1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
UROLOGIJOS KLINIKA
Erika Milišauskaitė
GELBSTINČIOS LIMFONODEKTOMIJOS REIKŠMĖ PROSTATOS VĖŽIO PROGRESAVIMUI PO TAIKYTO PIRMINIO CHIRURGINIO GYDYMO
Medicinos vientisųjų studijų programos
Baigiamasis magistro darbas
Mokslinis vadovas: Prof. dr. Daimantas Milonas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. ĮVADAS ... 7
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
9.1. Prostatos vėžio recidyvo gydymas po pirmines RP. Gelbstinti limfonodektomija ... 9
9.2. Gelbstinčios limfonodektomijos pradžia ... 9
9.3. Gelbstinčios limfonodektomijos gydymo rezultatai ... 10
9.4. Gydymo neigiami aspektai ... 11
9.5. Gydymo teigiami aspektai ... 12
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 13
10.1. Tyrimo objektas ir metodai ... 13
10.2. Duomenų analizės metodai ... 13
11. REZULTATAI ... 14
11.1. Bendri tiriamųjų duomenys ... 14
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 22
13. IŠVADOS ... 24
3
1. SANTRAUKA
Erika Milišauskaitė
GELBSTINČIOS LIMFONODEKTOMIJOS REIKŠMĖ PROSTATOS VĖŽIO PROGRESAVIMUI PO TAIKYTO PIRMINIO CHIRURGINIO GYDYMO
Tyrimo tikslas: Darbo tikslas yra ištirti ir aprašyti gelbstinčios limfonodektomijos reikšmę prostatos vėžio progresavimui po taikyto pirminio chirurginio gydymo.
Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti veiksnius, kurie daro įtaką gelbstinčios limfonodektomijos efektyvumui. 2. Nustatyti gelbstinčios limfonodektomijos įtaką laikui iki papildomo gydymo padėjimo, esant prostatos vėžio recidyvavimui į limfmazgius. 3. Nustatyti metastazes limfmazgiuose pagal jų lokalizaciją radiologiniuose vaizduose ir aptarti gautus rezultatus.
Tyrimo metodika: Atliktas retrospektyvinis tyrimas. Į tyrimą įtraukti 24 pacientai, kuriems atlikta gelbstinti limfonodektomija LSMUL KK Urologijos klinikoje 2015 – 2019 m.. Galutinėje analizėje nagrinėti 23 atvejai, kuriems taikytas pirminis prostatos vėžio gydymas – radikali prostatektomija. Analizuotas išgyvenamumas be papildomo gydymo, faktoriai, kurie galėtų lemti greitesnį ligos recidyvavimą ir radiologinių tyrimų vaizdai, norit nustatyti dažniausias teigiamų limfmazgių vietas. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 23.0 Statistics. Taikytas Kaplan-Maier metodas, Cox regresinė analizė ir mulfaktorinė logistinė regresinė analizė.
Tyrimo rezultatai: Išanalizuoti 23 atvejų duomenys, vidutinis pacientų amžius gelbstinčios limfonodektomijos metu 63,967,84 m.. Bendras dviejų metų išgyvenamumas be papildomo gydymo siekė 38,7 proc. Išgyvenamumo be papildomo gydymo vidurkis 18,953,094 mėn., o mediana 204,89 mėn. Pirmam pooperaciniam PSA esant <0,2 ng/ml, vienerių metų išgyvenamumas be papildomo gydymo siekia 81,8 proc., dviejų metų – 58,4 proc., o PSA esant >0,2 ng/ml, išgyvenamumas nepradedant papildomo gydymo per vienerius metus siekia 25,4 proc., o per dvejus 0 proc. (p=0,002). Laikui iki papildomo gydymo statistiškai reikšmingai darė įtaką pooperacinis PSA<0,2 ng/ml (RS=14,430, PI (1,406-148,102), p=0,025), kiti faktoriai įtakos neturėjo.
Išvados: Taikant gelbstinčią limfonodektomiją esant biocheminiam atkryčiui ir nustačius patologinius limfmazgius po taikyto pirminio chirurginio gydymo, galima išvengti papildomo gydymo (HT/ST) vidutiniškai 20 mėnesių. Dažniausiai, radiologinių tyrimų duomenimis, liga metastazuoja į limfmazgius, esančius ties kairiosiomis išorinėmis klubinėmis kraujagyslėmis ir dešiniosiomis bendrosiomis klubinėmis kraujagyslėmis.
4
2. SUMMARY
Erika Milišauskaitė
IMPACT OF SALVAGE LYMPHONODECTOMY ON PCA PROGRESSION AFTER FIRST LINE SURGICAL TREATMENT
Aim: Work object is to analyze and describe the role of salvage lymphonodectomy in the progression of prostate carcinoma. (Choose a safe treatment method, effectiveness and PSA changes.)
Objects: 1. To determine the factors that influence the effectiveness of salvage lymphonodectomy. 2. Identify the significant of salvage lymph node dissection (LND) on the time to additional treatment of recurrence of prostate cancer into the lymph nodes. 3.Identify lymph nodes metastasis according to their location in radiological imagines and discuss the obtained results.
Methods: We retrospectively analyzed. The study included 24 patients who underwent salvage lymph node dissection at the LSMUL KK Urology Clinic between 2015 and 2019. The final analysis included were 23 cases for whom the initial prostate carcinoma treatment was radical prostatectomy. Time to additional treatment and survival without additional treatment, factors that could lead to faster disease recurrence, and radiological imaging to identify the most common sites of positive lymph nodes were analyzed. Statistical analyses were performed using SPSS 23.0 Statistics using Kaplan-Meier method, Cox regression analysis and multivariable binaric logistic regression analysis
Results: In total 23 cases data were analyzed. Mean patient’s age was 63,967,84 years. Mean and median time to initiation of additional treatment was 18.95 3.094 and 20 4.89 months, recpectively. Two-year survivale without additional in all cohort was 38.7%. In cases with postoperative PSA<0,2 ng/ml, one year survival without additional treatment was 81,8%, two years survival was 58,4 %., and with PSA>0,2 ng/ml, one year survival without additional treatment was 25,4%, and two years 0%, (p=0,002). PSA<0,2 ng/ml was only significant predictor of initiation of additional treatment in Cox regression analysis (RS=14,430, PI (1,406-148,102), p=0,025).
Conclusions: Salvage lymphonodectomy after initial prostate cancer treatment by radical prostatectomy and biochemical reccurence with clinically detected pathological lymphnodes can postpone additional therapy (HT/RT) median for 20 months. In most cases, according to radiological studies, the disease spread to the lymph nodes located in the left external iliac vessels and the right common iliac vessels.
5
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovui prof. dr. Daimontui Milonui už pagalbą ruošiant šį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras 2018 m. gruodžio 17 d., leidimo Nr.: BEC – MF – 190.
