LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
UROLOGIJOS KLINIKA
VALENTAS LIEBUS
KLINIKINIŲ FAKTORIŲ PROGNOSTINĖ REIKŠMĖ
IŠGYVENAMUMUI PACIENTAMS, SERGANTIEMS INKSTŲ
VĖŽIU SU APATINĖS TUŠČIOSIOS VENOS TROMBAIS
Medicinos studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo mokslinis vadovas: Dr. Stasys Auškalnis
Konsultantas: Dr. Darius Trumbeckas
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA ... 5
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 10.1 Etiologija, klinika ... 10 10.2 Anatominiai faktoriai ... 10 10.3 Histologiniai faktoriai ... 12 10.4 Chirurginiai faktoriai ... 13 11. TYRIMO METODIKA ... 14 12. REZULTATAI ... 15 13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 20 14. IŠVADOS ... 22 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 23
1. SANTRAUKA
Valentas LiebusTyrimo tikslas: įvertinti klinikinių faktorių prognostinę reikšmę išgyvenamumui pacientams,
sergantiems inkstų vėžiu su apatinės tuščiosios venos (ATV) trombu.
Tyrimo uždaviniai: įvertinti trombo išplitimo aukščio į ATV įtaką pacientų išgyvenamumui. Įvertinti
preoperacinių, operacinių ir pooperacinių klinikinių faktorių prognostinę reikšmę pacientų išgyvenamumui.
Metodai: retrospektyvinis tyrimo metodas, kurio metu buvo analizuojamos pacientų, chirurgiškai
gydytų dėl inkstų vėžio su ATV trombais, ligos istorijos. Pacientai buvo suskirstyti į grupes priklausomai nuo tumoro trombo lygio, kur (1) I lygis, trombas išplinta į ATV inkstų venų lygyje; (2) II lygis, trombas išplinta į ATV žemiau kepenų venų; (3) III lygis, trombas išplinta į ATV aukščiau kepenų venų, bet žemiau diafragmos; (4) IV lygis, trombas išplinta į viršdiafragminę ATV ar dešinįjį prieširdį. Buvo vertinama pacientų amžiaus, lyties, ASA klasės, pažeisto inksto (kairys/dešinys), Charlson‘o sergamumo indekso, patohistologinių duomenų, limfmazgių būklės, tolimųjų metastazių. operacijos trukmės, perpiltų eritrocitų kiekio, chirurginių komplikacijų pagal Clavien-Dindo įtaka išgyvenamumui. Pirminė vertinamoji baigtis buvo bendras išgyvenamumas (BI).
Tyrimo dalyviai: pacientai, chirurgiškai gydyti LSMUL KK Urologijos klinikoje 2007-2017 metais,
dėl inkstų vėžio su ATV trombais.
Rezultatai: iš viso įvertinta 30 atvejų. 5 (16.7%) pacientams nustatyti I lygio trombai, 21 (70.0%) II
lygio trombai ir 4 (13.3%) IV lygio trombai, nenustatytas nei vienas III lygio trombas. Išgyvenamumo mediana buvo 22 mėn. Bendras 5 ir 10 metų išgyvenamumas 37.1% ir 18.6%. Nenustatyta statistiškai reikšmingo išgyvenamumo skirtumo tarp skirtingų trombų lygių (p=0.95). Vienfaktorinėje analizėje esamos metastazės operacijos metu (p=0.036), navikas kairiame inkste (p=0.047), ne šviesiųjų ląstelių histologija (p=0.001), Charlson‘o sergamumo indeksas (p=0.01), sunkios chirurginės komplikacijos (p=0.03), operacijos trukmė >260 min. (p=0.004) buvo statistiškai reikšmingi prognostiniai BI faktoriai. Nepriklausomi BI prognostiniai faktoriai daugiafaktorinėje analizėje buvo Charlson‘o sergamumo indeksas (p=0.032), sunkios chirurginės komplikacijos (p=0.026) ir operacijos trukmė >260 min. (p=0.039).
Išvados: mūsų tyrimo duomenimis aukštesnis trombo lygis neturėjo įtakos pacientų išgyvenamumui.
Charlson‘o sergamumo indeksas, sunkios chirurginės komplikacijos, ir operacijos trukmė >260 min. yra reikšmingi prognostiniai faktoriai įtakojantys pacientų BI.
2. SUMMARY
Author of Master‘s thesis: Valentas Liebus
Title: Prognostic Significance of Clinical Factors for Survival in Patients With Renal Cancer and
Inferior Vena Cava Thrombus.
The aim of this study: To assess the prognostic significance of clinical factors for survival in patients
with renal cancer and inferior vena cava (IVC) thrombus.
Objectives: To evaluate the impact of tumor thrombus level in to IVC for patients survival. To assess
the prognostic significance of preoperative, operative and postoperative clinical factors for patients survival.
Patients and methods: We performed a retrospective analysis of patients who had undergone radical
nephrectomy and IVC thrombectomy in Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics between 2007 and 2017. The patients were grouped according to the extent of tumor thrombus, with level I involving the IVC at the level of the renal vein, level II being infrahepatic IVC, level III being intrahepatic IVC, and level IV being suprahepatic IVC or right atrium. Analyzed prognostic factors included age, gender, ASA score, tumor laterality, Charlson comorbidity index, pathohistological findings, limph node status, distant metastasis, operative time, amount of blood transfusions, surgical complications according to Clavien-Dindo. The outcome measure of this study was overall survival (OS).
Results: A total of 30 patients were identified. 5 (16.7%) patients had level I thrombus, 21 (70.0%)
level II thrombus and 4 (13.3%) level IV thrombus. There were no patients with level III thrombus. The median follow-up was 22 mo. The 5 and 10 year OS was 37.1% and 18.6% respectively. There was no statistically significant difference in survival among different thrombus levels (p=0.95). On univariate analysis, metastasis at presentation (p=0.036), tumor in left kidney (p=0.047), non-clear-cell histology (p=0.001), Charlson comorbidity index (p=0.01), major surgical complications (p=0.03) and operative time >260 min. (p=0.004) were statistically significant prognostic factors influencing OS. Independent prognostic factors for OS on multivariate analysis were Charlson comorbidity index (p=0.032), major surgical complications (p=0.026) and operative time >260 min. (p=0.039).
Conclusions: according to our study higher tumor trombus level had no influence on patients survival.
Charlson comorbidity index, major surgical complications and operative time >260 min. were found to be significant prognostic factors influencing OS.
3. PADĖKA
Noriu padėkoti darbo moksliniam vadovui Dr. Stasiui Auškalniui už bendradarbiavimą ir pagalbą rašant šį darbą. Taip pat dėkoju Dr. Dariui Trumbeckui už patarimus, bei gyd. Tomui Gudauskui už pagalbą renkant duomenis bei atliekant statistinę analizę.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo Nr. BEC-MF-342. Leidimo išdavimo data: 2018-03-15.
