Studijų programos medicina Baigiamasis magistrinis darbas

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

NEONATOLOGIJOS KLINIKA

Studijų programos medicina

Baigiamasis magistrinis darbas

„

BRONCHOPLAUTINĖ DISPLAZIJA IR ATVIRAS ARTERINIS

LATAKAS NAUJAGIMIAMS ≤32 SAVAIČIŲ GESTACINIO

AMŢIAUS“

Darbą atliko: Monika Stasiūnaitė Darbo vadovai: Gyd. Aurelija Juškevičienė Dr. Rasa Tamelienė 2015-2016m.

2

TURINYS

ETIKOS CENTRO LEIDIMAS ... 5

PADĖKA ... 5

SANTRUMPOS ... 6

SĄVOKOS ... 7

ĮVADAS ... 8

DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 9

LITERATŪROS APŢVALGA ... 10 TYRIMO METODIKA ... 15 REZULTATAI ... 16 REZULTATŲ APTARIMAS... 22 IŠVADOS ... 23 PASIŪLYMAI ... 24 LITERATŪROS SĄRŠAS ... 25

3

SANTRAUKA

Darbo tema: Bronchoplautinė displazija ir atviras arterinis latakas naujagimiams ≤32 gestacinio

amţiaus.

Darbo tikslas: Nustatyti atviro arterinio latako įtaką bronchoplautinės displazijos išsivystymo daţniui ≤32

gestacijos savaičių naujagimiams.

Darbo uţdaviniai: Nustatyti BPD daţnį, skirtingo laipsnio BPD daţnį tarp tiriamosios grupės naujagimių ir BPD daţnį gestacinio amţiaus ir gimimo svorio grupėse; Nustatyti AAL daţnį tarp ≤32 gestacijos savaičių naujagimių; Nustatyti AAL ir jo gydymo būdo įtaką BPD išsivystymo daţniui tarp tiriamųjų.

Metodika: Atliktas retrospektyvinis tyrimas naujagimių ≤32 gestacijos savaičių, gydytų LSMULKK 2010-2014 m., iš viso 877 naujagimiai. Duomenys surinkti iš NRITS registro ir ligos istorijų. Statistinė duomenų analizė atlikta, naudojant statistinių programų rinkinio SPSS.20 versiją. Statistiniam ryšiui įvertinti naudotas χ2

(chi kvadranto) kriterijus, poţymių daţnių lentelės ir statistinis reikšmingumas (p). Statistiškai reikšmingais laikyti duomenys, kurių p<0,05. Vertintas šansų santykis (ŠS) [95% PI – pasikliautinis intervalas].

Rezultatai: atlikus retrospektyvinį tyrimą su 877 neišnešiotais naujagimiais, gimusiais ≤32 gestacijos

savaitę (13% - 22-25 sav., 47% - 26-30, 40% - 31-32 sav.) 12% iš jų išsivystė bronchoplautinė displazija (BPD), daugiausia (51,9%) 22-25 savaičių gestacijos grupėje (p<0,05). ≥1500g naujagimiams statistiškai reikšmingai rečiau (0,3 prieš 20 proc.) buvo nustatyta BPD. Atviras arterinis latakas (AAL) nustatytas 22% tirtųjų, 51% iš jų buvo gydyti konservatyviai ibuprofenu, 33% operaciniu būdu. AAL statistiškai reikšmingai (p<0,05) didino bronchoplautinės displazijos daţnį tiriamoje grupėje (39% ir 4,5%). Po AAL gydymo ibuprofenu statistiškai reikšmingai maţiau naujagimių išsivystė bronchoplautinė displazija, lyginant su operaciniu AAL gydymu (40% ir 70%) (p<0,05).

Išvados: BPD išsivystė 12 proc. Tiriamųjų, daţniausiai lengva ligos forma – 8,8 proc. BPD

daţniausiai diagnozuota maţesnio gestacijos amţiaus (22-25 sav.) bei LMGS (<1500 g) naujagimiams. Esant AAL, didesnė tikimybė, kad naujagimiui išsivystys ir bronhhoplautinė displazija. Po medikamentinio AAL gydymo maţiau naujagimių išsivystė BPD, lyginant su operaciniu gydymu.

4

SUMMARY

Topic: Bronchopulmonary dysplasia and patent ductus arteriosus in infants ≤32 weeks of gestational

age.

Purpose: The impact of patent ductus arteriosus on the frequency of development of

bronchopulmonary dysplasia in infants ≤32 weeks of gestational age.

Target: To investigate BPD prevalence among infants ≤32 weeks of gestational age and BPD

prevalence in different groups of gestational age and birth weight; to investigate PDA frequency among infants ≤32 weeks of gestational age; to investigate the impact of PDA and the method of treatment of PDA on the frequency of BDP in infants ≤32 weeks of gestational age.

Methodology: retrospective study was conduced on infants at ≤32 weeks of gestational age that were

treated at LUHSHKK during 2010-2014, the total of 877 newborns. The data was collected from the NICU register and medical records. Statistical analysis of the data was performed using software called SPSS.20. The statistical significance between groups was determined using χ2

(chi-square) test, count of the frequency tables and statistical significance (p). P<0,05 was considered to be satistically significant. Riscs are presented as odds ratios with 95% confidence intervals.

Results: After conducting a retrospective study on 877 premature newborns that were born ≤32

gestational week (13% - weeks 22-25, 47% - weeks 26-30, 40% - weeks 31-32), 12% of premature newborns developed BPD, the majority (51,9%) of them were the group of 22-25 gestational weeks (p<0,05). ≥1500g newborns were less likely (0,3 vs 20%) to be diagnosed with BPD. PDA was diagnosed in 22% of infants, 51% was treated conservatively with Ibuprofen, 33% received surgical treatment. PDA statistically greatly (p<0,05) increased the frequency of bronchopulmonary dysplasia in the group (39% and 4,5%). After PDA treatment with Ibuprofen, statistically fever newborns developed bronchopulmonary dysplasia compared to the ones that received surgical treatment for PDA (40% and 70%).