6
6. SANTRUMPOS
ACS – Amerikos vėžio asociacija (American cancer society)
EAU –Europos urologų asociacija (European Association of Urology) HT – hormonų terapija
KT – kompiuterinė tomografija L/m – limfmazgiai
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė, Kauno klinikos MRT – magnetinio rezonanso tyrimas
PCa – prostatos vėžys
PET cholinas – pozitronų emisijos tomografija naudojant choliną PET/KT – pozitronų emisijos tomografija/kompiuterinė tomografija
PET/PSMA – pozitronų emisijos tomografija/prostatai specifinis membranos antigenas PSA – Prostatos specifinis antigenas
pT stadija – patologinė stadija RP – radikali prostatektomija ST – spindulinė terapija
7
7. ĮVADAS
Prostatos vėžys yra antras iš dažniausių vyrų onkologinių susirgimų pasaulyje. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, 2018 m. buvo nustatyta 1,28 mln. naujų šios ligos atvejų, o mirštamumas siekia 0,359 mln. ir yra penktoje vietoje tarp visų mirties priežasčių dėl onkologinių susirgimų. Pasak Amerikos vėžio organizacijos (ACS) 5-erių metų išgyvenamumas esant lokaliam išplitimui siekia beveik 100 proc. ir net 78 proc. esant atokiosioms metastazėms [1]. Paskutiniais 2012 m. Lietuvos vėžio registro duomenimis viso vėžinių susirgimų buvo diagnozuota 17734 atvejai, iš kurių 2606 (29 proc.) (arba 189,4 atv./100000 gyventojų) buvo priešinės liaukos piktybiniai navikai. Pagal mirtingumą Lietuvoje priešinės liaukos vėžys yra trečioje vietoje (8 proc.) tarp mirtingumo nuo visų onkologinių susirgimų, o tik vyrų tarpe – antroje vietoje (14 proc. iš 4553 atvejų) [2].
Gyd. Liesenfeld L. ir kt. vykdė didelės apimties tyrimą Vokietijoje, kurio metu stebėjo laikotarpį nuo radikalios prostatektomijos (RP) atlikimo iki biocheminio atkryčio (prostatos specifinis antigenas >0,2 ng/ml) pasireiškimo. Iš 10310 tiriamųjų - 34,3 proc. pasireiškė biocheminis recidyvas 10 metų laikotarpyje (mediana 8,3 m.) [3].
Kito šaltinio duomenimis, PSA padidėjimas 10 metų laikotarpyje pasireiškia maždaug 20-40 proc. pacientų po RP ir 30-50 proc. po radikalaus spindulinio gydymo (ST) [4]. PSA atkryčio dažnis labiausiai priklauso nuo patologinių vėžio charakteristikų (PSA iki operacijos, patologinės stadijos, diferenciacijos laipsnio, išplitimo į limfmazgius (l/m) bei rezekcinio krašto būklės). Esant mažai agresyviam navikui, biocheminio atkryčio tikimybė siekia iki 15 proc., tuo tarpu esant aukštos rizikos >50 proc. [5,6].
Europos urologų, Europos radiologų ir onkologų, tarptautinės geriatrinės onkologijos draugijų 2017 m. pateiktose rekomendacijose yra aptariami gydymo būdai, kuriuos būtų galima taikyti pacientams, esant biocheminiam ligos atkryčiui. Vienas pirmųjų biocheminio atkryčio gydymo būdų buvo – hormonų terapija (HT), kuri efektyviai prailgina išgyvenamumą iki 5 metų, ypač esant „aukštos rizikos“ vėžiui [7]. Šiuo metu rekomenduojamas kompleksinis (multimodal) gydymas, kurio pagrindas yra išorinė spindulinė terapija (ST) pridedant HT, esant agresyvesniam vėžiui, arba be HT, esant mažesnei tolimesnio progresavimo rizikai. Pradėjus skirti ST, kol PSA nepadidėjo >0,5 ng/ml, galima tikėtis, kad net 80 proc. pacientų liga 5 metus neprogresuos. Esant biocheminiam ligos atkryčiui ir nustačius ligos išplitimą į sritinius limfmazgius, kaip alternatyva ST, HT, pastarąjį dešimtmetį pradėta taikyti gelbstinti limfonodektomija. Šios gydymo taktikos esmė yra pašalinti patologinius limfmazgius taip pasiekiant ligos remisiją ir atitolinant HT. Ši taktika leidžia pasiekti biocheminį atsaką ir nutolinti tolimesnį ligos progresavimą maždaug 2 metams, tačiau „idealus“ pacientas šiai gydymo taktikai dar nėra „atrastas“. Šiuo metu šis gydymas yra rekomenduojamas tik didelę patirtį turinčiuose centruose [7].
8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas:
Darbo tikslas yra ištirti ir aprašyti gelbstinčios limfonodektomijos reikšmę prostatos vėžio progresavimui po taikyto pirminio chirurginio gydymo (gydymo būdo pasirinkimo efektyvumas ir PSA pokyčiai).
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti veiksnius, kurie daro įtaką gelbstinčios limfonodektomijos efektyvumui.
2. Nustatyti gelbstinčios limfonodektomijos įtaką laikui iki papildomo gydymo padėjimo, esant prostatos vėžio recidyvavimui į limfmazgius.
3. Nustatyti metastazes limfmazgiuose pagal jų lokalizaciją radiologiniuose vaizduose ir aptarti gautus rezultatus.
9
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Prostatos vėžio recidyvo gydymas po pirmines RP. Gelbstinti limfonodektomija
Remiantis Europos urologų asociacijos (EAU) pateiktomis gairėmis, šiuo metu po pirminio chirurginio gydymo (RP), pasireiškus biocheminiam atkryčiui, tolimesnės gydymo taktikos pasirinkimas priklauso nuo vėžio rizikos. Esant žemos rizikos prostatos vėžiui – rekomenduojama stebėjimo taktika monitoruojant PSA. Kitais atvejais, vienas iš gydymo taktikos pasirinkimų galėtų būti gelbstinti spindulinė terapija (ST) arba gelbstinti hormonų terapija (HT) kartu su ST [8]. Tačiau tenka pripažinti, kad hormonų terapija nėra „gerybinis“ gydymo būdas. Pacientai dažnai patiria reikšmingų nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip seksualinė disfunkcija, kaulų tankio sumažėjimas, pykinimas, vėmimas, karščio pylimas ir padidėjęs sergamumas kardiovaskulinėmis ligomis [9].
Gelbstinti radioterapija šiuo metu taip pat yra vienas iš pasirinkimų, esant biocheminiam atkryčiui ir leidžia pasiekti ilgą remisijos laikotarpį. Fontaine ir kt. studijoje teigiama, kad taikant šį metodą nebuvo stebėtas šlapimo laikymo pablogėjimas po pirminio gydymo (RP) ir tik 5,8 proc. pacientų atsirado nežymus streso sukeltas šlapimo nelaikymas. Tačiau kituose tyrimuose, buvo fiksuota ženkliai suprastėjusi gyvenimo kokybė taikant gelbstinčią ST (po pirminio gydymo RP). Labiausiai suprastėjusi buvo pacientų seksualinė funkcija, taip pat atsirado ir virškinimo trakto sutrikimų, padažnėjo nikturijos epizodų, staigaus noro šlapintis [10].
