikacijos tyrimo metodai ... 31
3.5. Kraujagyslių kalcifikacijos dažnis dializuojamiems ligoniams ... 36
4. TYRIMO METODIKA... 43
4.1. Kraujagyslių kalcifikacijos tyrimo metodika ... 47
4.2. Biologiškai aktyvių medžiagų tyrimo metodika ... 48
4.3. Matematinė statistinė duomenų analizė ... 50
5. REZULTATAI ... 52
5.1. Kalcio–fosforo apykaitos sutrikimus atspindintys laboratoriniai tyrimai ... 54
5.2. Kraujagyslių kalcifikacijos tyrimo rezultatai ... 57
5.3. Klinikinių, demografinių rodiklių ir laboratorinių tyrimų duomenų palyginimas grupėse su skirtinga kraujagyslių kalcifikacija .... 59
5.4. Biologiškai aktyvių medžiagų, siejamų su kraujagyslių kalcifikacija, tyrimų rezultatai ... 63
5.5.Veiksnių, galinčių prognozuoti kraujagyslių kalcifikaciją, nustatymas ... 68
5.6. Mirštamumo ir jį lemiančių veiksnių analizė ... 70
5.7. Širdies ir kraujagyslių ligos, susiję veiksniai ir ryšys su kraujagyslių kalcifikacija ir biologiškai aktyvių medžiagų pokyčiais. .... 78
5.8 Kraujagyslių kalcifikacijos vertinimas dinamikoje ... 82
6. REZULTATŲ APIBENDRINIMAS ... 89
6.1.Kalcio–fosforo apykaitą atspindinčių laboratorinių tyrimų ir 25(OH)D tyrimų rezultatų apibendrinimas ... 89
6.2. Kraujagyslių kalcifikacijos tyrimo apibendrinimas ... 95
6.3. Kraujagyslių kalcifikaciją įtakojančių veiksnių tyrimo rezultatų apibendrinimas ... 97
6.4. Kraujagyslių kalcifikacijos, 25(OH)D deficito ir kalcio–fosforo apykaitos sutrikimų svarbos širdies ir kraujagyslių ligoms ir bendram mirštamumui apibendrinimas. ... 101
6
6.5. Kraujagyslių kalcifikacijos progresavimo ir jį įtakojančių veiksnių nustatymo bei palyginimo tarp dializuojamų ir
transplantuotų pacientų apibendrinimas ... 106
IŠVADOS ... 108 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 109 LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 110 SUMMARY ... 130 CURRICULUM VITAE ... 190 PADĖKA ... 191
7
SANTRUMPOS
1,25(OH)D – 1,25 dihidroksivitaminas D – kalcitriolis 25(OH)D –25 hidroksivitaminas D – kalcidiolis AH – arterinė hipertenzija
Ca – kalcis
CD – cukrinis diabetas
CKD-MBD – lėtinės inkstų ligos-mineralų ir kaulų pažeidimo sindromas (angl. chronic kidney disease-mineral and bone disorder) CORD – klinikinio tyrimo pavadinimas
COSMOS tyrimas – klinikinio tyrimo pavadinimas (angl. Current management of Secondary hyperparathyroidism: a
Multicentre Observational Study)
CRB – C reaktyvinis baltymas
DOPPS tyrimas – (angl. Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) – klinikinio tyrimo pavadinimas
EBPG – Europos gerosios praktikos gairės (angl. European Renal Best Practice)
FARO – klinikinio tyrimo pavadinimas
FGF 23 – fibroblastų augimo faktorius 23 (angl. fibroblast growth factor 23)
GIFN – galutinis inkstų funkcijos nepakankamumas Hb – hemoglobinas
IF – išmetimo frakcija
KDIGO – nepelno siekianti organizacija, skirta inkstų ligomis
sergančiųjų priežiūros ir išeičių gerinimui visame pasaulyje (angl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes)
KK – Kauno klinikos KMI – kūno masės indeksas
Kt/V – žymuo, parodantis šlapalo pasišalinimą hemodializės procedūros metu, naudojamas dializės kokybei vertinti LIL – lėtinė inkstų liga
LIL-MKS – lėtinė inkstų liga–mineralų ir kaulų apykaitos sutrikimas LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
MGP – matrikso gla baltymas (angl. Matrix Gla Protein) MMI – miokardo masės indeksas
n – tiriamųjų skaičius
NKF KDOQI – Nacionalinio inkstų fondo Dializės išeičių kokybės
iniciatyvinė grupė (angl. The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)
8
P – fosforas
p – reikšmingumo lygmuo
PI – pasikliautinasis intervalas PIT – pakaitinė inkstų terapija
PKKI – paprastasis kraujagyslių kalcifikacijos indeksas PTH – prieskydinių liaukų hormonas
RANKL sistema – II tipo membranos baltymas (angl.Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand)
SN – standartinis nuokrypis
SPSS – programinis statistinės analizės paketas (angl. Statistical Package for the Social Sciences)
ŠF – šarminė fosfatazė
ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos vit D2 – vitaminas D2, ergokalciferolis vit D3 – vitaminas D3, cholekalciferolis
9
ĮVADAS
Galutiniu inkstų funkcijos nepakankamumu (GIFN) sergantiems ligo-niams, gydomiems pakaitine inkstų terapija (PIT) širdies ir kaujagyslių ligų (ŠKL) bei bendro mirštamumo rizika yra ženkliai didesnė lyginant su bendra populiacija (1–3). Tyrimų rezultatai patvirtino, kad vien tradiciniais rizikos veiksniais, tokiais kaip hipertenzija, dislipidemija ar cukriniu diabetu (CD), didesnės ŠKL rizikos šios grupės ligoniams, paaiškinti negalima (3– 6). Tradicinių rizikos veiksnių korekcija, sėkmingai sumažinusi mirštamumą ir sergamumą bendroje populiacijoje, hemodializuojamiems ligoniams ne-buvo susijusi su geresnėmis baigtimis (7), todėl pastaruoju metu vis daugiau dėmesio skiriama netradiciniams, tik lėtine inkstų liga (LIL) sergantiesiems būdingiems, rizikos veiksniams. Kalcio (Ca) – fosforo (P) apykaitos sutri-kimai ir su jais susijusi kraujagyslių kalcifikacija vertinami kaip vieni iš svarbiausių ŠKL netradicinių rizikos veiksnių LIL sergantiesiems.
Kraujagyslių kalcifikacija, LIL sergantiesiems ir hemodialize gydomiems ligoniams, nėra vienalytis pažeidimas. Skiriami du pagrindiniai kraujagyslių kalcifikacijos tipai: vidinio sluoksnio–intimos ir vidurinio kraujagyslės sluoksnio–medijos kalcifikacija. Intimos kalcifikacija daugiau priklauso nuo aterosklerozės vystymuisi reikšmingų rizikos veiksnių: amžiaus, dislipi-demijos, CD ir nėra specifiška inkstų ligomis sergantiesiems. Tuo tarpu medijos kalcifikacija – specifinis LIL sergantiems pažeidimas, priklausantis nuo tik jiems būdingų pakitimų, tokių kaip Ca-P apykaitos sutrikimai, kalcifikaciją aktyvinančių ir stabdančių biologiškai aktyvių medžiagų disbalansas (8, 9). Įrodyta, kad dažnai dializuojamiems pacientams šios dvi kraujagyslių pažeidimo formos egzistuoja kartu ir abi yra susiję su didesniu bendru ir ŠKL sąlygotu mirštamumu, nepriklausomai nuo kitų veiksnių (9, 10).
Instrumentinių tyrimų galimybės yra plačios ir kol kas nėra vieningos nuomonės, kuris metodas kraujagyslių kalcifikacijai tirti yra tinkamiausias. Magnetinis rezonansas ir kompiuterinė tomografija yra tikslūs, tačiau brangūs ir kasdieninėje praktikoje sunkiau prieinami metodai.
Kompiuterinė tomografija dažniausiai naudojama tiriant širdies vaini-kinių kraujagyslių kalcifikaciją ir nustato širdies vainivaini-kinių kraujagyslių kalcio indeksą (angl. Coronary Artery Calcium score) (11, 12). Šis tyrimas tiksliai įvertina Ca kiekį kraujagyslės sienelėje, tačiau negali atskirti intimos ir medijos kalcifikacijos tarpusavyje. Nors širdies vainikinių kraujagyslių kalcio indeksas gerai prognozuoja ŠKL riziką bendroje populiacijoje, visgi nėra rekomenduojamas naudoti dializuojamiems pacientams. Tiesioginio ryšio tarp širdies kraujagyslių kalcifikacijos, vertinant širdies vainikinių
10
kraujagyslių kalcio indeksą ir pokyčių koronarografijoje hemodializuo-jamiems ligoniams nenustatyta. Todėl PIT gydomiems pacientams, širdies vainikinių kraujagyslių kalcio indeksai kol kas nėra rekomenduojami nau-doti atrenkant didesnės rizikos ligonius, kuriems būtų indikuotina atlikti koronarografiją su angioplastika (13). Net keletas metodikų naudojama ver-tinant kraujagyslių kalcifikaciją echoskopiškai, tačiau šis tyrimas reikalauja aukštos tyrėjo kvalifikacijos, imlus laiko prasme ir labiau priklauso nuo vertintojo, todėl nėra plačiai naudojamas ir rekomenduojamas.
Rentgenologinis tyrimas, vertinantis periferinių kraujagyslių kalcifikaciją yra pakankamai pigus, lengvai prieinamas ir nesudėtingas. Ilgą laiką vienas dažniausiai naudojamų buvo rentgenologinis pilvinės aortos vertinimas nustatant Kauppila indeksą (14). Kadangi vertinama stambi elastinio tipo kraujagyslė (pilvinė aorta), šiai lokalizacijai būdingesni intimos aterosklero-tiniai pažeidimai, kurie, tikėtina, labiau susiję su tradiciniais rizikos veiks-niais ir yra dažnesni vyresniems, mažiau specifiški dializuojamiems ligo-niams. Medijos kalcifikacija yra LIL sergantiesiems būdingas pažeidimas, labiausiai paveikiantis vidutinio kalibro, raumeninio tipo kraujagysles. Todėl būtent raumeninio tipo kraujagysles vertinantys metodai, tokie kaip šiam tyrimui pasirinktas paprastojo kraujagyslių kalcifikacijos indekso (PKKI) nustatymas pagal Adragao metodiką yra tinkamesni dializuojamų ligonių tyrimams, jei siekiame nustatyti specifinius veiksnius, galinčius įtakoti medijos kalcifikaciją.