6. SANTRUMPOS
ILK – inkstų ląstelių karcinomaATV – apatinė tuščioji vena VTT – veninis tumoro trombas BI – bendras išgyvenamumas
VSI – vėžiui specifinis išgyvenamumas
AJCC – (American Joint Committee on Cancer) Amerikos jungtinis vėžio komitetas ASA – (American Society of Anesthesiologists) Amerikos anesteziologų draugija PSO – Pasaulinė Sveikatos Organizacija
šILK – šviesiųjų ląstelių inkstų ląstelių karcinoma pILK – papilinė inkstų ląstelių karcinoma
chILK – chromofobinė inkstų ląstelių karcinoma PRI – paranefrinių riebalų invazija
7. SĄVOKOS
Bendras išgyvenamumas – procentas žmonių, kurie po taikyto gydymo išgyvena tam tikrą laiką, kai mirtis ištinka dėl bet kurios priežasties.
Vėžiui specifiškas išgyvenamumas – procentas žmonių, kurie po taikyto gydymo išgyvena tam tikrą laiką, kai mirties priežastis yra vėžys ar jo sukeltos komplikacijos.
Perioperacinė mirtis – bet kuri mirtis, nepriklausomai nuo priežasties, pasireiškianti per 30 dienų nuo operacijos, ligoninėje arba už jos ribų.
Chevron pjūvis – pošonkaulinis pilvo sienos pjūvis.
Charlson‘o sergamumo indekas – indeksas nuspėjantis sergančiųjų įvairiomis ligomis pacientų 10 metų išgyvenamumą.
8. ĮVADAS
Inkstų ląstelių karcinoma (ILK) (angl. renal cell carcinoma) išlieka trečias pagal dažnumą urologinės sistemos vėžys. Vien Europos Sąjungos šalyse 2012 metais buvo nustatyta 84 400 naujų vėžio atvejų ir 34 700 mirčių nuo jo [1]. Tuo tarpu Lietuvoje, remiantis 2012 m. nacionalinio vėžio registro duomenimis, buvo užregistruoti 770 nauji vėžio atvejai. Tai didžiausias rodiklis 2006-2012 metų laikotarpyje [2]. Naujų vėžio atvejų augimo tendencijos Lietuvoje stebimos kiek didesnės nei ES. Skaičiuojant ILK atvejus 100 tūkst. gyventojų, Lietuva yra viena iš pirmaujančių ES. Nors pastaruosius dešimtmečius didžiausiose vakarų Europos šalyse stebimas mirtingumo dėl ILK mažėjimo tendencijos, Lietuvoje šis rodiklis išlieka didėjantis ir siekia 9,2 šimtui tūkstančių gyventojų [3]. Daugeliu atvejų inkstų vėžys nesukelia jokių simptomų, kol nepasiekia vėlyvos stadijos, todėl daugiau nei pusė visų ILK nustatoma atsitiktinai [4]. Inkstų ląstelių karcinoma progresuojant dažnai įauga į inksto veninę sistemą ir taip išplinta į apatinę tuščiąją veną [5]. Nepaistant plačiai taikomų pilvo organų echoskopijos ir kompiuterinės tomografijos tyrimų, kurie įgalino diagnozuoti inkstų vėžį ankstyvoje stadijoje, išplitimas į veninę sistemą nustatomas 4-10% pacientų [6]. Nors šie atvejai priskiriami pažengusio naviko stadijai, nesant tolimųjų metastazių ir esant gerai paciento būklei, rekomenduojamas chiruginis gydymo metodas taikant radikalią nefrektomiją kartu su veninio trombo pašalinimu [7]. Nuo 1913-tų metų kai Berg‘as aprašė pirmąją nefrektomiją su apatinės tuščiosios venos (ATV) trombektomija [8], radikalios chirurginės technikos labai patobulėjo taip pagerindamos pacientų išeitis. Vis dėlto, priešingai negu lokali ILK, ilgalaikis išgyvenamumas, sergant ILK su ATV trombais, yra trumpas. Penkerių metų vežiui specifinis išgyvenamumas (VSI) po operacijos šiems pacientams svyruoja nuo 25 iki 53 % [9,10,11]. Klinikinis modelis nuspėjantis šių pacientų išgyvenamumą, remiasi įvairiais preoperaciniais, operaciniais ir pooperaciniais klinikiniais faktoriais. Šiuo tyrimu norima ištirti klinikinių faktorių prognostinę reikšmę išgyvenamumui pacientams, sergantiems inkstų vėžiu su ATV trombais.
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas: Įvertinti klinikinių faktorių prognostinę reikšmę išgyvenamumui pacientams,
sergantiems inkstų vėžiu su ATV trombais.
9.2 Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti trombo išplitimo į ATV lygio įtaką pacientų išgyvenamumui.
2. Įvertinti histologinių faktorių: inkstų vėžio tipo, tumoro nekrozės, paranefrinių riebalų invazijos, inksto vartų riebalų invazijos, invazijos į kolektorinę sistemą reikšmę pacientų išgyvenamumui. 3. Įvertinti preoperacinių klinikinių faktorių: pacientų amžiaus operacijos metu, lyties, ASA
klasės, pažeisto inksto (kairys/dešinys), Charlson‘o sergamumo indekso, limfmazgių būklės, tolimųjų metastazių įtaką išgyvenamumui.
4. Įvertinti operacinių ir pooperacinių klinikinių faktorių: operacijos trukmės, perpiltų eritrocitų kiekio, chirurginių komplikacijų pagal Clavien-Dindo reikšmę pacientų išgyvenamumui.
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1Etiologija, klinika
Bendroje populiacijoje vyrai turi iki dviejų kartų didesnį polinkį sirgti ILK negu moterys, o vidutinis pacientų amžius svyruoja nuo 54 iki 71 metų [4]. Pagrindiniai gyvenimo būdo etiologiniai faktoriai turintys įtaką IKL išsivystimui yra rūkymas, nutukimas ir hipertenzija [12]. Taip pat rizika susirgti padidėja, jei ILK serga pirmos eilės giminaitis [13].
Šono skausmas, pilve čiuopiamas darinys, hematurija yra būdingi inkstų vėžio simptomai, tačiau ši simptomų triada yra reta ir pasireiškia tik 6-10% pacientų ir koreliuoja su agresyvia histologija, bei pažengusia ligos stadija [14,15]. Dėl plačiai taikomų pilvo organų echoskopijos ir kompiuterinės tomografijos tyrimų daugiau nei pusė visų ILK nustatoma atsitiktinai [4]. Nors didžioji dalis naujai diagnozuotų pacientų su ILK nustatomi pradinėse stadijose (lokalus navikas), beveik trečdalis pacientų diagnozuojami pažengusiose stadijose [16]. Dažnai šių stadijų navikams diagnozuojamas plitimas venine sistema iki ATV ar net dešiniojo prieširdžio [4]. Išplitimas į veninę sistemą nustatomas 4-10% pacientų sergančių ILK [6]. Pacientai su ILK ir veniniu tumoro trombu įprastai turi didesnius tumorus, o simptomai šiems pacientams pasireiškia maždaug dviem trečdaliams atvejų [5,17,18,19]. Gu [5] atliktame retrospektyviniame tyrime vienfaktorinė analizė parodė, kad pacientams, sergantiems ILK su ATV trombais, ligos simptomų pasireiškimas sąlygojo blogesnį bendrą išgyvenamumą. Vis dėlto daugiafaktorinėje analizėje to įrodyti nepavyko.