9.2. Gelbstinčios limfonodektomijos pradžia
Šiuo metu apie 25 proc. pacientų ilgalaikio stebėjimo eigoje patiria biocheminį atkrytį po RP [11]. Dar 2013 m. Europos Urologų asociacijos (European Association of Urology, EAU) išleistose gairėse buvo paminėta, kad vienas iš gydymo būdų, esant lokaliam recidyvui, galėtų būti gelbstinti limfonodektomija [7]. Metastazinių limfmazgių pašalinimas galėtų pagerinti vėžio kontrolę ir atitolinti HT skyrimą. Pati chirurginė technika buvo nuosekliai aprašyta net kelių chirurginių centrų panašiu laikotarpiu [11], tačiau negalime tiksliai pasakyti, kada atlikta pirmoji tokia operacija. Nors PubMed, mokslo portale, pirmuosius straipsnius, apie gelbstinčią limfonodektomiją, galime rasti nuo 2000 metų [12].
10 9.3. Gelbstinčios limfonodektomijos gydymo rezultatai
A. Hiester ir kt. 2019 m. publikuotame straipsnyje aptariama gelbstinčios limfonodektomijos reikšmė pacientams, kuriems po radikalaus prostatos vėžio gydymo pasireiškė biocheminis atkrytis (PSA>0,2ng/ml) ir teigiami limfmazgiai patvirtinti PET/KT. Viso buvo identifikuota 46 pacientai, kuriems nuspręsta taikyti limfmazgių pašalinimą. Po operacijos PSA buvo monitoruotas kas 3 mėnesius. Ilgalaikio stebėjimo rezultatai buvo suskirstyti į tris grupes: A – po gydymo PSA<0,01 ng/ml, o biocheminis atkrytis įvyko tada, kai PSA>0,2ng/ml, B – po gydymo PSA>0,01 ng/ml, o atkrytis, kai PSA grįžo į pradinį lygį prieš operaciją, C – PSA po gydymo >0,01 ng/ml, o atkrytis traktuotas tada, kai pradėtas taikyti bet kuris papildomas gydymo metodas. A grupėje, pagal pasirinktus kriterijus, biocheminio atkryčio mediana buvo po 18 mėn. (anksčiausiai pasireiškė atkrytis po 8 mėn., vėliausiai po – 55 mėn.). B grupėje recidyvas įvyko po vidutiniškai 4 mėn., o C grupėje vidurkis taip pat 4 mėn. [13].
Kitame tyrime (G. Devos irk t.) buvo lyginta atvira ir roboto asistuojama gelbstinti limfonodektomija. Pirmojo tipo operacija buvo atlikta 60 pacientų (2010-2016 m.), o roboto asistuojama – 30 pacientų (2016-2018 m.). Vertintas laikas iki biocheminio ir klinikinio atkryčių išsivystymo. Daugumai pacientų išsivystė biocheminis recidyvas (atitinkamai 89 proc. ir 90 proc.), nebuvo pastebėta reikšmingo skirtumo tarp grupių, lyginant laiką iki klinikinio atkryčio (mediana 32 mėn. ir 25 mėn. atitinkamai, p0,87) [14].
Winter A. ir kt. (2015 m.) straipsnyje aprašo 13 pacientų, kuriems fiksuotas biocheminis atkrytis po radikalaus gydymo. PET/KT tyrime pažymėti galimai teigiami limfmazgiai ir po to 11 iš 13 tiriamųjų, esant galimybei, atlikta gelbstinti limfonodektomija. Visiems operuotiems pacientams iškart po operacijos gautas PSA atsakas (sumažėjimas), 5 iš 10 PSA<0,2 ng/ml, 3 pacientams nustatyta visiška PSA remisija (<0,01 ng/ml) ir maksimalus biocheminis atsakas šiems tiriamiesiems fiksuotas iki 83 mėn. [15].
Suardi N. ir kt. (2014 m.) išspausdintas straipsnis, kuriame aptariamas ilgalaikis pacientų atsakas į gelbstintį limfmazgių (l/m) pašalinimą, esant biocheminiam ligos recidyvui (PSA>0,2 ng/ml) po RP. Viso studijoje dalyvavo 59 tiriamieji, kuriems buvo atliktas PET/KT ir nustatyti patologiniai l/m (kituose organuose metastazių nefiksuota). Praėjus 40 dienų po operacijos, atliktas PSA tyrimas ir vertintas atsakas į gydymą (PAS<0,2 ng/ml). 35 (59,3%) pacientai patyrė biocheminį atsaką iškart po operacijos, iš jų 22,1 proc. be biocheminio recidyvo išgyveno 8 metus. Iš visos tiriamųjų populiacijos (n59) per visą ilgalaikį stebėjimo periodą (nuo 2002 m. iki 2008 m.), 57,6 proc. patyrė klinikinį atkrytį po operacijos, t. y. pakartotinai po gelbstinčios limfonodektomijos atlikus PET/KT rasti teigiami l/m [16].
11 Rigatti P. ir kt. į tyrimą įtraukė 72 pacientus, kuriems po atliktos RP pasireiškė biocheminis atkrytis (PSA>0,2 ng/ml). Tiriamiesiems prieš gelbstintį chirurginį gydymą buvo atlikta PET/KT (tikslas: identifikuoti židinius limfmazgiuose), kaulų skenavimas, pilvo KT, prostatos ložės biopsija (tikslas: atmesti metastazes). Praėjus 40 dienų po gelbstinčios limfonodektomijos 41 (56,9 proc.) pacientui pasireiškė visiškas biocheminis atsakas (PSA<0,2 ng/ml), kuris vidutiniškai tesėsi 39,4 mėn. ilgalaikio stebėjimo eigoje. Be to, analizuojant duomenis buvo pastebėta, kad pacientams, kuriems po RP laikas iki biocheminio recidyvo buvo mažiau kaip 24 mėn. ir PSA<4 ng/ml ir pirmosios operacijos (RP) metu buvo rasti neigiami l/m, turėjo didesnius šansus pasiekti visišką biocheminį atsaką po gelbstinčios limfonodektomijos (p<0,03) [17].
Taip pat literatūroje jau galima rasti tyrimų, kuriuose ne tik tiriama trukmė iki pakartotinio biocheminio recidyvo atlikus gelbstinčią limfonodektomiją, bet ir kuris ikioperacinės radiologinės diagnostikos būdas būtų efektyvesnis prieš atliekant operaciją. Linxweiler J. ir kt. savo tiriamajame darbe aprašo pacientus, kuriems 2013-2017 m. atlikta roboto asistuojama gelbstinti limfonodektomija po RP biocheminio recidyvo (PSA>0,2 ng/ml). Viso išskirti 36 tiriamieji, 11 iš jų prieš operaciją atlikta F-cholino PET/KT („cholino“ grupė), o 25 Ga-PSMA-PET/KT („PSMA“ grupė). Ilgalaikio stebėjimo eigoje (po operacijos), papildomas gydymas dėl pakartotinio PSA augimo (PAS>0,2 ng/ml) „cholino“ grupėje buvo pradėtas statistiškai reikšmingai greičiau, nei „PSMA“ grupėje (mediana atitinkamai 4,7 mėn. ir 12 mėn. p0,001). „Cholino“ grupėje visiems 11 (100 proc.) pacientų pradėtas papildomas gydymas, o „PSMA“ tik 8 (32 proc.) tiriamiesiems. Studijos išvadose teigiama, kad PSMA-PET/KT yra daug žadantis diagnostikos būdas, kuris galėtų padėti tiksliau identifikuoti reaktyvius limfmazgius, o tai duotų geresnius rezultatus atliekant gelbstintį chirurginį gydymą [18].