Conclusion: Newborns of a lower weight and younger gestational age are more likely to develop

bronchopulmonary dysplasia. A newborn with PDA has a higher chance of developing bronchopulmonary dysplasia. The pharmacotherapy of PDA decreased the emergence of BPD, on the contrary, surgical treatment did not.

5

INTERESŲ KONFLIKTAS

ETIKOS CENTRO LEIDIMAS

PADĖKA

Norėčiau padėkoti gyd. Aurelijai Juškevičienei bei Neonatologijos klinikos vadovei doc. Dr. Rasai Tamelienei uţ visokeriopą pagalbą rengiant šį darbą.

6

SANTRUMPOS

AL – arterinis latakas

AAL – atviras arterinis latakas AKS – arterinis kraujo spaudimas BPD – bronchoplautinė displazija

CPAP – pastoviai teigiamo slėgio kvėpavimo takuose terapija DP – dešinysis prieširdis

DPV – dirbtinė plaučių ventiliacija DS – dešinysis skilvelis

EKG – elektrokardiograma

FiO2 – įkvepiamo deguonies frakcija

GA, GS– gestacijos amţius (savaitėmis) ISK – intraskilvelinė kraujosrūva

YMGS – ypač maţo gimimo svorio naujagimiai KA – koreguotas amţius

KAIT – klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas. KP – kairysis prieširdis

KPA – kairioji plautinė arterija KS – kairysis skilvelis

KSS – kvėpavimo sutrikimo sindromas

LMGS - labai maţo gimimo svorio naujagimiai NEK – nekrotinis enterokolitas

NRITS – naujagimių reanimacijos ir intensyvios terapijos skyrius PAH – plaučių arterijos hipertezija

PGE2 – prostaglandinas E2 Rö – rentgenografija

SpO2 – deguonies saturacija kraujyje

ŠSD – širdies susitraukimų daţnis

VAP – dirbtinės ventiliacijos pneumonija

7

SĄVOKOS

Atviras arterinis latakas – neuţsidariusi kraujagyslė, kuri jungia plautinį kamieną ir nusileidţiančiąją aortą po gimimo.

Arterinis latakas – vaisiaus kraujagyslė, kuri jungia plautinį kamieną ir nusileidţiančią aortą.

Bronchoplautinė displazija – ilgalaikis kvėpavimo sutrikimas naujagimiams (daţniausiai neišnešiotiems) ir kūdikiams, kai papildomo deguonies poreikis po gimimo uţtrunka ilgiau nei 28 paras.

Ypač maţo svorio naujagimiai – naujagimiai, kurių gimimo svoris <1000 g. Labai maţo svorio naujagimiai – naujagimiai, kurių gimimo svoris <1500 g.

8

ĮVADAS

Bronchoplautinė displazija (BPD) - viena daţniausių neišnešiotų naujagimių ligų, kuri lemia ilgesnį hospitalizacijos laiką, ilgiau taikytą mechaninę plaučių ventiliaciją, didesnę tikimybę išsivystyti ilgalaikiams neurologiniams pakitimams. Vienas svarbiausių BPD rizikos veiksnių - atviras arterinis latakas (AAL). Nustačius AAL naujagimiui, įvairių tyrimų duomenimis, 4,5 karto padidėja tikimybė, kad išsivystys ir BPD. Retrospektyvinio tyrimo metu siekta nustatyti, kiek naujagimių, kurie gimė ≤32 gestacijos savaitę ir gydyti LSMUL KK, buvo nustatytas AAL, kiek iš jų išsivystė BPD, taip pat kaip BPD išvystymą lėmė gestacinis amţius ir gimimo svoris. Tyrimo metu nustatyta, kad AAL reikšmingai didino BPD daţnį. AAL konservatyvus gydymas ibuprofenu BPD daţnį maţino, skirtingai, nei operacinis gydymas. Tyrimo tikslas: nustatyti atviro arterinio latako įtaką

9

DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI

Darbo tikslas: Atviro arterinio latako įtaka bronchoplautinės displazijos išsivystymo

daţniui ≤32 gestacijos savaičių naujagimiams.

Uţdaviniai:

1) Nustatyti BPD daţnį, skirtingo laipsnio BPD daţnį tarp tiriamosios grupės naujagimių ir BPD daţnį gestacinio amţiaus ir gimimo svorio grupėse;

2) Nustatyti AAL daţnį tarp ≤32 gestacijos savaičių naujagimių;

3) Nustatyti AAL ir jo gydymo būdo įtaką BPD išsivystymo daţniui ≤32 gestacijos savaičių naujagimiams.

10

LITERATŪROS APŢVALGA

Arterinis latakas (AL) yra svarbi kraujagyslė, jungianti plautinį kamieną ir

nusileidţiančią aortą. Vaisiui esant gimdoje, kraujas arteriniu lataku teka iš dešinės į kairę (iš plautinio kamieno į nusileidţiančią aortą) taip aplenkdamas plaučius [1]. Po gimimo pirmą kartą įkvėpus, persitvarko kraujotaka ir arterinis latakas uţsidaro negrįţtamai. Apie 30% neišnešiotų naujagimių arterinis latakas neuţsiveria ir lieka po gimimo [2].

