LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
Magistro programos „Medicina“ baigiamasis darbas
LSMU Kauno Klinikų 6 metų kasos neuroendokrininių navikų
diagnostikos rezultatai
Padalinys : Gastroenterologijos klinika
Darbo autorius: Vaida Narvilienė
Darbo vadovas: Doc. Audrius Ivanauskas
Kaunas, 2019
TURINYS
1. SANTRAUKA...3
2. PADĖKA...5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS...5
4. BIOETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5
5. SANTRUMPOS...6
6. SĄVOKOS...7
7. ĮVADAS...8
8. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI...9
10.LITERATŪROS APŽVALGA………10
10.1 Neuroendokrininių navikų sąvoka ir epidemiologija...10
10.2 Klinikinės ir morfologinės kasos neuroendokrininių navikų charakteristikos...11
10.3 Chromogranino A ir kitų laboratorinių tyrimų svarba kasos NEN diagnostikai ...12
10.4 Somatostatino receptorių scintigrafijos ir kitų vaizdinių tyrimų reikšmė kasos neuroendokrininių navikų diagnostikoje...13
11.TYRIMO METODIKA………..15
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS...16
13. IŠVADOS……….………....21
1.SANTRAUKA
Vaida Narvilienė. LSMU KK 6 metų kasos NEN diagnostikos rezultatai (2012-2018m.).
Darbo tikslas: įvertinti kasos NEN, kurie buvo nustatyti pacientams, gydytiems LSMU KK 2012-2018 metais, klinikinę simptomatiką, morfologines savybes bei vaizdinių ir laboratorinių tyrimų reikšmę diagnostikoje. Tyrimo uždaviniai: 1. Įvertinti kasos NEN kliniką ir morfologines savybes, atvejų skaičių. 2. Įvertinti Ch A tyrimo reikšmę diagnozuojant kasos NEN. 3. Įvertinti SSRS ir kitų vaizdinių tyrimų reikšmę diagnozuojant kasos NEN. Tyrimo metodika: Atlikta retrospektyvinė pacientų, gydytų LSMU KK 2012-2018 m. dėl kasos NEN, ligos istorijų analizė. Duomenų analizė atlikta naudojant statistinių duomenų kaupimo ir analizės paketą SPSS 22.0. Tyrimo dalyviai : pacientai, gydyti LSMU KK 2012-2018 m., kuriems diagnozuota kasos NEN. Tyrimo rezultatai: Kasos NEN buvo diagnozuota 23 pacientams. Histologiškai 78,2% pacientų buvo diagnozuota nefunkcionuojantys kasos NEN, kiti buvo funkcionuojantis: 8,7% insulinoma, 13% gastrinoma. Pagal piktybiškumą: 70% pacientų diagnozuotas piktybiniai navikai, 4% gerybiniai, 26% neaišku piktybinis ar gerybinis; 13% pacientų nustatyta išplitimas su metastazėmis. 13 % pacientų morfologinė diagnozė nustatyta atliekant biopsiją, 87 % pacientų - tiriant operacinę medžiagą. Kliniškai nefunkcionuojantiems kasos NEN dažniausiai pasireiškė skausmas epigastriume (55,6%), bendras silpnumas (38,9%), besimptomė ligos eiga (22,2%) ir pykinimas (11,1%); gastrinomai – skausmas epigastriume (66,7%) ir besimptomė ligos eiga (33,3%); insulinomai - hipoglikemijos epizodai (100%) ir bendras silpnumas(50%). Nėra nustatytos statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp naviko nefunkcionalumo ir minėtų simptomų (p>0.05); tarp funkcionalumo ir hipoglikemijos epizodų statistiškai reikšminga priklausomybė yra (p<0.005). Statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp Ch A tyrimo atlikimo ir kasos naviko kaip neuroendokrininio identifikavimo nenustatyta (p>0.005). Vaizdiniuose tyrimuose jautriausias buvo SSRS (100%), mažiau jautrūs - EUS (50%), MRT (28,5%), KT (23,5%), UG (16,7%). Yra nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp SSRS atlikimo ir kasos naviko kaip neuroendokrininio identifikavimo (p<0.005) Išvados: 1.Kasos neuroendokrininiai navikai yra retai pasitaikanti navikų grupė, kurių neuroendokrininė kilmė dažniausiai nustatoma tik atlikus imunohistocheminius operacinės medžiagos tyrimus. Atliktame tyrime histologiškai daugiausiai nustatyta nefunkcionuojančių kasos NEN, rečiau pasitaikė insulinoma ir gastrinoma; daugumai pacientų diagnozuoti piktybiniai navikai, 13% nustatyta išplitimas jau su metastazėmis. 2. Kliniškai kasos NEN simptomatika yra nespecifinė, todėl įtarti šiuos navikus remiantis pacientų nusiskundimais yra sudėtinga.3. Nors Ch A tyrimas yra pripažintas kaip jautrus tyrimas kasos NEN diagnostikai, tačiau LSMU KK šis tyrimas atliekamas retai. 4.Vaizdiniuose tyrimuose nustatant kasos NEN jautriausias tyrimas buvo somatostatino receptorių scintigrafija ; EUS, MRT, KT, UG mažiau jautrūs.
