1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
GERIATRIJOS KLINIKA
Arūnas Jankevičius
PAGYVENUSIŲ PACIENTŲ INKSTŲ FUNKCIJA IR VAISTŲ
VARTOJIMAS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas:
Prof. habil. dr. Vita Lesauskaitė
KAUNAS 2018
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ...4 2. SUMMARY...6 3. PADĖKA...8 4. INTERESŲ KONFLIKTAS...85. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...8
6. SANTRUMOS...9
7. SĄVOKOS...10
8. ĮVADAS...11
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...12
9.1Tikslas...12
9.2 Uždaviniai...12
10. .LITERATŪROS APŽVALGA...13
10.1 Pagyvenusių žmonių inkstų funkcija ir su amžiumi susiję struktūros pokyčiai...13
10.2 Glomerulo filtracijos greitis ir jo ypatybės senyvo amžiaus pacientams. Klinikinė reikšmė...14
10.3 Polifarmacija ir jos pasireiškimas vyresnio amžiaus pacientams...15
10.4 Farmakoterapijos principai senyvo amžiaus pacientams...16
11. TYRIMO METODIKA...18
11.1Tyrimo objektas...18
11.2 Tyrimo atranka...18
11.3 Tyrimo organizavimas ir metodai...18
12. REZULTATAI...19
12.1 Bendrieji tiriamųjų duomenys...19
12.2 Inkstų nepakankamumo dažnis pagal Cockroft-Gault tarp hospitalizuotų geriatrijos skyriaus pacientų...19
3
12.4 Šalutinis vaistų poveikis atsižvelgiant į inkstų funkciją...24
13. REZULTATŲ APTARIMAS...27
14. IŠVADOS...29
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...30
4 1. SANTRAUKA
PAGYVENUSIŲ PACIENTŲ INKSTŲ FUNKCIJA IR VAISTŲ VARTOJIMAS Arūnas Jankevičius
Tyrimo tikslas: Nustatyti vartojamų vaistų ir inkstų funkcijos sąsajas vyresnio amžiaus
pacientams.
Tyrimo uždaviniai: 1.Nustatyti inkstų nepakankamumo dažnį tarp hospitalizuotų geriatrinių
pacientų. 2.Nustatyti vartojimo vaistų ypatybių (kiek ir kokių vaistų) sąsajas su inkstų funkcija. 3.Nustatyti šalutinio vaistų poveikio rūšis ir dažnį, atsižvelgiant į inkstų funkciją.4.Įvertinti vaistų paskyrimus ir jų dozavimą atsižvelgiant į glomerulų filtracijos greitį
Metodai: Tiriamieji buvo apklausti naudojant anoniminę anketą. Tyrimo duomenų analizei
atlikti naudotos SPSS 23 ir Office Excel 2007 programos. Tyrime pasirinktas statistinio reikšmingumo lygmuo – 0,05. Siekiant įvykdyti tyrimo uždavinius pirmiausia buvo patikrintas skirstinių normalumas. Pagal Kolmogorovo-Smirnovo kriterijų, beveik visi skirstiniai statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo normaliojo. Dėl to, nustatant sąsajas ir lyginant imtis, buvo naudojami Spearman koreliacijos koeficientas ir neparametriniai Chi kvadrato bei Kruskal-Wallis kriterijai kelioms nepriklausomoms imtims palyginti.
Rezultatai : Pagal Cockroft-Gault tarp hospitalizuotų geriatrijos skyriaus pacientų dažniausiai
buvo nustatyta trečia inkstų nepakankamumo stadija. Trečią inkstų nepakankamumo stadiją turinčių pacientų buvo 64,1%, antra – 10,26%, ketvirta – 4.10%. Tiriamieji vartojo nuo 2 iki 7 vaistų, vidutiniškai 5,03±1,59. Vaistų skaičius buvo tiesiogiai susijęs su inkstų nepakankamumo stadija. Statistiškai reikšmingai (p<0,05) vaistų daugiausia vartojama ketvirtoje inkstų nepakankamumo stadijoje (vid. 5,5 vaisto), o mažiausiai – antroje stadijoje (vid. 4,1 vaisto). Virškinimo trakto šalutinis poveikis pasireiškė 43,6% apklaustųjų, bendrieji ir vartojimo vietos – 20,5%, psichikos sutrikimai – 14,9%, nervų sistemos sutrikimai – 15,4%, ausų ir labirintų sutrikimai – 5,1%. Virškinimo trakto reakcijos priklausė nuo inkstų nepakankamumo stadijos (p<0,05). Dažniau jos pasireiškė pacientams sergant trečia ir ketvirta inkstų nepakankamumo stadija. Daugumai pacientų skiriant gydymą buvo atsižvelgta į glomerulų filtracijos greitį.
5
Sergant antra inkstų nepakankamumo stadija skiriant gydymą į GFG atsižvelgta visais atvejais, trečia stadija 96% atvejų, ketvirta stadija – pusei pacientų.
Išvados: 1.Visiems tirtiesiems hospitalizuotiems geriatriniams pacientams buvo rastas didesnio
ar mažesnio laipsnio inkstų nepakankamumas. Vyravo III stadijos nepakankamumas pagal Cockroft-Gault. 2. Vartojamų vaistų kiekis buvo susijęs su inkstų nepakankamumo laipsniu. Didėjant nepakankamumo laipsniui didėjo vartojamų vaistų skaičius. 3. Dažniausios buvo virškinimo trakto šalutinės reakcijos, jos pasireiškė beveik pusei tiriamųjų. 4. Daugumai pacientų skiriant gydymą buvo atsižvelgta į glomerulų filtracijos greitį.
Praktinės rekomendacijos: Kadangi polifarmacija yra ypatingai dažna tarp geriatrinių pacientų
ir jų inkstų funkcija, tiesiogiai yra susijusi su vartojamų vaistų skaičiumi, senyviems pacientams rekomenduojama : 1. Stacionarizavus privalomai stebėti kreatinino koncentraciją ir įvertinti GFG skiriant vaistus. 2. Laikytis geriatriniams pacientams gerofarmakoterapijos principų. Įsitikinti ar vaistai tikrai būtini pagal indikacijas. Būtinai parinkti pačią mažiausią vartojamo medikamento dozę. 3 Pastoviai stebėti dėl galimo šalutinio vaistų poveikio pasireiškimo, ypatingai susijusio su virškinimo trakto sutrikimais.
6 2. SUMMARY
RENAL FUNCTION IN OLDER PATIENTS AND THEIR USE OF MEDICATIONS Arūnas Jankevičius
Research aim: to identify the relationships between the drugs used and the renal function in
elderly patients.
Research objectives: 1. To establish the frequency of kidney failure among hospitalised
geriatric patients. 2. To identify the association between the characteristics of use of medication (the quantity and type of medication) and the renal function. 3. To determine the types and frequency of side effects of medication taking into account the renal function. 4. To assess prescription and dosage of medication taking into account the glomerular filtration rate.