Vieningos nuomonės dėl kraujagyslių kalcifikacijos tyrimų metodikos parinkimo ir indikacijų dializuojamiems ligoniams iki šiol nėra. KDIGO (angl. the Kidney Disease: Improving Global Outcomes) lėtinės inkstų ligos-mineralų ir kaulų pažeidimo sindromui skirtose rekomendacijose tiek 2009 leidime, tiek 2017 metų papildyme nenurodo, kad kraujagyslių kal-cifikacijos tyrimas būtų tikslingas visiems dializuojamiems pacientams, nors ir pabrėžia, kad pacientai su nustatyta kraujagyslių kalcifikacija turėtų būti vertinami kaip turintys didžiausią ŠKL riziką (15, 16). EBPG (angl.
European Renal Best Practice) darbo grupė rekomenduoja dėl kraujagyslių
kalcifikacijos tirti kiekvieną, naujai gydymą PIT pradėjusį, ligonį ir pagal tai parinkti optimaliausią gydymo rėžimą (17). Ilgą laiką kraujagyslių kalci-fikacijos tyrimas nebuvo dažnai atliekamas kasdieninėje praktikoje dėl sun-kiai prieinamų ir brangių tyrimo metodų. Auksiniu standartu buvo laikoma kompiuterinė tomografija, kurios atlikimas susijęs tiek su didesne radiolo-gine apšvita, tiek didesne kaina. Nors rekomendacijose rentgenologinis metodas pristatomas kaip pakankamai gera ir rekomenduotina alternatyva, kraujagyslių kalcifikacijos tyrimas visgi kol kas nėra atliekamas rutiniškai dializuojamiems pacientams.
11
Kraujagyslių kalcifikacija anksčiau buvo laikoma pasyviu procesu, kai atsiradus Ca-P apykaitos sutrikimams, vystosi kraujagyslės sienelės vidu-rinio sluoksnio–medijos kalkėjimas. Pastaraisiais metais daugėjo duomenų, kad tai nėra tik pasyvus procesas. Šiame procese aktyviai dalyvauja ir kalci-fikaciją galimai skatinančios, pvz.: fibroblastų augimo faktorius 23 (angl.
Fibroblast growth factor 23 (FGF 23)) bei slopinančios pvz.: matrikso Gla
baltymas (angl. matrix Gla protein (MGP)) medžiagos (18–20). FGF 23 ir MGP svarbūs ne tik kraujagyslių kalcifikacijai. Tyrimai rodo šių biologiškai aktyvių medžiagų reikšmę tiek bendram mirštamumui, tiek mirštamumui dėl ŠKL (21–24).
Ca-P homeostazėje vitaminas D vaidina svarbų vaidmenį. LIL yra vienas iš kalcidiolio (25(OH)D) deficito rizikos veiksnių. Žinoma, kad 25(OH)D trūkumas yra nepalankus sveikatai daugeliu aspektų, todėl palaikyti opti-malų kiekį kraujyje yra labai svarbu. Pastaruoju metu daugėja duomenų, kad šis hormonas veikia kaip transkripcijos faktorius reguliuojant daugelį genų, Vitamino D receptoriai rasti įvairiose ląstelėse (25). Todėl, manoma kad, be žinomų funkcijų reguliuojant Ca-P homeostazę, vitaminas D gali veikti daugelį kitų audinių ir organų. Bendroje populiacijoje 25(OH)D deficitas siejamas su ŠKL, nutukimu, metaboliniu sindromu, 2 tipo CD, vėžiniais susirgimais, imuniniais sutrikimais, didesniu bendru mirštamumu (26–28). Ir nors optimali 25(OH)D koncentracija LIL sergantiesiems išlieka dis-kutuotinu klausimu, vyrauja bendras supratimas, kad žemas 25(OH)D kiekis kraujyje yra susijęs ne tik su Ca balanso sutrikimais, antriniu hiperpa-ratiroidizmu ir kaulų pažeidimu, bet ir su blogesne LIL sergančiųjų ilgalaike prognoze (29, 30). 25(OH)D trūkumo ryšys su kraujagyslių kalcifikacija stebėtas tiek 4–5 stadijos LIL sergantiesiems tiek dializuojamiems ligo-niams (31, 32). Lietuvoje 25(OH)D tyrimai dializuojamiems pacientams nebuvo atliekami ir galimas 25(OH)D deficito dažnis nebuvo analizuotas moksliniuose darbuose. Kadangi klimatas, gyvenamosios vietos geografinė platuma, gyvenimo būdas ir odos pigmentacija yra vieni svarbiausių veiks-nių pakankamam kiekiui 25(OH)D susidaryti, yra ypatingai svarbu vertinti vietinius 25(OH)D tyrimus, kad suprasti minėtos medžiagos deficito realų dažnį ir galimą įtaką dialize gydomų pacientų baigtims.
Ca-P apykaitos sutrikimai ir jų kontrolės kokybė dializuojamiems ligo-niams bendrąja prasme buvo tirti ir vertinti (33, 34), tačiau tyrimų siejančių šiuos pokyčius su kraujagyslių kalcifikacija nevyko. Šio mokslinio tyrimo metu pirmą kartą Lietuvoje kraujagyslių kalcifikacija buvo ištirta visiems didžiausio šalyje hemodializių centro pacientams, susiejant pokyčius kraujagyslėse su minėtais Ca-P apykaitos sutrikimais, 25(OH)D deficitu ir biologiškai aktyvių medžiagų pokyčiais.
12
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas
Įvertinti galutiniu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų krauja-gyslių kalcifikaciją, susijusius veiksnius bei svarbą mirties ir naujų širdies ir kraujagyslių ligų atsiradimo rizikai.
Uždaviniai
1. Nustatyti kraujagyslių kalcifikaciją, su ja susijusius klinikinius bei la-boratorinius veiksnius ir progresavimą galutiniu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams
2. Įvertinti galutiniu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų kalcio-fos-foro apykaitos sutrikimų pobūdį ir jų sąsajas su kraujagyslių kalcifikacija bei jos progresavimu.
3. Nustatyti vitamino D koncentraciją ir įvertinti jo deficito dažnį bei svar-bą hemodialize gydomiems ligoniams.
4. Ištirti fibroblastų augimo faktoriaus 23 ir matrikso Gla baltymo kiekius kraujyje hemodialize gydomiems ligoniams ir įvertinti galimas sąsajas su kraujagyslių kalcifikacija.
5. Nustatyti ryšį tarp dializuojamų pacientų bendro mirštamumo, širdies ir kraujagyslių ligų rizikos ir kraujagyslių kalcifikacijos, kalcio–fosforo apykaitos sutrikimų, vitamino D deficito.
13
2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS
Šiame moksliniame darbe pirmą kartą Lietuvoje tirta GIFN sergantiems ligoniams specifinė raumeninio tipo kraujagyslių kalcifikacija, nustatyta jos svarba ilgalaikėms dializuojamų pacientų baigtims, nagrinėti veiksniai le-miantys kraujagyslių pažeidimą. Pakartojus rentgenologinį tyrimą po ste-bėjimo laikotarpio, turėjome galimybę įvertinti kraujagyslių kalcifikacijos progresavimą, nustatyti ir palyginti dializes tęsiančiųjų ir pacientų, kuriems atlikta inksto transplantacija, rezultatus. Pirmą kartą Lietuvoje buvo tirta ir kraujagyslių kalcifikacijos patogenezėje galimai svarbios biologiškai akty-vios medžiagos: FGF 23 ir MGP, bei atliktas 25(OH)D tyrimas. Nei LIL sergantiesiems nei hemodializuojamiems pacientams 25(OH)D koncentra-cija nėra tiriama rutiniškai, todėl duomenų apie galimą 25(OH)D deficitą šiems ligoniams Lietuvoje nebuvo. Pirmą kartą Lietuvoje atliktas 25(OH)D kiekio kraujyje vertinimas dializuojamiems pacientams labai svarbus tiek susiejant šiuos pokyčius su Ca-P apykaitos sutrikimais, kraujagyslių kalci-fikacija, tiek pateikiant praktines gydymo rekomendacijas.
Dauguma atliktų mokslinių tyrimų analizuodami kraujagyslių kalcifika-cijos svarbą LIL sergančiųjų baigtims, vertino bendrą išgyvenimą ir mirčių dėl ŠKL riziką. Tuo tarpu šiame tyrime buvo analizuota ir galima prog-nostinė kraujagyslių kalcifikacijos reikšmė nemirtinų ŠKL rizikai. Mūsų atliktas tyrimas patvirtino didelę kraujagyslių kalcifikacijos svarbą bendram dializuojamų pacientų išgyvenimui. Kraujagyslių kalcifikacijos svarba mirš-tamumui dėl ŠKL buvo žinoma, tačiau mūsų atliktas tyrimas parodė, kad paprastu ir nesunkiai prieinamu rentgenologiniu metodu nustatyta krau-jagyslių kalcifikacija yra svarbi ir prognozuojant nemirtinų ŠKL riziką.
14
3. LITERATŪROS APŽVALGA
LIL – pasaulinė sveikatos problema, paveikianti maždaug 10 proc. visos bendrosios populiacijos (35). Nuolat augantis LIL ir GIFN sergančiųjų skai-čius, ankstyvas jų mirtingumas, prastesnė gyvenimo kokybė ir didesnė ŠKL rizika skatina kreipti ypatingą dėmesį į šių pacientų priežiūrą ir gydymą. Mineralų apykaitos sutrikimai, su juo susiję kraujagyslių pokyčiai, kaulų pažeidimas yra dažni LIL sergantiems pacientams ir ženkliai prisideda prie nepalankių baigčių.