Vaisiui esant gimdoje, plautinė vazokonstrikcija lemia didelį kraujagyslių rezistentiškumą, tuo tarpu sisteminių kraujagyslių rezistentiškumas yra maţas, nes apie 40% kraujo iš sisteminės kraujotakos nukeliauja į placentą, todėl didţiausia kraujo srovė teka iš dešiniojo skilvelio į plautines arterijas ir iš jų pro arterinį lataką patenka į aortą bei placentą. Pirmą kartą įkvėpus, išsiplečia plaučiai ir padidėja sisteminė deguonies saturacija, kuri lemia plautinių arterijų išsiplėtimą ir sumaţėjusį rezistentiškumą. Tuo pačiu metu pasišalinus placentai, padidėja sisteminis rezistentiškumas, todėl neuţsivėrusiame arteriniame latake keičiasi kraujo tekėjimo kryptis (kraujas teka iš aortos į plautinį kamieną) [1]. Atvirą šuntą tarp plautinio kamieno ir aortos gimdoje laiko ne tik maţesnis deguonies kiekis vaisiaus kraujotakoje, lyginant su motinos, tačiau ir didesnė vazodilatatorių, tokių kaip prostaglandinas E2 (PGE2) bei azoto oksidas, koncentracija [1]. Po gimimo naujagimio prostaglandinų koncentracija susilygina su buvusia motinos kraujyje, todėl šuntas uţsidaro. Naujagimio būklės, kaip kvėpavimo sutrikimo sindromas ir prostaglandinų E2 kiekio kraujyje padidėjimas, trukdo uţsidaryti arteriniam latakui. Būtent tokie rezultatai buvo gauti ir 1980 metais atliktoje studijoje su prieš laiką gimusiais ėriukais [3].

Gestacinis amţius (GA) turi didelę reikšmę latako uţsivėrimo laikui. 50% išnešiotų naujagimių arterinis latakas uţsiveria per 24 valandas po gimimo, 90% - per 48 valandas, teoriškai visų naujagimių arteriniai latakai turėtų uţsiverti per 72 valandas [1]. Neišnešiotiems naujagimiams rizika, kad arterinis latakas neuţsidarys, yra atvirkščiai proporcinga gestaciniam amţiui: kuo maţesnio gestacinio amţiaus naujagimis, tuo didesnė tikimybė, kad išsivystys AAL [1]. Kvėpavimo sutrikimai, ypač jaunesniems nei 30 savaičių gestacijos naujagimiams, yra susiję su atviru arteriniu lataku. Net iki 65% naujagimių, kurie gimė anksčiau nei 30 GS, 4 dieną po gimimo arterinis latakas dar nebūna uţsivėręs [1]. 2003-2007 atliktame tyrime su 9575 ypač maţo gimimo svorio (YMGS) ir labai maţo gimimo svorio (LMGS) naujagimiais (401-1500 g), kurių gestacinis amţius buvo 22-28 savaitės, nustatyta, kad net 46% tirtųjų išsivystė AAL [4].

Fiziologija ir klinika: atviro arterinio latako (AAL) šuntas iš kairės į dešinę (iš aortos į

plautines arterijas) sukelia padidėjusį spaudimą maţajame kraujo apytakos rate ir hipoperfuziją didţiajame. Padidėjęs spaudimas plaučių kraujotakoje sukelia didesnę skysčio filtraciją į plaučių intersticiumą. Dėl šio mechanizmo, esant AAL, yra didesnė tikimybė išsivystyti bronchoplautinei

11

displazijai. Studijoje, kurioje dalyvavo 865 labai maţo svorio naujagimiai, kurie išgyveno daugiau nei 36 savaites koreguoto gestacinio amţiaus ir kuriems AAL buvo diagnozuotas pirmąją savaitę po gimimo, 4,5 karto daţniau išsivystė BPD [5, 6].

Lėtiniai plaučių paţeidimai gali būti susiję net ir su besimptomiu AAL. Tyrime su 20 naujagimių, vidutiniškai 28 GS, kuriems 54 valandą po gimimo 2D širdies echoskopijoje buvo nustatytas AL šuntas, ilgiau išliko papildomo deguonies poreikis (26 ir 4 dienos) ir ilgiau reikėjo mechaninės plaučių ventiliacijos (8 ir 2 dienos). Studijoje buvo tirti 28 naujagimiai su AAL bei 56 naujagimiai, kuriems AAL buvo uţdarytas prieš 21 dieną po gimimo. Tiriamiesiems, kuriems AAL uţdarytas nebuvo, BPD išsivystė daţniau 60% prieš 5%. Taip pat naujagimių su AAL mirčių procentas buvo didesnis, jiems ilgiau reikėjo mechaninės plaučių ventiliacijos, papildomo deguonies, buvo ilgesnis hospitalizavimo laikas ir daţniau pasireiškė nekrotinis enterokolitas [1]. Buvo atliktas tyrimas „Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms“, kurio rezultatai parodė, kad profilaktinis AAL uţdarymas maţo GA naujagimiams nesumaţina BPD išsivystymo daţnio [7].

Klinikinės išraiškos: neišnešiotiems naujagimiams kliniškai reikšmingo AAL

simptomai pasireškia per pirmas 2-3 dienas po gimimo. Anksčiau simptomai gali pasireikšti naujagimiams, gydytiems surfaktantu, nes jis sumaţina plaučių kraujagyslių rezistentiškumą, pagerėjusi plaučių funkcija padidina ir šunto iš kairės į dešinę poveikį.

Simptomai:

1. Ūţesys

2. Sustiprėjęs pirmas tonas.

3. “Šokinėjantis” – nestabilus širdies susitraukimų daţnis (ŠSD)

4. Didesnis nei 25 mmHg skirtumas tarp sistolinio ir diastolinio AKS (pulsinis AKS). 5. Ne kardiovaskulinės sistemos simptomai: tachipnėja, apnėja, padidėjęs mechaninės plaučių ventiliacijos poreikis.