10.2 Anatominiai faktoriai
Tumoro dydis, invazija į inksto kapsulę, bei veninę sistemą, peraugimas į antinkstį, metastazės į limfmazgius ir tolimosios metastazės yra įtrauktos į TNM klasifikaciją. Pagal šią klasifikaciją tumoro trombo išplitimas į veninę sistemą priskiriamas T3 stadijai ir skirstomas į tris potipius: T3a – tumoras išplinta į inkstų veną ar jos segmentines šakas, T3b – tumoras išplinta į ATV žemiau diafragmos lygio, T3c – tumoras išplinta į ATV virš diafragmos lygio [20]. Pagal pasiūlytą Mayo klasifikaciją [21] veniniai tumoro trombai (VTT) suskirstyti į lygius (1 pav.):
• 0 lygis, trombas išplinta tik į inksto veną;
• III lygis, trombas išplinta į ATV aukščiau kepenų venos, bet žemiau diafragmos; • IV lygis, trombas išplinta į virš diafragminę ATV ar dešinįjį prieširdį.
1 pav. Veninių tumoro trombų lygių klasifikacija pagal Mayo[13]
Prognostinė tumoro trombo išplitimo reikšmė į ATV pacientų išeitims išlieka prieštaringa. Tilki ir kiti [10] įvertino 22-iejų centrų Europoje ir JAV duomenis pacientų, kuriems buvo taikyta nefrektomija kartu su trombektomija, ir nustatė, kad trombo lygis buvo nepriklausomas vėžiui specifinio išgyvenamumo (VSI) prognostinis faktorius siejamas su blogesne pacientų išeitimi. Tuo tarpu kiti tyrėjai nerado sąsajos tarp ATV trombo lygio ir prognostinės reikšmės pacientų išgyvenamumui [5,9,22,23]. Nors Tang ir kiti [18] lyginant visus pacientus nenustatė statistiškai reikšmingo prognostinio skirtumo tarp skirtingų ATV trombų lygio ar skirtumo tarp inksto venos ir ATV trombų, tačiau nustatė, kad didesnis tumoro trombo lygis sąlygojo blogesnį išgyvenamumą N0M0 pacientų grupėje. Taip pat savo studijoje nenustatė reikšmingo išgyvenamumo skirtumo tarp T3b ir T3c grupių, tačiau rado reikšmingą skirtumą, kai trombas yra aukščiau hepatinių venų, todėl siūlo kaip atskaitos tašką vietoj diafragmos lygio nustatyti kepenų venų lygį [18]. Tokį pasiūlymą pagrindžia
Spiess ir bendraautorių studija, kurioje pacientų grupė su III/IV lygio tumoro trombais turėjo didesnę mirties riziką negu I/II lygių grupė [24].
Bendroje populiacijoje pacientams sergantiems ILK metastazės į limfmazgius nustatomos maždaug 1,7 – 4% atvejų, o tolimosios metastazės 6 – 9 % visų atvejų [4,25]. Tuo tarpu pacientams sergantiems ILK su ATV trombais metastazės į limfmazgius pasireiškia 21% , o tolimosios metastazės 23% pacientų [10]. Teigiami limfmazgiai, įvairių autorių duomenimis, tiesiogiai neturį įtakos, pacientų su veniniais tumoro trombais, išgyvenamumui [5,9,22,23,]. Vis dėlto kiti tyrimai teigia, kad metastazės į limfmazgius yra nepriklausomas prognostinis faktorius susijęs su blogesne pacientų išeitimi [10,19,26]. Tuo tarpu esamos tolimosios metastazės operacijos metu siejamos su žymiai blogesne pacientų prognoze [9,10,17,19,22,]. Dažniausiai ILK metastazuoja į plaučius (75%), kaulus (20%), kepenis (18%), ir smegenis (8%), bet galimos ir kitos lokalizacijos [27]. Gu ir kitų [5] atliktame retrospektyviniame tyrime apytikris 1, 2 ir 5 metų bendras išgyvenamumas pacientams be metastazių siekė 90,5%, 68,1% ir 52,0 %, tuo tarpu pacientams, kuriems prieš operaciją jau buvo nustatytos metastazės, 1, 2 ir 5 metų bendras išgyvenamumas atitinkamai siekė 67,5%, 58,9% ir 40,0 %.
10.3 Histologiniai faktoriai
Histologiniams faktoriams priskiriama tumoro diferenciacijos laipsnis (angl. tumor grade), ILK potipis, sarkomatoidinis pobūdis, mikrovaskulinė invazija, tumoro nekrozė ir invazija į kolektorinę sistemą [28]. Remiantis Pasauline Sveikatos Organizacija (PSO) yra bent trys pagrindiniai ILK tipai: šviesiųjų ląstelių ILK (šILK, 80-90%), papilinė ILK (pILK, 10-15%) ir chromofobinė ILK (chILK, 4-5%) [29]. Tilki ir kiti [10] daugiainstitucinėje studijoje įrodė, kad pacientai su pILK ir ATV trombais, kuriems atlikta radikali nefrektomija ir ATV trombektomija, turėjo reikšmingai mažesnį VSI palyginus su pacientais, kuriems nustatytas kitas ILK tipas. Panašius rezultatus gavo ir kiti tyrėjai, kurių studijose ne šviesiųjų ląstelių ILK buvo nepriklausomas prognostinis faktorius, siejamas su blogesne pacientų išeitimi [5,22]. Vis dėlto Kaushik ir bendraautoriai teigia, kad nors ne šILK su veniniais tumoro trombais susiję su dideliu dažniu neigiamų patologinių ypatybių, palyginus juos su šILK pacientais, ne šILK pacientams su veniniais tumoro trombais (VTT) nepasireiškė didesnis recidyvų dažnis ar blogesnis išgyvenamumas [11].
ILK invazija į šlapimo kolektorinę sistemą buvo įtraukta į 1978 Amerikos jungtinio vėžio komiteto (angl. American Joint Committee on Cancer (AJCC)) ILK TNM sistemos leidimą, tačiau šiuo metu nepriskiriama stadijavimo kriterijams [30]. Kai kurie mokslininkai siūlo, kad invazija į
reikšmė vėlyvųjų stadijų navikams išlieka nevisai aiški, dėl per mažo literatūros kiekio šia tema. Vis dėlto Chen ir kiti nustatė, kad invazija į šlapimo kolektorinę sistemą yra nepriklausomas pT3 ILK prognostinis faktorius, ir turėtų būti apsvarstytas tobulinant naują TNM sistemą [33]. Tai pagrindžia Gu ir kitų atliktas tyrimas su ILK ir VTT, kur kolektorinės sitemos invazija buvo nepriklausomas bendro išgyvenamumo prognostinis veiksnys [5].