9.4. Gydymo neigiami aspektai
Gelbstinti limfonodektomija yra operacija, kuri kaip ir kiekviena intervencija, gali sukelti komplikacijas. Viena dažniausių – simptominės limfocelės, kurioms reikalingas drenavimas, taip pat neretai pasitaiko karščiavimas ir žaizdos infekcija. Rauscher ir kt. teigia, kad 12,9 proc. komplikacijų reikalauja pakartotinės intervencijos (pararektaliniai abscesai, šlapimtakių stentavimas, šlaplės sužeidimai) [19].
Šis gydymo būdas negali būti pritaikomas visiems pacientams. Remiantis EAU gairėmis, cholino PET/KT šiuo metu yra pirmo pasirinkimo būdas diagnostikai, tačiau šio tyrimo jautrumas priklauso nuo PSA lygio. PSA esant <1ng/ml, tyrimo patikimumas abejotinas (5-24 proc. būna teisingai nustatyti aktyvūs
12 l/m), taip pat adjuvantinė terapija gali turėti įtakos tyrimo rezultatams, kas neigiamai atsiliepia operacijos ir tolimesnio gydymo efektyvumui [20].
9.5. Gydymo teigiami aspektai
A. Sivaraman ir kt. aprašė tyrimą, kuriame dalyvavo 48 pacientai, jiems buvo atlikta gelbstinčioji limfonodektomija. 14,6 proc. iš jų 3 metus buvo stebimas visiškas biocheminis atsakas į gydymą [21]. Taip pat vienus geriausių rezultatų taikant šį gydymo metodą aprašo Karnes R. ir kt. Šiame tyrime dalyvavo 52 pacientai, kuriems buvo atlikta RP. 73 proc. iš jų 5 metų laikotarpyje stebėtas visiškas biocheminis atsakas. [20,22]
Šis gydymo būdas leidžia atidėti sisteminį gydymą – hormonų terapiją [22], kuri sukelia nuovargį (58-77 proc. pacientų), emocinį nestabilumą (35 proc.), kardiovaskulines problemas (40 proc.) ir kt. [23]. O identifikavus optimalų pacientą, galima pasiekti puikių ilgalaikių rezultatų. Pavyzdžiui, pacientui, kuriam PET/KT identifikuoti du aktyvūs židiniai, PSA 2,2 ng/ml, praėję 36 mėn. po RP, Gleason 4+3, anksčiau netaikyta HT, yra tik 15 proc. tikimybė patirti klinikinį recidyvą (po operacijos pakartotinai atlikus PET/KT užfiksuoti teigiami židiniai) [12].
13
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI
10.1. Tyrimo objektas ir metodai
Į tyrimą įtraukti 24 pacientai, kuriems atlikta gelbstinti limfonodektomija esant histologiškai patvirtintam prostatos vėžiui. Operacijos atliktos LSMUL KK Urologijos klinikoje 2015-2019 m. Atlikta retrospektyvinė prostatos vėžiu sergančiųjų ir dėl rastų padidėjusių limfmazgių operuotų pacientų medicininės dokumentacijos analizė. Surinkta informacija apie pacientų patologinius, klinikinius ir demografinius duomenis: amžius, pT stadija, PSA prieš limfonodektomiją, laikas iki biocheminio ligos recidyvo (PSA>0,2 ng/ml), radiologinių tyrimų aprašymai, patologinio tyrimo išvados, prieš gelbstinčią limfonodektomiją taikytas gydymas.
Analizuojant duomenis įtraukti į tolimesnius skaičiavimus tik tie pacientai, kuriems prieš gelbstintį chirurginį gydymą atlikta radikali prostatektomija. Iš visų 24 pacientų vienam pacientui taikyta brachiterapija, vienam ST kartu su HT. Vienam tiriamajam gelbstintis chirurginis gydymas atliktas du kartus. Galutinėje analizėje pateikti 23 atskiri atvejai.
Pacientai vertinti pagal tai, kiek laiko praėjo nuo gelbstinčio chirurginio gydymo iki papildomo gydymo skyrimo esant biocheminiam ligos atkryčiui ir radiologiniuose vaizduose nustatytiems teigiamiems limfmazgiams. Biocheminiu ligos atkryčiu laikoma, kai tolimesnio stebėjimo eigoje PSA>0,2 ng/ml. Taip pat vertinta galimo recidyvo židinio lokalizacija analizuojant radiologinių tyrimų rezultatus. Analizuoti faktoriai, kurie galėjo turėti įtakos laikui iki papildomo gydymo skyrimo: PSA, papildomas gydymas prieš limfonodektomiją, ISUP, pT, operacijos metu rasti teigiami limfmazgiai. Laikas, kada turėtų būti pradėtas papildomas gydymas, nėra apibrėžtas sistemiškai, todėl gydytojas paskiria papildomą gydymą savo iniciatyva.
10.2. Duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS (angl. Statistical Package for the Social Sciences, SPSS) 23.0 statistinį programinį paketą. Naudotas Kaplan-Maier metodas vertinant ligos recidyvavymą ir progresavimo laiką, Cox regresinė analizė (angl. Cox regression analysis) ir multivariacinė regresinė analizė nagrinėjant galimus prognostinius faktorius ligos recidyvui. Rezultatai laikyti statistiškai reikšmingi, kai p reikšmė buvo <0,05.
14
11. REZULTATAI
11.1. Bendri tiriamųjų duomenys
Tyrimo metu retrospektyviai buvo išanalizuoti duomenys apie 24 pacientus vyrus, kuriems 2015-2019 m. LSMUL KK Urologijos klinikoje buvo taikytas gelbstintis chirurginis gydymas (gelbstinti limfonodektomija) po pirminio prostatos vėžio gydymo. Iš šių pacientų pirminis prostatos vėžio gydymas:
Brachiterapija – vienas pacientas (n=1);
Išorinė spindulinė terapija kartu su hormonų terapija – vienas pacientas (n=1); Radikali prostatektomija – 22 pacientai (n=22).
Į tolimesnę duomenų analizę buvo įtraukti tik tie pacientai, kuriems pirminis prostatos vėžio gydymo būdas buvo radikali prostatektomija. Iš 22 pacientų, vienam tiriamajam gelbstinti limfonodektomija buvo atlikta du kartus, todėl tolimesnėje duomenų analizėje yra nagrinėjami 23 (n=23) gelbstinčio chirurginio gydymo atvejai.