Bronchoplautinė displazija (lėtinė plaučių liga) – tai papildomo deguonies poreikis,

uţtrukęs ilgiau nei 28 paras po naujagimio gimimo (nebūtinai pirmąsias dienas iš eilės, dienos gali būti sumuojamos). Dėl dabar pagerėjusio ypač maţo svorio naujagimių išgyvenamumo, 2001 metais sukurti bronchoplautinės dislpazijos NICHHD kriterijai, į kuriuos buvo įtrauktas ir gestacinis amţius:

 <32 GS gimusiems naujagimiams papildomo deguonies poreikis vertinamas, sulaukus 36

savaičių koreguoto gestacinio amţiaus (KGA) (ar išvykstant namo, jei išvyksta anksčiau to laiko).

 32 ir daugiau GS gimusiems naujagimiams – papildomo deguonies poreikis vertinamas 56 parų amţiuje, (ar išvykstant namo, jei išvyksta ankščiau to laiko).

Bronchoplautinė displazija gali būti:

12

 Vidutinio sunkumo – reikalinga <30% papildomo deguonies koncentracija 36 savaitę KGA ar 56 parą po gimimo.

 Sunki – reikalinga >30% papildomo deguonies koncentracija ir/arba teigiamo slėgio deguonies terapija (net ir be papildomo deguonies) 36 savaitę KGA ar 56 parą po gimimo.

2003-2007 m. atliktame tyrime su 9575 ypač maţo gimimo svorio (YMGS) ir labai maţo gimimo svorio (LMGS) naujagimiais (401-1500g) gauti rezultatai, taikant NICHHD kriterijus, BPD buvo nustatyta daţniau, nei taikant senąjį apibrėţimą (68% ir 42%). Tas pats tyrimas nustatė, kad didėjantis gestacinis amţius atvirkščiai proporcingas BPD daţniui (22 sav. - 85%; 24 sav. - 69%; 26 sav, - 44%; 28 sav. - 23%) [4]. Tačiau iki šiol kai kuriuose tyrimuose turintiems BPD priskiriami tik tie naujagimiai, kuriems išlieka deguonies terapijos poreikis 36 savaitę KGA, taigi, neįtraukiami naujagimiai su lengva BPD.

Taip pat dar galima išskirti „naujają“ arba „funkcinę“ bronchoplautinę displaziją, kuri atsiranda surfaktantu gydytiems naujagimiams (daţniausiai YMGSN), jos metu stebimi histopatologiniai plaučių audinio pakitimai alveolių vystymesi: atsiranda alveolių hipoplazija, jos tampa didesnės (sumaţėja pertvarų). Dėl to sumaţėja alveolių paviršiaus plotas, kas lemia maţesnę dujų apykaitą iš plaučių į kraujotaką [8]. „Senosios“ BPD atsiradimą daţniausiai lemdavo mechaninės ventiliacijos sąlygoti plaučių suţalojimai, parenchimos fibrozė dėl toksinio deguonies poveikio.

Rizikos veiksniai:

 Mechaninė plaučių ventilialiacija yra labai svarbus rizikos faktorius BPD vystymesi. Ypač agresyvi mechaninė ventiliacija didina spaudimą kvėpavimo takuose ir sukelia jų paţeidimus, kurie vėliau sukelia surfaktanto deficitą, o tai dar labiau didina BPD riziką. Plaučiai paţeidţiami ne vien mechanine ventiliacija, tačiau ir toksiniu deguonies poveikiu [9]. Studija su 1340 YMGS naujagimiais parodė, kad kuo didesnio slėgio mechaninė ventiliacija ir deguonies koncentracija buvo naudojama kompensuoti kvėpavimo nepakankamumą 23-27 GS naujagimiams, tuo daţniau išsivystė BPD. (BPD išsivystė 17% naujagimių, kurie gavo minimalias papildomo deguonies dozes pirmas 2 gyvenimo savaites, 51%, kurie gavo 40% koncentracijos papildomo deguonies ir 67% - naujagimių, jei jie gavo 49% koncentracijos deguonies) [10]. Studijoje su 119 YMGS naujagimiais, kurie dėl kvėpavimo funkcijos sutrikimo gavo papildomo deguonies >25% koncentracijos 5 pirmas dienas po gimimo, BPD buvo nustatyta 40% atvejų. [11]

 Atviras arterinis latakas (AAL) - studijoje, kurioje dalyvavo 865 labai maţo svorio naujagimiai, išgyvenę daugiau nei 36 savaites KGA ir kuriems AAL buvo diagnozuotas pirmąją savaitę po gimimo 4,5 karto daţniau turėjo BPD [1].

 Maţas gestacijos amţius bei hipotrofija - daugelio tyrimų duomenimis nustatyti kaip nepriklausomi rizikos faktoriai bronchoplautinei displazijai. 2015 m. tyrime, kuriame dalyvavo 2255

13

hipotrofiški naujagimiai, gimę <33 GS, gauti rezultatai parodė, kad hipotrofija BPD daţnį padidina 2,73 karto [12].

 Sepsis maţdaug 2,71 karto didina BPD daţnį tarp prieš laiką gimusių naujagimių (rezultatai gauti, ištyrus 798 naujagimius, kuriems buvo nustatytas sepsis) [13].

Atviras arterinis latakas ir bronchoplautinė displazija.