Roos ir kiti [34] vertino paranefrinių riebalų invazijos (PRI) ir inksto vartų riebalų invazijos (IVRI) atskirai ir kartu reikšmę VSI pacientams sergantiems ILK su VTT. Jie nustatė, kad abiejų riebalų invazijos formų buvimas ir VTT lemia blogesnę pacientų prognozę, lyginant su pacientais, kuriems pasireikškė tik VTT. Be to tiriant riebalų invazijos pogrupius PRI ir IVRI kartu turėjo įtakos VSI, tuo tarpu esant tik PRI arba IVRI reikšmingai žemesnio VSI stebėta nebuvo [34]. Panašius rezultatus gavo Hatakeyama ir kiti [23], kurie vertino 184 atvejus ir nustatė, kad pacientams su PRI ir IVRI pasireiškė trumpesnis VSI lyginant su pacientais, kuriems nustatytas tik vienas iš šių faktorių. Detaliau PRI reikšmę pacientams su ATV trombais vertino Novara ir bendraautoriai [4]. Jų studijoje pT3b pacientų grupei su ATV trombais žemiau diafragmos ir PRI pasireiškė reikšmingai trumpesnis VSI lyginant su pacientais be PRI. Vis dėlto tokiu pačiu būdu palyginus pT3c pacientų grupę reikšmingo išgyvenamumo skirtumo nenustatyta.
10.4 Chirurginiai faktoriai
Radikali nefrektomija kartu su trombektomija šiuo metu išlieka svarbus gydymo metodas pacientams sergantiems ILK su ATV trombais [35]. Tai patvirtino Hatakeyama ir kitų atlikta studija, kurioje pacientų, kuriems taikytas chirurginis gydymas, bendras išgyvenamumas buvo reikšmingai ilgesnis, negu pacientų, kuriems taikyti kiti metodai [23]. Trombo lygio nustatymas svarbus žingsnis ligos gydymui, turint omenyje, kad trombo lygis lemia chirurginės taktikos pasirinkimą [36]. Nėra vieno teisingo metodo atlikti trombektomiją, kadangi chirurgai gali naudoti įvairius metodus priklausomai nuo patirties, pusės, kurioje yra navikas, ir tumoro trombo aukščio. Nors klasikinis šoninis pjūvis nuo 11-to šonkaulio galo rutiniškai atliekamas daugumai atvirų nefrektomijų, jis suteikia ribotą prieigą prie tuščiosios venos ir kontralateralinio inksto. Tuo tarpu pošonkaulinis arba Chevron pjūvis suteikia puikų priėjimą prie abiejų inkstų vartų ir gali būti atliekamas prie daugelio ATV trombų lygių. Esant IV lygio trombui pjūvis gali būti pratęstas link galvūgalio kartu su arba sternotomija kardiopulmoniniam šuntui suformuoti [37]. Tačiau Niedworok ir kiti [17] savo patirtyje ekstrakorporinės kraujotakos siūlo nenaudoti jei įmanoma fiksuoti proksimalinį ir distalinį ATV galus,
trukmė, kraujo netekimas ir tranfuzijų kiekis didėja didėjant tumoro trombo lygiui, kas lemia didesnį komplikacijų ir lovadienių skaičių [38]. Perioperacinis mirtingumas įvairių autorių duomenimis svyruoja tarp 1,9 – 7,1% [17,22,23,38]. Sunkios komplikacijos pasireiškia daugiau nei trečdaliui pacientų, kuriems atliekamos III ar IV lygio tumoro trombo rezekcijos, iš kurių dažniausios komplikacijos yra kvėpavimo, širdies ir inkstų problemos [38,39]. Viena sunkiausių komplikacijų, kuri gali pasireikšti esant bet kuriam trombo lygiui, yra intraoperacinė trombo embolizacija, kuri gali pasireikšti maždaug 1,5 % atvejų [40]. Rekomenduojama vengti plačios inksto ir kepenų mobilizacijos (išdalinimo), prieš pasiekiant priėjimą prie kraujagyslių, dėl ko galima sukelti trombo embolizaciją į širdį. Kai taip atsitinka, pacientus dažnai ištinka kardiovaskulinis kolapsas ir širdies sustojimas, komplikacija, kuri 75 % atvejų pasibaigia mirtimi [40].
Clavien – Dindo chiruginių komplikacijų sistema šiuo metu viena plačiausiai taikomų sistemų vertinant komplikacijas susijusias su urologinėmis intervencijomis [41]. Pagal 2004 m. atnaujintą variantą komplikacijos suskirstytos į penkis laipsnius su septyniais potipiais, kur I-II laipsnis lengvos komplikacijos reikalaujančios medikamentinio gydymo, o III-V laipsnis – komplikacijos reikalaujančios chirurginės ar radiologinės intervencijos, organų nepakankamumas, bei mirtis. Pritaikius šią klasifikacijos sistemą Dindo įvertino ją kaip gana patikimą būdą kokybės įvertinimui chirurgijoje [42].
11. TYRIMO METODIKA
Atliktas retrospektyvinis tyrimo metodas, kurio metu buvo analizuojamos pacientų, chirurgiškai gydytų LSMUL KK Urologijos klinikoje 2007-2017 metais, dėl inkstų vėžio su ATV trombais, ligos istorijos.
Iš viso įvertinta 30 ligos istorijų pacientų, kuriems atlikta nefrektomija kartu su ATV trombektomija. Trombų aukščiai suskirstyti į keturias grupes: (1) I lygis, trombas išplinta į ATV, bet neaukščiau nei 2cm virš inksto venos; (2) II lygis, trombas išplinta į ATV aukščiau nei 2cm virš inksto venos, bet žemiau kepenų venos; (3) III lygis, trombas išplinta į ATV aukščiau kepenų venos, bet žemiau diafragmos; (4) IV lygis, trombas išplinta į virš diafragminę ATV ar dešinįjį prieširdį [21]. Tumoro trombo lygis buvo nustatomas prieš operaciją naudojant ultragarsinį arba kompiuterinės tomografijos tyrimus.
Analizuojant istorijas buvo vertinami preoperaciniai, operaciniai ir pooperaciniai faktoriai. Preoperaciniams duomenims priskirta pacientų amžius operacijos metu, lytis, Amerikos
indekas [43]. 1997 m. Pasaulio Sveikatos Organizacijos (PSO) klasifikacija buvo taikoma klasifikuojant histologinius ILK potipius į šviesiųjų ląstalių ILK ir ne šviesiųjų ląstelių ILK. Vertinti patohistologiniai duomenys: tumoro diferenciacijos laipsnis, tumoro nekrozė, paranefrinių riebalų invazija, inksto vartų riebalų invazija, invazija į kolektorinę sistemą, limfmazgių būklė, metastazės. Operaciniams ir pooperaciniams rodikliams priskirta operacijos trukmė, perpiltų eritrocitų kiekis, chirurginės komplikacijos pagal Clavien-Dindo [41]. Pacientai pagal chirurginių komplikacijų sunkumą suskirstyti į dvi klases: lengvos (I-II laipsnis) ir sunkios (III-V laipsnis). Pirminė vertinamoji baigtis buvo bendras išgyvenamumas (BI).