Inkstai yra pagrindinis senėjimą reguliuojančio baltymo Klotho šaltinis ir LIL yra žinoma kaip būklė susijusi su ryškiu Klotho deficitu (36). Klotho deficitas atsirandantis jau ankstyvose LIL stadijose, blogėjant inkstų funk-cijai, ryškėja, sąlygodamas rezistentiškumą fosfaturiniam hormonui – FGF 23. Šių pokyčių pasekoje didėja FGF 23 ir prieskydinių liaukų hor-mono (PTH) kiekiai kraujyje, mažėja aktyvaus vitamino D – kalcitriolio (1,25(OH)D) koncentracija (37). Visi šie pokyčiai atsiranda gerokai anks-čiau nei įprastais būdais nustatomi Ca-P apykaitos sutrikimai ir kartu su jais yra susiję su daugeliu sveikatai nepalankių būklių: kraujagyslių kal-cifikacija, širdies raumens remodeliavimu, kaulų pažeidimais, hipertenzija. Vertinant minėtus pokyčius, veikiančius daugelį organų ir sistemų, ekspertų nuomone, LIL gali būti vertinama ne tik kaip ankstyvo senėjimo būklė, bet ir kaip identiškų procesų, susijusių su senėjimu, modelis bendrajai popu-liacijai(38).
3.1. Terminai
Ilgą laiką Ca-P apykaitos sutrikimai ir jų sukelti kaulų pokyčiai buvo įvardijami „inkstinės osteodistrofijos“ terminu. Daugėjant tvirtų įrodymų, kad minėti pokyčiai yra susiję ne tik su kaulų pažeidimu, bet ir su eile kitų nepalankių baigčių LIL sergantiesiems, buvo rekomenduota šį terminą kore-guoti ir keisti išplečiant. 2006 m KDIGO ekspertų darbo grupė rekomen-davo minėtus pokyčius vertinti sistemiškai ir iki šiol naudotą terminą „rena-linė osteodistrofija“ keisti platesne savoka – lėtinės inkstų ligos – mineralų ir kaulų pažeidimo sindromas (angl. Chronic Kidney Disease-Mineral and
Bone Disorder (CKD-MBD) ). Šio sutrikimo patogenezė sudėtinga,
api-manti net keletą grįžtamuoju ryšiu susijusių organų: inkstus, kaulus, žar-nyną, kraujagysles. Sutarime buvo įvardinti trys esminiai teiginiai:
1. Terminas „inkstinė osteodistrofija“ gali būti vartojamas tik vertinant pokyčius kaulo morfologijoje ir metabolizme susijusius su LIL. Ši diagnozė gali būti nustatoma tik atlikus detalią, standartizuotą kaulinio
15
audinio biopsinės medžiagos histomorfometriją, analizei naudojant vieningą klasifikacijos sistemą, apimančią kaulo apykaitos, minera-lizacijos ir masės vertinimo kriterijus;
2. Terminas CKD-MBD naudojamas apibrėžti platesnį klinikinių čių spektrą, pasireiškiantį kaip LIL sukeltų mineralų apykaitos poky-čių pasekmė. CKD-MBD nustatoma esant vienam arba keliems iš šių sutrikimų:
• Ca, P, PTH, FGF 23, bei 25(OH)D apykaitos pokyčiai;
• kaulų augimo, mineralizacijos, apykaitos ir stiprumo pokyčiai; • ekstraskeletinė kalcifikacija (3.1.1 pav.)
3.1.1 pav. Lėtinės inkstų ligos – mineralų ir kaulų sutrikimų sindromo pagrindiniai komponentai (39)
LIL-MKS – lėtinė inkstų liga – mineralų ir kaulų apykaitos sutrikimas.
Toks išplėstas terminas apibrėžia naują sindromą, apimantį laboratorinius pokyčius, atspindinčius Ca-P apykaitos sutrikimus, kaulų pažeidimą ir ekstraskeletinę kalcifikaciją LIL sergantiesiems. Tiek ankstyvi ateroskle-rotiniai pokyčiai, tiek medijos kalcifikacija bei širdies vožtuvų pažeidimas vertinami kaip ekstraskeletinės kalcifikacijos išraiška (40).
Kalbant apie kraujagyslių kalcifikaciją LIL sergantiesiems ir dializuo-jamiems pacientams, dažnai vartojamas bendrinis terminas „kardiovaskulinė
kalcifikacija“, apimantis tiek širdies vainikinių kraujagyslių, stambiųjų
kraujagyslių, širdies vožtuvų pažeidimus, tiek specifinius LIL sergantie-siems vidutinio kalibro raumeninių arterijų pažeidimus. Kardiovaskulinės kalcifikacijos išraiška gali būti labai heterogeniška ir pasireikšti vienu arba keletu iš šių pažeidimų:
16
• „klasikinė“ aterosklerozė–ateromatozė, pasireiškianti degeneraciniais pokyčiais aortoje ir kitose stambiose elastinio tipo kraujagyslėse, priklausoma nuo uždegimo ir dislipidemijos;
• medijos kalcifikacija (Monckebergo liga), pasireiškianti koncentriniu vidurinio arterijos sluoksnio pažeidimu, tipinė lokalizacija- vidutinio kalibro raumeninės arterijos;
• širdies vožtuvų kalcifikacija;
• kalcifilaksija arba kalcinė ureminė arteriopatija.
Šiame darbe neturėjome galimybių plačiai vertinti visų minėtų pažei-dimų. Siekiant tyrinėti specifišką dializuojamiems pacientams medijos kalcifikaciją vertinome vidutinio dydžio, raumeninio tipo kraujagysles ir metodikos bei rezultatų skyriuose įvardijome „kraujagyslių kalcifikacijos“ terminu. Pabrėžtina, kad pastarasis terminas, naudojamas šiame moks-liniame darbe, neapima nei vožtuvų, nei aortos bei vainikinių širdies krau-jagyslių pažeidimų. Kadangi kaulų pažeidimai disertacijoje neanalizuoti, detaliau šioje literatūros apžvalgoje nebus aptariami.
Terminu „vitaminas D“ apibūdinama grupė biologiškai aktyvių medžia-gų. Šiame darbe naudojami visuotinai priimti terminai skirtingoms vitami-no D formoms įvardinti:
• neaktyvi vitamino D forma: ergokalciferolis arba vitaminas D2 (vit D2) ir cholekalciferolis arba vitaminas D3 (vit D3),
• kalcidiolis-25 hidroksivitaminas D – (25(OH)D) • kalcitriolis-1,25 dihidroksivitaminas D – (1,25(OH)D) Gydymui gali būti skiriama:
• natyvinis vitaminas D – cholekalciferolis; • aktyvus vitaminas D – alfakalcidolis.
3.2. Kalcio–fosforo apykaitos sutrikimai ir vitaminoD apykaitos ypatumai dializuojamiems pacientams
Ca-P apykaitos sutrikimai – viena iš LIL komplikacijų, turinčių svarbią reikšmę baigtims. Ca-P apykaitoje aktyviai dalyvauja ne tik inkstai, bet ir prieskydinės liaukos, kaulai, žarnynas. Visi šie organai glaudžiai tarpu-savyje susiję ir sudaro sistemą, kurios pagrindinis tikslas – palaikyti opti-malią Ca ir P pusiausvyrą.
Progresuojant LIL, palaipsniui blogėja P šalinimas per inkstus. Fosfa-tų retencija pradinėse LIL stadijose nevisada pasireiškia laboratoriniuose
17
tyrimuose matoma hiperfosfatemija. Sulėtėjus fosfatų šalinimui per inkstus, įsijungia kompensaciniai mechanizmai – daugiau išskiriama fosfaturinių hormonų – FGF 23 ir PTH. To pasekoje mažėja P reabsorbcija prok-simaliniuose inkstų kanalėliuose ir absorbcija žarnyne. Taip kurį laiką iš-laikomas normalus P kiekis kraujyje, nepaisant sutrikusio jo šalinimo. Silpnėjant aktyvaus 1,25(OH)D susidarymui inkstuose, sutrinka Ca rezorb-cija žarnyne, vystosi hipokalcemija.
Mažesnis Ca kiekis kraujyje tiesiogiai veikia receptorius prieskydinėse liaukose ir aktyvina PTH išskyrimą. Šio hormono poveikyje mažėja hipo-kalcemija, nes didėja Ca rezorbcija iš kaulų, aktyvinama 1 α hidroksilazė, daugiau susidaro ir aktyvaus 1,25(OH)D (3.2.1 pav.) (41).
3.2.1 pav. Kalcio–fosforo apykaitos ypatumai, sergant lėtine inkstų liga (42)
18
Hiperfosfatemija – ne tik pradinis pokytis, sąlygojantis tolimesnius su-trikimus sergant LIL, bet ir, ko gero, vienas svarbiausių dėl trijų pagrindinių priežasčių:
• skatina PTH sekreciją, antrinio hiperparatiroidizmo vystymąsi. To pasėkoje vyksta pokyčiai kauluose, įvardijami kaip osteitis fibrosa- aktyvios kaulo apykaitos liga;
• skatina osteoblastinę kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių transfor-maciją, su kalciu formuoja hidroksiapatito kristalus (43, 44);
• tiesiogiai siejama su didesniu mirtingumu dėl ŠKL dializuojamiems ligoniams (45).
Ne mažiau svarbūs ir Ca kiekio kraujyje pokyčiai. Patogenetiškai LIL susijusi su žemesniu Ca kiekiu kraujyje, nes vystantis P retencijai, silpnėjant aktyvaus 1,25(OH)D gamybai, mažiau Ca absorbuojama žarnyne, dalis jo jungiasi su P sudarydamas Ca fosfatus, reikšmingus vystantis ekstraosinei kalcifikacijai. Tačiau hiperfosfatemijos korekcijai pradėjus skirti Ca turin-čius P surišėjus, o antrinio hiperparatiroidizmo gydymui alfakalcidolį, ne-retai susiduriame su kita problema – didesniu nei rekomenduojama Ca kie-kiu kraujyje – hiperkalcemija. Ca preparatų vartojimas susijęs su ryškesne širdies vainikinių kraujagyslių kalcifikacija (46, 47), kraujagyslių standumu (48) bei to pasekoje besivystančiomis ŠKL bei didesniu dializuojamų ligo-nių mirštamumu (49).