1.SUMMARY
Author. Vaida Narvilienė. Title. Diagnostical results of the patients treated in LSMU KK for pancreatic neuroendocrinal tumors (between 2012 and 2018). Aim: to evaluate the clinical presentation, morphological features and the role of laboratory and imaging techniques in diagnosing o f pancreatic neuroendocrine tumors for patients treated in LSMU KK between 2012 and 2018. Objectives: 1.To evaluate clinical, morphological features and number of cases of pancreatic neuroendocrine tumors. 2. To evaluate the role of Ch A in diagnosis of pNETs. 3.To evaluate the role of somatostatin receptor scintigraphy and other imaging techniques in diagnosis of PNETs. Methods: Medical documentation of patients, treated in LSMU KK between 2012 and 2018 and diagnosed with pNETS was retrospectively analised. Data analysis was performed using SPSS 22.0. Participants: Patients, treated in LSMU KK between 2012 and 2018 and diagnosed with pNETS. Results: Pancreatic NET are a rare group of tumors. Histologically 78,2% of patients were diagnosed with non-functional pNETs, 8,7% with insulinoma, 13% with gastrinoma. 70% of the patients were diagnosed with malignant tumors, 4% benign, 26% not confirmed beningn or malignant; 13% tumor was metastasized. For 13% patients the diagnosis was confirmed using biopsy, for 87% using surgical biopsy. The most common symptoms for non-functional tumors were: pain in upper abdomen (55,6%), general malaise (38,9%), nausea (11,1%) or without symptoms (33,3%); for gastrinoma: pain in upper abdomen (66,7%), without symptoms (33,3%); for insulinomoa : episodes of hypoglicemia (100%), general malaise (50%). There is no statistically significant relationship between presence of non-functional tumor and before mentioned symptoms (p>0.05), however there is a statistically significant relationship between presence of functional tumor and hypoglicemia episodes. There is no statistically significant relationship between Ch A test completion and correct pNEN identification (p>0.005). The most sensitive imaging technique diagnosing pNET was somatostatin receptor scintygraphy (100%), then folowed by EUS (50%), MRI (28,5%), CT (23,5%), US (16,7%). There is a statistically significant relationship between somatostatin receptor scintigraphy completion and pancreatic tumor as neuroendocrinal identification (p<0.005). Conclusions: 1. Pancreatic NENs are a rare group of neoplasms, which are most often diagnosed using post-operative biopsies. In this research nonfunctional NEN were the most common, then followed by insulinoma and gastrinoma; most of the patients were diagnosed with malignant tumors, 13% of the tumors were already metastasized. 2. Due to non specific clinical presentation, suspecting pNETs based on symptoms is complicated. 3. Although Ch A test is well recognised as a sensitive and specific test recognising pNETs it is rarely used at LSMU KK. 4. The most sensitive imaging technique diagnosing pNETs is somatostatin receptor scintigraphy, EUS, MRI, CT and US were less sensitive.
2. PADĖKA
Noriu padėkoti doc. Audriui Ivanauskui už kantrybę ir skirtą laiką konsultuojant viso magistrinio darbo rašymo metu.
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras 2018/12/12 Nr. BEC-MF-185.
5. SANTRUMPOS
NSE - neurospecifinė enolazė
ACTH – adrenokortikotripinis hormonas NEN – neuroendokrininis navikas
pNET – pancreatic neuroendocrine tumors (kasos neuroendokrininis navikas) PSO – Pasaulio sveikatos organizacija
SEER – Surveilance, epidemiology and end results program
WDHA sindromas - watery diarrhea-hypokalemia-achlorhydria syndrome (vandeningo viduriavimo, hipokalemijos, hipochlorhidrijos arba achlorhidrijos sindromas)
RIA – radioimmunoassay (radioimunoanalizė)
ELISA -enzyme-linked immunosorbent assay (munofermentinės analizės metodas) IRMA - immunoradiometric assay (imunoradiometrinė analizė)
KT - kompiuterinė tomografija
MRT, MRI– magnetinio rezonanso tomografija
SPECT - single photon emission computed tomography (vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija.
Ch A – chromograninas A
SSRS - somatostatino receptorių scintigrafija
LSMU KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno Klinikos
6. SĄVOKOS
Neuroendokrininis navikas - navikai, išsivystę iš neuroendokrininės sistemos ląstelių, išskiriančių hormonus ar kitas biologiškai aktyvias medžiagas.
Metastazė – tai vėžinių ląstelių plitimas iš to organo, kuriame vėžys prasidėjo, į kitas žmogaus kūno vietas.
Insulinoma - gerybinis kasos navikas, išsivystęs iš B ląstelių ir išskiriantis insuliną.
Gastrinoma - retas endokriniškai aktyvus auglys, dažniausiai išsivystantys kasoje ar dvylikapirštėje žarnoje. Šie augliai išskiria hormoną gastriną, kuris reguliuoja skrandyje išskiriamos rūgšties kiekį.
Gliukagonoma – tai retas neuroendokriniškai aktyvus auglys, randamas kasoje ir išskiriantis hormoną gliukagoną, kuris didina gliukozės koncentraciją kraujyje.
Vipoma - tai retas neuroendokrinins auglys, išskiriantis vazoaktyvų intestininį peptidą.
Somatostatinoma – retas neuroendokrininis navikas, augantis iš D ląstelių, gamina hormoną somatostatiną.
7. ĮVADAS
Neuroendokrininiai navikai (NEN) yra navikai, išsivystę iš neuroendokrininės sistemos hormonus ar kitas biologiškai aktyvias medžiagas išskiriančių ląstelių. Lietuvoje bendrai neuroendokrininių navikų nustatoma apie 200 atvejų per metus, tačiau tikrą paplitimą įvertinti yra sunku. Didelė dalis navikų yra besimptomiai arba simptomai sutampa su būdingais kitoms ligoms, todėl laikas iki tikslios diagnozės dažnai užtrunka keletą metų. Neretai NEN yra diagnozuojami vėlyvose stadijose, jau metastazavę, kai gydimo galimybės yra ribotos [1].
Kasos NEN yra antra pagal dažnumą kasos navikų rūšis. Šie navikai gali būti funkcionuojantys, sukeliantys biologiškai aktyvių medžiagų paskatintus sindromus (gastrinoma, insulinoma, VIPoma, somatostatinoma, gliukagonoma ir kt.) ir nefunkcionuojantys, kurie dažniausiai nesukelia specifinių simptomų. Kasos NEN neretai yra klaidingai diagnozuojami kaip kasos adenokarcinoma, dėl ko taikomas agresyvesnis operacinis gydymas ir teisinga diagnozė nustatoma tik histopatologiškai ištyrus operacinę medžiagą. NEN gydymo eiga, rezultatai, išgyvenamumas skiriasi nuo kitos kilmės kasos navikų, todėl labai svarbu atpažinti šių navikų keliamus simptomus, atlikti specifiniu tyrimus ir teisingai bei laiku diagnozuoti kasos NEN.
Šio darbo tikslas yra įvertinti kasos neuroendokrininių navikų, kurie buvo nustatyti pacientams, gydytiems LSMU Kauno Klinikose 2012-2018 metais, klinikinę simptomatiką, morfologines savybes, bei vaizdinių ir laboratorinių tyrimų reikšmę diagnostikoje. Neretai pacientams iki teisingos diagnozės nustatymo yra atliekami tokie tyrimai kaip ultragarsinis, EUS, KT, MRT, somatostatino receptorių scintigafija bei chromogranino A koncentracija serume.
8. DARBO TIKLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Įvertinti kasos neuroendokrininių navikų, kurie buvo nustatyti pacientams, gydytiems LSMU Kauno Klinikose 2012-2018 metais, klinikinę simptomatiką, morfologines savybes, bei vaizdinių ir
laboratorinių tyrimų reikšmę diagnostikoje.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti kasos neuroendokrininių navikų kliniką ir morfologines savybes, atvejų skaičių. 2. Įvertinti chromogranino A tyrimo reikšmę diagnozuojant kasos neuroendokrinius navikus. 3. Įvertinti somatostatino receptorių scintigrafijos ir kitų vaizdinių tyrimų reikšmę diagnozuojant
kasos neuroendokrininius navikus.