Statistinei analizei atlikti buvo naudojamas SPSS 20.0 (IBM, Armonk, NY). Dvipusė (angl. two-sided) p reikšmė ≤0.05 buvo laikoma statistiškai reikšminga. Vienfaktorinei analizei buvo taikomas Kaplan-Meier išgyvenamumo analizės metodas ir log-rank testas. Nustatytos p reikšmės ≤0.05 vienfaktorinėje analizėje buvo analizuotos daugiafaktoriniu Cox proporcinės rizikos regresijos modeliu siekiant nustatyti nepriklausomus prognostinius faktorius.
12. REZULTATAI
Iš viso analizuota 30 atvejų, tarp kurių 20 vyrų ir 10 moterų. 1 lentelėje pateikti apibendrinti, suskirstytų į grupes, pacientų rezultatai. 5 (16.7%) pacientams nustatyti I lygio trombai, 21 (70.0%) pacientui II lygio trombai ir 4 (13.3%) pacientams IV lygio trombai. Nenustatytas nei vienas III lygio trombas. Vidutinis pacientų amžius 63,7(12,8) metai (jauniausias - 19, vyriausias - 81).
Visi pacientai operuoti taikant Chevron pjūvį. Vienam pacientui operacijos metu buvo taikyta dirbtinė kraujo apytaka tik po to, kai išsivystė plautinė trombembolija. Užregistruota 13 lengvų ir 6 sunkios chirurginės komplikacijos pagal Clavien-Dindo.
27 pacientams nustatyta šviesiųjų ląstelių ILK, 3 pacientams nustatyta ne šviesiųjų ląstelių ILK. Metastazės į limfmazgius nustatytos 10(33.6%) pacientų. Tolimosios metastazės nustatytos 11(36.7%) pacientų, iš kurių 2(6.7%) pacientam pasireiškė daugybinės (≥3) metastazės. Nustatytos 7 metastazės plaučiuose, 3 antinksčiuose, 2 kauluose, 2 kepenyse, 1 skydliaukėje, 1 kasoje, 1 tarpuplautyje.
1 lentelė Apibendrinti pacientų duomenys
Kintamieji Visi lygiai 1 lygis 2 lygis 4 lygis p
reikš mė Pacientų sk. (%) 30 5(16.7) 21(70) 4(13.3) Amžius, m. (SN) 63,67(12,8) 73 (5,3) 61,76(13,3) 62(14,3) 0,208 Lytis: vyrai moterys 20(66.7) 10(33.3) 4(80) 1(20) 12(57.1) 9(42.9) 4(100) 0 0,196 Naviko pusė: dešinė kairė 24(80) 6(20) 4(80) 1(20) 17(81) 4(19) 3(75) 1(25) 0,963 Histologinis tipas: šviesiųjų ląstelių ne šviesiųjų ląstelių 27(90) 3(10) 5(100) 0 18(85.7) 3(14.3) 4(100) 0 0,490 N+ pacientai, sk. (%) 10(33.3) 1(20) 8(38.1) 1(25) 0,691 M+ pacientai, sk.(%) 11(36.7) 2(40) 9(42.9) 0 0,261 ASA klasė: 2 3 4 5(16.7) 22(73.3) 3(10) 2(40) 2(40) 1(20) 3(14.3) 16(76.2) 2(9.5) 0 4(100) 0 0.349 Diferenciacijos laipsnis: G2 G3 G4 10(37) 15(55.6) 2(7.4) 2(50) 1(25) 1(25) 8(42.1) 10(52.6) 1(5.3) 0 4(100) 0 0,199 Tumoro nekrozė (+) 22(73.7) 3(60) 15(71.4) 4(100) 0,378 Paranefrinių riebalų invazija (+) 14(46.7) 2(40) 11(52.4) 1(25) 0.571
Inksto vartų riebalų
invazija (+) 16(53.3) 1(20) 11(52.4) 4(100) 0.057
Kolektorinės sistemos
invazija (+) 6(20) 0 4(19) 2(50) 0.173
Operacijos trukmė min.
(SN) 247(78.1) 210(86.7) 253(80.5) 263(55) 0.051 Perpiltas eritrocitų kiekis (ml±SN) 736,7(741,1) 430,0(282,8) 842,2(836,9) 441,5(152,7) 0,751 Charlson‘o sergamumo indeksas (vidurkis±SN) 5.7(2) 6.6(2.1) 5.8(1.9) 4.3(2.2) 0.254 Komplikacijos: lengvos sunkios 13(43.3) 6(20) 1(20) 1(20) 8(38.1) 5(23.8) 4(100) 0 0.141 SN – standartinis nuokrypis
Tyrimo metu užregistruota 20 mirčių dėl visų priežasčių. Užregistruotos 4 perioperacinės mirtys, perioperacinis mirtingumas 13.3%. Trys pacientai priklausė II lygio trombo grupei. Vienas pacientas mirė praėjus 6 paroms po operacijos, dėl kvėpavimo nepakankamumo ir išsivysčiusio šoko. Antram pacientui operacijos metu atliekant trombektomiją ištiko staigi mirtis, dėl plautinės trombembolijos, nepaisant to, kad buvo atlikta embolektomija, pacientas po 6 val. mirė. Trečiąjį pacientą, praėjus 20 parų po operacijos, ištiko klinikinė mirtis. Po 20 min. nesėkmingo gaivinimo buvo konstatuota mirtis. Ketvirtam pacientui (I trombo lygis) po operacijos progresavo kvėpavimo nepakankamumas, praėjus 15 parų po operacijos pacientas mirė, dėl išplitusio vėžio plaučiuose ir galimo insulto.
Išgyvenamumo mediana buvo 22 mėn. (intervalas 3.9 – 40.1). I lygio trombo grupėje mirė 80%, II lygio 66.6 %, IV lygio 50% pacientų. Išgyvenamumo analizė pateikta 2 lentelėje. Bendras 5 ir 10 metų išgyvenamumas 37.1% ir 18.6%. Nenustatyta statistiškai reikšmingo išgyvenamumo skirtumo tarp skirtingų trombų lygių grupių (p=0.95; 2 pav.) ar skirtumo tarp I lygio ir IV lygio trombų (p=0.64). Lyginant pacientus, kuriems nustatyta ne šILK su pacientais, kuriems nustatyta šILK, nustatytas reikšmingai trumpesnis išgyvenamumas (p=0.001; 3 pav.) Išgyvenamumo mediana pacientų be tolimųjų metastazių operacijos metu 41.1 mėn (intervalas 0-86.6), o pacientų su tolimosiomis metastazėmis 7.7 mėn (intervalas 1.9-13.5). Pacientai su tolimosiomis metastazėmis gyveno reikšmingai trumpiau, nei pacientai be tolimųjų metastazių (p=0.036; 4 pav.). Bendras 5 metų išgyvenamumas pacientams be metastazių buvo 48%, tuo tarpu nei vienas pacientas su metastazėmis neišgyveno 5 metų, o 2 metų BI siekė tik 18.2%.