Methods: the subjects were interviewed by means of an anonymous questionnaire. The
following software was used for the analysis of research data: SPSS 23 and Office Excel 2007. The level of statistical significance selected for the research was 0.05. In order to fulfil the research objectives, the normal distribution was examined at first. In accordance with the Kolmogorov-Smirnov criteria, almost all distributions were statistically significantly different from the normal distribution. Therefore, in identifying links and comparing samples, the Spearman correlation coefficient and the non-parametric Chi-Square and Kruskal-Wallis criteria were applied for the purpose of comparing a few independent samples.
Outcomes: according to Cockroft-Gault, stage 3 kidney failure was identified to be the most
common among the patients hospitalised in the geriatrics department. Patients diagnosed with stage 3 kidney failure amounted to 64.1%, stage 2 - 10.26% and stage 4 - 4.10%. The research subjects were taking 2-7 medications - 5.03±1.59 on average. The number of medications was directly related to the stage of kidney failure. The use of medications was highest in patients with stage 4 kidney failure (5.5 medications on average) and lowest in patients with stage 2 kidney failure (4.1 medications on average). Gastrointestinal side effects occurred in 43.6% of the respondents, general and local - in 20.5%, mental - in 14.9%, nervous system side effects - in 15.4%, and ear and labyrinth side effects - in 5.1% of the respondents. Gastrointestinal reactions
7
were dependent on the stage of kidney failure (p<0.05). They were more frequent among patients diagnosed with stage 3 or 4 kidney failure. In assessing the prescription of medication, the GFR was taken into account for stage 2 patients in all cases, stage 3 patients - 96% of cases and stage 4 patients – half of cases.
Conclusions: 1. All hospitalised patients, who were the subjects of the research, were diagnosed
with kidney failure of a greater or lesser degree. Stage 3 kidney failure according to Cockroft-Gault prevailed. 2. The quantity of the medication used was related to the degree of kidney failure. As the degree of kidney failure increased, so did the number of the medication used. 3. Gastrointestinal side effects were the most common ones - they occurred in almost half of the research subjects. 4. The glomerular filtration rate was taken into account when prescribing treatment for the majority of the patients.
Practical recommendation: whereas polypharmacy is particularly common among geriatric
patients and their kidney function is directly related to the nuber of medicines they are talking, so recommendation would be these:
1. Monitore serum creatinine levels and GFR obligatory in hospital
2. Follow geriatric pharmacotherapy principles of geriatric patient. Make sure medications are really indispensable. Be sure to select the lowest dose of the medications.
3. Monitore for possible side effects of medications constantly, especially related to gastrointestinal disorders.
8
3. PADĖKA
Dėkoju prof. habil. dr. Vitai Lesauskaitei už pagalbą ir bendradarbiavimą ruošiant baigiamąjį mokslinį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo. Rėmėjų paramos nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro (LSMU BEC) leidimas Nr. BEC-MF-335 (2018 - 03-23).
9
6. SANTRUMPOS
GFG –glomerulų filtracijos greitis(angl. Glomerular Filtration Rate) NRV – nepageidaujama reakcija į vaistą (angl. Adverse Drug Reaction) ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos
NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ŠVG – širdį veikiantys glikozidai
AKFI – angiotenziną konvertuojantys inhibitoriai UG – ultragarsas
MRT – magnetinio rezonanso tyrimas KT – kompiuterinė tomografija
MDRD – dietos modifikacijos sergant inkstų liga (angl.Modification of Diet in Renal Disease) χ2 – chi-kvadrato kriterijus
SPSS – (angl. Statistical Package for the Social Sciences) statistinės programos paketas
MedDra (angl. The Medical Dictionary for Regulatory Activities) – Tarptautinė medicinos terminologijos sistema
10
7. SĄVOKOS
Polifarmacija – 5 ir daugiau vaistų vartojimas
11
8. ĮVADAS
Vaistų vartojimas yra vienas iš svarbiausių saugumo klausimų sveikatos sistemoje. Jų vartojimas yra dažnas tarp vyresnio amžiaus žmonių ir jis auga visuomenei senstant [31,32]. Polifarmacija daugelyje šaltinių apibūdinama kaip 5 ir daugiau vaistų vartojimas [1,18,26]. Didelis vaistų vartojimas daugelio tyrimų duomenimis yra neišvengiamas senyvo amžiaus pacientams ir auga kartu su didėjančiu polimorbidiškumu [14,35,36]. Lietuvoje kaip ir visame pasaulyje visuomenė sensta. Vyresnių negu 65 metai žmonių pasaulyje yra apie 500 milijonų, prognozuojama, kad iki 2050 metų jų padaugės iki 16.5%. Senstant daugėja gretutinių ligų, dėl to - ir suvartojamų vaistų skaičius [14, 15, 38]. Išsivysčiusiose šalyse, tokiose kaip Jungtinės Amerikos Valstijos, nuo 1988 iki 2010 metų vyresnių nei 65 metų žmonių, vartojančių daugiau nei 5 ir daugiau medikamentų, padaugėjo nuo 12,8% iki 39% [26]. Tokio amžiaus žmonių yra 13 %, o jie sudaro 34% receptinių ir 30% nereceptinių vaistų vartotojų iš visos populiacijos.[27]. Tarp hospitalizuotų ligonių Haijar atlikta studija su vyresnio amžiaus pacientais atskleidė, jog 9 ir daugiau vaistų vartojimas gali siekti net 37,6% [16]. Pirminėje sveikatos priežiūros sistemoje polifarmacija yra ypatingai paplitusi tarp vyresnio amžiaus žmonių, jos laipsnis didėja su amžiumi, nes senstant didėja polimorbidiškumas [14, 18]. Daug vaistų vartojantys geriatriniai pacientai dažnai serga lėtine inkstų liga, dėl to tampa labai svarbus inkstų funkcijos monitoravimas klinikinėje praktikoje [21]. Inkstų funkcija labai priklauso nuo amžiaus ir ji keičia vaistų farmakokinetiką bei farmakodinamiką, todėl labai svarbu stebėti kreatinino koncentraciją, GFG [10, 30]. Šiems pokyčiams įtakos turi su senėjimu susiję veiksniai [5,7,8,9]. Nuo amžiaus priklausomi inkstų pokyčiai tampa nepageidaujamų reakcijų į vaistą ir dažna hospitalizacijos priežastimi [30,37].