10.LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Neuroendokrininių navikų sąvoka ir epidemiologija
Neuroendokrininė sistema yra sudaryta iš neuroendokrininių ląstelių tinklo, kuris yra pasklidęs visame kūne. Neuroendokrininės ląstelės savo struktūra yra panašios į nervines ir endokrinines ląsteles, nes produkuoja hormonus. Šios ląstelės atsako į cheminius ar nervų sistemos siunčiamus signalus išskirdamos į kraujotaką tam tikrą funkciją atliekančius hormonus. Pavienės išsibarstę neuroendokrininės ląstelės sudaro difuzinę neuroendokrininę sistemą. Tokių ląstelių yra virškinamajame trakte, odoje, užkrūčio liaukoje, prostatoje, paraganglijuose ir kitur. [2]. Virškinamajame trakte esančios neuroendokrininės ląstelės panašiai kaip ir nervinės ląstelės išskiria sinaptofiziną, NSE ir chromograniną A. Hormonai gaminami kasos neuroendokrininių navikų: ACTH, kalcitoninas, cholecistokininas, kortikotripiną paleidžiantis hormonas, gastrinas, gliukagonas, augimo hormoną paleidžiantis hormonas, augimo hormoną paleidžiantis faktorius, insulinas, neurotenzinas, kasos polipetidas, ir kiti. [3]
Neuroendokrininiai navikai (NEN) – tai heterogeniškos piktybinės neuroendokrininių ląstelių transformacijos, virškinamajame trakte dažniausiai pasitaikančios plonosiose žarnose, kasoje, skrandyje ir storojoje žarnoje. Neuroendokrininių navikų terminas dažnai maišomas su terminu ‘karcinoidas’, kuriuo dažnai buvo vadinami šie navikai. Šiuo metu karcinoidu vadinama tik sindromas susijęs su metastaziniais plonųjų žarnų NEN [4]. 2000 m PSO klasifikacija pakeitė terminą ‘karcinoidas” ‘neuroendokrininiu naviku’ ir ‘neuroendokrinine karcinoma’ ir suskirstė šiuos navikus į tris pagrindines grupes : 1) gerai diferencijuoti neuroendokrininiai navikai ( gerybiniai ir neaiškaus supiktybėjimo potencialo), 2) gerai diferencijuoti neuroendokrininiai navikai ( mažo piktybiškumo) ir 3) mažai diferencijuotos karcinomos (aukšto piktybiškumo) [5]. Pagal 2010m. PSO klasifikaciją NEN yra klasifikuojami į tris pogrupius remiantis mitotiniu aktyvumu ir Ki67 imunožymeniu: G1 (mitotinis aktyvumas <2/10 HPF ir/arba Ki-67 indeksas <3%), G2 (mitotinis aktyvumas 2-10/10 HPF ir/arba Ki-67 indeksas 3-20%), ir G3 (mitotinis aktyvumas >20 HPF ir/arba Ki-67 indeksas >20%). G1 ir G2 NEN turi gerai diferencijuotą morfologiją ir yra vadinama G1
ir G2 neuroendokrininiais navikais, o G3 yra blogai diferencijuoti ir
vadinami neuroendokrininėmis karcinomomis. G3 neuroendokrininės karcinomos dar yra skirstomos į smulkių ir stambių ląstelių, remiantis kol kas neįrodytais skirtumais klinikinėse išeityse.[6].
NEN sudaro 0,46% virškinamojo trakto ir bronchopulmoninių navikų. Nepaisant to, kad šie navikai atrasti prieš daugiau nei šimtą metų, NEN vis dar išlieka menkai suprantama liga. Pacientai neretai diagnozuojami po vėliau nei 7 metų dėl navikų retumo, heterogeniškumo, nespecifinės
klinikos, neskausmingumo, o taip pat ir mažo žinomumo. Dėl to NEN dažnai diagnozuojami vėlyvose stadijose, kai išgijimas jau neįmanomas [7].Pastaruosius tris dešimtmečius NEN diagnozavimo atvejų vis daugėja. Galimos to priežastys yra geresnė diagnostika, padidėjęs žinomumas bei kiti aplinkos ir genetiniai faktoriai. SEER duomenų bazių analizė rodo, kad NEN pasitaiko 5,25 atvejais iš 100 000 gyventojų. 2004 metais sudaro 1% diagnozuotų navikų.[8].
Kasos NEN pasireiškia 0.43 iš 100000 gyventojų pagal SEER duomenis, tačiau autopsijų duomenimis, kasos NEN paplitimas yra nuo 0.8% iki 10% , kas rodo, kad dauguma jų būna kliniškai nepastebėti ir nediagnozuoti. Vidutinis pacientų amžius yra 55 metai sergančių funkciniais ir 59 metai sergančių nefunkciniais navikais. Kasos NEN sudaro 1-2% kasos navikų ir 7% visų neuroendokrininių navikų. [9]. Tarp kasos NEN subtipų, dažniausiai pasitaiko insulinoma (30-45%) ir gastrinoma (16-30%), <10 % pasireiškia gliukagonoma ir vipoma, ,<5% somatostatinoma. Nefunkcionuojantys navikai sudaro nuo 25-100% kasos NEN [10].
10.2 Klinikinės ir morfologinės kasos neuroendokrininių navikų charakteristikos
Kasos NEN yra skirstomi į funkcionalius ir nefunkcionalius. Nefunkcionalūs, nors ir išskiria tam tikras medžiagas, pavyzdžiui chromograniną, greliną, kasos polipeptidą, tačiau kliniškai nepasireiškia kaip hormoniniai sindromai. Dažniausiai simptomai yra susiję su naviko augimu ir išplitimu. Dažniausiai pasitaikantys simptomai yra pilvo skausmai (35–78%), svorio kritimas (20–35%). Blogas apetitas ir pykinimas (45%) Rečiau pasitaiko obstrukcinė gelta (17–40%), intraabdominalinis kraujavimas (4–20%), čiuopiamas navikas (7–40%). Simptomai taip pat gali būti susiję su metastatiniu išplitimu (kaulų skausmas, limfadenopatija ir kt.). 32–73% diagnozuojant jau būna su metastazėmis [11].