Vienfaktorinėje analizėje esamos metastazės operacijos metu (p=0.036), navikas kairiame inkste (p=0.047), ne šviesiųjų ląstelių histologija (p=0.001), Charlson‘o sergamumo indeksas (p=0.01), sunkios chirurginės komplikacijos (p=0.03), operacijos trukmė >260 min. (p=0.004) buvo statistiškai reikšmingi prognostiniai BI faktoriai. Nepriklausomi BI prognostiniai faktoriai daugiafaktorinėje analizėje buvo Charlson‘o sergamumo indeksas (p=0.032), sunkios chirurginės komplikacijos (p=0.026) ir operacijos trukmė >260 min. (p=0.039) (3 lentelė).
2 lentelė Išgyvenamumo analizė: bendras 1, 5 ir 10 metų išgyvenamumas
Visi lygiai 1 lygis 2 lygis 4 lygis
Mirtis, sk. (%) 20(66.7) 4(80) 14(66.7) 2(50)
1 metų BI (SP) 63.3(8.8) 60(22) 62(10.6) 75(21.7)
5 metų BI (SP) 37.1(9.3) 40(22) 35.9(11) -
10 metų BI (SP) 18.6(10.4) 20(18) - -
BI – bendras išgyvenamumas; SP – standartinė paklaida
2 pav. Kaplan-Meier kreivės rodančios bendrą išgyvenamumą priklausomai
nuo skirtingų apatinės tuščiosios venos trombų lygių
3 pav. Kaplan-Meier kreivės rodančios bendrą išgyvenamumą priklausomai
nuo histologinio tipo
4 pav. Kaplan-Meier kreivės rodančios bendrą išgyvenamumą priklausomai
3 lentelė Daugiafaktorinės analizės rezultatai
Kintamasis Vienfaktorinė Daugiafaktorinė
RS PI p reikšmė M liga 0.036 - - 0.109 Navikas kairiame inkste 0.047 - - 0.337 Ne šviesiųjų ląstelių histologija 0.001 - - 0.109 Charlson‘o sergamumo indeksas 0.01 1.98 1.06-3.71 0.032 Sunkios chirurginės komplikacijos 0.03 0.076 0.008-0.736 0.026 Operacijos trukmė >260 min. 0.004 0.211 0.048-0.921 0.039
RS – rizikos santykis; PI – pasikliautinasis intervalas
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Agresyvus chirurginis gydymas indikuotinas visiems pacientams su ILK ir ATV trombais, nes vien tik nefrektomija susijusi su bloga prognoze [44]. Radikali nefrektomija kartu su ATV trombektomija yra viena sudėtingiausių operacijų, nepaisant to, dėl įvairių sričių vystimosi, ši procedūra tapo sąlyginai saugia. Chirurginės technikos, intraoperacinio stebėjimo pažanga ir pagrįstas dirbtinės kraujotakos naudojimas prisidėjo prie saugesnės perioperacinės išeities ir perioperacinis mirtingumas įvairių autorių duomenimis svyruoja tarp 1,9 – 7,1% [17,22,23,38]. Mūsų atvejų kohortoje perioperacinis mirtingumas siekė 13.3%.
Ilgalaikis šių pacientų išgyvenamumas išlieka trumpas. Bendras 5 metų išgyvenamumas skirtingų autorių duomenimis 32 – 54.1% [17,22,23]. Mūsų tyrime visų pacientų 5 metų BI siekė 37.1%.
Dabartinėje TNM klasifikacijoje tumoro trombas žemiau diafragmos priskirtas T3b stadijai, o aukščiau diafragmos lygio - T3c stadijai. Šis skirstymas padarytas darant prielaidą, kad aukštesnio lygio tumoro trombas susijęs su blogesne prognoze. Tačiau prognostinė tumoro trombo išplitimo reikšmė į ATV pacientų išeitims išlieka prieštaringa. Tilki ir kiti [10] išanalizavo 22-iejų centrų Europoje ir JAV duomenis pacientų, kuriems 1971 – 2012 metais buvo atlikta nefrektomija kartu su trombektomija, ir nustatė, kad trombo lygis buvo nepriklausomas VSI prognostinis faktorius. Novara
nustatė, kad T3a, T3b ir T3c stadijų navikų išgyvenamumas reikšmingai skiriasi ir atitinkamai 5 metų VSI siekė 64.7%, 54.7% ir 17.9%, tačiau lyginant N0M0 pacientus su izoliuotu tumoro trombu, be kitų nepalankių patologinių faktorių, statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta. Priešingai negu pastarieji autoriai Tang ir kiti [18] lyginant visus pacientus nenustatė statistiškai reikšmingo prognostinio skirtumo tarp skirtingų ATV trombų lygio ar skirtumo tarp inksto venos ir ATV trombų, tačiau nustatė, kad didesnis tumoro trombo lygis sąlygojo trumpesnį išgyvenamumą N0M0 pacientų grupėje. Nors savo studijoje nenustatė reikšmingo išgyvenamumo skirtumo tarp T3b ir T3c grupių, tačiau rado reikšmingą skirtumą, kai trombas yra aukščiau hepatinių venų, todėl siūlo kaip atskaitos tašką vietoj diafragoms laikyti kepenų veną. Panašius rezultatus gavo ir Spiess ir bendraautoriai išnagrinėję 99 atvejus, kur pacientų grupė su III-IV lygio tumoro trombais turėjo didesnę mirties riziką negu I-II lygių grupė [24]. 87 pacientų analizėje Ciancio ir kiti nustatė, kad IV lygio tumoro trombų grupės tiriamųjų 5 metų VSI buvo reikšmingai trumpesnis negu I lygio grupės, tačiau nesustatė reikšmingo skirtumo tarp II, III ir IV grupių [22]. Mūsų atliktoje studijoje nenustatyta statistiškai reikšmingo išgyvenamumo skirtumo tarp skirtingų trombo lygių, ar skirtumo tarp trombo esančio žemiau diafragmos (I-III lygiai) ir virš diafragmos (IV lygis). Trombo lygio reikšmės išgyvenamumui nenustatyta ir kitose studijose [5,9,22,23].
ILK su ATV trombais siejama su dideliu dažniu tolimųjų metastazių, kuris siekia net 23% atvejų [10]. Šiame tyrime tolimosios metastazės nustatytos 36.7% pacientų. Kirkali ir Van Poppel padarė išvadą, kad ATV trombektomija gali pagerinti pacientų gyvenimo kokybę ir prailginti išgyvenamumą, net pacientam su tolimosiomis metastazėmis [45]. Gu ir kitų atliktame retrospektyviniame tyrime apytikris 1, 2 ir 5 metų bendras išgyvenamumas pacientams be metastazių siekė 90.5%, 68.1% ir 52.0 %, tuo tarpu pacientams, kuriems prieš operaciją jau buvo nustatytos metastazės, 1, 2 ir 5 metų bendras išgyvenamumas atitinkamai siekė 67.5%, 58.9% ir 40.0 % [5]. Ciancio ir kitų tyrimę metastazės buvo nepriklasomas VSI prognostinis faktorius, kur išgyvenamumo mediana buvo 8 mėnesiai [22]. Tolimasias metastazes, kaip nepriklausomą prognostinį faktorių nustatė ir kiti mokslinkai [9,10,17,22,]. Mūsų studijoje vienfaktorinė analizė nustatė, kad esamos metastazės operacijos metu susijusios su blogesne pacientų prognoze, kur bendras 5 metų išgyvenamumas pacientams be metastazių buvo 48%, tuo tarpu nei vienas pacientas su metastazėmis neišgyveno 5 metų, o 2 metų BI siekė tik 18.2%, vis dėlto daugiafaktorinė analizė nenustatė metastazių, kaip nepriklausomo prognostinio faktoriaus, įtakojančio bendrą išgyvenamumą. Panašius duomenis gavo Hatakeyama ir kiti įvertinę 43 tyriamuosius su ATV trombais nenustatė tolimųjų metastazių, kaip nepriklausomo prognostinio faktoriaus, pacientų išgyvenamumui, nors nuspėjamas 5 metų BI buvo mažesnis pacientų su tolimosiosmis metastazėmis negu be metastazių 12% prieš 54% [23].