Atviras arterinis latakas padidina tiek arterinį, tiek veninį hidraulinį spaudimą plautinėje kraujotakos sistemoje. Dėl to padidėja skysčio filtracija į plaučių intersticiumą ir sumaţėja intersticinio skysčio baltymų koncentracija, todėl pradeda vystytis plaučių edema.

Patofiziologija: atviro latako simptomų pasireiškimas priklauso nuo jo dydţio bei

poveikio širdţiai ir plaučiams. Esant AAL šuntui iš kairės (aortos) į dešinę (plautinį kamieną), padidėja podiastolinis spaudimas kairiajame skilvelyje, kuris dėl neišnešiotumo sąlygoto elastingumo sumaţėjimo pakankamai neišsiplečia. Esant padidėjusiam spaudimui KS, kraujui sunkiau per plautines venas nutekėti į KP, dėl to susidaro maţojo kraujo apytakos rato perkrova. Taip padidėja ir plautinės arterijos spaudimas, sumaţėja skysčio filtracija į kapiliarus. Dėl šio mechanizmo padidėja ir transudacinio skysčio kiekis plaučių intersticiume. 2001 metais atliktame tyrime su pelėmis, plaučių mechanikos sutrikimus (priklausomai nuo gestacinio amţiaus ir specifinių tyrimo metodų), galima nustatyti ne anksčiau kaip praėjus 1 parai po AAL poveikio pradţios. Faktoriai, kurie gali sumaţinti prekapiliarinį tonusą (intrauterininio augimo sulėtėjimas, surfaktanto skyrimas) gali pasunkinti AAL simptomus, o faktoriai, kurie prekapiliarinį tonusą didina (dopamino skyrimas) gali sumaţinti arterinio latako poveikį bei kraujo tėkmę latake perskirstyti iš dešinės į kairę. AAL poveikį neišnešiotiems naujagimiams gali pasunkinti ir kvėpavimo sutrikimo sindromas (KSS), kurio metu plaučių kapiliaruose padidėja slėgis, kuris didina ir intersticinio bei alveolinio skysčio susikaupimą dėl sumaţėjusio plazmos onkotinio slėgio ir padidėjusio kapiliarų pralaidumo. Taip pat padidėja ir alveolių paţeidimo rizika dėl plazmos proteinų sumaţėjimo, kuris blogina surfaktanto poveikį.

Atviro arterinio latako įtaka bronchoplautinės displazijos vystymuisi: nors yra atlikta labai daug tyrimų, kurie įrodo AAL poveikį plaučių edemos vystymuisi bei didinant mechaninės plaučių ventiliacijos poreikį, tačiau nėra aišku, koks AAL vaidmuo BPD atsiradimui [14]. Yra tik vienas, daugiau nei prieš 30 metų atliktas maţos apimties klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas, kuris teigė, kad AAL operacinis gydymas sumaţina dirbtinės plaučių ventiliacijos poreikį. 2009 metais buvo perskaičiuoti seniau surinkti duomenys ir gauti rezultatai parodė, kad profilaktinis arterinio latako uţvėrimas operaciniu būdu ne tik nesumaţina, tačiau padidina BPD daţnį (9% kontrolinėje grupėje ir 30% naujagimiams, kuriems buvo taikytas operacinis gydymas), nors kontrolinėje grupėje buvo daugiau naujagimių, kuriems nustatytas nekrotinis enterokolitas (37% prieš 0%). Tyrimas parodė, kad mechaninės ventiliacijos poreikis 36 savaitę KGA kontrolinėje grupėje buvo išnykęs, o 26% operuotų

14

naujagimų išlikęs [7]. Taikant operacinį gydymą gali išsivystyti komplikacijos: pneumotoraksas, skoliozė, infekcija, balso stygų paralyţius, pooperacinis kardiopulmonalinis nepakankamumas. Operacija ir pati gali būti mirties prieţastis [15]. 2008 metais atliktas tyrimas su babuinais įrodė, kad operacinis AAL gydymas gali bloginti plaučių funkciją ir jų augimą. Operacinis gydymas, skirtingai nei medikamentinis, nepagerina plaučių mechanikos bei alveolių vystymosi. Chirurginis AAL gydymas sumaţina plaučiuose esančių epitelinių natrio kanalų veikimą, todėl sumaţėja skysčių klirensas plautinėje sistemoje ir vystosi plaučių edema.

Atidėta AAL operacija reikšmingai maţina operacijos komplikacijas (pooperacinę hipotenziją, balso stygos paralyţių, BPD) bei su ja susijusį mirštamumą.