Insulinomai dažniausiai pasitaikantys autonominiai simptomai yra prakaitavimas, drebulys, tachikardija, sumišimas, elgesio pokyčiai, traukuliai, hipoglikemijos epizodai ir kt. [12].
Gatrinomos, kurios pasitaiko ne tik kasoje, bet ir plonosiose žarnose, sukelia Zollinger-Ellison sindromą. Dažniausiai pasireiškia skrandžio opomis, rėmeniu, viduriavimu, svorio kritimu [13].
Gliukagonoma - simptomai nespecifiniai. Dažniausiai pasitaiko svorio kritimas (80%), nekrotizuojanti migruojant eritema (70%), cukrinis diabetas (75-95%), lėtinis viduriavimas (30%), venų trombozė (iki 50%), neuropsichiatriniai simptomai – depresija, demencija, psichozė, nerimas, paranoja, ataksija, hiperrefleksija, proksimalinių raumenų silpnumas (20%) [14].
Vipoma – didžiajai daugumai sergančiųjų pasireiškia vipomos sindromas, kuris taip pat vadinamas Vernerio-Morrisono sindromu arba pankreatinės choleros sindromu, arba WDHA sindromu ( vandeningo viduriavimo, hipokalemijos, hipochlorhidrijos arba achlorhidrijos sindromas). Būdingas
viduriavimas skystomis bekvapėmis išmatomis, kurių tūris yra nuo 700ml iki 3 l per dieną. Viduriavimas išlieka ir badaujant. Kiti simptomai – lengvas pilvo skausmas, išraudimo epizodai, su hipokalemija ir dehidratacija susisiję simptomai (letargija, pykinimas, vėmimas, raumenų silpnumas, mėšlungis) [15].
Somatostatinoma – dažniausiai pasitaikantys simptomai yra pilvo skausmas ir svorio kritimas. Rečiau pasitaiko cukrinis diabetas, tulžies akmenligė, viduriavimas/steatorėja. [16].
Makroskopiškai kasos NEN dažniausiai pasireiškia kaip pavieniai, standūs, homogeniški navikai, paprastai nuo 1 iki 5 cm skersmens, apvaliais kraštais, kartais apsupti fibrozine pseudokapsule. Navikai, kurie lokalizuojasi kasos galvoje, dažniausiai spaudžia kasos lataką ir bendrąjį tulžies lataką, infiltracija nebūdinga. Spalva ir konsistencija dažniausiai priklauso nuo jungiamojo audinio ir vaskuliarizacijos. Dažniausiai kasos NEN yra gausiai vaskuliarizuoti, su mažai jungiamojo audinio. Spalva būna nuo rudos iki rausvos, retai pasitaiko hemoragijos. Nekrotiška gelsva spalva pasitaiko didesniuose navikuose. [17] Mikroskopiškai kasos gerai diferencijuotų NEN ląstelės būna išsidėstę kaip vientisi, tinkliniai, trabekuliniai, mazginiai, žiedinio kopūsto formos ir mišrių formų dariniai. Ląstelės paprastai yra vienodos formos, su apvaliais arba ovaliais branduoliais, stambiai granuliuotu ar taškuotu chromatinu, blyškia arba lengvai eozinofiliška citoplazma. Ląstelės gausiai gamina neurosekrecines granules, kas atsispindi gerai išreikštais imunohistocheminiais sinaptofizino ir chromogranino markeriais. Paprastai pleomorfizmas būna minimalus, tačiau retai pasitaiko ir anaplazija, mitotinis aktyvumas ir nekrozės. Amiloidų depozitai dažniausiai būdingi insulinomoms, o liaukinė struktūra dažniausiai būdinga somatostatinomoms. [18]
Blogai diferencijuoti kasos NEN yra klasifikuojami į smulkių ir stambių ląstelių karcinomas. Šiems navikams būdinga apoptozių, mitozių, nekrozių gausa. Smulkių ląstelių karcinomos yra sudarytos iš sluoksniais ar tinkliškai išsidėsčiusių ląstelių, kurioms būdinga mažai citoplazmos, hiperchromatininis branduolys, neryškūs branduolėliai ir branduolių susiliejimas. Stambių ląstelių karcinomoms būdinga didelės ląstelės su dideliais branduoliais, ryškiais branduolėliais ir gausia citoplazma [19].
10.3 Chromogranino A ir kitų laboratorinių tyrimų svarba kasos NEN diagnostikai
Chromograninas A priklauso chromograninų šeimai, kurie yra sekreciniai proteinai, esantys sekrecinėse pūslelėse endokrininėse ląstelėse ir neuronuose. Ch A taip pat yra prekursorius daugeliui funkcinių baltymų, tokių kaip vazostatinas, pankreastatinas, katestatinas, parastatinas, serpentinas ir kiti, kurie atlieka autokrinines, parakrinines ir endokrinines funkcijas [20]. Padidėjęs Ch A yra būdingas 60-80% NEN sergančių pacientų ir aukštas jo lygis yra siejamas su bloga išgyvenamumo prognoze. Ch A tyrimas yra naudingas diagnozuojant NEN, vertinant
gydymo efektyvumą, progresui vertinti bei ankstyvam, recidyvo diagnozavimui. Padidėjęs Ch A lygis nėra specifiškas NEN. Lėtinis atrofinis gastritas, gydymas protonų inhibitoriais, inkstų, kepenų, širdies nepakankamumas, kiti neneuroendokrininiai navikai yra taip pat siejami su padidėjusiu Ch A kraujyje [21]. Ch A koncentracija plazmoje galima pamatuoti keliais būdais, tokiais kaip radioimunoanalizė (RIA), imunofermentinės analizės metodas (ELISA), imunoradiometrinė analizė (IRMA), Western Blot metodas, imunofluorescencinė mikroskopija, imunohistochemija, imunofluorescencinė Trace analizė [22]. Naudojant skirtingus metodus, gaunami skirtingi rezultatai, visiems šiems metodams standartizacijos nėra. Todėl reikėtų atsargiai vertinti ir lyginti rezultatus iš skirtingų tyrimų centrų. Ch A taip pat gali būti matuojamas plazmoje ir serume, plazmoje paprastai būna išmatuojamas šiek tiek didesnis kiekis. IRMA jautrumas yra maždaug 67%, specifiškumas 96%, ELISA jautrumas 85%, specifiškumas 85%, RIA jautrumas 93%, specifiškumas 85% [23]. Diagnozuojant kasos neuroendokrininius navikus chromograninas A yra nespecifiškas, bet pakankamai jautrus serumo biomarkeris, tačiau netinkamas insulinomų diagnostikai . [24].