Pacientų amžiaus vidurkis radikalios prostatektomijos metu 60,37,62 m., o amžiaus vidurkis gelbstinčios limfonodektomijos metu – 63,967,84 m. Laiko, tarp RP ir gelbstinčios limfonodektomijos, vidurkis 41,78±33,62 mėn., o mediana 28,00±33,62 mėn. Po operacijos PSA<0,2 ng/ml buvo 47,82 proc. visų atvejų, o bent 50 proc. PSA, nuo prieš gelbstinčią limfonodektomiją buvusio, sumažėjo 69,57 proc.
1 lentelė. Bendri pacientų duomenys
Analizuojami veiksniai Reikšmė
PSA vidurkis prieš RP 9,32±5,83 ng/ml
prieš limfonodektomiją 3,56±4,59 ng/ml pT* stadija pT2c n=3 (13,04 proc.) pT3a n=8 (34,78 proc.) pT3b n=12 (52,0 proc.) ISUP GG** 1 n=0 (0 proc.) 2 n=8 (34,78 proc.) 3 n=6 (26,09 proc.) 4 n=1 (4,35 proc.) 5 n=8 (34,78 proc.)
15
Taikytas papildomas gydymas HT n=2 (8,60 proc.)
ST n=5 (21,74 proc.)
HT+ST n=3 (13,04 proc.)
Netaikytas papildomas gydymas n=13 (56,62 proc.)
*pT – patologinė stadija, ISUP GG - International Society of Urological Pathology Gleason grades
11.2. Prognostiniai prostatos vėžio, po gelbstinčio chirurginio gydymo, recidyvavimo ir progresavimo faktoriai
2 lentelė. Gelbstinčios limfonodektomijos metu rasti limfmazgiai, PSA vidurkis ir radiologinis tyrimo būdas iki operacijos
Limfonodektomijos metu
rasti limfmazgiai Atvejų skaičius
PSA vidurkis iki limfonodektomijos Tyrimas KT, MRT PET/KT, PET/PSMA, PET cholinas Teigiami limfmazgiai* 16 4,655,04 ng/ml 12 4 Neigiami limfmazgiai** 7 1,091,82 ng/ml 6 1
*Teigiami limfmazgiai – rasta navikinių ląstelių (atliekant histologinį tyrimą). **Neigiami limfmazgiai – nerasta navikinių ląstelių (atliekant histologinį tyrimą).
Gelbstinčios limfonodektomijos metu iš 23 atvejų analizuotų atvejų, 16 – oje atvejų (69,57 proc.) rasti teigiami limfmazgiai (histologiškai patvirtinta tyrimo metu), šios grupės PSA vidurkis buvo 4,655,04 ng/ml. Iš šių 16 teigiamų nustatytų limfmazgių atvejų – 12 (75 proc.) atvejų buvo naudoti KT arba MRT radiologiniai tyrimai, o 4 (25 proc.) atvejais – PET/KT, PET PSMA arba PET cholinas. Neigiami limfmazgiai buvo nustatyti 7 atvejams, PSA vidurkis 1,091,82 ng/ml, KT arba MRT radiologiniai tyrimai buvo naudoti 6 iš 7 atvejų (85,71 proc.). Iš visų 23 atvejų, 80 proc. (n=5), priešoperacinei limfmazgių diagnostikai naudojant PET/KT, PET/PSMA ar PET cholino buvo rasta teigiami l/m operacijos metu, o taikant KT arba MRT tik 66,67 proc. (n=18) teig. l/m.
16 3 lentelė. Operacijos metu gautų limfmazgių pasiskirstymas priešoperacinio PSA atžvilgiu
Teigiami limfmazgiai* Neigiami limfmazgiai**
PSA < 1 ng/ml 1 5
PSA > 1 ng/ml 15 2
*Teigiami limfmazgiai – rasta navikinių ląstelių (atliekant histologinį tyrimą). **Neigiami limfmazgiai – nerasta navikinių ląstelių (atliekant histologinį tyrimą).
Prieš operaciją atlikto PSA reikšmei esant <1 ng/ml, rastas tik vienas (16,67 proc.) teigiamo l/m atvejis. PSA>1 ng/ml, operacijos metu rasta 15 (88,24 proc.) teigiamų limfmazgių.
*RS – rizikos santykis, **PI – pasikliautinasis intervalas.
4 lentelė.Multifaktorinė logistinė regresinė biocheminio recidyvo analizė
3 lentelėje nagrinėjama faktorių, tokių kaip amžius, PSA prieš limfonodektomiją, ISUP, pT stadija, papildomo gydymo (HT arba ST) prieš limfonodektomiją taikymas, operacijos metu pašalintų limfmazgių
Rizikos faktorius RS* 95 proc. PI* P reikšmė
Amžius 0,407 (0,090-1,845) 0,244 PSA prie l/m 0,782 (0,333-1,840) 0,574 Taikytas papildomas gydymas (netaikytas vs. taikytas) 38,775 (0,025-61053,179) 0,330 Pašalintų limfmazgių skaičius operacijos metu 2, 949 (0,467-18,623) 0,250 Teigiamų pašalintų limfmazgių skaičius 0,276 (0,34-2,219) 0,226 ISUP po RP 2 0,625 3 933,434 (0,04-198772703,1) 0,275 4 1,00 (0,000) 0,999 5 9169,666 (0,007-11341174786) 0,202 pT stadija pT2c 0,589 pT3a 0,000 0,998 pT3b 0,000 0,998
17 skaičius, teigiamų (histologinio tyrimo metu rastos navikinės ląstelės) limfmazgių skaičius, įtaka prostatos vėžio progresavimui po gelbstinčio chirurginio gydymo. Statiškai reikšmingų faktorių analizėje nebuvo gauta.
11.3. Išgyvenamas be papildomo gydymo
Analizuojant išgyvenamumą be papildomo gydymo naudoja Kaplan-Maier kreivės ir Cox regresinė analizė.
1 pav. Išgyvenamumas be papildomo gydymo;
Kaplan-Meier išgyvenamumo be papildomo gydymo kreivė pateikiama pav. 1. Išgyvenamumo be papildomo gydymo vidurkis mediana 20 4,89 mėn. Bendras dviejų metų išgyvenamumas be papildomo gydymo 38,7 proc.
x ašyje – laikas (mėn.); y ašyje – išgyvenamumas be papildomo gydymo
18 5 lentelė Cox regresinė rizikos faktorių analizė
*RS – rizikos santykis, **PI – pasikliautinasis intervalas.