AAL farmakologinis gydymas ir BPD išsivystymas: 2008 metais aprašytas tyrimas su neišnešiotais babuinais (125 dienos gestacijos, normaliai turėtų būti 185 dienos), kurie atitinka 26-27 GS gimusius ţmonių naujagimius. Tyrimo metu siekta išsiaiškinti AAL vaidmenį bronchoplautinės displazijos išsivystymui. Prieš terminą gimę babuinai buvo gavę plaučių brandinimo kursą deksametozonu, taip pat gydyti surfaktantu bei buvo ventiliuojami maţesnio slėgio mechanine ventiliacija arba gavo maţą kiekį papildomo deguonies. Nepaisant gydymo, babuinams išsivystė plaučių histopatologiniai pakitimai, tokie pat, kaip ir prieš laiką gimusiems naujagimiams. Tyrime babuinai buvo paskirstyti į dvi grupes: vieniems buvo taikytas AAL gydymas ibuprofenu praėjus 24 valandoms po gimimo (n-8), o kitiems (kontrolinėje grupėje n-13), gydymas taikytas nebuvo. Gydytų babuinų grupėje buvo nustatyta, kad plaučių mechanika buvo pagerėjusi, lyginant su kontroline grupe. Gydymo grupėje nebuvo paveikta surfaktanto sekrecija, plaučių kapiliarų baltymų pralaidumas ir nesigamino surfaktanto inhibitoriai. Kontrolinėje grupėje 2 savaitę po gimimo buvo rasta reikšmingai daugiau skysčio plaučiuose, nei ibuprofenu gydytiems gyvūnams. Plaučių mechanikos pagerėjimas aiškinamas tuo, kad veikdami per epitelinius natrio kanalus, indometacinas bei ibuprofenas inhibuoja ciklooksigenazės aktyvumą [16, 17]. Pastebėta, kad babuinams, gydytiems ibuprofenu, pagerėjo plaučių alveolizacija, lyginant su negydytais gyvūnais, kuriems alveolių vystymasis buvo sumaţėjęs (BPD bruoţas) [18]. Tačiau dar diskutuojama, ar alveolizacijos pagerėjimas yra dėl AAL uţsidarymo, ar dėl indometacino/ibuprofeno poveikio, nes viena iš alveolizacijos blogėjimo bei BPD išsivystymo prieţasčių gali būti plaučių ir kvėpavimo takų uţdegimas. Prieš laiką gimę naujagimiai su atviru arteriniu lataku daţnai trachėjoje turi padidėjusią neutrofilų koncentraciją, o medikamentinis AAL gydymas sumaţina neutrofilų kiekį ir jei pavyksta uţdaryti šuntą, ir jei nepavyksta. Nėra jokių įrodymų, kuris medikamentas geresnis naudoti AAL uţdarymui - ibuprofenas ar indometacinas.

1995 metais aprašytame tyrime buvo tirta 119 prieš laiką gimusių naujagimių, kuriems buvo taikyta mechaninė plaučių ventiliacija ilgiau nei 28 dienas po gimimo (gimimo svoris 500-1000g), nustatyta, kad maţėjant gimimo svoriui 100 gramų ir esant AAL, BPD rizika didėja vidutiniškai 2,9 karto (1,7 - 4,8). Tačiau esant ir AAL, ir sepsiui - 48,3 karto (6,3 – 100) [13].

15

TYRIMO METODIKA

Atliktas retrospektyvinis tyrimas naujagimių ≤32 gestacijos savaičių, gydytų LSMULKK Neonatologijos klinikoje 2010-2014 m., iš viso 877 naujagimiai. Duomenys surinkti iš NRITS registro ir ligos istorijų, atrinkti visi naujagimiai, gimę ≤32 gestacijos savaičių. Vertinta: gestacija, gimimo svoris, AAL ir BPD nustatymas, AAL uţvėrimo būdas. Atviru arteriniu lataku laikytas tik hemodinamiškai reikšmingas šuntas. Statistinė duomenų analizė atlikta, naudojant statistinių programų rinkinio SPSS.20 versiją. Statistiniam ryšiui įvertinti naudotas χ2

(chi kvadranto) kriterijus, poţymių daţnių lentelės ir statistinis reikšmingumas (p). Statistiškai reikšmingais laikyti duomenys, kurių p<0,05. Vertintas šansų santykis (ŠS) [95% PI – pasikliautinis intervalas].

16

REZULTATAI

Aprašomoji statistika

Tiriamųjų skaičius yra 877 naujagimiai nuo 22 iki 32 savaičių gestacinio amţiaus. Naujagimių procentinį pasiskirstymą pagal gestacinio amţiaus grupes matome 1 pav.

1 pav. Naujagimių pasiskirstymas pagal gestacinio amžiaus grupes (%)

Daugiausiai naujagimių buvo 26-30 gestacijos savaitę gimusių grupėje - 47% (n=412), 31-32 sav. - 40% (n=351), o 22-25 sav. maţiausiai - 13% (n=114).

Naujagimių pasiskirstymą pagal svorio grupes matome 2 pav. - 60% (n=525) naujagimių gimimo svoris buvo <1500g, 40% (n=352) - 1500 g ir daugiau.

17

Bronchopulmoninės displazijos daţnis ir pasiskirstymas laipsniais tarp tiriamųjų ir daţnis skirtingose gestacinio amţiaus ir svorio grupėse.

3 pav. Bronchoplautinės displazijos dažnis tarp tiriamųjų (%)

12% (n=106) tirtų naujagimių išsivystė bronchoplautinė displazija, 88% BPD nustatyta nebuvo. Tiriamųjų pasiskirstymą pagal BPD laipsnius matome 4 pav.

4 pav. Bronchoplautinės displazijos laipsnių pasiskirstymas (%)

88,3% (n=774) naujagimių bronchoplautinė displazija neišsivystė. Daugiausiai – 8,8% (n=77) nustatyta lengva BPD forma, 1,8% (n=16) - sunki forma, maţiausiai - 1,1% (n=10) nustatyta vidutinio sunkumo BPD.

18

Bronchoplautinės displazijos daţnį skirtingose gestacinio amţiaus grupėse pateikėme 5 pav.

5 pav. Bronchoplautinės displazijos pasireiškimas pagal gestacinį amžių (%)

Bronchoplautinė displazija daţniausiai buvo nustatyta 22-25 savaičių gestacinio amţiaus grupėje – 51,9% (n=55), maţiausiai 31-32 savaičių – 2,8% (n=3), duomenys statistiškai reikšmingi (p<0,001; χ2=186.862).

Bronchoplautinės displazijos daţnis pagal gimimo svorio grupes pavaizduotas 6 pav.

6 pav. Bronchoplautinės displazijos išsivystymo dažnis pagal gimimo svorį (%)

Naujagimiams, kurių gimimo svoris buvo ≥1500g, statistiškai reikšmingai rečiau išsivystė BPD (0,3% (n=1) prieš 20% (n=105), <1500g (p<0,001; χ2=77,036). Šansų santykis, kad išsivystys BPD didesnis ŠS 85,75 [95% PI 12,184-631,982], jei naujagimio svoris <1500g.