Histologinio tipo reikšmė prognozei, pacientų su ILK ir ATV trombais, buvo vertinama keliose ankstesnėse studijose. Kaushik ir kiti vertino histologijos reikšmę onkologinėms pacientų su ILK ir veniniais tumoro trombais (VTT) išeitims. Jie nustatė, kad ne šILK su VTT susijusi su agresyviu tumoro elgesiu, tačiau lyginant su šILK, pacientam su ne šILK ir VTT nepasireiškė trumpesnis išgyvenamumas [11]. Šiame tyrime vienfaktorinėje analizėje ne šILK buvo siejama su trumpesne išgyvenamumo trukme, tačiau daugiafaktorinė analizė statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatė. Panašius rezultatus gavo Wagner ir kiti [46], kurie vertino BI prognostinius faktorius pacientam su ILK ir VTT. Jie nustatė, kad histologinis tipas ( šILK prieš ne šILK) buvo reikšmingas prognostinis BI faktorius vienfaktorinėje analizėje, tačiau multifaktorinėje analizėje to įrodyti nepavyko. Tuo tarpu Gu ir kitų [5], bei Ciancio ir bendraautorių [22] multifaktorinės analizės duomenys nustatė, kad ne šILK tiesiogiai susijusi su blogesne pacientų prognoze.
Mūsų studijoje operacijos trukmė ilgesnė negu 260 min. buvo nepriklausomas BI prognostinis faktorius, tačiau kiti panašūs tyrimai operacijos trukmės išgyvenamumui nenustatė [17,18]. Didesnis Charlson‘o sergamumo indeksas, bei sunkios chirurginės komplikacijos taip pat buvo nepriklausomi BI prognostiniai faktoriai.
Mūsų tyrimas turi keletą apribojimų: tai retrospektyvus tyrimas, tiriamųjų imtis maža ir tai vienos institucijos patirtis. Nebuvo nustatytas nei vienas III lygio trombo atvejis, o pasiskirstymas tarp grupių santykinai mažas. Neįvertintas vėžiui specifinis išgyvenamumas. Šioje studijoje nebuvo atsižvelgta į tai ar pacientai gavo papildomą specifinį gydymą po operacijos.
14. IŠVADOS
1. Tyrimo metu nenustatyta statistiškai reikšmingo išgyvenamumo skirtumo tarp skirtingų trombų lygių.
2. Charlson‘o sergamumo indeksas buvo nepriklausomas prognostinis faktorius lemiantis bendrąjį išgyvenamumą;
3. Operacijos trukmė ilgesnė negu 260 min., bei sunkios chirurginės komplikacijos buvo nepriklausomi pacientų, sergančiųjų inkstų ląstelių karcinoma su apatinės tuščiosios venos trombu, bendrojo išgyvenamumo prognostiniai faktoriai.
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JWW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J
Cancer [Internet]. 2013;49(6):1374–403. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2012.12.027
2. Statistiniai duomenys - Nacionalinis vėžio institutas [Internet]. [cited 2018 May 4]. Available from: http://www.nvi.lt/naujausi-duomenys/
3. Milonas D. Inkstų vėžys: diagnostikos ir gydymo naujovės. Lietuvos gydytojo žurnalas. Ekspertų rekomendacijos. 2016/2017, Nr. 2(95). ISSN 1648-3154 p. 250-251
4. Novara G, Ficarra V, Antonelli A, Artibani W, Bertini R, Carini M, et al. Validation of the 2009 TNM version in a large multi-institutional cohort of patients treated for renal cell carcinoma: Are further improvements needed? Eur Urol. 2010;58(4):588–95.
5. Gu L, Wang Z, Chen L, Ma X, Li H, Nie W, et al. A proposal of post-operative nomogram for overall survival in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus. J Surg Oncol. 2017;115(7):905–12.
6. Abbasi A, Johnson T V., Ying K, Baumgarten D, Millner R, Master VA. Duplicated vena cava with tumor thrombus from renal cancer: Use of venogram for safer operative planning. Vol. 79, Urology. 2012.
7. Rigaud J, Hetet JF, Braud G, Battisti S, Le Normand L, Glemain P, et al. Surgical Care, Morbidity, Mortality and Follow-up after Nephrectomy for Renal Cancer with Extension of Tumor Thrombus into the Inferior Vena Cava: Retrospective Study Since 1990s. Eur Urol. 2006;50(2):302–10.
8. Berg AA. Malignant hypernephroma of the kidney, its clinical course and diagnosis, with a description of the author’s method of radical operative cure. Surg Gynecol Obstet 1913;17:446– 71.
9. Sidana A, Goyal J, Aggarwal P, Verma P, Rodriguez R. Determinants of outcomes after resection of renal cell carcinoma with venous involvement. Int Urol Nephrol. 2012;44(6):1671–9.
10. Tilki D, Nguyen HG, Dall’Era MA, Bertini R, Carballido JA, Chromecki T, et al. Impact of histologic subtype on cancer-specific survival in patients with renal cell carcinoma and tumor thrombus. Eur Urol. 2014;66(3).
11. Kaushik D, Linder BJ, Thompson RH, Eisenberg MS, Lohse CM, Cheville JC, et al. The impact of histology on clinicopathologic outcomes for patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus: A matched cohort analysis. Urology [Internet]. 2013;82(1):136–41. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2013.02.034
12. Dabestani GAS, Montes SF. Eau Guidelines on Renal Cell Carcinoma. 2016;(March):77–97. 13. Clague J, Lin J, Cassidy A, Matin S, Tannir NM, Tamboli P, et al. Family History and Risk of
Renal Cell Carcinoma: Results from a Case-Control Study and Systematic Meta-Analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev [Internet]. 2009;18(3):801–7. Available from:
http://cebp.aacrjournals.org/cgi/doi/10.1158/1055-9965.EPI-08-0601
14. Lee CT, Katz J, Fearn PA, Russo P. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urol Oncol. 2002;7(4):135–40.
15. Patard JJ, Leray E, Rodriguez A, Rioux-Leclercq N, Guillé F, Lobel B. Correlation between symptom graduation, tumor characteristics and survival in renal cell carcinoma. Eur Urol. 2003;44(2):226–32.