12
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Nustatyti vartojamų vaistų ir inkstų funkcijos sąsajas vyresnio amžiaus pacientams. Uždaviniai: :
1. Nustatyti inkstų nepakankamumo dažnį tarp hospitalizuotų geriatrinių pacientų. 2. Nustatyti vartojimo vaistų ypatybių ( kiek ir kokių vaistų) sąsajas su inkstų funkcija. 3. Nustatyti šalutinio vaistų poveikio rūšis ir dažnį, atsižvelgiant į inkstų funkciją. 4. Įvertinti vaistų paskyrimus ir jų dozavimą atsižvelgiant į glomerulų filtracijos greitį
13
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Pagyvenusių žmonių inkstų funkcija ir su amžiumi susiję struktūros pokyčiai
Senėjimas yra natūralus biologinis ir progresuojantis procesas, susijęs su laipsnišku ląstelių funkcijos mažėjimu ir prasidedančiais struktūriniais pokyčiais daugelyje organų sistemų.Šie anatominiai ir fiziologiniai pokyčiai apibūdina nuspėjamus amžinius ne ligų sukeliamus pakitimus, kuriuos iš pradžių sunku pastebėti, tačiau sulaukus tam tikro amžiaus, jie labai išryškėja ir sparčiai progresuoja. Kaip ir visiems organams, taip ir inkstams būdingi anatominiai ir fiziologiniai senėjimo pokyčiai [1]. Dėl šios priežasties vyresnių žmonių inkstų funkcija yra susilpnėjusi, o šį procesą tik apsunkina dažnos gretutinės ligos. Dažniausios tarp jų yra cukrinis diabetas, arterinė hipertenzija, lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas. Šie pakitimai turi įtakos vaistų vartojimui, jų toksiškumui atsirasti [2].
Inkstų senėjimo struktūriniai pokyčiai gali būti suskirstyti į dvi grupes:
1. Pagrįsti mikroanatominiais struktūros pokyčiais. Naudojami inkstų biopsijos medžiagos tyrimo rezultatai [5].
Vertinant mikroanatominius inkstų pokyčius susijusius su amžiumi šviesiniu mikroskopu pagal gautus rezultatus išskirtos dvi pagrindinės grupės pokyčių:
Nefrosklerozė (glomerulų sklerozė, kanalėlių atrofija, intersticinė fibrozė ir aterosklerozė).
Glomerulo dydžio mažėjimas (morfometrinė mikroanatomijos analizė) [5].
Atlikti biopsijos tyrimai su gyvais inkstų donorais parodė, kad glomerulų sklerozė didėja su amžiumi. Jos paplitimas rodo glomerulo sklerozės didėjimą su amžiumi: 18-29 metų – 19%; 30-39metu – 38%; 40-49metu – 47%; 50-59metu – 65%; 60-69metu – 76%; 70-77metų – 82% [3]. Su senėjimu susijusi glomerulo sklerozė, kuriai būdingas išemijos vaizdas ir intrakapsulinė fibrozė, parodo, jog ji yra kraujagyslinės kilmės. Kai kuriuose glomeruluose yra susiraukšlėje jų
14
kapiliarai, sustorėjus bazinė membrana ir saiki intrakapsulinė fibrozė. Pagaliau, senstant susidaro glomerulų pluoštai ir kolageno nuosėdomis pripildytos Baumano kapsulėmis [4].
2. Pagrįsti makroanatominiais struktūros pokyčiais. Naudojami vizualiniai tyrimo metodai (ultragarsas, magnetinio rezonansas, kompiuterinė tomografija) [5].
Su senėjimu susiję inkstų pokyčiai daugelyje tyrimų buvo vertinami taikant KT. Kai kuriuose iš jų nebuvo nustatyto reikšmingo su amžiumi susijusio inkstų dydžio mažėjimo [17]. Tačiau kai kuriuose iš jų buvo rastas inkstų žievės masės sumažėjimas [5]. Vyresnio amžiaus žmonėms daugiau randama cistinių darinių ir gėrybinių navikų. Taip pat taikant KT gali būti matoma įprastam senėjimui būdingi parenchiminiai pakitimai, t.y kalcifikacijos, žievinio sluoksnio randėjimo elementai, fibromuskulinės displazijos. Labiausiai iš pokyčių pastebima inkstų arterijų aterosklerozė. Jos paplitimas iki 30 metų siekia tik 0,4%, o 60-75metų amžiaus grupėje padidėja iki 25 % [6].
10.2 Glomerulo filtracijos greitis (GFG) ir jo ypatybės senyvo amžiaus pacientams. Klinikinė reikšmė. Amžiniai inkstų struktūros pokyčiai yra susiję su kreatinino klirenso
mažėjimu. Vienas iš pirmųjų inkstų fiziologijos tyrinėtojų ir pradininkų dr. Homer Smith pristatė klirenso sąvoką bei apibūdino glomerulo filtracijos greičio matavimo metodus (inulino klirensas) [7]. Toje pačioje knygoje, dr. Smith apibūdina karbamido klirenso sumažėjimą, kuris priklauso nuo amžiaus. Naujausi darbai šia tema taip pat patvirtina su amžiumi susijusį GFG mažėjimą. Yra duomenų, jog jau po 40 metų vystosi progresuojanti glomerulų sklerozė. Sumažėja tinkamai funkcionuojančių glomerulų skaičius.Glomerulų filtracijos greitis nuo 20 iki 90 metų sumažėja 25-50% ir moterų GFG sumažėja labiau negu vyrų [25]. Tarp sveikų vyresnių kaip 30 metų amžiaus suaugusiųjų asmenų buvo stebimas nuoseklus GFG mažėjimas. Tiriant asmenis iki 90 metų, GFG sumažėjo 46% lyginant su jaunais žmonėmis [7]. Taigi yra aišku, jog kaip ir kiekvienas fiziologinis parametras, taip ir GFG turi variacijas amžiaus grupėse[8]. Inkstų kraujuota, kas dešimtmetį suprastėja 10% ir šis procesas gali sukelti išemiją glomeruluose,ko pasekoje sumažėja GFG. Ištyrus 256 geriatrinius pacientus ir atliekant farmakokinetinius tyrimus , paaiškėjo, jog kreatinino klirensas nuo 60 metų nuolat mažėja [30]. GFG sumažėjimas taip pat yra aiškinamas kapiliarų plazmos pratekėjimo ir glomerulų ultrafiltracijos koeficiento sumažėjimu. Be to pirminis aferentinių arteriolių atsparumo
15
sumažėjimas susijęs su padidėjusiu hidrauliniu slėgiu glomerulų kapiliaruose. Šie hemodinaminiai pokyčiai atsiranda kartu su struktūriniais inkstų pokyčiais. Įtakos tam turi labiausiai šie struktūriniai pokyčiai:
Aferentinių arteriolių hialinizacija Padidėjes sklerotinių glomerulų kiekis Tubulointersticinė fibrozė [9].
Inkstų senėjimas taip pat yra susijęs su pasikeitusiu atsaku į vazoaktyvias medžiagas. Labiau sustiprėja atsakas į vazokonstrikcines medžiagas, todėl sutrinka vazodiliatacija. Inkstam senstant atsiranda pokyčiai renino – angiotenzino ir azoto oksido sistemose. Tai gali įtakoti senyvo amžiaus žmonių ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą, normotenzinę išeminę nefropatiją, progresuojantį inkstų funkcijos nepakankamumą [9]. Kraujo serumo kreatinino koncentracija pagrįstos GFG skaičiavimo lygtys yra ypatingai svarbios geriatriniams pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu ir yra būtinos tinkamam tam tikrų vaistų parinkimui ir dozės nustatymui [10]. Dažniausiai klinikinėje praktikoje yra naudojamos Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ir Cockroft-Gault lygtys, kuriose pagrindiniai kintamieji yra amžius, kūno masė ir serumo kreatinino koncentracija [11,12].