Greta gerai žinomo padidėjusio PTH kiekio kraujyje poveikio kaulams, kuomet vystosi osteitis fibrosa, daugėja duomenų apie galimą žalą širdies ir kraujagyslių sistemai. In vitro tyrimuose nustatyta, kad aukštesnis PTH gali skatinti kardiomiocitų hipertrofiją (50). Duomenis patvirtina ir Norvegijoje atlikti populiacijos tyrimai, analizavę PTH kiekio kraujyje sąsajas su kairio skilvelio hipertrofija (51). Visgi kalbant apie kraujagyslių kalcifikaciją pateikiami gana skirtingi duomenys. Dializuojamiems pacientams, kuriems gydymui buvo skiriami Ca preparatai, žemesnis PTH kiekis kraujyje buvo susijęs su ryškesne kraujagyslių kalcifikacija. Tuo tarpu pacientams, kurie kaip P surišėją vartojo Ca neturintį Sevelamerą, su kraujagyslių kalcifikacija buvo susijęs aukštesnis PTH kiekis kraujyje (52).
Didesnis P, Ca, PTH kiekis kraujyje ir didesnė nei rekomenduojama norma Ca-P sandauga siejami su dializėmis gydomų pacientų mirštamumu (45, 53), todėl šių pokyčių vertinimas ir gydymas yra ypatingai svarbūs.
Laboratorinių tyrimų, atspindinčių Ca-P apykaitos sutrikimus sergan-tiesiems LIL, vertinimas ir gydymo rekomendacijos keitėsi. 2003 m NKF KDOQI – Nacionalinio inkstų fondo Dializės išeičių kokybės iniciatyvinė grupė (angl. The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes
19
Quality Initiative) išleistose rekomendacijose nurodė gana griežtas ribas,
kuriose turėtų būti palaikomi Ca-P apykaitos rodikliai. 5 stadijos LIL sergantiesiems P kiekį kraujyje buvo rekomenduota palaikyti tarp 1,13– 1,78 mmol/l, Ca 2,1–2,37 mmol/l, PTH 16,5–33 pmol/l (54).
2004 m. paskelbto DOPPS (angl. Dialysis Outcomes and Practice
Pat-terns Study) klinikinio tyrimo, vertinusio mineralų apykaitos kontrolės
ko-kybę septyniose šalyse, duomenimis, tik nedidelei daliai ligonių nustatyti Ca, P ir PTH kiekiai kraujyje, atitinkantys NKF KDOQI rekomendaci-jas: PTH – 26,2 proc., P – 44,4 proc., Ca – 42,5 proc., Ca-P sandauga – 61,4 proc. (55).
Praėjus 6 metams po NKF KDOQI gairių paskelbimo, rekomendacijos buvo koreguotos. KDIGO gairėse suformuluotos naujos klinikinės praktikos rekomendacijos nurodė Ca ir P kiekį kraujyje palaikyti vietinės laboratorijos nustatytose normos ribose, o PTH vertinti kaip tikslinį, kai tyrimas 2–9 kartus viršija laboratorijos nustatytą viršutinę normos ribą (15).
2015 m. pristatytas didelės apimties daugiacentris perspektyvinis COSMOS tyrimas apėmęs 20 Europos šalių, įtraukiant 6797 hemodia-lizuojamus pacientus, parodė, kad Ca-P sutrikimų ir didesnio mirtingumo ryšys nėra linijinis. Tiek žemi, tiek aukšti Ca, P, ir PTH kiekiai kraujyje buvo susiję su didesne mirties rizika. Mažiausia mirties rizika buvo nusta-tyta tada, kai P svyravo tarp 1,16–1,68 mmol/l, Ca – 1,97–2,37 mmol/l, PTH – 18–74 pmol/l. Didžiausia mirties rizika stebėta pacientams su žemu Ca ir P kiekiu kraujyje ir aukštu PTH (56).
2017 metais KDIGO gairės buvo dar kartą peržiūrėtos ir paskelbti at-naujinimai. Kalbant apie Ca-P rodiklius, naujose gairėse ypatingai akcen-tuojama kompleksiškas ir nevienkartinis šių rodmenų vertinimas. Vertin-dami tai, kad nėra tvirtų įrodymų, kad P kiekio kraujyje palaikymas normos ribose būtų siejamas su ženkliai geresnėmis išeitimis, o labai intensyvus gydymas Ca turinčiais P surišėjais gali turėti nepageidaujamų pasėkmių, ekspertai koregavo rekomendaciją, nenustatydami aiškių ir griežtų ribų. Pa-didėjusį P kiekį kraujyje rekomenduojama mažinti iki normos, nenurodant skaitinės reikšmės. Vertinant tai, kad saikus polinkis į hipokalcemiją nėra pavojingas, siekiant kiek įmanoma mažinti kraujagyslių kalcifikacijos vys-tymosi riziką, ekspertai rekomenduoja vengti hiperkalcemijos tiek mažinant Ca kiekį dializių tirpale, tiek ribojant Ca turinčių P surišėjų skyrimą. Optimalus PTH kiekis nėra žinomas ir ekspertai nepateikia aiškių skaitinių reikšmių, kurių ribose derėtų palaikyti PTH kiekį kraujyje dializuojamiems ligoniams. PTH rekomenduojama vertinti keletą kartų ir, nustačius didėjantį arba nuolat viršijantį laboratorijos nustatytas ribas, pradėti specifinį gydy-mą. Gydymas alfakalcidoliu turėtų būti skiriamas tik įvertinus ir koregavus
20
tokius veiksnius kaip hiperfosfatemija, hipokalcemija, 25(OH)D deficitas (57).
Apibendrinant galima teigti, kad nors visuotinai pripažįstama hiperfos-fatemijos, didesnio PTH, hiperkalcemijos svarba dializuojamų pacientų baigtims, ekspertai kol kas nepateikia aiškių ir vieningų rekomendacijų, nurodančių skaitines reikšmes, kurių ribose reikėtų palaikyti Ca-P apykaitą atspindinčius laboratorinius rodiklius.
Pirmieji tyrimai, vertinantys Ca-P apykaitą Lietuvos dializuojamiems pacientams buvo atlikti prof. Editos Žiginskienės. Vertinant laikotarpį tarp 1996 m. ir 2003 m. nustatyta, kad pacientų su hiperfosfatemija, kai P > 1,8 mmol/l mažėjo (51,8 proc. 1996 ir 44,6 proc. 2003). Nedidelei daliai pacientų nustatyta hipokalcemija (7,1 proc.) ir hiperkalcemija (7,8 proc.), normalus Ca kiekis kraujyje buvo nustatytas 68,7–73,7 proc. tirtų pacientų. Pabrėžtina, kad minėtu laikotarpiu ženkliai keitėsi PTH tiriamumas. Jei 1999 m. PTH buvo ištirtas tik 23,3 proc. pacientų, tai 2003 šis tyrimas jau buvo atliktas 84,8 proc. ligonių. Didesnis nei tuo metu rekomenduojama norma PTH buvo nustatytas 38,9–38,6 proc. tirtų pacientų skirtingais metais (33).
Vėliau, 2004–2005 m., Lietuvos dializuojamų pacientų Ca-P apykaitos sutrikimų kokybės kontrolė buvo vertinta atsižvelgiant į KDOQI reko-mendacijose pateiktas siektinas normas. Normalus PTH kiekis kraujyje buvo 20,4 proc. hemodializuojamų ligonių 2004 m., 18,8 proc. – 2005 m. Normalus P kiekis kraujyje rastas 41,9 ir 39,4 proc., atitinkamai. Normalus Ca kiekis kraujyje buvo 44,7 proc. ligonių 2004 m. ir 42,3 proc. ligonių 2005 m. Tik 5,6 proc. ligonių 2004 m. ir 3,9 proc. ligonių 2005 m. visi ke-turi Ca-P apykaitą atspindintys rodmenys (Ca, P, PTH bei Ca-P sandauga) atitiko rekomenduojamas normas. Net 17–20 proc. tirtų ligonių normos neatitiko nė vienas rodmuo. 2005 m., lyginant su 2004 m., buvo daugiau hemodializuojamų pacientų, kurių PTH kiekis kraujyje buvo mažesnis už normą (39,9 ir 45,8 proc., atitinkamai, p < 0,05). Tyrimo autorių teigimu, toks Ca-P apykaitos sutrikimų dažnio pasiskirstymas ženkliau nesiskyrė nuo kitų šalių mokslininkų pateikiamų duomenų(34).
Vitaminas D, jo apykaita, svarba. Vitaminas D – tai grupė riebaluose tirpių sekosteroidų. Didžiąją šios grupės dalį sudaro dvi fiziologiškai ak-tyvios formos: ergokalciferolis (vit D2) ir cholekalciferolis (vit D3). Vit D2 žmogaus organizme nesusidaro, jis gaminasi kai kuriuose augaluose bei sintetinamas cheminių reakcijų pagalba. Vit D2 gali būti vartojamas kaip papildas, kartais juo praturtinami maisto produktai. Vit D3, daugiausiai su-sidaro odoje, veikiant ultravioletiniams saulės spinduliams iš 7-dehidro-cholesterolio, todėl metų laikas, geografinė platuma, buvimo gryname ore trukmė yra labai svarbūs vitamino D metabolizme. Nedidelė dalis vit D3
21
taip pat gaunama su maistu, vartojant gyvulinius produktus. Tiek vit D2 tiek vit D3 yra biologiškai neaktyvios medžiagos. Jos jungiasi su trans-portuojančiais baltymais ir yra nunešamos į kepenis, kur vyksta pirmoji hidroksilinimo reakcija ir susidaro 25(OH) D2 ir 25(OH) D3. 25(OH )D2 būdingas trumpesnis skilimo pusperiodis ir blogesnis afinitetas vitaminą D rišančiam baltymui, todėl gydymas šia forma paprastai neduoda pakankamo efekto (58). Įprastiniais tyrimo metodais nustatomas 25(OH)D kiekis kraujyje apima abi šias formas, jų neatskirdamas. 25(OH)D3 skilimo pusperiodis yra maždaug 3 savaitės ir yra ženkliai ilgesnis, nei neaktyvios formos vit D3 skilimo pusperiodis, kuris tėra 24 valandos. 25(OH)D veikia kauluose ir žarnyne, tačiau šis poveikis yra 100 kartų silpnesnis už aktyvios vitamino D formos – 1,25(OH)D poveikį. Todėl ne mažiau svarbus yra antrasis 25(OH)D hidroksilinimo etapas, kuris vyksta inkstų proksimalinių kanalėlių mitochondrijose. Endocitozės keliu, per baltymus kubiliną ir megaliną, 25(OH)D ir rišančio baltymo kompleksas patenka į ląstelę. Proksimalinių kanalėlių ląstelėse veikia 2 fermentai: 1-α-hydroksilazė (CYP27B1) ir 24-α-hydroksilazė (CYP24). Veikiant 1-α-hydroksilazei prijungiama dar viena hidroksilo grupė ir prohormonas kalcidiolis – 25(OH)D virsta aktyvia forma-kalcitrioliu – 1,25(OH)D (3.2.2 pav.). 1-α-hydroksilazės aktyvumas yra reguliuojamas PTH, Ca, P ir FGF 23 kon-centracijų kraujyje. Hipokalcemija, hipofosfatemija ir padidėjęs PTH (ne-retai hipokalcemijos pasekoje) stimuliuoja fermento aktyvumą ir aktyvios 1,25(OH)D formos susidarymą. FGF 23 slopina renalinę 1,25(OH)D pro-dukciją, mažindamas 1-α-hydroksilazės aktyvumą ir stiprindamas 24-α-hydroksilazės poveikį. Kartu su aktyvinančia 1-α-hidroksilaze, inkstų prok-simaliniuose kanalėliuose aktyviai veikia ir 24-α-hidroksilazė, kuri aktyvų 1,25(OH)D paverčia neaktyvia kalcitrioline rūgštimi. Minėto fermento yra ir daugumoje audinių ir tai padeda apsaugoti ląsteles nuo per didelių 1,25(OH)D kiekių (59). Aktyvios formos – 1,25(OH)D skilimo pusperiodis – 4–6 valandos. 1,25(OH)D jungiasi prie intraląstelinių receptorių ir regu-liuoja genų transkripciją. Vitamino D receptoriai randami beveik visose branduolį turinčiose ląstelėse ir yra svarbūs aktyvuojant maždaug 3 proc. žmogaus genomo. 1,25(OH)D svarbus enterocitų diferencijacijai, kalcio pasisavinimui žarnyne, greta to stimuliuoja fosfatų reabsorbciją žarnyne, tiesiogiai slopina PTH išskyrimą iš prieskydinių liaukų ląstelių, reguliuoja osteoblastų funkciją(58).