4 lentelėje nagrinėjama faktorių, tokių kaip amžius, PSA prieš limfonodektomiją, ISUP, pT stadija, papildomo gydymo (HT arba ST) prieš limfonodektomiją taikymas, operacijos metu pašalintų limfmazgių skaičius, teigiamų (histologinio tyrimo metu rastos navikinės ląstelės) limfmazgių skaičius, pirmo pooperacinio PSA reikšmė (</> 0,2 ng/ml), įtaka prostatos vėžio progresavimui po gelbstinčio chirurginio
Rizikos faktorius RS* 95 proc. PI** P reikšmė
Amžius 1,048 (0,805-1,366) 0,727 PSA pries l/m 1,032 (0,884-1,205) 0,686 Taikytas papildomas gydymas (netaikytas vs. taikytas) 17,037 (0,138-2110,398) 0,249 Pašalintų limfmazgių skaičius operacijos metu 0,745 (0,476-1,166) 0,198 Teigiamų pašalintų limfmazgių skaičius 1,483 (0,919-2,393) 0,107 PSA po limfonodektomijos (<0,2 ng/ml vs. >0,2 ng/ml) 14,430 (1,406-148,102) 0,025 ISUP po RP 2 0,345 3 0,123 (0,001-10,165) 0,352 4 0,048 (0,000-93,086) 0,432 5 1,152 (0,063-20,988) 0,924 pT stadija pT2c 0,866 pT3a 0,259 (0,002-39,067) 0,598 pT3b 0,213 (0,001-66,340) 0,598
19 gydymo. Statiškai reikšmingas nustatytas pirmas pooperacinio PSA faktorius (RS=14,430, PI (1,406-148,102), p=0,025), tolimesnio biocheminio progresavimo eigai. Kiti veiksniai, pateiktoje analizėje, nebuvo statistiškai reikšmingi.
2 pav. Išgyvenamumas be papildomo gydymo iki ligos biocheminio atkryčio
Kaplan Maier išgyvenamumo be papildomo gydymo kreivė, esant pirmam pooperaciniam PSA<0,2 ng/ml ir PSA>0,2 ng/ml, pateikiama 2 pav. Pirmam pooperaciniam PSA esant <0,2 ng/ml, vienerių metų išgyvenamumas be papildomo gydymo siekia 81,8 proc., dviejų metų - 58,4 proc., o PSA esant >0,2 ng/ml, išgyvenamumas nepradedant papildomo gydymo per vienerius metus siekia 25,4 proc., o per dvejus 0 proc. (p=0,002).
x ašyje – laikas (mėn.); y ašyje – išgyvenamumas be papildomo gydymo
20 3 pav. Radiologinių tyrimų metu vizualizuotų galimai teigiamų limfmazgių anatominis pasiskirstymas
*Geltonas taškas žymi radiologiniame tyrime aptiktą galimai patologinį l/m. Skaičius geltono taško viduryje – radiologinio tyrimo metu rasti vieno tiriamojo atvejo galimai patologiniai l/m.
21 Pacientai tirti KT, MRT, PET/KT, PET/PSMA, PET cholinu tyrimais prieš gelbstintį chirurginį gydymą. Radiologinių vaizdų aprašymuose pateikti galimai patologiniai l/m, kurie perkelti į schemą, kurios tikslas pavaizduoti, kuriose anatominėse srityse prostatos vėžys yra labiausiai linkęs metastazuoti (išplisti į l/m) tarp tiriamųjų. Dažniausiai patologiniai l/m radiologinių tyrimų metu fiksuoti ties kairiosiomis išorinėmis klubo kraujagyslėmis ir dešiniosiomis bendrosiomis klubinėmis kraujagyslėmis.
22
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Darbe buvo analizuoti faktoriai, kurie galėjo turėti įtaką ligos recidyvui po gelbstinčios limfonodektomijos ir laikui iki papildomo gydymo (HT ar ST) pradėjimo. Buvo analizuota pT stadija, ISUP, pašalintų ir teigiamų limfmazgių skaičius, taikytas gydymas prieš gelbstinčią limfonodektomiją, PSA prieš gelbstintį gydymą, taip pat PSA </>0,2 ng/ml po operacijos. Šiems veiksniams išskirti buvo naudotos Cox ir multifaktorinės logistinės regresijos analizės metodai.
Įvairiuose literatūros šaltiniuose galima rasti panašių analizių į mūsų atliktą, pavyzdžiui, Tilki D. su bendraautoriais atliko tyrimą, kuriame analizavo galimybę taikyti gelbstinčią limfonodektomiją kaip vieną iš biocheminio atkryčio gydymo būdų po radikalios prostatektomijos. Imtį sudarė 58 pacientai. Biocheminiu atkryčiu laikyta, kai PSA>0,2 ng/ml, duomenys analizuoti naudojant Kaplan-Maier kreives. Cox ir multivariacinės logistinės regresijos analizės taikytos identifikuoti faktoriams, kurie galėtų sąlygoti ligos recidyvą [24]. Šios analizės rizikos faktoriai buvo panašūs kaip ir mūsų darbe, analizuota pasitelkiant tokius pačius testus, tačiau, nors ir su dvigubai didesne imtimi, tyrėjai negavo statistiškai reikšmingų faktorių, kurie galėtų lemti laiką iki biocheminio ligos atkryčio ar papildomo gydymo pradėjimo, priešingai negu mes. Mūsų tyrime statistiškai reikšmingai svarbu buvo pirmas pooperacinis PSA, ar jis nukrito žemiau 0,2 ng/ml, ar ne. PSA<0,2 ng/ml: RS=14,430, PI (1,406-148,102), p=0,025), nes tai leidžia ilgiau atitolinti papildomo gydymo pradėjimą. Pirmam pooperaciniam PSA esant <0,2 ng/ml, vienerių metų išgyvenamumas be papildomo gydymo siekia 81,8 proc., dviejų metų - 58,4 proc., o PSA esant >0,2 ng/ml, išgyvenamumas nepradedant papildomo gydymo per vienerius metus siekia 25,4 proc., o per dvejus 0 proc. (p=0,002). Literatūroje galima rasti panašių rezultatų, pavyzdžiui, Ploussard, G. ir kt. pateiktoje sisteminėje apžvalgoje (įtraukti 27 straipsniai), kurioje nagrinėjamos gelbstinčios limfonodektomijos, esant prostatos vėžio biocheminiam recidyvui, išeitys, teigiama, kad daugeliu atveju, nagrinėjant biocheminio atkryčio rizikos veiksnius, pagrindinis statistiškai reikšmingas faktorius buvo PSA nukritimas <0,2 ng/ml iš kart po operacijos, o vidutinis išgyvenamumas nepradedant papildomo gydymo – du metai [12].
Herlemann ir kt. tyrime, kurio imtis 104 pacientai, teigiama, po operacijos buvo 31 (29,80 proc.) pacientas, kuriam PSA iškart buvo <0,2 ng/ml [25] arba Suardi N. ir kt. pateiktame tyrime, kuriame stebėti 49 pacientai, tai beveik dvigubai didesnė nei mūsų darbo imtis (n=23), o po operacijos PSA <0,2 ng/ml buvo nustatytas 61,2 proc. [28]. Mūsų darbe PSA<0,2 ng/ml - 47,82 proc. visų atvejų, o bent 50 proc. PSA, nuo prieš gelbstinčią limfonodektomiją buvusio, sumažėjo 69,57 proc. Šiuo atveju, gerokai geresni rezultatai gali būti taip pat siejami su mažesne mūsų darbo imtimi, o norit tiksliau įvertinti, reikėtų tęsti stebėjimą ir duomenų fiksavimą įtraukiant vis naujus atvejus į tyrimą.