10.3 Polifarmacija ir jos pasireiškimas vyresnio amžiaus pacientams
Vaistų vartojimas yra vienas aktualiausių saugumo klausimų visose sveikatos priežiūros įstaigose. Didėjant suvartojamų vaistų kiekiui, didėja šalutinių vaistų poveikio ir sąveikų tikimybė [13]. Polifarmacija - tai penkių ir daugiau receptinių ar nereceptinių vaistų vartojimas. [29]. Pagrindinė jos priežastis yra polimorbidiškumas. Tai blogina ne tik pacientų sveikatos būklę, tačiau didina ir mirštamumą, ypač tarp vyresnio amžiaus pacientų. Polifarmacija yra iššūkis sveikatos priežiūros sistemai. Ši problema turi tendenciją didėti [13, 14].
L.V Veehofas išskyrė tris jos laipsnius:
2-3 vartojami vaistai - lengva polifarmacija 4-5 vartojami vaistai – vidutinė polifarmacija
16
6 ir daugiau vartojami vaistai – sunki polifarmacija [15].
Šios klasifikacijos principas patogus tiriant vaistų vartojimo ypatumus [17, 28]. Tarptautiniai užsienyje atlikti tyrimai parodo, kad jų vartojimas labiausiai paplitęs tarp vyresnio amžiaus žmonių [16]. Haijar su kolegomis Amerikoje atliktoje studijoje, kurioje tirta 384 hospitalizuoti ligoniai, nustatė tokį polifarmacijos dažnį tarp tiriamųjų:
37.2% - 9 ir daugiau vartojami vaistai, 21.4% - 5-8 vartojami vaistai,
58.6% - 1-4 vartojami vaistai [17].
Australijoje buvo siekiama nustatyti veiksnius susijusius su sunkia ir lengva polifarmacija [28]. Buvo nustatyta, kad pacientai turintys sunkią polifarmaciją turėjo daugiau ir sekančius
negalavimus:
Viršutinės virškinimo trakto ligos ( skrandžio ir dvylikapirštės opa, gastritis, gastroezofaginis refliuksas)
Obstrukcinės plaučių ligos (astma, lėtinė obstrukcinė plaučių liga)
Prasta fizinė būklė įvertinus SF-36 trumpos formos sveikatos tyrimu (angl.The Short Form Health Survey) [28].
10.4 Farmakoterapijos principai senyvo amžiau pacientams.
Geriatriniai pacientai dėl savo fiziologinių savybių, specifinių sindromų, polimorbidiškumo yra daug jautresni vaistų poveikiui. Todėl reikia laikytis specialių vaistų skyrimo principų:
Skirti kuo mažesnes dozes Skirti kuo mažesnį vaistų kiekį
Stebėti šalutinių vaistų poveikių pasireiškimą Sudaryti vaistų sąrašą
Išsiaiškinti kitų specialistų apskirtus vaistus Išsiaiškinti namuose vartojamus vaistus
17
Žinoti vaisto farmokologiją
Skatinti sunaikinti nevartotinus pasibaigusio galiojimo vaistus Svarbus specialistų komandos ryšys su artimaisiais [15,33,34].
18
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI
11.1 Tyrimo objektas
Kauno klinikinės ligoninės Geriatrijos skyriaus 65metų ir vyresni pacientai.
11.2 Tiriamųjų atranka
Šiame darbe buvo siekiama ištirti ir nustatyti vaistų vartojimo ir inkstų funkcijos nepakankamumo sąsajas tarp vyresnio amžiaus pacientų. Tiriamieji buvo apklausti anoniminės apklausos būdu. Pacientai buvo atrenkami remiantis pažinimo funkcijos kriterijumi. Pacientai nesirgo sunkia demencija. Remtasi MMSE (trumpasis protinės būklės testas) ir ligos istorijos duomenimis. Pacientai, kuriems jau buvo diagnozuotas inkstų funkcijos nepakankamas, dializuojami, tyrime nedalyvavo.
11.3 Tyrimo organizavimas ir metodai
Tiriamieji dalyvavo tyrime taikant anketinių duomenų apklausos metodą. Anketa buvo sudaryta iš sociodemografinių, ligos anamnezės ir laboratorinių duomenų, klausimų apie galimas šalutines vaistų reakcijas priskiriant jas pagal MEDdDRA sistemos kriterijus atitinkamai grupei.
Tyrimo duomenų analizei atlikti naudotos SPSS 23 ir Office Excel 2007 programos. Tyrime pasirinktas statistinio reikšmingumo lygmuo – 0,05. Siekiant įvykdyti tyrimo uždavinius pirmiausia buvo patikrintas skirstinių normalumas. Pagal Kolmogorovo-Smirnovo kriterijų, beveik visi skirstiniai statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo normaliojo. Dėl to, nustatant sąsajas ir lyginant imtis, buvo naudojami Spearman koreliacijos koeficientas, bei, neparametriniai Chi kvadrato ir Kruskal-Wallis kriterijai kelioms nepriklausomoms imtims palyginti.
19
12. REZULTATAI
12.1 Bendrieji tiriamųjų duomenys
Tyrime dalyvavo 39 hospitalizuoti geriatrijos skyriaus pacientai, 15 (38,5%) iš jų buvo vyrai ir 24 (61,5%) moterys. Tiriamųjų amžius svyravo nuo 65 iki 98 metų, amžiaus vidurkis – 80,69±7,753. Kokiomis ligomis sirgo pacientai pateikta 1 lentelėje.
1 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ligas
Liga N, %
Arterinė hipertenzija 35 (89,7%)
Išeminė širdies liga 25 (64,1%)
Širdies nepakankamumas 21 (53,8%)
Pneumonija 21 (53,8%)
Priešidžių virpėjimas 6 (15,4%)
Parkinsono liga 4 (10,3%)
Lėtinė obstrukcinė plaučių liga 2 (5,1%)
Neuralgija 3 (7,7%) II tipo diabetas 4 (10,3%) Osteoartrozė 7 (17,9%) Miokardo infarktas 3 (7,7%) Depresija 3 (7,7%) Gliaukoma 1 (2,6%)
20 12.2 Inkstų nepakankamumo dažnis pagal Cockroft-Gault tarp hospitalizuotų geriatrijos skyriaus pacientų
Nustačius inkstų nepakankamumo dažnį remiantis Cockroft-Gault stadija tarp hospitalizuotų geriatrijos skyriaus pacientų dažniausiai buvo nustatyta trečia inkstų nepakankamumo stadija. Pirmos ir penktos stadijos tarp dalyvių nebuvo nustatyta. 1-ame paveiksle matome, kad trečią inkstų nepakankamumo stadiją turinčių pacientų buvo 64,1%, antra – 10,26%, ketvirta – 4.10%.
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal Cockroft-Gault inkstų nepakankamumo stadijas
Palyginus vyrus ir moteris, atrodė, kad daugiau vyrų (33,3%) nei moterų (20,8%) nustatytas antros stadijos nepakankamumas, o daugiau moterų (12,5%), nei vyrų (6,7%) – ketvirtos stadijos inkstų nepakankamumas (2 pav.). Tačiau šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi (p>0,05).