19

AAL daţnis tarp tiriamųjų.

Analizavome, koks buvo AAL daţnis tarp tiriamųjų (7 pav.). Hemodinamiškai reikšmingas AAL buvo rastas 22% (n=191) ≤32 GS gimusių naujagimių.

7 pav. Hemodinamiškai reikšmingo AAL dažnis (%)

AAL ir jo gydymo būdo įtaka BPD daţniui.

8 paveiksle pateikėme duomenis apie BPD daţnį naujagimiams, kuriems buvo diagnozuotas AAL, ir tiems, kuriems kraujotakai reikšmingo AAL nebuvo.

8 pav. Atviras arterinis latakas ir BPD išsivystymas (%)

Naujagimiams, kuriems buvo hemodinamiškai reikšmingas AAL, statistiškai reikšmingai daţniau išsivystė BPD nei tiems, kuriems AAL nebuvo (39% (n=75) ir 4,5% (n=31)) (p<0,00; Χ2

20

169.9691). Galime teigti, kad AAL turi įtakos BPD išsivystymui. Šansų santykis, kad išsivystys BPD didesnis ŠS 13,66 [95% PI 8,6 – 21,699], jei naujagimiui diagnozuotas AAL.

Analizavome, kaip skiriasi BPD daţnis tarp tiriamųjų, kuriems buvo taikomas medikamentinis AAL gydymas, ir tarp tų, kuriems AAL uţvertas chirurginiu būdu.

51% (n=98) tiriamųjų naujagimių AAL buvo taikytas konservatyvus gydymas ibuprofenu (9 pav.).

9 pav. AAL gydymas ibuprofenu (%)

33% (n=63) naujagimių taikytas operacinis AAL uţdarymas (10 pav.).

21

Nustatėme, kad po atviro arterinio latako (AAL) gydymo ibuprofenu statistiškai reikšmingai maţiau naujagimių išsivystė bronchoplautinė displazija (BPD), lyginant su operaciniu AAL gydymu (40% (n=39) ir 70% (n=44)) (p<0,001). Duomenys pateikti 11 pav.

11 pav. AAL gydymo ir BPD pasireiškimo palyginimas (%)

Po gydymo ibuprofenu BPD diagnozuota 40% (n=39) (χ2=81,158;), o po operacinio gydymo 70% (n=44) (χ2 = 213,073) naujagimių. (p<0,001). Šansų santykis, kad išsivystys BPD didesnis ŠS 7.156 [95% PI 4.441 – 11.529], jei naujagimis dėl AAL gydytas ibuprofenu ir ŠS 28,088 [95% PI 15,46 – 51,033], jei operuotas.

22

REZULTATŲ APTARIMAS

Bronchoplautinė displazija yra liga, kurios vystymąsi, paţeidţiant nebrandţius neišnešiotų naujagimių plaučius, įtakoja daug tarpusavyje susijusių etiologinių veiksnių. Kadangi BPD daţniausiai paţeidţia nebrandţius plaučius, tyrėme 32 savaičių ir maţesnės gestacijos naujagimius. 12% tirtų naujagimių diagnozuota bronchoplautinė displazija. Tobulėjant kvėpuojamosios terapijos metodams, pastebėta, kad BPD eiga pakito, sušvelnėjo. [10, 11] Mūsų tyrime daugiausia (8,8 %) buvo nustatyta lengva BPD forma, 1,8% - sunki forma ir maţiausiai 1,1% - vidutinio sunkumo BPD. Bronchoplautinė displazija daţniausiai buvo nustatyta 22-25 savaičių gestacinio amţiaus grupėje, maţiausiai 31-32 savaičių, duomenys statistiškai reikšmingi (p<0,001). 2003-2007 atliktame tyrime su 9575 labai maţo gimimo svorio (LMGS) naujagimiais (401-1500 g), nustatyta, kad didėjantis gestacinis amţius atvirkščiai proporcingas BPD daţniui (22 sav. - 85%; 24 sav. - 69%; 26 sav., - 44%; 28 sav. - 23%) [14]. Naujagimiams, kurių gimimo svoris buvo >1500g statistiškai reikšmingai rečiau išsivystė BPD (0,3% >1500g ir 20% <1500g), ŠS 85,75. Literatūros duomenimis naujagimiams, kurių svoris <1250g, bronchoplautinė displazija išsivysto 97%, kurių daugiau nei 1500g - apie 25%.

Neuţsivėręs arterinis latakas trikdo plaučių perfuziją, palaiko edemą, blogindamas dujų apykaitą tarp kraujotakos ir alveolių, sunkindamas KSS eigą. Taip susidaro sąlygos lėtiniam nebrandţių plaučių paţeidimui. Hemodinamiškai reikšmingas AAL buvo rastas 22% ≤32 GS gimusių naujagimių. Literatūroje aprašoma, kad apie 30% prieš laiką gimusių naujagimių arterinis latakas neuţsidaro laiku.

Atliktame tyrime nustatėme, kaip hemodinamiškai reikšmingas AAL įtakoja BPD daţnį ir kokią įtaką BPD daţniui turi AAL gydymo būdas. Naujagimiams, kuriems buvo hemodinamiškai reikšmingas AAL, statistiškai reikšmingai daţniau išsivystė BPD nei tiems, kuriems AAL nebuvo (39 % ir 4,5%) (p<0,001), ŠS 13,661.