16. Kane CJ, Mallin K, Ritchey J, Cooperberg MR, Carroll PR. Renal cell cancer stage migration: analysis of the National Cancer Data Base. Cancer 2008;113:78–83.
consecutive patients and the prognostic value of preoperative parameters. World J Urol [Internet]. 2015;33(10):1541–52. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s00345-014-1449-4
18. Tang Q, Song Y, Li X, Meng M, Zhang Q, Wang J, et al. Prognostic outcomes and risk factors for patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus after radical nephrectomy and thrombectomy: The prognostic significance of venous tumor thrombus level. Biomed Res Int. 2015;2015.
19. Nini A, Capitanio U, Larcher A, Dell’Oglio P, Dehò F, Suardi N, et al. Perioperative and Oncologic Outcomes of Nephrectomy and Caval Thrombectomy Using Extracorporeal Circulation and Deep Hypothermic Circulatory Arrest for Renal Cell Carcinoma Invading the Supradiaphragmatic Inferior Vena Cava and/or Right Atrium. Eur Urol. 2017;
20. J. D. Brierley, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind, TNM Classification of Malignant Tumours 8th edition. Academin Legal Writing, 241 (2017).
21. Neves RJ, Zincke H: Surgical treatment of renal cancer with vena cava extension. Brit J Urol 1987, 59(5):390–395.
22. Ciancio G, Manoharan M, Katkoori D, De Los Santos R, Soloway MS. Long-term Survival in Patients Undergoing Radical Nephrectomy and Inferior Vena Cava Thrombectomy: Single-Center Experience. Eur Urol [Internet]. 2010;57(4):667–72. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2009.06.009
23. Hatakeyama S, Yoneyama T, Hamano I, Murasawa H, Narita T, Oikawa M, et al. Prognostic benefit of surgical management in renal cell carcinoma patients with thrombus extending to the renal vein and inferior vena cava: 17-year experience at a single center. BMC Urol. 2013;13(January 2014).
24. Spiess PE, Kurian T, Lin HY, Rawal B, Kim T, Sexton WJ, et al. Preoperative metastatic status, level of thrombus and body mass index predict overall survival in patients undergoing nephrectomy and inferior vena cava thrombectomy. BJU Int. 2012;110(11 B).
25. Keegan KA, Schupp CW, Chamie K, Hellenthal NJ, Evans CP, Koppie TM. Histopathology of surgically treated renal cell carcinoma: Survival differences by subtype and stage. J Urol [Internet]. 2012;188(2):391–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2012.04.006
26. Bertini R, Roscigno M, Freschi M, Angiolilli D, Strada E, Petralia G, et al. The extent of tumour fat invasion affects survival in patients with renal cell carcinoma and venous tumour thrombosis. BJU Int. 2011;108(6):820–4.
27. Maldazys JD, deKernion JB. Prognostic factors in metastatic renal carcinoma. J Urol. 1986;136(2):376–9.
28. Sun M, Shariat SF, Cheng C, Ficarra V, Murai M, Oudard S, et al. Prognostic factors and predictive models in renal cell carcinoma: A contemporary review. Eur Urol. 2011;60(4):644–61. 29. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics of tumours of the urinary
system and male genital organs. World Health Organization classification of tumours. Lyon, France: IARC Press; 2004. p. 7.
30. Carr DT. The manual for the staging of cancer. Annals of Internal Medicine. 1977;87(4):491–2. 31. Brookman-May S, May M, Zigeuner R, et al.Collecting system invasion and Fuhrman grade but
not tumor size facilitate prognostic stratification of patients with pT2 renal cell carcinoma. J Urol 2011;186:2175–81.
32. Verhoest G, Avakian R, Bensalah K, Thuret R, Ficarra V, Artibani W, et al. Urinary Collecting System Invasion is an Independent Prognostic Factor of Organ Confined Renal Cell Carcinoma. J Urol. 2009;182(3):854–9.
33. Chen L, Ma X, Li H, Li X, Gao Y, Zhang Y, et al. Invasion of the urinary collecting system is an independent prognostic factor in pT3 renal cell carcinoma. Urol Oncol Semin Orig Investig
[Internet]. 2016;34(7):293.e11-293.e16. Available from:
34. Roos FC, Weirich J, Victor A, Elsäßer A, Brenner W, Biesterfeld S, et al. Impact of several histopathological prognosticators and local tumour extension on oncological outcome in pT3b/c N0M0 renal cell carcinoma. BJU Int. 2009;104(4):461–9.
35. Wang B, Li H, Ma X, Zhang X, Gu L, Li X, et al. Robot-assisted Laparoscopic Inferior Vena Cava Thrombectomy: Different Sides Require Different Techniques. Eur Urol. 2016;69(6):1112– 9.
36. Ciancio G, Livingstone AS, Soloway M. Surgical management of renal cell carcinoma with tumor thrombus in the renal and inferior vena cava: the University of Miami experience in using liver transplantation techniques. Eur Urol 2007;51:988–95, discussion 994–5.
37. Agochukwu N, Shuch B. Clinical management of renal cell carcinoma with venous tumor thrombus. World J Urol. 2014;32(3):581–9.
38. Blute ML, Leibovich BC, Lohse CM, Cheville JC, Zincke H. The Mayo Clinic experience with surgical management, complications and outcome for patients with renal cell carcinoma and venous tumour thrombus. BJU Int [Internet]. 2004;94(1):33–41. Available from:
http://doi.wiley.com/10.1111/j.1464-410X.2004.04897.x
39. Haddad AQ, Wood CG, Abel EJ, Krabbe L-M, Darwish OM, Thompson RH, et al. Oncologic outcomes following surgical resection of renal cell carcinoma with inferior vena caval thrombus extending above the hepatic veins: a contemporary multicenter cohort. J Urol [Internet].
2014;192(4):1050–6. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022534714033102
40. Shuch B, Larochelle JC, Onyia T, Vallera C, Margulis D, Pantuck AJ, et al. Intraoperative Thrombus Embolization During Nephrectomy and Tumor Thrombectomy: Critical Analysis of the University of California-Los Angeles Experience. J Urol. 2009;181(2):492–9.
41. Mitropoulos D, Artibani W, Graefen M, Remzi M. Guidelines on Reporting and Grading of Complications after Urologic Surgical Procedures. Eur Assoc Urol. 2012;3–14.
42. Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: A new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Vol. 240, Annals of Surgery. 2004. p. 205–13.
43. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373– 83.
44. Sosa RE, Muecke EC, Vaughan ED, McCarron JP. Renal cell carcinoma extending into the inferior vena cava: the prognostic significance of the level of vena caval involvement. [Internet]. Vol. 132, The Journal of urology. 1984. p. 1097–100. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6502795
45. Kirkali Z, Van Poppel H. A Critical Analysis of Surgery for Kidney Cancer with Vena Cava Invasion. Eur Urol [Internet]. 2007;52(3):658–62. Available from:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0302283807007105
46. Wagner B, Patard JJ, Mejean A, Bensalah K, Verhoest G, Zigeuner R, et al. Prognostic value of renal vein and inferior vena cava involvement in renal cell carcinoma. Eur Urol [Internet].
2009;55(2):452–9. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_ uids=18692951