Ilgą laiką dominavo suvokimas, kad šis steroidinis hormonas yra ak-tyvuojamas kepenyse ir inkstuose ir veikia tik endokriniu keliu. Pastaraisiais metais daugėja duomenų apie galimą lokalų 25(OH)D aktyvinimą įvairiuose audiniuose ir veikimą autokrininiu (aktyvi medžiaga prisijungia prie re-ceptorių ir veikia tas ląsteles, kuriose yra ir sintezuota) ir parakrininiu
(ak-22
tyvi medžiaga sintezuojama vienose ląstelėse, tačiau poveikis pasireiškia greta esančioms) keliu. Tyrimai parodė, kad vitamino D receptorių, kaip ir fermento 1-α-hidroksilazės, atsakingo už galutinį 25(OH)D hidroksilinimą ir virtimą aktyvia 1,25(OH)D forma, gausu beveik visuose organizmo audi-niuose. Vietiškai audiniuose aktyvintas vitaminas D nepatenka į cirkuliaciją, nedidina bendro vitamino D kiekio kraujyje, bet aktyviai veikia lokaliai, per toje pačioje ląstelėje ar greta esančiose ląstelėse esančius vitamino D recep-torius, todėl yra nemažiau svarbus.
Pakankamas kiekis aktyvios formos – 1,25(OH)D susidaro tada, kai yra pakankamas kiekis substrato, t. y. 25(OH)D ir pakankamas 1-α- hidrok-silazės aktyvumas. Kad palaikyti optimalų Ca ir P kiekį kraujyje, ženkliai sumažėjus vitamino D kiekiui kraujyje, daugiau išskiriama PTH. To pa-sekoje sustiprėja CYP27B1 ekspresija inkstų proksimaliniuose kanalėliuose ir aktyvaus 1,25(OH)D susidaro daugiau. Veikiant endokrininiu keliu, ak-tyvinama Ca reabsorbcija inkstuose, absorbcija žarnyne, optimizuojamas P kiekis kraujyje (60). Nustatyta, kad esant pakankamam Ca ir 25(OH)D kiekiui kraujyje, renalinės 1-α-hidroksilazės aktyvumas nėra pats ryš-kiausias lyginant su kitais audiniais. Tačiau, atsiradus hipokalcemijai ir 25(OH)D deficitui, įsijungia kompensaciniai mechanizmai ir inkstuose esančios 1-α-hidroksilazės aktyvumas gali padidėti gana ženkliai. Visgi šis mechanizmas neveikia ekstrarenaliniuose audiniuose ir sumažėjęs substrato kiekis šiuo atveju yra susijęs su ženkliai mažesne aktyvaus 1,25(OH)D produkcija ir lokaliu vitamino D deficitu, kuris gali būti siejamas su dau-gelio ligų atsiradimu ir progresavimu (61, 62).
23
3.2.2 pav. Vitamino D aktyvavimas: „klasikinis“ kelias (63) VDR – vitamino D receptoriai.
Ilgą laiką 1,25(OH)D buvo vertinamas kaip vitaminas, išskirtinai svarbus kaulų apykaitai. Pagrindinė fiziologinė jo funkcija – palaikyti tinkamą Ca kiekį kraujyje ir užtikrinti optimalią kaulo apykaitą. Jeigu Ca ir P kiekis kraujyje yra nepakankamas, sutrinka kaulo mineralizacija, vystosi rachitas vaikams arba osteomaliacija suaugusiems. Ca kiekį kraujyje 1,25(OH)D keičia veikdamas per keletą mechanizmų:
• Skatina aktyvią Ca ir P absorbciją žarnyne;
• Veikdamas per RANKL sistemą (II tipo membranos baltymas (angl.
Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand), aktyvina
osteo-klastogenezę, kaulo rezorbciją ir Ca mobilizavimą iš kaulų (nesant pakankamo kiekio su maistu gaunamo Ca);
• Aktyvina Ca reabsorbciją distaliniuose inkstų kanalėliuose.
Ca mobilizavimui iš kaulų ir reabsorbcijai inkstų kanalėliuose reikalingas ne tik 1,25(OH)D, bet ir PTH. Įprastinėje situacijoje, sumažėjus Ca kiekiui kraujyje, signalą gauna prieskydinėse liaukose esantys Ca receptoriai. Netgi nedidelis Ca kiekio kitimas aktyvuoja šiuos receptorius ir PTH išskiriama daugiau. Išskirtas PTH inkstuose aktyvina 1-α-hidroksilazę, susidaro dau-giau aktyvaus 1,25(OH)D, kuris sustiprina Ca absorbciją žarnyne. Jei to ne-pakanka ir žemesnis Ca kiekis kraujyje išlieka, kartu veikiant ir PTH, 1,25(OH)D aktyvina Ca reabsorbciją inkstų kanalėliuose ir mobilizuoja Ca
24
iš kaulų. Svarbu tai, kad pagrindinė 1,25(OH)D funkcija yra didinti Ca ab-sorbciją žarnyne. Visgi, nesant pakankamo alimentinio Ca kiekio, įsijungia kompensaciniai mechanizmai ir Ca mobilizuojamas iš kaulų. To pasekoje išlaikomas optimalus Ca kiekis kraujyje, tačiau blogėja kaulų minerali-zacija, didėja jų trapumas ir lūžių rizika (64) (3.2.3 pav.).
Pastaruoju metu daugėja duomenų, kad šis aktyvus hormonas veikia kaip transkripcijos faktorius, reguliuojant daugelį genų (25). Vitamino D recep-toriai rasti ne tik skelete, enterocituose, inkstų kanalėliuose, bet ir daugelyje kitų ląstelių: imuninės sistemos ląstelėse, neuronuose, kasos ląstelėse, mio-cituose, kardiomiomio-cituose, endotelio ląstelėse. Todėl, be žinomų funkcijų reguliuojant Ca-P homeostazę, 1,25(OH)D gali veikti daugelį kitų audinių ir organų. Bendroje populiacijoje 25(OH)D deficitas siejamas su didesne ŠKL, nutukimo, metabolinio sindromo, 2 tipo CD, vėžio, imuninių sutrikimų ir-zika, didesniu bendras mirštamumu (26–28).
3.2.3 pav. Pagrindinės fiziologinės vitamino D funkcijos (64)
Yra nustatyta, kad LIL sergantiesiems 25(OH)D deficitas susijęs su kaulų pažeidimais, mažesniu kaulų mineraliniu tankiu (65, 66), raumenų silpnumu ir griuvimo rizika (67). Lai S ir bendraautoriai nustatė, kad 25(OH)D de-ficitas ankstyvose LIL stadijose buvo susijęs su rezistentiškumu insulinui ir kairio skilvelio hipertrofija (68). 25(OH)D trūkumo ryšys su kraujagyslių kalcifikacija stebėtas tiek 4–5 stadijos LIL sergantiesiems, tiek
dializuoja-25
miems ligoniams (31, 32). Kaip ir bendroje populiacijoje, LIL sergantie-siems 25(OH)D trūkumas siejamas su blogesniu išgyvenimu (30, 69).
Vitamino D deficitas. Kasdien su maistu gaunamo vitamino D kiekis nėra didelis. Pagrinde ši medžiaga susidaro odoje, veikiant ultravioletiniams saulės spinduliams, todėl klimatas, gyvenamosios vietos geografinė platu-ma, gyvenimo būdas ir odos pigmentacija yra vieni svarbiausių veiksnių pakankamam kiekiui susidaryti. Žinoma, kad 25(OH)D trūkumas yra ne-palankus sveikatai daugeliu aspektų, todėl palaikyti optimalų kiekį kraujyje yra labai svarbu. Rekomendacijos 25(OH)D kiekio kraujyje vertinimui pa-teikiamos 3.2.1 lentelėje (70).
3.2.1 lentelė. Vitamino D tyrimų vertinimas (70)
Vertinimas nmol/l ng/ml
Trūkumas < 50 < 20 (15)
Nepakankamumas 51–69 21–29
Optimalus kiekis 70–250 30–99
Intoksikacija > 250 > 100
Vertinant pagal minėtus kriterijus, bendroje populiacijoje 25(OH)D deficitas gana dažnas. Buvo nustatyta, kad net 50 proc. bendros vyresnių žmonių populiacijos 25(OH)D kiekis kraujyje nėra pakankamas (71). Pa-našūs duomenys pateikiami ir tyrimuose vertinusiuose 25(OH)D deficito lygį jaunesniems žmonėms (72). Todėl manoma, kad daugiau nei milijardui žmonių pasaulyje gali būti nustatytas nepakankamas 25(OH)D kiekis krau-jyje arba ryškus deficitas (29).