10, 26%
25, 64%
4, 10%
21 2 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal Cockroft-Gault inkstų nepakankamumo stadijas
Inkstų nepakankamumo stadija taip pat nebuvo patikimai susijusi su amžiumi. Tą nustatėme Spearman koreliacijos koeficientu. Koreliacija buvo silpna ir statistiškai nereikšminga (r=0,036, p=0,828).
12.3 Inkstų funkcijos sąsajos su vaistų vartojimo ypatybėmis
Ištyrus geriatrijos skyriaus pacientus nustatėme, jog apskritai tiriamieji vartojo nuo 2 iki 7 vaistų, vidutiniškai 5,03±1,59. Kokius vaistus ir kokia dalis pacientų juos vartoja pateikėme 2 lentelėje.
2 Lentelė. Pacientų vartojami vaistai
Vaistas ar grupė ( N, %) Vaistas ar grupė ( N, %)
Beta-adrenoblokatoriai 28 (71,8%) Ambroksolis 3 (7,7%)
NVNU 14 (35,9%) Metforminas 3 (7,7%)
H2 receptorių blokatoriai 14 (35,9%) Vinpocetinas 7(17,9%)
AKFI 13 (33,3%) Prot. siurblio inhibitoriai 6 (15,4%)
Antiagregantai 12 (30,8%) Laktuliozė 5 (12,8%)
III kartos cefalosporinai 11 (28,2%) Kalcio kanalų blokatoriai 5 (12,8%)
II kartos cefalosporinai 10 (25,6%) Angiotenzino receptorių blokatoriai 4 (10,3%)
Tiazidiniai diuretikai 8 (20,5%) D2 receptorių agonistai 3 (7,7%)
Vinpocetinas 7(17,9%) Insulinai 3 (7,7%)
Prot. siurblio inhibitoriai 6 (15,4%) Beta2 receptorių blokatoriai 2 (5,1%)
33.3% 60.0% 6.7% 20.8% 66.7% 12.5% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Antra stadija Trečia stadija Ketvirta stadija Vyrai Moterys
22
Laktuliozė 5 (12,8%) Metronidazolis 2 (5,1%)
Kalcio kanalo blokatoriai 5 (12,8%) Statinai 2 (5,1%)
ARB 4 (10,3%) Prostaglandinų analogai 1 (2,6%)
D2 receptorių agonistai 3 (7,7%) Paracetamolis 1 (2,6%)
Insulinai 3 (7,7%) Vankomicinas 1 (2,6%)
Gabapentinas 3 (7,7%) Meropenamas 1 (2,6%)
Mirtazepinas 3 (7,7%) Pentoxifilnas 1 (2,6%)
Levodopa/Bensarazinas 3 (7,7%) Propafenonas 1 (2,6%)
ŠVG 3 (7,7%) Dexametazonas 1 (2,6%)
Įvertinus vaistų vartojimo ypatybes nustatėme, jog vaistų skaičius yra statistiškai reikšmingai, tiesiogiai susijęs su inkstų nepakankamumo stadija, t.y. kuo daugiau vaistų vartojama, tuo aukštesnė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija pagal Cockroft-Gault (r=0,404, p=0,014). Norėdami tiksliau išsiaiškinti, kiek kokioje inkstų nepakankamumo stadijoje vaistų vartojama, palyginome jas tarpusavyje. Tam naudojome neparametrinį Kruskal-Wallis kriterijų kelioms nepriklausomos imtims. Gauti rezultatai pateikiami 3 lentelėje.
3 lentelė. Vartojamų vaistų skaičius skirtingose inkstų nepakankamumo stadijose
Inkstų nepakankamumo stadijos N Vidurkis Stand. Nuokrypis Vid. Rangai ² reikšmė p Antra stadija 10 4,10 0,994 11,65 6,270 0,043 Trečia stadija 22 5,36 1,560 20,80 Ketvirta stadija 4 5,50 2,380 23,00
Lentelėje matome, kad statistiškai reikšmingai (p<0,05) vaistų daugiausia vartojama ketvirtoje inkstų nepakankamumo stadijoje (vid. 5,5 vaisto), o mažiausiai – antroje stadijoje (vid. 4,1 vaisto). Kokius vaistus kiekvienoje inkstų nepakankamumo vartojo pacientai pateikti 4 lentelėje.
23 4.Lentelė. Pacientų vartojami vaistai inkstų nepakankamumo stadijose
Vaistas Antra stadija (N, %) Trečia stadija (N, %) Ketvirta stadija (N, %) ² reikšmė p Beta-adrenoblokatoriai 6 (60%) 21 (84%) 1(25%) 6,852 0,033 AKFI 3 (30%) 8 (32%) 2 (50%) 0,560 0,752 ARB 0 (0%) 3 (12%) 1 (25%) 2,170 0,338
Kalcio kanalų blokatoriai 2 (20%) 1 (4%) 2 (50%) 7,148 0,028
Statinai 0 (0%) 2 (8%) 0 (0%) 1,181 0,554 Tiazidiniai diuretikai 1 (10%) 6 (24%) 1 (25%) 0,914 0,633 Kilpiniai diuretikai 3 (30%) 9 (36%) 2 (50%) 0,497 0,780 ŠVG 0 (0%) 3 (12%) 0 (0%) 1,820 0,403 Antiagregantai 2 (20%) 8 (32%) 2 (50%) 1,257 0,533 Vitamino K antagonistai 0 (0%) 5 (20%) 0 (0%) 3,212 0,201 II kartos cefalosporinai 3 (30%) 5 (20%) 2 (50%) 1,762 0,414
III kartos cefalosporinai 4 (40%) 6 (24%) 1 (25%) 0,926 0,630
Meropenemas 0 (0%) 1 (4%) 0 (0%) 0,575 0,750 Vankomicinas 0 (0%) 1 (4%) 0 (0%) 0,575 0,750 Metronidazolis 0 (0%) 1 (4%) 1 (25%) 3,853 0,146 NVNU 4 (40%) 9 (36%) 1 (25%) 0,280 0,869 Paracetamolis 0 (0%) 1 (4%) 0 (0%) 0,575 0,750 H2 receptorių blokatoriai 4 (40%) 8 (32%) 2 (50%) 0,584 0,747 Protonų siurblio inhibitoriai 1 (10%) 3 (12%) 2 (50%) 4,125 0,127 Laktuliozė 1 (10%) 4 (16%) 0 (0%) 0,886 0,642 β2-adrenomimetikai 1 (10%) 4 (16%) 0 (0%) 0,886 0,642 Deksametozonas 0 (0%) 1 (4%) 0 (0%) 0,575 0,750 Ambroksolis 0 (0%) 3 (12%) 0 (0%) 1,820 0,403 Alfa2-receptorių blokatoriai 0 (0%) 2 (8%) 0 (0%) 1,181 0,554 D2 receptorių agonistai 1 (10%) 2 (8%) 0 (0%) 0,412 0,814 Gabapentinas. 1 (10%) 2 (8%) 0 (0%) 0,412 0,814 Levodopa 2 (20%) 1 (4%) 0 (0%) 2,947 0,229 Bensarazinas 2 (20%) 1 (4%) 0 (0%) 2,947 0,229 Mirtazepinas 1 (10%) 2 (8%) 0 (0%) 0,412 0,814 Propafenonas 0 (0%) 1 (4%) 0 (0%) 0,575 0,750
24
Statistiškai reikšmingai (p<0,05) tarp skirtingų inkstų nepakankamumo stadijų skiriasi tik
beta adrenoblokatorių, prostaglandinų analogų ir kalcio kanalų blokatorių vartojimas. Matome,
kad pacientams, kuriems nustatyta trečia inkstų nepakankamumo stadija, beta-adrenoblokatorius vartoja dažniau, nei kitose pacientų grupėse. Ketvirtos stadijos pacientų grupėse vartojami dažniau prostaglandinų analogai. Kalcio kanalų blokatorių vartojimas dažnesnis tarp trečios inkstų nepakankamumo stadijos pacientų nei tarp pacientų su antra ir ketvirta stadijomis.