23 Kitame tyrime, kurį pateikia Zattoni F. ir kt., buvo irgi analizuoti tokie patys faktoriai, tokiais pačiais metodais, kaip ir mūsų darbe, tačiau imti buvo 117 pacientų, kurių amžiaus vidurkis operacijos metu 64,66,3 m., panašus kaip ir mūsų tyrime (63,967,84 m.). Iš visų analizuotų faktorių, vienintelis reikšmingas naviko progresijai pasirodė pT stadija (HR,3.037;95%CI,1.120–8.235; p=0.0291) [25]. Mūsų darbe pT stadija nepasirodė kaip statistiškai reikšmingas faktorius (Cox: pT2c p=0,866; pT3b RS=0,259, PI (0,002-39,067), p=0,598, pT3c RS=0,213, PI (0,001-66,340), p=0,598). Tokie rezultatai galėjo būti dėl to, kad mūsų darbas buvo galimai per mažos imties, įtraukus daugiau pacientų, galbūt būtų galima atrasti ir kitokių faktorių, kurie galėtų daryti įtaką laikui iki biocheminio ligos atkryčio ar papildomo gydymo pradėjimo ir taip identifikuoti pacientus, kuriems šis gelbstintis gydymo metodas būtų veiksmingiausias.
Jau anksčiau minėtame Zattoni F. ir kt. tyrime taip pat buvo nagrinėjama radiologinio tyrimo prieš operaciją veiksmingumas. Visiems tiriamiesiems buvo atliktas PET/KT tyrimas, ir po operacijos atlikus histologinius tyrimus išsiaiškinta, kad klaidingai teigiami l/m tyrimo metu nustatyti tik 3 pacientams. 98,2 proc. atvejų fiksuoti teigiami l/m [26], o mūsų darbe, nors ir su žymiai mažesne imtimi, iš visų atvejų, kurie tirti taikant PET tyrimą, 80 proc. rasti teigiami l/m operacijos metu. Kitų autorių duomenimis, taikant PET/KT nuo 75 proc. iki 85,8 proc. tikėtina, kad operacijos metu bus randamos navikinių ląstelių metastazės limfmazgiuose [27], kas leidžia daryti išvadą, kad taikant PET tyrimus galima pasiekti didesnį efektyvumą diagnozuojant teigiamus limfmazgius ieškant biocheminio ligos recidyvo priežasties.
Taip pat darbe analizuota patologinių limfmazgių lokalizacija (galimas polinkis metastazuoti) radiologinių tyrimų vaizduose. Pacientai tirti KT, MRT, PET/KT, PET/PSMA, PET cholino tyrimais prieš gelbstintį chirurginį gydymą. Dažniausiai patologiniai l/m radiologinių tyrimų metu fiksuoti ties kairiosiomis išorinėmis klubo kraujagyslėmis ir dešiniosiomis bendrosiomis klubinėmis kraujagyslėmis. Analizuojant literatūrą, kai kuriuose šaltiniuose galima rasti, kad atliekant radiologinius tyrimus patologiniai l/m fiksuojami ties išorinėmis (22 proc.) klubinėmis venomis ar bendrosiomis (25 proc.) klubinėmis arterijomis (Hijazi S. ir kt.) įtariant prostatos vėžio recidyvą [29]. Hiester ir kt. tyrime galimai patologiniai l/m radiologinių tyrimų vaizduose dažniausiai fiksuoti dešinėje (22 proc.) ir kairėje (16 proc.) ties išorinėmis klubinėmis kraujagyslėmis [13]. Taigi, galime pastebėti tendenciją (tiek kituose šaltiniuose, tiek mūsų atliktoje analizėje), kad patologiniai l/m dažniausiai fiksuoti būtent ties išorinėmis klubinėmis kraujagyslėmis.
24
13. IŠVADOS
Išanalizavus faktorius, kurie galėtų turėti gelbstinčios limfonodektomijos efektyvumui (PSA prieš limfonodektomiją, ISUP, pT stadija, papildomo gydymo (HT arba ST) prieš limfonodektomiją taikymas, operacijos metu pašalintų limfmazgių skaičius, teigiamų (histologinio tyrimo metu rastos navikinės ląstelės) limfmazgių skaičius) – reikšmingų faktorių nenustatyta.
Laikui iki papildomo gydymo pradėjimo pirmo pooperacinio PSA reikšmė (</> 0,2 ng/ml) turėjo statistiškai reikšmingą įtaką (RS=14,430, PI (1,406-148,102), p=0,025).
Bendras visų dvejų metų išgyvenamumas be papildomo gydymo siekia 38,7 proc., o mediana 20 ± 4,89 mėn. Pirmam pooperaciniam PSA esant <0,2 ng/ml, vienerių metų išgyvenamumas be papildomo gydymo siekia 81,8 proc., dviejų metų – 58,4 proc., o PSA esant >0,2 ng/ml, išgyvenamumas nepradedant papildomo gydymo per vienerius metus siekia 25,4 proc., o per dvejus 0 proc. (p=0,002).
Atlikus radiologinių vaizdų analizę nustatyta, kad dažniausiai patologiniai limfmazgiai radiologinių tyrimų metu fiksuoti ties kairiosiomis išorinėmis klubo kraujagyslėmis ir dešiniosiomis bendrosiomis klubinėmis kraujagyslėmis. Taikant PET/KT, PET PSMA arba PET cholino tyrimus, teigiami limfmazgiai fiksuoti 80% atvejų tiems, kuriems priešoperacinė diagnostika atlikta šiais metodais, o taikant KT arba MRT tyrimus, teigiami l/m nustatyti 66,67% atvejų. Tyrimas rodo, kad PET tyrimai galėtų būti efektyvesni priešoperaciniai diagnostikai, nei KT ar MRT.
25
14. LITERATŪRA
1. Mattiuzzi C, Lippi G. Current Cancer Epidemiology. J Epidemiol Glob Health. 2019 m.;9(4):217.
2. Smailytė G, Alenknavičienė B. Nacionalinis vėžio institutas. Vėžys Lietuvoje 2012 metais [Internet]. Vilnius: UAB „Petro ofsetas“; 2015; Available from: https://www.nvi.lt/uploads/pdf/Vezio%20registras/Vezys_lietuvoje_2012.pdf
3. Liesenfeld L, Kron M, Gschwend JE, Herkommer K. Prognostic Factors for Biochemical Recurrence More than 10 Years after Radical Prostatectomy. J Urol. 2017 m. sausio;197(1):143–8. 4. Artibani W, Porcaro AB, De Marco V, Cerruto MA, Siracusano S. Management of Biochemical Recurrence after Primary Curative Treatment for Prostate Cancer: A Review. Urol Int. 2018 m.;100(3):251–62.
5. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC, ir kt. Risk of Prostate Cancer–Specific Mortality Following Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. :7.