Kasos polipeptidas yra kitas nespecifinis biocheminis markeris diagnozuojant NEN, tačiau jo jautrumas yra apie 63%. Tiriant kasos polipetidą kartu su chromograninu A, padidina šių tyrimų jautrumą iki 93%. [25]
Tiriant funkcionuojančius kasos NEN, chromograninas A būna teigiamas 75% pacientų. [25]. Diagnozuojant insulinomą atliekamas 72 h badavimo insulino tyrimas. Papratai badaujant, insulino sumažėja, tačiau sergant insulinoma išlieka padidėjęs insulino kiekis [12]. Insulinomą galima įtarti esant insulinui >5mIU/l, gliukozei <40 mg/dl, C-peptidui >0,6 ng/mL, proinsulinui >20pmol/l [25] Įtariant somatostatinomą atliekamas badavimo somatostatino tyrimas, somatostatino kiekis kraujyje būna padidėjęs iki 30pg/ml. Taip pat randamas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje [16]. Įtarti VIPomą galima esant hipochlorhidrijai (75%), hiperglikemijai, hiperkalcemijai, vitamino B12 ir geležies trūkumui [ 15]. Įtariant gastrinomą atliekamas badavimo gastrino tyrimas. Jei gastrinas yra dešimt kartų didesnis nei apatinė normos riba, o skrandžio pH <2, galime įtarti gastrinomą [13] Esant nekrotizuojančiai migruojančiai eritemai ir įtariant gliukagonomą, aptinkamas daugiau nei dešimt kartų padidėjęs gliukagono kiekis serume (norma <50 pg/ml [14].
10.4 Somatostatino receptorių scintigrafijos ir kitų vaizdinių tyrimų reikšmė kasos neuroendokrininių navikų diagnostikoje.
Pacientai, kuriems nustatyti teigiami biocheminiai markeriai, turėtų būti atliekamas somatostatino receptorių scintigrafija( 111 Indžiu pažymetu okreotidu) tiek pirminio naviko, tiek
rekomenduojama atlikti kompiuterinę tomografiją ar magnetinį rezonansą, tačiau 25% atvejų šie tyrimai parodo mažesnį nei yra ligos išplitimą ir jų jautrumas yra 80% [3].
Somatostatinas yra endogeninis peptidas, kuris yra sekretuojamas neuroendokrininių ląstelių, aktyvuotų imuninių ląstelių ir uždegiminių ląstelių. Somatostatinas jungiasi su penkių tipų somatostatino receptoriais (SSTR1- SSTR5). Somatostatino receptorių ekspresija yra didžiausia esant gerai diferencijuotiems neuroendokrininiams navikams. Yra du somatostatino
receptorių scintigrafijos būdai. Dažniausiai naudojamas
yra scintigrafija 111 indžiu pažymetu okreotidu, kuris jungiasi su SSTR2 ir SSTR5, taip parodydamas plokščią viso kūno vaizdą. Dažniausiai vartojama kombinacijoje kartu su SPECT ar KT tyrimu, taip padidinat tyrimo tikslumą. Kitas, naujesnis būdas yra naudojant pozitronų emitorių 68Ga, 65 tyrimą taip
pat derinat su KT, taip pagerinat naviko lokalizacijos nustatymą[26].
Praeityje vienas svarbiausių tyrimų nustatyti virškinamojo trakto ir kasos NEN buvo mezenterinė arteriografija, kadangi NEN yra hipervaskuliarizuoti navikai, tačiau šiuo metu juos pakeitė KT ir MRT su kontrastu bei endoskopinis ultragarsas[25]
KT yra dažniausiai naudojamas metodas tiek pacientams su nefunkcionaliais kasos NEN, tiek su funkcionaliais, jau aptikus darinį kitais neinvazyviais tyrimais. Spiralinė trifazė kontrastinė KT yra geriausias pasirinkimas tiriant dėl gerai vaskuliarizuotų kasos NEN ir metastazių kepenyse. Dažniausiai šie navikai yra vizualizuojami per ankstyvą arterinę fazę, išnyksta per portalinių venų fazę. Paryškinus kontrastu, kasos NEN atrodo kaip apvalūs, vientisi ir hipervaskuliarizuoti navikai. Navikai dažniausiai yra kasos parenchimoje ir retai sukelia kasos latako obstrukciją, bet kartais pasitaiko egzofitinių navikų, kurie auga už kasos kapsulės ir užkemša tulžies ir kasos latakus [245]. Naudojant kontrastavimą yra aptinkama >80 % pirminių kasos navikų, tačiau tokiu būdu aptinkami navikai tik iki 4 cm skersmens, todėl jautriausia yra VIPomai ir gliukagonomai diagnozuoti [27]
Tiriant magnetiniu rezonansu kasos NEN pasižymi žemu intensyvumu T1 rėžime ir dideliu intensyvumu T2 rėžime. [27]. Panašiai kaip ir KT ankstyva arterinė fazė yra tinkamiausia aptinkant gerai vaskuliarizuotus kasos NEN. MRT jautrumas yra virš 85%, o specifiškumas virš 75%. MRT geriau nei KT aptinkama mažesni nei 2 cm navikai ir nedidelės metastazės kepenyse [25].
Endoskopinė ultrasanografija (EUS) - pateikia aukštos rezoliucijos kasos vaizdus ir padeda aptikti net ir 2-3 mm dydžio navikus, geriausiai tinka aptinkant insulinomas ir gastrinomas. Kitas privalumas yra tai, kad šio tyrimo metu galima paimti biopsiją aspiracine adata histologiniam diagnozės patvirtinimui. Šio tyrimo trūkumai yra tai, kad reikalingas patyręs endoskopuotojas ir kad ne taip gerai matosi kasos uodega [28].
11.TYRIMO METODIKA
Tyrimo organizavimas : Atlikta retrospektyvinė pacientų, gydytų LSMU KK 2012-2018 metais dėl neuroendokrinių kasos navikų, ligos istorijų analizė.
Tyrimo objektas: pacientai, gydyti LSMU KK 2012-2018 metais, kuriems nustatyta kasos neuroendokrininiais navikai.
Tiriamųjų atranka (populiacija, imtis): atrinktos ligos istorijos pagal TLK morfologinius kodus M8150/0, M8150/1, M8150/2, M8150/3, M8150/6, M8150/9, M8151/0, M8151/1, M8151/2, M8151/3, M8151/6, M8151/9, M8152/1, M8152/2, M8152/3, M8152/6, M8152/9, M8153/0 M8153/1, M8153/2, M8153/3, M8153/6, M8153/9, M8154/1, M8154/2, M8154/3, M8154/6, M8154/9, M8155/1, M8155/2, M8155/3, M8155/6, M8155/9 , M8156/1, M8156/2, M8156/3, M8156/6, M8156/9.