12.5 Šalutinis vaistų poveikis atsižvelgiant į inkstų funkciją
Šalutinio vaistų poveikio rūšys ir dažnis, atsižvelgiant į inkstų funkciją pateikti 3 paveiksle. Virškinimo trakto šalutinis poveikis pasireiškė 43,6% apklaustųjų, bendrieji ir vartojimo vietos – 20,5%, psichikos sutrikimai – 14,9%, nervų sistemos sutrikimai – 15,4%, ausų ir labirintų sutrikimai – 5,1%.
3 pav. Vaistų šalutinis poveikis pagal MEdDRA sistemą. 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% Virškinimo trakto sutrikimai
Bendrieji ir vartojimo vietos sutrikimai Psichikos sutrikimai Nervų sistemos sutrikimai Ausų ir labirintų sutrikimai
43.6% 20.5% 17.9% 15.4% 5.1% Pentoksifilinas 0 (0%) 1 (4%) 0 (0%) 0,575 0,750 Vinpocetinas 0 (0%) 7 (28%) 0 (0%) 4,778 0,092 Metforminas 0 (0%) 3 (12%) 0 (0%) 1,820 0,403 Insulinas 0 (0%) 2 (8%) 1 (25%) 2,524 0,283 Prostaglandinų analogai 0 (0%) 0 (0%) 1 (25%) 8,980 0,011
25
Panaudodami neparametrinį Kruskal-Wallis kriterijų palyginome, kaip dažnai pasireiškia šalutinis vaistų poveikis skirtingose sergančiųjų grupėse. Rezultatai pateikti 5 lentelėje.
5 lentelė. Šalutinis vaistų poveikis skirtingose inkstų nepakankamumo stadijose
Šalutinis poveikis Inkstų
nepakankamumo stadija N Vidurkis Stand. Nuokrypis Vid. Rangai ² reikšmė p Virškinimo trakto sutrikimai Antra stadija 10 0,10 0,316 13,45 6,062 0,048 Trečia stadija 25 0,56 0,507 22,42 Ketvirta stadija 4 0,50 0,577 21,25 Nervų sistemos sutrikimai Antra stadija 10 0,00 0,000 17,00 3,869 0,144 Trečia stadija 25 0,24 0,436 21,68 Ketvirta stadija 4 0,00 0,000 17,00 Ausų ir labirintų sutrikimai Antra stadija 10 0,00 0,000 19,00 1,150 0,563 Trečia stadija 25 0,08 0,277 20,56 Ketvirta stadija 4 0,00 0,000 19,00 Psichikos sutrikimai Antra stadija 10 0,10 0,316 18,45 3,199 0,202 Trečia stadija 25 0,16 0,374 19,62 Ketvirta stadija 4 0,50 0,577 26,25 Bendrieji ir vartojimo vietos sutrikimai Antra stadija 10 0,10 0,316 17,95 0,890 0,641 Trečia stadija 25 0,24 0,436 20,68 Ketvirta stadija 4 0,25 0,500 20,88
26
Lentelėje matome, kad šalutinės virškinimo trakto reakcijos priklausė nuo inkstų nepakankamumo stadijos (p<0,05). Dažniau jos pasireiškė pacientams sergant trečia ir ketvirta inkstų nepakankamumo stadija, o su antra stadija tarpe beveik nepasireiškia.
12.6 Vaistų paskyrimas ir dozavimas atsižvelgiant į inkstų funkciją.
Įvertinus gydytojų vaistų paskyrimus ir jų dozavimą naudojant vaistų žinyno pateiktas rekomendacijas atsižvelgti į glomerulų filtracijos greitį nustatėme, jog į daugumos išskyrus ketvirtos inkstų nepakankamumo stadijos pacientų vartojamų vaistų dozes buvo atsižvelgta. Tyrimo rezultatai pateikti 6 lentelėje.
6 lentelė. Atsižvelgimas į glomerulų filtracijos greitį skirtingose inkstų nepakankamumo stadijose Inkstų nepakankamumo stadijos Atsižvelgta į GFG ² reikšmė p Antra stadija 10 (100%) 11,397 0,003 Trečia stadija 24 (96%) Ketvirta stadija 2 (50%)
Lentelėje matome, kad pacientų su antra inkstų nepakankamumo stadija tarpe į GFG atsižvelgta 100 proc., o sergančiųjų ketvirta stadija tik 50 proc., ir šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas (p<0,05).
27
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Ištyrus geriatrijos skyriaus pacientų inkstų nepakankamumo stadijas ir dažnį pamatėme, jog daugiausiai tiriamųjų sirgo 3 inkstų nepakankamumo stadija, jie sudarė 64,1%. Nebuvo nustatyta tiesioginio ryšio su lytimi ir amžiumi. Nors yra duomenų, jog moterų GFG su amžiumi mažėja labiau negu vyrų [25].