Optimali 25(OH)D koncentracija kraujyje LIL sergantiesiems išlieka diskutuotinu klausimu. Dauguma ekspertų tiksliniu ir optimaliu 25(OH)D kiekiu kraujyje įvardija 30 ng/ml (70 nmol/l). Mažesnį nei 30 ng/ml (70 nmol/l) kiekį kraujyje vertindami kaip nepakankamumą, o mažesnį nei 20 ng/ml (50 nmol/l) – kaip trūkumą (73). Ir nors sutarimo, vertinant 25(OH)D kiekį kraujyje nėra pasiekta, vyrauja bendras supratimas, kad žemas natyvinio 25(OH)D kiekis yra susijęs su Ca balanso sutrikimais, antriniu hiperparatiroidizmu ir kaulų pažeidimu LIL sergantiesiems (29).
Guessous ir bendraautoriai plačiame daugiacentriame tyrime ištyrę 1145 dalyvių, iš kurių 11,8 proc. buvo nustatyta LIL, nustatė, kad 25(OH)D de-ficito ir/arba nepakankamumo dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė, lyginant tiriamuosius su ir be LIL (69,1 ir 75,3 proc. atitinkamai, p = 0,054) (74). 25(OH)D deficitas nustatomas ir dializėmis dar negydomiems pa-cientams, sergantiems LIL ir ryškėja, blogėjant inkstų funkcijai. LIL sergan-tiesiems 25(OH)D deficito dažnis svyruoja tarp 40,7 proc. ir 86,8 proc.
26
skirtingų autorių duomenimis (74–77). Satirapoj ir bendraautoriai ištyrę 2895 sergančiuosius LIL nustatė, kad 25(OH)D deficito dažnis didėjo blo-gėjant inkstų funkcijai: 3a stadija – 66,6 proc., 3b stadija – 70,9 proc., 4 stadija – 74,6 proc., 5 stadija – 84,7 proc. (78). Atkreiptinas dėmesys, kad nepaisant to, kad tyrimas atliktas Pietų Azijoje, kur saulėtų dienų skaičius yra gana didelis, 25(OH)D deficito dažnis yra reikšmingas.
Tyrimuose analizuojančiuose 25(OH)D deficito dažnį dializuojamiems pacientams, stebima, kad mažesnis nei rekomenduojama 25(OH)D kiekis kraujyje nustatomas 70–80 proc. tirtų pacientų. Detalesni duomenys 3.2.2 lentelėje. Gana didelis 25(OH)D deficito dažnis dializuojamiems ligoniams nustatomas ir saulėto klimato šalyse tokiose kaip Argentina, Ispanija (79, 80). Krause ir bendraautorių Vokietijoje atliktame tyrime nustatomas kiek mažesnis 25(OH)D deficito dažnis lyginant su kitais autoriais galimai todėl, kad pasirinkta riba yra žemesnė t. y. 20 ng/ml (81).
3.2.2 lentelė. Klinikinių tyrimų, analizavusių vitamino D deficito dažnį, apžvalga
Autorius Šalis,
metai
Tyriamųjų skaičius,
PIT būdas Rezultatai
Del Valle E (79) Argentina, 2007 84 HD < 30 ng/ml – 76.1 proc., iš jų: 15–30 ng/ml – 45 (53,5 proc.) < 15 ng/ml 19 (22,6 proc.) Cho HY (82) Pietų Korėja 2013 59 HD, PD (vaikai) 15–30 ng/ml – 30 (50,8 proc.) < 15 ng/ml– 19 (32,2 proc.) Krassilnikova M (83) JAV 2014 58 HD < 30 ng/ml – 96,6 proc. Krause R (81) Vokietija 2012 6518 HD < 20 ng/ml –58,8 proc. < 12,5 ng/ml – 41,2 proc. Jean G (84) Šveicarija 2011 648 HD < 30 ng/ml – 73 proc. Huish SA (85) JK 2016
385 HD < 75 nmol/l – 95 proc., iš jų: 30–74 nmol/l – 30 proc. < 30 nmol/l – 65 proc. Agarval G (86) JAV 2015 213 HD < 30 nmol/l – 183 (86 proc.) Tolouian R (87) JAV 2010
142 HD < 50 nmol/l – 55 proc. (vasaros pabaigoje) < 50 nmol/l – 86 proc. (žiemos pabaigoje) Gracia-Iguacel C (80) Ispanija 2010 115 HD 15–30 ng/ml – 42 proc. < 15 ng/ml – 51 proc.
27
Vertinant paskutinių metų tyrimus, akivaizdu, kad vieningos nuomonės tiek apie optimalų 25(OH)D kiekį kraujyje, tiek apie deficito korekcijos naudą dializuojamiems ligoniams, kol kas nėra. Visgi 2017 m paskelbtoje Jean ir bendraautorių apžvalgoje, kurioje apibendrinti naujausi moksliniai tyrimai, teigiama, kad 25(OH)D deficito korekcija dializuojamiems ir LIL sergantiems pacientams būtų svarbi dėl keleto priežasčių:
• žemas 25(OH)D kiekis nustatomas daugumai LIL sergančiųjų ir dia-lizuojamų pacientų;
• 25(OH)D yra pagrindinis substratas tiek renalinei, tiek vietinei, ekstra-renalinei aktyvaus 1,25(OH)D sintezei;
• 1,25(OH)D veikia vitamino D receptorius daugelyje audinių;
• nepakankamas 25(OH)D kiekis aktyvina PTH išskyrimą ir skatina ant-rinio hiperparatiroidizmo vystymąsi;
• 25(OH)D deficitas susijęs su didesne mirties rizika tiek dializuoja-miems, tiek LIL sergantiems pacientams;
• 25(OH)D preparatai nėra brangūs, lengvai prieinami, nepavojingi ir efektyvūs antrinio hiperparatiroidizmo prevencijai.
Straipsnio autoriai pabrėžia, kad išlieka nemažai neatsakytų klausimų. Nėra aišku, ar turėtų skirtis tikslinis 25(OH)D kiekis kraujyje atsižvelgiant į LIL stadijas ir antrinio hiperparatiroidizmo laipsnį. Nėra pakankamai reko-mendacijų apie natyvinio 25(OH)D skyrimą esant žemam PTH kiekiui krau-jyje. Galbūt skirtingoms baigtims (vėžio, ŠKL, imuninių ligų prevencija) pasiekti reikalingos skirtingos 25(OH)D koncentracijos kraujyje? Nėra pa-kankamai duomenų ir apie galimą ilgalaikio vartojimo toksiškumą, ne-priklausantį nuo hiperkalcemijos, nei apie optimalų dozavimo rėžimą (29).
3.3. Kraujagyslių kalcifikacija
Kraujagyslių kalcifikacija – tai procesas, kai hidroksiapatito kristalai atsi-deda kraujagyslių sienelėje. Kraujagyslių kalcifikacija gali būti vidiniame – intimoje arba viduriniame kraujagyslės sluoksnyje – medijoje. Būtent nuo pažeidimo lokalizacijos priklauso tiek patogenetiniai mechanizmai, tiek kli-nikinė reikšmė.
Tipai. Intimos pažeidimas dažniausiai stebimas aortoje ir širdies vaini-kinėse kraujagyslėse ir yra susijęs su aterosklerozės vystymusi ir rizikos veiksniais. Aterosklerozinio intimos pažeidimo patogenezėje svarbu lastelių nekrozė, uždegimas ir lipidų depozicija (88). Šio pažeidimo dažnis didėja su amžiumi ir yra priklausomas nuo tradicinių rizikos veiksnių, tokių kaip
28
hipertenzija, CD, dislipidemija, rūkymas (88, 89). Intimos pažeidimas su-siaurina kraujagyslės spindį ir sukelia okliuzijos sąlygotus sindromus: or-ganų išemiją ir nekrozę.
Medijos pažeidimas (Monckebergo arteriosklerozė) paprastai pažeidžia vidutinio kalibro raumeninio tipo arterijas, tokias kaip šlaunies, blauzdos, plaštakų, gimdos. Medijos kalcifikacija stebima jaunesniems pacientams, neturintiems įprastinių aterosklerozės rizikos veiksnių ir paprastai yra susijusi su CD ir/arba LIL (9). Medijos kalcifikacija nesukelia spindžio susiaurėjimo, tačiau didina kraujagyslių standumą ir mažina elastingumą, to pasekoje didėja sistolinis ir pulsinis spaudimas, vystosi kairiojo skilvelio hipertrofija ir sutrinka perfuzija širdies vainikinėse kraujagyslėse, vystosi širdies nepakankamumas (8, 90). Dializuojamiems pacientams šios dvi kraujagyslių pažeidimo formos neretai egzistuoja kartu ir abi yra susiję su didesniu bendru ir kardiovaskuliniu mirštamumu, nepriklausomai nuo kitų faktorių (9, 10).
Visi veiksniai, svarbūs kraujagyslių kalcifikacijai etiopatogenezėje sergantiesiems LIL ir dializuojamiems ligoniams gali būti suskirstyti į tris grupes:
• Genetinė predispozicija.
• Susiję su mineralų apykaitos sutrikimais. • Nesusiję su mineralų apykaitos sutrikimais.
Genetinė predispozicija. Genetiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad su didesne kraujagyslių kalcifikacijos rizika buvo susiję Dyscalc geno buvimas (91), su osteopontino trūkumu susijęs apolipoproteino E deficitas(92), MGP deficitas(93). Kraujagyslių kalcifikacija greičiau vystėsi ir pelėms, kurioms eksperimentų metu buvo pašalinti (angl. knocked out mice) membranos Klotho baltymas, karboninės anhidrazės inhibitorius bei Fetuinas A (94–96). Ne vienas genetinis pokytis, lemiantis kraujagyslių kalcifikaciją yra ap-rašytas ir žmonėms atliekamuose tyrimuose. Visgi darbų, vertinančių pa-cientus su LIL, nėra daug. Vienas iš plačiau tyrinėtų – gliukozės transpor-terio-1Xbal (GLUT-1XbaI) geno polimorfizmas. Buvo įrodyta, kad minėto geno polimorfizmas ženkliai dažniau nustatomas ne diabetikams, LIL ser-gantiesiems su kraujagyslių kalcifikacija (30,7 proc. vs 4,5 proc., p = 0,001) (97). Gliukozės transporterio GLUT-1 izoforma vyrauja kraujagyslių ly-giųjų raumenų ląstelėse. Didesnis šių transporterių kiekis yra susijęs su didesne intraceliuline gliukozės koncentracija. Didesnė intraceliulinė gliu-kozės koncentracija, kartu su uremijos salygotais pokyčiais, gali būti svarbi kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms transformuojantis į osteoblastus panašias ląsteles, kurios yra ypatingai svarbios kraujagyslių kalcifikacijos vystymosi patogenezėje (97).