Rastos 23 ligos istorijos, kurios buvo retroperspektyviai išnagrinėtos.
Duomenų analizės metodai. Duomenų analizė atlikta naudojant statistinių duomenų kaupimo ir analizės paketą SPSS 22.0
12.REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Bendri duomenys : 2012 –2018 metais LSMU KK buvo gydyti 23 pacientai dėl kasos NEN, iš kurių 13 buvo moterys (56,5 %), 10 vyrai (43,5 %). Tiriamųjų amžius buvo nuo 45 iki 94 metų, mediana 65 metai. Amžiaus vidurkis tarp vyrų buvo 68, 4, tarp moterų 61,8 metai, bendras vidurkis 65 metai.
Tyrime dalyvavusių pacientų aprašomieji rezultatai iš demografinių duomenų (lytis, amžius), remiantis užsienio šalių pastarųjų metų atliktų mokslinių studijų rezultatais, nežymiai skyrėsi. Užsienio tyrimų duomenimis kasos NEN diagnozuojami daugiau vyrams (55%), negu moterims(45%), diagnozuojama dažniausiai šeštajame gyvenimo dešimtmetyje. [9]
1 lentelė. Navikų rūšis pagal histologinę diagnozę.
Naviko rūšis pagal histologinę diagnozę Atvejų skaičius
%
Kasos endokrininis navikas, neklasifikuojamas kitaip 4 4,3
Kasos endokrininis navikas, piktybinis 9 39,1
Kasos endokrininis navikas, metastazinis 2 8,7
Mišrus kasos endokrininis ir egzokrininis navikas, piktybinis 2 8,7
Mišrus kasos endokrininis ir egzokrininis navikas, neaišku, pirminis ar metastazin is
1 4,3
Insulinoma, piktybinė 1 4,3
Insulinoma, neaišku, gerybinė ar piktybinė 1 4,3
Gastrinoma, piktybinė, metastazinė 1 4,3
Gastrinoma, gerybinė 1 4,3
Gastrinoma, piktybinė, neaišku, pirminė ar metastazinė 1 4,3
Histologiškai biopsijos ir operacinės medžiagos ištyrimo duomenimis 18 (78,2 %) pacientų buvo diagnozuoti nefunkcionuojantys NEN, 2 (8,7 %) pacientams insulinoma, 3 (13 %) pacientams gastrinoma. 16 (69,6%) pacientų diagnozuotas piktybinis navikas, 1 (4,4%) gerybinis, 6 (26,1 %) neaišku piktybinis ar gerybinis. 3 pacientams (13%) nustatytas išplitimas su metastazėmis. 3 (13 %) pacientams morfologinė diagnozė nustatyta atliekant biopsiją, 20 (87 %) pacientų operacinės biopsijos būdu.
Vertinant navikų pasiskirstymą pagal funkcionalumą lyginant su užsienyje atliktų tyrimų duomenimis, rezultatai skyrėsi gana ženkliai. Galimai dėl nedidelės tyrimo apimties,
nefunkcionuojantys kasos NEN pasireiškė 63,2% dažniau. Atliktame tyrime, taip pat kaip ir užsienyje atliktuose tyrimuose, tarp funkcionuojančių kasos NEN dažniausiai pasitaikė insulinoma ir gastrinoma. Galimai dėl mažos tyrimo apimties ar dėl nepakankamų diagnostikos galimybių kitų tipų funkcionuojančių kasos NEN neaptikta [18].
Panašiai kaip Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų atlikto virškinamojo trakto navikų diagnostikos tyrimo rezultatuose, didžioji dalis navikų nebuvo neidentifikuoti kaip neuroendokrininiai, galutinę diagnozę patvirtinat tik ištyrus operacinę medžiagą histopatologiškai [29].
2 lentelė Navikų simptomatika ir ryšys su NEN diagnostika iki atliktos operacinės biopsijos.
Simptomas Dažnis Statistinis patikimumas
Skausmas epigastriumo srityje 12 (52,17%)
Reikšmingos priklausomybės nenustatyta , p>0.05 Skausmas po dešiniuoju šonkaulių lanku 3 (13%) Bendras silpnumas 8 (34,8%) Gelta 4 (17,39%) Pykinimas 2(8,7%) Rėmuo 1 (4,3%) Svorio kritimas 1 (4,3%) Hipoglikemijos epizodai 2 (8,7%)
Be simptomų 5 (21,74 %) Reikšminga priklausomybė yra p= 0,043
2 lentelėje pateikti dažniausiai pasitaikantys nusiskundimai, kuriuos išreiškė pacientai, sergantys kasos NEN. Nėra nustatytos statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp skausmo epigastriumo srityje, skausmo po dešiniuoju šonkaulių lanku, bendro silpnumo, geltos, pykinimo, rėmens, svorio kritimo ir hipoglikemijos epizodų ir kasos NEN diagnozės (p>0,05).
Yra nustatyta statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp besimptomės ligos eigos ir kasos NEN diagnozės (p<0,05).
3 lentelė. Klinikiniai navikų simptomai pagal naviko funkcionalumo rūšį.
3-ioje lentelėje pateikta kaip pasiskirstė simptomų pasireiškimas priklausomai nuo to ar navikas buvo nefunkcionuojantis, ar funkcionuojantis, tai yra gastrinoma arba insulinoma. Dažniausiai nefunkcionuojantys kasos NEN pasireiškė skausmu epigastriume(55,6%), bendru silpnumu (38,9%), besimptome ligos eiga (22,2%) ir pykinimu (11,1%). Gastrinomai dažniausiai buvo būdinga skausmas epigastriume (66,7%) ir besimptomė ligos eiga (33,3%). Insulinomai labiausiai būdinga buvo hipoglikemijos epizodai (100%) ir bendras silpnumas(50%). Nėra nustatytos statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp nefunkcionalumo ir minėtų simptomų pasireiškimo p>0.05). Yra nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp funkcionalumo ir hipoglikemijos epizodų pasireiškimo (p<0.005).