Mūsų atliktame tyrime vartojamų vaistų kiekis svyravo nuo 2 iki 7. Dažniausiai vartojami vaistai buvo beta adrenoblokatoriai (71,8%), NVNU (35,9%), AKFI(30,8%), antros ir trečios kartos cefalosporinai (28,2%-25,6%) ir kiti, pateikti rezultatų 2 lentelėje. Tarp vyresnių pacientų vaistai, širdies ir kraujagyslių ligų gydymui, sudaro vieną didžiausių suvartojamų vaistų dalį. Italijos ir Olandijos slaugos namuose, kaip ir mūsų atliktame tyrime, šios grupės vaistų buvo suvartojama daugiausiai [22,23]. Australijoje Yishen Wang kartu su kitais autoriais atliktame tyrime su 367 senyvo amžiaus pacientais, kurių amžiaus vidurkis buvo 77,8 metai, 5 ir daugiau vaistų vartojo 94,8% pacientų, kiti - daugiau nei 10 vaistų. ŠKS veikiantys vaistai sudarė 98,9%, kiek mažiau - 90,7% - paskirti antibiotikai [28]. Mūsų atliktame tyrime buvo nustatytas aiškus ryšys tarp suvartojamų vaistų ir inkstų funkcijos. Vartojantys daugiau vaistų pacientai turėjo žemesnę inkstų funkcijos nepakankamumo stadiją pagal Cockroft-Gault. Pacientai, kuriems buvo nustatyta 4 inkstų nepakankamumo stadija, vartojo vidutiniškai po 5,5 vaisto. Yra duomenų, kad vyresni pacientai, vartojantys daug medikamentų, dažnai serga lėtine inkstų liga, dėl to didėja šalutinių reakcijų pasireiškimo ir sąveikų tikimybė [21]. Jungtinėse Amerikos Valstijose Haijar 2005 metais organizuotame tyrime su hospitalizuotais senyvo amžiaus pacientais nustatytas didesnis suvartojamų vaistų kiekis, kuris siekė 9 ir daugiau vaistų. Tokį kiekį vartojo 37,2% tiriamųjų. Dažniausiai vartojami vaistai buvo: H2-blokatoriai, spazmolitikai,
tricikliai antidepresantai [17]. Dwyer 2009 metais organizuotame tyrime Jungtinių Amerikos Valstijų slaugos namuose ištyrus 13507 pacientus, 9 ir daugiau vaistus vartojo 39,7% senyvo amžiaus tiriamųjų [20]. Didelio kiekio vaistų vartojimas yra susijęs su polimorbidiškumu ir tai blogina senyvo amžiaus pacientų sveikatos būklę, didina mirštamumą [14]. Mūsų atliktame tyrime pacientai dažniausiai sirgo širdies ir kraujagyslių ligomis, hipertenzija sergantys pacientai
28
sudarė 89,1% visų tiriamųjų. Nemažai daliai pacientų buvo nustatytas plaučių uždegimas, jiems buvo skiriami antibiotikai. Jie sudarė 53,8% visų tiriamųjų. Saugiam medikamentų vartojimui yra svarbu: nepageidaujamos šalutinės reakcijos, vaistų sąveika, ir vaisto dozės parinkimas. Nepageidaujamos vaistų reakcijos - viena iš pagrindinių gydymo vaistais problema [24]. Vyresniame amžiuje ypatingai svarbi NRV stebėsena. Dalis jų pasireiškia beveik išimtinai tik vyresnio amžiaus pacientams: delyras, depresija, nepakankama mityba. Dažni virškinimo trakto sutrikimai: apetito nebuvimas, viduriavimas, pykinimas. Kitų sistemų sutrikimai: galvos svaigimas, tirpimas ir pan. [19]. Bergene, slaugos namuose buvo tiriama, kokios yra dažniausios su vaistų vartojimu susijusios problemos. Nustatyta, jog vaistų nepageidaujamos reakcijos sudarė 26% visų jų [24]. Tarp mūsų ištirtų pacientų dažniausiai pasireiškė virškinimo trakto sutrikimai. Jie buvo nustatyti beveik pusei apklaustųjų – 46,3 %. Kitos nepageidaujamos reakcijos pasireiškė ne taip dažnai: bendrieji ir vartojimo vietos sutrikimai – 20,5%, psichikos sutrikimai – 14,9%, nervų sistemos sutrikimai – 15,4%, ausų ir labirintų sutrikimai – 5,1%. Taip pat paaiškėjo, kad virškinimo trakto sutrikimai labiausiai susiję su inkstų funkcija. Pagal tyrime gautus duomenis trečios ir ketvirtos stadijos inkstų funkcijos nepakankamumo grupėse jie pasireiškė dažniausiai. Vaisto dozės parinkimas - taip pat svarbi vaistų saugumo problema. Slaugos namuose Bergene buvo nustatyta, jog per didelės vaistų dozės buvo paskirtos 244 (10%) pacientams. Jų grupės: anksiolitikai, hipnotikai, sisteminiai kortikosteroidai. Per maža vaistų dozė parinkta buvo kilpinių diuretikų, AKFI, kalcio preparatų - 117 (4,8%) tiriamųjų [29]. Australijoje atliktame tyrime netinkama dozė parenkama dažnai vartojant šiuos vaistus: ŠVG (30,1%) ir benzodiazepinai(19.6%) [24]. Mūsų duomenimis, tiriant vaistų dozės atsižvelgimą tik į GFG, daugumai pacientų jos parinktos teisingai.
29
14. IŠVADOS
1. Visiems tirtiesiems hospitalizuotiems geriatriniams pacientams buvo rastas didesnio ar mažesnio laipsnio inkstų nepakankamumas. Vyravo III stadijos nepakankamumas pagal Cockroft-Gault.
2. Vartojamų vaistų kiekis buvo susijęs su inkstų nepakankamumo laipsniu.
Didėjant nepakankamumo laipsniui didėjo vartojamų vaistų skaičius.
3. Dažniausios buvo virškinimo trakto šalutinės reakcijos, jos pasireiškė beveik
pusei tiriamųjų.
4. Daugumai pacientų skiriant gydymą buvo atsižvelgta į glomerulų filtracijos
30
15. . PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Kadangi polifarmacija yra ypatingai dažna tarp geriatrinių pacientų ir jų inkstų funkcija, tiesiogiai yra susijusi su vartojamų vaistų skaičiumi, senyviems pacientams rekomenduojama :
1. Stacionarizavus privalomai stebėti kreatinino koncentraciją ir įvertinti GFG skiriant vaistus.
2. Laikytis geriatriniams pacientams gerofarmakoterapijos principų. Įsitikinti ar vaistai tikrai būtini pagal indikacijas. Būtinai parinkti pačią mažiausią vartojamo medikamento dozę.
3. Pastoviai stebėti dėl galimo šalutinio vaistų poveikio pasireiškimo, ypatingai susijusio su virškinimo trakto sutrikimais.
31
16. LITERATŪRA
1. Glassock RJ, Rule AD. The implications of anatomical and functional changes of the aging kidney: with an emphasis on the glomeruli. Kidney Int. [Internet]. 2012 Aug; 82(3): 270-277 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3513938/ 2. Xin J.Zhou, Dinesh Rakheja, Xueqing Yu, RameshSaxena, Fred G.Silva. The Aiging Kidney. Kidney int. 2008;74(6):710-720
3. Rule AD, Amer H, Cornell LD, et al. The association between age and nephrosclerosis on renal biopsy among healthy adults. Ann Intern Med [Internet]. 2010;152:561–567 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864956/
4. Wiggins JE, Goyal M, Sanden SK, et al. Podocyte hypertrophy, adaptation and decompensation associated with glomerular enlargement and glomerulosclerosis in the aging rat: prevention by calorie restriction. CJASN. 2005;16: 2953–2966.