29
Mineralų apykaitos sutrikimai ilgą laiką buvo vertinami kaip svarbiau-si kraujagyslių kalcifikacijos patogenezėje sergantiems LIL ir dializuoja-miems pacientams. Dėl sutrikusios ekskrecijos inkstuose didėjantis P kiekis kraujyje, kartu su didesniu Ca kiekiu, bei normą viršijančia Ca-P sandauga vertinti kaip didžiausią įtaką kraujagyslių kalcifikacijos vystymuisi turintys veiksniai LIL sergantiesiems (98, 99). Faktas, kad su kraujagyslių kalcifi-kacijos progresavimu buvo susijęs didesnis Ca vartojimas, buvo patvirtintas tiek tyrimuose su gyvūnais, tiek pacientams, sergantiems LIL, kuriems Ca preparatai ilgą laiką buvo vartojami praktiškai kaip vienintelė P surišėjų alternatyva (46, 52, 100). Rinkoje atsiradus Ca neturinčiam P surišėjui – sevelamero hidrochloridui buvo atlikta net keletas tyrimų patvirtinusių, kad hiperfosfatemijos ir hiperkalcemijos korekcija turėjo teigiamos įtakos tiek kraujagyslių kalcifikacijai, tiek adinaminio kaulo dažnio mažėjimui (101– 104).
Ilgą laiką Ca-P apykaitos sutrikimų įtaka kraujagyslių kalcifikacijos vys-tymuisi buvo traktuojama kaip pasyvus procesas, kai dideli kiekiai Ca ir P viršija galimas tirpumo ribas, precipituoja ir atsideda kraujagyslių sienelėse hidroksiapatitų kristalų pavidalu. Pastarųjų metų tyrimai parodė, kad hiper-fosfatemija veikia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles tiesiogiai, skatina jų osteoblastinę transformaciją. Plačiau apie osteoblastinę kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių transformaciją ir ją lemiančius veiksnius – disertacijos priede pateiktame straipsnyje „Dializuojamų ligonių kraujagyslių kalkėjimui reikšmingi biožymenys:literatūros apžvalga“ V. Petrauskienė, N. Kušleikai-tė-Pere, A. Ročytė. (105).
Fiziologiškai PTH ir su PTH susiję baltymai skatina kaulų deminera-lizaciją ir lėtina kraujagyslių kalcifikacijos procesus. Visgi tyrimai, atlikti sergantiesiems LIL ir dializuojamiems pacientams nepateikia vienareikšmių išvadų. Chertow ir bendraautoriai randomizuotame tyrime, dalyvaujant 150 pacientų, nustatė, kad vartojant Ca turinčius medikamentus, žemesnis PTH buvo susijęs su ryškesne kraujagyslių kalcifikacija, vertinant širdies vaini-kines kraujagysles kompiuterinės tomografijos metodu. Tuo tarpu vartojan-tiems Ca neturinčius P surišėjus, ženklesnė kraujagyslių kalcifikacija stebėta esant aukštesniam PTH(52). Adragao ir bendraautoriai, tyrę 123 hemodia-lizuojamus pacientus, nenustatė jokių sąsajų tarp PTH kiekio kraujyje ir kraujagyslių kalcifikacijos (106). Shao ir bendraautoriai, tyrę rekombi-nantinio PTH preparato – teriparatido skyrimo įtaką kraujagyslių kalci-fikacijos progresavimui gyvūnų modeliuose, nustatė, kad teriparatidas su-lėtino kraujagyslių kalcifikaciją ir aortos osteogeninę diferencijaciją (107). Nors tyrimų rezultatai ganėtinai skirtingi, visgi pastaruoju metu formuojasi bendra nuomonė, kad PTH greičiausiai turi apsauginį efektą kraujagyslių kalcifikacijos patogenetiniuose procesuose, kartu su kitais kalcifikacijos
30
inhibitoriais, nes ryškesnė kraujagyslių kalcifikacija neretai siejasi su to-kiomis būklėmis kaip adinaminė kaulo liga, esant žemam PTH kiekiui krau-jyje(108).
Vertinant vitamino D svarbą kraujagyslių kalcifikacijai svarbu išskirti du aspektus: natyvinio 25(OH)D deficitą ir gydymą aktyvia vitamino D forma. Apie natyvinio 25(OH)D svarbą detaliau rašoma ankstesniame skyriuje. Aktyvaus vitamino D preparatai plačiai naudojami gydant antrinį hiperpa-ratiroidizmą sergantiems LIL ir dializuojamiems pacientams. Žinomas ir nepalankus šių vaistų kalceminis ir fosfateminis poveikis, neigiamai vei-kiantis kraujagyslių kalcifikacijos patogenezėje, nors įrodymų, kad pats aktyvus vitaminas D skatintų kraujagyslių kalcifikacijos progresavimą kol kas nepakanka. Šios medžiagos poveikis netiesioginis: jis ne tik didina Ca ir P koncentraciją kraujyje, bet ir gali gana stipriai slopinti PTH sekreciją, su-keldamas adinaminiam kaului būdingus pokyčius. Kaip ir minėta, lėta kau-linio audinio apykaita, esant adinaminio kaulo ligai, siejama su didesne kraujagyslių kalcifikacijos rizika(89, 104, 108).
Gyvūnų modeliuose Haffner ir bendraautoriai įrodė, kad skiriant dideles dozes kalcitriolio buvo stebėta ryškesnė hipertenzija, kairio skilvelio hiper-trofija, difuzinė aortos intimos ir medijos kalcifikacija netgi nesant hiperkal-cemijos ar didesnės nei rekomenduojama Ca-P sandaugos (109). Shroff su kolegomis parodė įdomią U formos priklausomybę, nustatydami, kad tiek žemesnis, tiek aukštesnis 25(OH)D kiekis buvo susijęs su pokyčiais krauja-gyslių struktūroje ir kalcifikacija (110). Visgi kitų autorių duomenimis, aktyvaus 25(OH)D skyrimas gali būti susijęs tiek su geresniu išgyvenimu tiek su geresne prognoze ŠKL prasme, nepriklausomai nuo Ca, P ir PTH lygio kraujyje(111, 112).
Apibendrinant galima teigti, kad šioje situacijoje reikalinga pusiausvyra tarp apsauginio vitamino D poveikio kalbant apie ŠKL ir jo galimo nei-giamo kalceminio efekto, galinčio turėti įtakos kraujagyslių kalcifikacijos vystymuisi.
Nesusiję su mineralų apykaitos sutrikimais. Nors kraujagyslių kalcifi-kacija dializuojamiems pacientams ilgą laiką buvo vertinama kaip pasyvus degeneracinis procesas visiškai priklausomas nuo Ca ir P apykaitos sutri-kimų, pastaruoju metu daugėja duomenų, kad tai aktyvus, gerai organizuo-tas ir reguliuojamas procesas, primenantis kaulo formavimasi ir minerali-zaciją, kuriame dalyvauja ne vienas kalcifikacijos aktyvintojas ir slopin-tojas.
Biologiškai aktyvios medžiagos ir jų svarba kraujagyslių kalcifikacijos procese aprašyta literatūros apžvalgoje pateiktoje disertacijos priede Dia-lizuojamų ligonių kraujagyslių kalkėjimui reikšmingi biožymenys:literatūros apžvalga“ V. Petrauskienė, N. Kušleikaitė-Pere, A. Ročytė (105).
31
3.4. Kraujagyslių kalcifikacijos tyrimo metodai
Rentgenologinis tyrimas. Rentgenologinis tyrimas yra dažnai naudoja-mas vertinant kraujagyslių kalcifikaciją. Tai paprastas, nebrangus ir lengvai kasdieninėje praktikoje prienamas tyrimo metodas, leidžiantis ne tik nu-statyti kraujagyslių kalcifikacijos buvimą, bet ir diferencijuoti tarp intimos ir medijos pažeidimų.
Šoninė juosmens srities rentgenografija jau daugelį metų naudojama, vertinant aterosklerozinius pažeidimus ir kalcifikaciją pilvinėje aortoje. Pa-stebėta, kad aortos kalcifikacija juosmeninėje srityje gali būti siejama su di-desne ŠKL rizika. 1997 m. naudodamas 617 Framingemo širdies studijos dalyvių duomenis ir analizuodamas šonines juosmens srities rentgeno-gramas, Kauppilla su bendraautoriais pasiūlė paprastą ir nebrangų metodą, leidžiantį įvertinti aterosklerozinius kraujagyslių pažeidimus (14). Atlie-kama šoninė juosmens srities rentgenograma, apimanti sritį tarp 2 pas-kutinių krūtinės ir 2 pirmųjų kryžmens stuburo slankstelių. Vertinamas tik pilvinės aortos segmentas esantis prieš 1–4 juosmeninius slankstelius. Pri-klausomai nuo kalcifikuotos plokštelės ilgio, pažeidimas vertinamas balais nuo 1 iki 3 (1 – nedidelis, 2 – vidutinis, 3 – didelis). Įvertinus priekinę ir už-pakalinę aortos sieneles ties kiekvienu juosmeniniu slanksteliu, bendra gali-ma balų sugali-ma yra nuo minigali-malios 0 iki gali-maksigali-malios 24 balų (3.4.1 pav.) (14).
Tyrimais įrodyta, kad pacientams, nesergantiems LIL, šis paprastas ir nebrangus tyrimo metodas yra naudingas prognozuojant širdies vainikinių arterijų ligos, širdies nepakankamumo, naujų ŠKL bei mirties dėl ŠKL riziką (114, 115).