Užsienio literatūroje nefunkcionuojantys navikai panašiai dažniausiai pasireiškia pilvo skausmu (35-55%), tačiau dažniau būdinga gelta (25-40%) ir svorio kritimas (30-45%) [30]. Taip kaip ir užsienio literatūroje, insulinoma dažniausiai pasireiškė hipoglikemijos epizodais ir bendru silpnumu [25]. Skirtingai nei užsienio literatūroje, kur gastrinoma dažniausiai pasireiškė skrandžio opomis(73-98 %), GERL(52-55 %), viduriavimu (60-75%), svorio kritimu (7 -53 %). Šiame tyrime dažniausi gastrinoma buvo besimptomė arba pasireiškė pilvo skausmais [13].
55.6% 16.7% 38.9% 22.2% 22.2% 11.1% 5.6% 5.6% 0.0% 66.7% 0.0% 0.0% 0.0% 33.3% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 50.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 100.0% Skausmas epigastriume Skausmas po deš. Šonkaulių lanku Bendras silpnumas Gelta Be simptomų Pykinimas Rėmuo Svorio kritimas Hipoglikemjos Epizodai 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0% 120.0%
Chromogranino A tyrimas buvo atliktas 2 (8,7% ) pacientams. Nėra nustatytos statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp chromogranino A tyrimo atlikimo ir kasos naviko kaip neuroendokrininio identifikavimo (p>0.005). Nors visiems pacientams, kuriems buvo atliktas Ch A tyrimas, buvo diagnozuotas endokrininis navikas, tačiau dėl mažos tyrimo apimties yra sunku įvertinti šio tyrimo jautrumą ir specifiškumą. Šiuo atveju 100% pacientų, kuriems buvo atliktas šis tyrimas, kasos NEN buvo diagnozuotas. Užsienio literatūros duomenimis, padidėjęs Ch A yra būdingas mažesnei daliai kasos NEN sergančių pacientų - 60-80%.[21]
4 lentelė. Atliktų vaizdinių tyrimų dažnis ir ryšys su kasos NEN diagnozavimu.
Vaizdinis tyrimas Kiek
pacientų tyrimas atliktas Iš jų identifikuota s kaip kasos NEN, %
Ryšys tarp tyrimo atlikimo ir NEN diagnozės UG 12 (52,2%) 2 (16,7%)
Reikšmingos priklausomybės nenustatyta , p>0.05 EUS 2 (8,7%) 1 (50%) MRT 7 (30,4%) 2 (28,5%) KT 17 (73,9%) 4 (23,5%)
Somatostatino receptorių scintigrafija
3 (17,4 %)
3 (100%) Reikšminga priklausomybė yra p<0,05
4 lentelėje pateikti tyrimai, atlikti pacientams, kuriais diagnozuotas pirminis kasos NEN navikas ir ryšys tarp atliktų tyrimų ir kasos naviko kaip neuroendokrininio identifikavimo. Pacientams, kuriems buvo atlikta UG, EUS, MRT buvo diagnozuoti kasos navikai, tačiau šie navikai nebuvo identifikuoti kaip neuroendokrininiai. Nėra nustatytos statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp KT, MRT, UG, EUS atlikimo ir kasos naviko kaip neuroendokrininio identifikavimo (p <0,05).
KT ir MRT jautrumas buvo žymiai mažesnis lyginant su užsienio literatūra, kur KT jautrumas 23,5% lyginant su 80%, o MRT 28,5 % lyginat su 85% [25,27]. Tokie rezultatai yra galimi dėl to, kad didžiajai daugumai tyrime dalyvavusių asmenų KT ir MRT buvo atliktas be kontrastavimo neįtariant neuroendokrininio naviko. Endoskopinio ultragarso jautrumas (50%) buvo žymiai didesnis lyginat su
KT, MRT ir UG, tačiau mažesnis lyginat su užsienio literatūros duomenimis, kur kasos NEN buvo identifikuotas 93% pacientų [31].
Yra nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp somatostatino receptorių scintigrafijos atlikimo ir kasos naviko kaip neuroendokrininio identifikavimo (p<0.005). Visiems pacientams, kuriems buvo atlikta somatostatino receptorių scintigrafija, buvo diagnozuota kasos NEN, kurie vėliau buvo patvirtinti ir histologiškai. Užsienio literatūros duomenimis somatostatino receptorių scintigrafijos tyrimo jautrumas yra mažesnis - apie 80% [3]
13. IŠVADOS
1.Kasos neuroendokrininiai navikai yra retai pasitaikanti navikų grupė, kurių neuroendokrininė kilmė dažniausiai nustatoma tik atlikus imunohistocheminius operacinės medžiagos tyrimus. Atliktame tyrime histologiškai daugiausiai nustatyta nefunkcionuojančių kasos neuroendokrininių navikų, rečiau pasitaikė insulinoma ir gastrinoma; daugumai pacientų diagnozuoti piktybiniai navikai, 13% nustatyta išplitimas jau su metastazėmis.
2. Kliniškai neuroendokrinių navikų simptomatika yra nespecifinė, todėl įtarti šiuos navikus remiantis pacientų nusiskundimais yra sudėtinga.
3. Nors chromogranino A tyrimas yra pripažintas kaip jautrus tyrimas kasos NEN diagnostikai, tačiau LSMU Kauno Klinikose šis tyrimas atliekamas retai.
4.Vaizdiniuose tyrimuose nustatant kasos NEN jautriausias tyrimas
buvo somatostatino receptorių scintigrafija ; EUS, MRT, KT, UG mažiau jautrūs.
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Singh S, Granberg D, Wolin E, Warner R, Sissons M, Kolarova T et al. Patient-Reported Burden of a Neuroendocrine Tumor (NET)
Diagnosis: Results From the First Global Survey of Patients With NETs. Journal of Global Oncology [Internet]. 2017 [cited 12 April 2019];3(1):43-53. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5493232/
2. Tamošauskienė J. Apie neuroendokrininius navikus [Internet]. Vilnius: Nacionalinis vėžio institutas; 2016 [cited 3 May 2018]. Available from: https://www.nvi.lt/uploads/pdf/leidiniai%20pacientams/Apie_neuroendokrininius_navikus.pdf 2. Salyers, W. (2014). Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World Journal of Gastrointestinal Oncology, [online] 6(8), p.301. Available at: https://www.wjgnet.com/1948-5204/full/v6/i8/301.htm [Accessed 15 Apr. 2019].
3. Salyers W. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World Journal of Gast rointestinal Oncology [Internet]. 2014 [cited 15 April 2019];6(8):301. Available from: https://www.wjgnet.com/1948-5204/full/v6/i8/301.htm
4. Cheung V, Khan M. A guide to midgut neuroendocrine tumours (NETs) and carcinoid syndrome. Frontline
Gastroenterology [Internet]. 2014 [cited 8 December 2018];6(4):264-269. Available from:
https://fg.bmj.com/content/6/4/264.abstract
5. Kruljac, I. (2017). The classification of neoendocrine neoplasms "Neuroendocrine carcinomas" revisited – a 2017 update and future perspectives. [ebook] Zagreb: Association for Endocrine Oncology and Metabolism, p.1. Available at: http://eom.hdeo.eu/wp-content/uploads/2017/07/vol3-iss2-1KruljacPape.pdf [Accessed 16 Sep. 2018].