5. Allecsandar Denic, Richard J.Glassock, Andrew D. Rule, et al. Structural and functional changes with the aging kidney. Adv chronic kidney Dis. [Internet]. 2016 Jan; 23(1):19-28 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4693148/
6. Lorenz EC, Vrtiska TJ, Lieske JC, et al. Prevalence of renal artery and kidney abnormalities by computed tomography among healthy adults. CJASN. 2010 Mar; 5(3):431–438
7. Davies DF, Shock NW. Age changes in glomerular filtration rate, effective renal plasma flow, and tubular excretory capacity in adult males. J Clin Invest.1950 May; 29(5): 496–507
8. Poggio ED, Rule AD, Tanchanco R, et al. Demographic and clinical characteristics associated with glomerular filtration rates in living kidney donors [Internet]. 2009 May; 75(10):1079-1087 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2713659
32
9. Jessica R. Weinstein, Sharon Anderson. The Aging Kidney: physiological changes . Adv Chronic Kidney [Internet]. Dis.2010 Jul; 17(4): 302-307 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2901622
10. Kurtal H, Schwenger V, Azzaro M, et al. Clinical value of automatic reporting of estimated glomerular filtration rate in geriatrics. Gerontology [Internet]. 2009; 55: 288–295 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19001785\
11.Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron [Internet]. 1976;16:31-41 [cited 2018 Apr 1]. Available from:https://www.karger.com/Article/Abstract/180580
12. Levey AS, Coresh J, Greene T. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. JAmSocNephrol 2000; 11(Suppl):155A.
13. Wallace E, Salisbury C, Guthrie B, Lewis C, Fahey T, Smith SM. Managing patients with multimorbidity in primary care. Br Med J. [Internet]. 2015;350:h176 [cited 2018 Apr1]. Available from: https://epubs.rcsi.ie/cgi/viewcontent.cgi?article=1090&context=gpart
14. Richardson K, Ananou A, Lafortune L, et al. Variation over time in the association between polypharmacy and mortality in the older population.Drugs aging. [Internet]. 2011 Jul 1; 28(7): 547-60 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/217215999 15.Razgevičiūtė R. Saugus vaistų vartojimas vyresniame amžiuje. Farmacija ir laikas (Kaunas) 2006;5:34-35
16. Maher RL, Hanlon JT, Hajjar ER. Clinical Consequences of Polypharmacy in Elderly .Expert Opin Drug Saf.[Internet]. 2013; 13(1): 1-11 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3864987/
17. Hajjar E, Hanlon JT, Sloane RJ, et al. Unnecessary drug use in frail older people at hospital discharge. J Am Geriatr Soc. 2005;53:1518–1523.
33
18. Guthrie B, Makubate B, Hernandez-Santiago V, Dreischulte T. The rising tide of polypharmacy and drug-drug interactions: population database analysis 1995–2010. BMC Med. [Internet]. 2015; 13 10.1186/s12916-015-0322-7 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4417329//
19. American Society on Aging. Live Well, Live Long: Health Promotion and Disease Prevention for Older Adults. Optimal medications use module. [Internet][cited 2018 Apr 1] Available from: http://www.americansocietyonaging.org/cdc/module3/phase1 (accessed June 22, 2004)
20.Dwyer L, Han B, Woodwell, et al. Polypharmacy in nursing home residents in the United States: results of the 2004 National Nursing Home Survery. Am J Geriatr Pharmacother 2009;8:63-72
21.Unruh ML, Sanders MH, Redline S, et al. Sleep apnea in patients on conventional thrice-weekly hemodialysis: comparison with matched controls from the Sleep Heart Health Study. JAmSocNephrol. 2006,1:3503–3509.
22. Finkers F, Maring JG, Boersma F, et al. A study of medication reviews to identify drug-related problems of polypharmacy patients in the Dutch nursing home setting. J Clin Pharm Ther 2007; 32:469–476.
23. Nobili A, Pasina L, Tettamanti, et al. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009; 34(4):377-386.
24. S.Ruths, J.Straand, H.Nygaard. Multidisciplinary medication review in nursing home residents: what are the most significant drug-related problems? The Bergen District Nursing Home (BEDNURS) study [Internet]. 2003 Jun; 12(3): 176-180. [cited 2018 Apr. 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1743717/
34
25. Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Fourth edi. Lippincott Williams & Wilkins; 2010
26. Charlesworth CJ, Smit E, Lee DSH, Alramadhan F, Odden MC. Polypharmacy Among Adults Aged 65 Years and Older in the United States: 1988–2010. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70: 989–995
27. Centers for Disease Control and Prevention and The Merck Institute of Aging & Health. The State of Aging and Health in America.2004 [Internet]. [cited 2018 Apr 1]. Available from:
https://www.cdc.gov/aging/pdf/state_of_aging_and_health_in_america_2004.pdf.
28. Yishen Wang., Shamsher Singh., and Beata Bajorek. Old age, high risk medication, polypharmacy: a ‘trilogy’ of risks in older patients with atrial fibrillation Pharm Pract. Granada [Internet]. 2016 Apr-Jun; 14(2): 706 [cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4930859/
29.Hubbard RE, Peel NM, Scott IA, Martin JH, Smith A, Pillans PI, Poudel A, Gray LC. Polypharmacy among inpatients aged 70 years or older in Australia. Med J Aust [Internet]. 2015;202(7):373–377[cited 2018 Apr 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25877120
30. Muhlberg W, Platt D. Age-dependent changes of the kidneys: pharmacological implications. Gerontology 1999;45(5):243–253
31. Schuler J, Dückelmann C, Beindl W, Prinz E, Thomas Michalski T, Pichler M. Polypharmacy and inappropriate prescribing in elderly internal-medicine patients in Austria. Wien Klin Wochenschr 2008; 120:733-741
32. Banning M. A review of interventions used to improve adherence to medication in older people. IJNS 2009; 46:1505–1515
33.Vita Lesauskaitė, Gytė Damuliavičienė, Jurgita Knašienė, Odeta Kučikienė, Jūratė Macijauskienė. Geriatrija.Kaunas;2017.
35
34. Bagdonas G, Damulevičienė G, Lesauskaitė V, Macijauskienė J, Valius L, Venskutonis D, Visokinskas A. Pagyvenusių žmonių sveikatos priežiūra. Kaunas; 2009
35. Kim HA, Shin JY, Kim MH, Park BJ. Prevalence and Predictors of Polypharmacy among KoreanElderly. PloSOne [Internet].2014;9(6):1 [cited 2018 Apr 1]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/pmc/articles/PMC4051604/
36. Salwe K.J, Kalyansundaram D, Bahurupi Y. A Study on Polypharmacy and Potential Drug-Drug Interactions among Elderly Patients Admitted in Department of Medicine of a Tertiary Care Hospital in Puducherry. J Clin Diagn Res. 2016;10(2):06-10
37. Kongkaew C., Noyce P.R., Ashcroft D.M. Hospital admissions associated with adverse drug reactions: a systematic review of prospective observational studies. Ann Pharmacother 2008; 42: 1017–1025.
38. R. Stukas1, G. Šurkienė1, V. Alekna2, K. Žagminas1, M. Jakubauskienė1, R. Steponavičiūtė. 65 metų ir vyresnių Vilniaus gyventojų sveikatos problemos ir vaistų vartojimas. Gerontologija 2013;14(4):2018-227