Kauppila indeksas buvo naudojamas ir tiriant hemodializuojamus ligo-nius. Bellasi ir bendraautoriai 140 dializuojamų pacientų atliko rentgeno-loginį tyrimą, vertindami kraujagyslių kalcifikaciją Kauppilla metodu, kompiuterinę tomografiją vainikinių kraujagyslių indeksui nustatyti, kardioechoskopiją ir pulsinio spaudimo matavimus. Kraujagyslių kalci-fikacija, nustatyta rentgenologiškai Kauppilla metodu, gerai koreliavo su tikslesne, tačiau sudėtingesne ir sunkiau prieinama kompiuterine tomogra-fija nustatomu vainikinių kraujagyslių kalcio indeksu. Autoriai konstatuoja, kad rentgenologinis metodas gali būti labai naudingas vertinant hemodia-lizuojamų pacientų kraujagyslių kalcifikaciją ir ŠKL riziką (116). Ne ma-žiau naudingas Kauppilla indeksas pasirodė ir prognozuojant bendrą mirš-tamumą bei miršmirš-tamumą dėl ŠKL (117, 118). Daugiacentrio tarptautinio CORD tyrimo, apėmusio 1084 pacientus iš 47 Europos centrų, duomenimis, aortos kalcifikacija buvo nepriklausomas prognostinis veiksnys, mirties
32
3.4.1 pav. Kaupilla indekso vertinimo metodika (113)
riziką didinantis nuo 3,7 iki 8,6 kartų, priklausomai nuo kalcifikacijos intensyvumo. Tyrimo autorių nuomone, šis lengvai pasiekiamas ir ne-brangus tyrimo metodas galėtų būti naudojamas vertinant tiek pacientų prognozę bendrai, tiek ŠKL riziką (118). Nuolat daugėjant įrodymų apie šio metodo naudą ir patikimumą, 2009 KDIGO rekomendacijose buvo pasiūlyta kraujagylių kalcifikacijos tyrimams hemodializuojamiems ligoniams nau-doti šoninę stuburo srities rentgenogramą, vertinant Kauppilla indeksą. Visgi atkreiptinas dėmesys, kad Kauppilla indeksas vertina pakitimus stam-bioje elastinio tipo kraujagyslėje, kur labiausiai tikėtini ateroskleroziniai intimos pažeidimai. Tuo tarpu hemodializuojamiems ligoniams ne mažiau svarbi tik jiems specifinių sutrikimų sąlygota medijos kalcifikacija, kurios Kauppilla indeksas nenustato. Ateroskleroziniai pažeidimai aortoje yra tikrai dažnas radinys ir, tikėtina, mažai specifiškas būtent dializuojamiems pacientams. Tyrime naudojant Kauppila indeksą kartu su metodais verti-nančiais kraujagyslių pokyčius plaštakose ir dubenyje, analizuojant 217
33
pacientų duomenis nustatyta, kad bendrai abiem metodais kraujagyslių kalcifikacija buvo nustatyta net 70,0 proc. pacientų. Iš jų, net 90,1 proc. turėjo aortos kalcifikaciją. Svarbu tai, kad tiek Kauppilla indeksas, tiek kraujagyslių kalcifikacija vidutinio kalibro kraujagyslėse nustatyta vertinant plaštakų ir dubens rentgenogramas, buvo susijusi su didesne bendro mirtin-gumo rizika. Autoriai nenustatė, kad Kauppilla indeksas būtų geresnis vertinant ir prognozuojant pacientų baigtis, lyginant su metodais verti-nančiais smulkesnių raumeninio tipo kraujagyslių kalcifikaciją (119).
Krūtinės srities rentgenograma. Aortos lanko kalcifikaciją nesudėtinga įvertinti atliekant standartines tiesines krūtinės ląstos rentgenogramas. Detalesnei ir pilnesnei analizei naudinga atlikti ir šonines krūtinės srities rentgenogramas. 12 metų stebint virš 5 tūkstančių Framingemo širdies ty-rimo kohortos pacientų nustatyta, kad aortos kalcifikacijos intensyvumas dvigubėjo su kiekvienu dešimtmečiu. Jaunesniems nei 65 metų pacientams šis pažeidimas buvo susijęs su didesne ŠKL ir mirštamumo rizika. Labai svarbu tai, kad prognostinė tyrimo reikšmė ryškiai prastėjo su amžiumi. Jei kalcifikuotų plokštelių nustatymas krūtininėje aortoje buvo susijęs su 7 kartus didesne rizika 35 metų tiriamajam, tai papildoma rizika nebuvo nustatyta, jei tokie pokyčiai rasti 70 metų tyrimo dalyviui (120). Krauja-gyslių kalcifikaciją krūtininės dalies aortoje dializuojamiems pacientams tyrė Ogawa ir bendraautoriai. Įvertinę 63 hemodializuojamų ligonių rentgenologinio aortos lanko tyrimo duomenis ir palyginę su tos pačios lokalizacijos kalcifikacijos vertinimu, atliekant kompiuterinę tomografiją, nustatė, kad kalcifikacijos indeksas aortoje, vertinant rentgenologinį tyrimą, labai gerai koreliavo su pokyčiais, nustatytais auksiniu standartu laikomu kompiuterinės tomografijos metodu (121). Aortos lanko kalcifikacijos intensyvumas koreliavo su amžiumi, dializės trukme, PTH kiekiu kraujyje ,bei buvo svarbus numatant ŠKL ir mirties riziką (121–123). Amžius ir hemodializių trukmė buvo susiję su ryškesne aortos lanko kalcifikacija ir didino ŠKL riziką pacientams po inksto transplantacijos (124).Vertindami kasmet planiškai atliekamas krūtinės ląstos rentgenogramas Noordzij ir bendraautoriai nustatė, kad net trečdaliui dializuojamų pacientų aortos lanko kalcifikacija reikšmingai progresavo, pradėjus hemodializes ir šis pro-gresavimas buvo susijęs su didesne mirties rizika. Svarbu ir tai kad, kalci-fikacijos progresavimui įtakos turėjo ir persituojanti hiperkalcemija ir hiper-paratiroidizmas(125).
Dubens ir plaštakų rentgenogramos atliekamos siekiant nustatyti pažei-dimus raumeninio tipo, smulkesnėse kraujagyslėse ir tai yra ypač svarbu tyrinėjant LIL sergančiuosius. London ir bendraautoriai įrodė, kad nors medijos ir intimos kalcifikacija hemodializuojamiems ligoniams dažnai egzistuoja kartu, visgi jų vystymąsi ir progresavimą skatina skirtingi
veiks-34
niai. Hemodializuojamiems pacientams smulkiose kraujagyslėse nustatyta medijos kalcifikacija nebuvo susijusi nei su amžiumi nei su CD. Didžiausią reikšmę šiems pokyčiams atsirasti turėjo dializių trukmė, padidėjęs Ca, P, PTH kiekis ir P surišėjo dozė (90). Vertinant tai, kad medijos kalcifikacija yra gana specifinis LIL sergantiesiems būdingas pažeidimas, priklausantis nuo uremijos sąlygotų sutrikimų, yra labai svarbu turėti galimybę ištirti ir įvertinti būtent šios lokalizacijos pažeidimus. Kalcifikacija raumeninio tipo arterijose, linijiniai pažeidimai išilgai arterijos sienelės yra būdingi medijos kalcifikacijai, todėl Adragao ir bendraautorių pristatytas metodas, verti-nantis linijinio pobūdžio pažeidimus smulkiose ir vidutinėse kraujagyslėse gali pakankamai gerai diagnozuoti hemodializuojamiems pacientams bū-dingą medijos pažeidimą. Minėtas indeksas gerai koreliuoja su arterijų stan-dumą nustatančiais tyrimais (106). Detalesnis metodo aprašymas – Me-todikos skyriuje.
Ultragarsinis tyrimas. Echoskopinis tyrimas vertinant kraujagysles turi privalumų: nėra apšvitos rentgeno spinduliais, galima įvertinti arterijos sienelės storį ir spindį, tačiau tyrimas yra subjektyvus ir labai priklauso nuo vertintojo kvalifikacijos. Tyrimas tinkamas paviršinėms kraujagyslėms: miego, šlaunies arterijoms. Praktikoje dažniausiai vertinama miego arterija, paprastai nustatant ne tik kalcifikuotų plokštelių buvimą, bet ir intimos-medijos storio sąntykį, kuris pokyčius gali parodyti ankstyvesnėse stadijose, dar iki atsirandant aterosklerozinėms plokštelėms. Minėtos kalcifikuotos plokštelės miego arterijoje, nepriklausomai nuo kitų tradicinių rizikos veiks-nių, buvo susiję su didesne ŠKL ir mirštamumo rizika vyresniems pacien-tams, nesergantiems LIL (126). Savage ir bendraautorių atliktame tyrime nustatyta, kad kalcifikuotų plokštelių miego arterijoje rasta net 71 proc. dializuojamų pacientų. Tuo tarpu kontrolinėje panašaus amžiaus grupėje minėti pokyčiai nustatyti tik 21 proc. pacientų. Tyrimo duomenimis, pa-cientai, kuriems nustatyta kalcifikacija buvo vyresni, dažniau vyrai ir daž-niau turėjo ŠKL anamnezėje (127). Nors tyrimas miego arterijoje turėtų at-spindėti pagrinde intimos pažeidimą, kuris yra susijęs su tradiciniais rizikos veiksniais, visgi, kai kurie tyrėjai nurodo, kad dializuojamiems pacientams miego arterijos kalcifikacija yra susijusi ne tik su amžiumi, bet ir su dializės trukme, Ca-P sandauga, Ca turinčių fosforo surišėjų doze (48, 128).
Kompiuterinė tomografija laikoma auksiniu standartu kraujagyslių kal-cifikacijai tirti ir vertinti. Jautrus ir kokybiškas tyrimas leidžia tiksliai nu-statyti Ca kiekį kraujagyslės sienelėje, įvertinti ir analizuoti progresavimą bei pokyčius gydymo fone. Pokyčiai stambiose kraujagyslėse ir jų šakose sėkmingai nustatomi tiek bendroje populiacijoje, tiek pacientams su LIL. Visgi yra žinoma, kad kompiuterinės tomografijos metu nėra galimybių diferencijuoti intimos ir medijos kalcifikaciją, nes vertinamas bendras Ca