6. Cooperberg MR, Broering JM, Kantoff PW, Carroll PR. Contemporary Trends in Low Risk Prostate Cancer: Risk Assessment and Treatment. J Urol [Prieiga per internetą]. 2007 m. rugsėjo
[žiūrėta 2020 m. gegužės 31 d.];178(3S). Adresas:
http://www.jurology.com/doi/10.1016/j.juro.2007.03.135
7. Cornford P, Bellmunt J, Bolla M, Briers E, De Santis M, Gross T, ir kt. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol. 2017 m. balandžio;71(4):630–42.
8. Professionals S. EAU Guidelines: Prostate Cancer | Uroweb [Internet]. Uroweb. 2020 Available from: https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#6
9. Golbari NM, Katz AE. Salvage Therapy Options for Local Prostate Cancer Recurrence After Primary Radiotherapy: a Literature Review. Curr Urol Rep. 2017 m. rugpjūčio;18(8):63.
10. Miyake M, Tanaka N, Asakawa I, Tatsumi Y, Nakai Y, Anai S, ir kt. Changes in lower urinary tract symptoms and quality of life after salvage radiotherapy for biochemical recurrence of prostate cancer. Radiother Oncol. 2015 m. birželio;115(3):321–6.
11. Fossati N, Suardi N, Gandaglia G, Bravi CA, Soligo M, Karnes RJ, ir kt. Identifying the Optimal Candidate for Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrence of Prostate Cancer: Results from a Large, Multi-institutional Analysis. Eur Urol. 2019 m. sausio;75(1):176–83.
26 12. Ploussard G, Gandaglia G, Borgmann H, de Visschere P, Heidegger I, Kretschmer A, ir kt. Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrent Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol. 2019 m. spalio;76(4):493–504.
13. Hiester A, Nini A, Niegisch G, Arsov C, Hautzel H, Antke C, ir kt. Oncological outcome of patients treated with spot-specific salvage lymphnode dissection (sLND) for positron-emission tomography (PET)-positive prostate cancer (PCa) relapse. World J Urol. 2019 m. spalio;37(10):2081–90.
14. Devos G, Muilwijk T, Raskin Y, Calderon V, Moris L, Van den Broeck T, ir kt. Comparison of Peri-operative and Early Oncological Outcomes of Robot-Assisted vs. Open Salvage Lymph Node Dissection in Recurrent Prostate Cancer. Front Oncol. 2019 m. rugsėjo 4 d.;9:781.
15. Winter A, Henke R-P, Wawroschek F. Targeted salvage lymphadenectomy in patients treated with radical prostatectomy with biochemical recurrence: complete biochemical response without adjuvant therapy in patients with low volume lymph node recurrence over a long-term follow-up. BMC Urol. 2015 m. gruodžio;15(1):10.
16. Suardi N, Gandaglia G, Gallina A, Di Trapani E, Scattoni V, Vizziello D, ir kt. Long-term Outcomes of Salvage Lymph Node Dissection for Clinically Recurrent Prostate Cancer: Results of a Single-institution Series with a Minimum Follow-up of 5 Years. Eur Urol. 2015 m. vasario;67(2):299–309.
17. Rigatti P, Suardi N, Briganti A, Da Pozzo LF, Tutolo M, Villa L, ir kt. Pelvic/Retroperitoneal Salvage Lymph Node Dissection for Patients Treated With Radical Prostatectomy With Biochemical Recurrence and Nodal Recurrence Detected by [11C]Choline Positron Emission Tomography/Computed Tomography. Eur Urol. 2011 m. lapkričio;60(5):935–43.
18. Linxweiler J, Saar M, Al-Kailani Z, Janssen M, Ezziddin S, Stöckle M, ir kt. Robotic salvage lymph node dissection for nodal-only recurrences after radical prostatectomy: Perioperative and early oncological outcomes. Surg Oncol. 2018 m. birželio;27(2):138–45.
19. Abdollah F, Briganti A, Montorsi F, Stenzl A, Stief C, Tombal B, ir kt. Contemporary Role of Salvage Lymphadenectomy in Patients with Recurrence Following Radical Prostatectomy. Eur Urol. 2015 m. gegužės;67(5):839–49.
20. Pisano F, Gaya JM, Breda A, Palou J. Salvage lymphadenectomy in recurrent prostate cancer: is there evidence of real benefit? World J Urol. 2019 m. rugpjūčio;37(8):1551–6.
27 21. Sivaraman A, Benfante N, Touijer K, Coleman J, Scardino P, Laudone V, ir kt. Can pelvic node dissection at radical prostatectomy influence the nodal recurrence at salvage lymphadenectomy for prostate cancer? Investig Clin Urol. 2018 m.;59(2):83.
22. Karnes RJ, Murphy CR, Bergstralh EJ, DiMonte G, Cheville JC, Lowe VJ, ir kt. Salvage Lymph Node Dissection for Prostate Cancer Nodal Recurrence Detected by 11 C-Choline Positron Emission Tomography/Computerized Tomography. J Urol. 2015 m. sausio;193(1):111–6.
23. Wibowo E, Wassersug RJ, Robinson JW, Matthew A, McLeod D, Walker LM. How Are Patients With Prostate Cancer Managing Androgen Deprivation Therapy Side Effects? Clin Genitourin Cancer. 2019 m. birželio;17(3):e408–19.
24. Tilki D, Mandel P, Seeliger F, Kretschmer A, Karl A, Ergün S, ir kt. Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrence of Prostate Cancer after Radical Prostatectomy. J Urol. 2015 m. vasario;193(2):484–90.
25. Herlemann A, Kretschmer A, Buchner A, Karl A, Tritschler S, El-Malazi L, ir kt. Salvage lymph node dissection after 68Ga-PSMA or 18F-FEC PET/CT for nodal recurrence in prostate cancer patients. Oncotarget. 2017 m. spalio 13 d.;8(48):84180–92.
26. Zattoni F, Nehra A, Murphy CR, Rangel L, Mynderse L, Lowe V, ir kt. Mid-term Outcomes Following Salvage Lymph Node Dissection for Prostate Cancer Nodal Recurrence Status Post– radical Prostatectomy. Eur Urol Focus. 2016 m. gruodžio;2(5):522–31.
27. Rosiello G, Bandini M, Briganti A. Salvage pelvic lymph node dissection for lymph node recurrent prostate cancer. Curr Opin Urol. 2019 m. lapkričio;29(6):629–35.
28. Suardi N, Briganti A, Salonia A, Rigatti P. Salvage lymphadenectomy in postprostatectomy patients with prostate-specific antigen recurrence: Current Opinion in Urology. 2011 m. gegužės;21(3):237–40.
29. Hijazi S, Meller B, Leitsmann C, Strauss A, Meller J, Ritter CO, ir kt. Pelvic lymph node dissection for nodal oligometastatic prostate cancer detected by 68 Ga-PSMA-positron emission
tomography/computerized tomography: Lymphadenectomy After PSMA-PET/CT. Prostate. 2015 m. gruodžio;75(16):1934–40.