6. Kruljac I. The classification of neoendocrine neoplasms "Neuroendocrine carcinomas" revisited – a 2017 update and future perspectives. [Internet]. Zagreb: Association for Endocrine Oncology and Metabolism; 2017 [cited 16 September 2018]. Available from: http://eom.hdeo.eu/wp-content/uploads/2017/07/vol3-iss2-1KruljacPape.pdf 7. Hallet J, Law C, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors:
A population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer [Internet]. 2014 [cited 4 March 2019];121(4):589-597. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.29099 8. Phan A, Yao J. Neuroendocrine tumors: novel approaches in the age of targeted therapy. Oncology Journal [Internet]. 2008 [cited 7 February 2019];22(14). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19198220
9. McKenna L, Edil B. Update on pancreatic neuroendocrine tumors. Gland Surgery [Internet]. 2014 [cited 6 January 2019];3(4):258-275. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4244504/
10. Halfdanarson T, Rubin J, Farnell M, Grant C, Petersen G. Pancreatic endocrine neoplasms: epidemiology and prognosis of pancreatic endocrine tumors. Endocrine Related Cancer [Internet]. 2008 [cited 5 October 2018];15(2):409-427. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2693313/
11. Grozinsky-Glasberg S, Mazeh H, Gross D. Clinical features of pancreatic neuroendocrine tumors. Journal of
Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences [Internet]. 2015 [cited 3 July 2018];22(8):578-585. Available
from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jhbp.226
12. Okabayashi T. Diagnosis and management of insulinoma. World Journal of Gastroenterology [Internet]. 2013 [cited 4 February 2018];19(6):829. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3574879/\
13. Bergsland E. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. 2019 [cited 13 April 2019]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/zollinger-ellison-syndrome-gastrinoma-clinical-manifestations-and-diagnosis 14. Bergsland E. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. 2019 [cited 10 April 2019]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/glucagonoma-and-the-glucagonoma-syndrome.
15. Bergsland E. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. 2019 [cited 10 April 2019]. Available
from: https://www.uptodate.com/contents/vipoma-clinical-manifestations-diagnosis-and-\management
16. Bergsland E. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. 2019 [cited 10 April 2019]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/somatostatinoma-clinical-manifestations-diagnosis-and-management
17. Capelli P, Martignoni G, Pedica F, Falconi M, Antonello D, Malpeli G et al. Endocrine
Neoplasms of the Pancreas: Pathologic and Genetic Features. Archives of pathology & laboratory medicine [Internet]. 2009 [cited 6 April 2019];133(3):350-364. Available from: https://www.archivesofpathology.org/doi/full/10.1043/1543-2165-133.3.350
18. Chen M, Ness M, Guo Y, Gregg J. Molecular pathology of pancreatic neuroendocrine tumors. Journal of gastrointestina
l oncology [Internet]. 2012 [cited 5 June 2018];3(3):182-188. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3418536/
19. Chetty R. An Overview of Practical Issues in the Diagnosis of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Pathology. Arch
ives of pathology & laboratory medicine [Internet]. 2008 [cited 9 March
2019];132(8):1285-1289. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18684027
20. Al-Risi E, Al-Essry F, Mula-Abed W. Chromogranin A as a Biochemical Marker for Neuroendocrine Tumors:
A Single Center Experience at Royal Hospital, Oman. Oman Medical Journal [Internet]. 2017
[cited 3 February 2019];32(5):365-370. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5632692/
21. Janson E, Sorbye H, Welin S, Federspiel B, Grønbæk H, Hellman P et al.
Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Acta Oncologica [Internet]. 2014 [cited 2 March 2018];53(10):1284-1297. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25140861
22. Uccella S, Sessa F, Rosa S. Diagnostic Approach to Neuroendocrine Neoplasms of the Gastrointestinal Tract and Pancreas [Internet]. Varese: Department of Surgical and Morphological Sciences, University of Insubria; 2015 [cited 10 January 2019]. Available from: http://www.turkjpath.org/pdf/pdf_TPD_1752.pdf
23. Gut P, Czarnywojtek A, Fischbach J, Bączyk M, Ziemnicka K, Wrotkowska E et al. Chromogranin A – unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls. Archives of Medical Science [Internet ]. 2016 [cited 12 December 2018];1:1-9. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4754364/ 24. Qiao X, Qiu L, Chen Y, Meng C, Sun Z, Bai C et al. Chromogranin A is a reliable serum diagnostic biomarker for pancreatic neuroendocrine tumors but not for insulinomas. BMC Endocrine Disorders [Internet]. 2014 [cited 3 April 2019];14(1). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25099181
25. Lee D, Kim M, Kim H. Diagnosis of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Clinical Endoscopy [Internet]. 2017 [cited 3 April 2019];50(6):537-545. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5719919/
26. Maxwell J, Howe J. Imaging in neuroendocrine tumors: an update for the clinician. International Journal of Endocrine
Oncology [Internet]. 2015 [cited 11 April 2019];2(2):159-168. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526141/
27. Strosberg J. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. 2018 [cited 12 April 2019]. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/classification-epidemiology-clinical-presentation-localization-and-staging-of-pancreatic-neuroendocrine-neoplasms
28. Kim M. Endoscopic Ultrasound in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. Gut and Liver [Internet]. 2012 [cited 2 April 2019];6(4):405-410. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3493717/
29. 14. Beiša V, Gasiūnaitė I, Strupas K. VIiniaus Universiteto ligoninės Santariškių klinikų 5 metų neuroendokrininių navikų diagnostikos ir gydymo rezultatai (2004-2008) Medicinos istorija ir praktika [Internet]. 2009 [cited 4 April 2019];15(2):145-152. Available from: http://www.mtp.lt/files/145_152_MTP_.pdf
30. 14. Ito T, Igarashi H, Jensen R. Pancreatic neuroendocrine tumors: Clinical features, diagnosis and medical treatment: Advances. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology [Internet]. 2012 [cited 3 April 2019];26(6):737-753. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3627221/
31. Anderson M. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. The American Journal of Gastroenterology [Internet]. 2000 [cited 1 April 2019];95(9):2271-2277. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002927000012727