AAL uţvėrimui gali būti sėkmingai taikomas konservatyvus medikamentinis gydymas nesteroidiniais priešuţdegiminiais preparatais (indometacinu arba ibuprofenu). 51% naujagimių buvo taikytas konservatyvus AAL gydymas ibuprofenu. Sunkesniais atvejais, kai medikamentinis gydymas būna neefektyvus arba kontraindikuotinas, atliekamas chirurginis AAL perrišimas. 33% naujagimių su neuţsivėrusiu arteriniu lataku buvo taikytas operacinis gydymas. Po atviro arterinio latako (AAL) gydymo ibuprofenu maţiau naujagimių išsivystė bronchoplautinė displazija (BPD), lyginant su operaciniu AAL gydymu (40% ir 70%) (p<0,001), ŠS 7,156 ir 28,086. Apie tai, kad operacinis AAL gydymas nesumaţina BPD daţnio aprašyta ir 2009 atliktame tyrime su babuinais, bei 2009 m. atliktoje duomenų analizėje (9% kontrolinėje grupėje ir 30% naujagimiams, kuriems buvo taikytas operacinis gydymas) [5].

23

IŠVADOS

1. BPD daţnis ≤32 GS gimusių naujagimių tarpe yra 12 proc. Daţniausiai tiriamiesiems diagnozuota lengva ligos forma – 8,8 proc. BPD daţniau išsivysto maţesnio gestacijos amţiaus bei svorio naujagimiams. Daţniausiai – 51,9 proc. buvo nustatyta 22-25 savaičių gestacinio amţiaus grupėje. Tik 0,3 proc. 1500 g ir didesnio gimimo svorio tiriamųjų diagnozuota BPD.

2. Atviras arterinis latakas diagnozuotas 22 proc. ≤32 GS gimusių naujagimių.

3. Naujagimiams, kuriems buvo hemodinamiškai reikšmingas AAL, statistiškai reikšmingai daţniau išsivystė BPD nei tiems, kuriems AAL nebuvo (71proc. ir 29proc.). Po atviro arterinio latako gydymo ibuprofenu maţiau naujagimių išsivystė bronchoplautinė displazija, lyginant su operaciniu AAL gydymu (43proc. ir 70proc.).

24

PASIŪLYMAI

1. Klinikinėje praktikoje svarbu įvertinti indikacijas medikamentiniam ir operaciniam AAL gydymui, norint sumaţinti BPD daţnį.

2. Reikalingi didesnės apimties tyrimai.

3. Statistinė analizė, padedanti įvertinti AAL įtaką BPD, kaip multifaktorinės rizikos ligos, daţniui.

25

LITERATŪROS SĄRŠAS

1. Joseph B. Phillips III,et al. „Pathophysiology, clinical manifestations, and diagnosis of patent ductus arteriosus in premature inflants“ 2013 June.

2. Lemons JA, Bauer CR, Oh W, et al. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child health and human development neonatal research network, January 1995 through December 1996. NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2001; 107:E1.

3. Clyman RI, Mauray F, Roman C, et al. Circulating prostaglandin E2 concentrations and patent ductus arteriosus in fetal and neonatal lambs. J Pediatr 1980; 97:455.

4. Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHB Neonatal Research Network. Pediatrics 2010; 126:443

5. Clyman RI, Mauray F, Roman C, et al. Effects of antenatal glucocorticoid administration on ductus arteriosus of preterm lambs. Am J Physiol 1981; 241:H415.

6. .Ya-Chen Wang, Hsing-I. Tswng, et al. Effects of Antenatal Corticosteroids on Neonatal Outcomes in Very-Low-Birth-Weight Preterm Newborns: A 10-Year Retrospective Study in a Medical Center. Pediatrics And Neonatology 2012 June; 178-183

7. Roland Clyman MD, George Cassady MD, James K Kirklin, MD; Monica Collins, RN, Joseph B. Philips III, MD „ The role of patent ductus arteriosus ligation on bronchopulmonary dysplasia: reexamining a randomized controlled trial. J Pediatr. 2009, June.

8. Kinsella JP, Greenough A, Adman SH. Bronchopulmonary dysplasia. Lancet 2006; 367:1421-31

9. Thomson MA, YodermBA, Winter WT, at al. Delayed extubationto nasal continous positive airway prssure in the immature baboon model of bronchopulmonary dysplasia:lung clinical and pathological findings. Pediatrics 2006; 118:2038

10. Alan H. Jobe, Suhas G. Kallapur. Long term consequences of oxygen therapy in the neonatal period. Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Aug:15(4):230-235

11. Rojas MA, Gonzalez A, Bancalari E, et al. Changing trends in the epidemiology and pathogenesis of neonatal chronic lung didease. J Pediatr 1995; 123:1124

12. Ericsson L, Haglund B, Odlind V, et al. Perinatal conditions realted to growth restrictionand inflammation are associated with an increase risk of bronchopulmonary dysplasia. Acta Paediatr 2015; 104:25.

13. Baraldi E, Filippone M. Chronic lung disease after premature birth. N England J Med 2007; 357:1946

26

14. Loftin CD, Trivedi DB, Tiano HF, et al. „Failure of ductus arteriosus closure and remodeling in neonatal mice deficient cyclooxygenase-1 and cyclooxygnase-2“. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001

15. Clyman RI, Chrome N. „Patent ductus arteriosus: evidence for and against treatment“ J.Pediatr 2007; 150:16-9

16. Mc Curlin D, Seider S, et al. „Ibuprofen-induced patent ductus arteriosus closure: physiologic, histologic and biochemical effects on the premature lung“ Pediatrics. 2008 May.

17. Waleh N, McCurmin DC, Yoder BA, et al. Patent ductus arteriosus ligation alters pulmonaty gene expression in preterm baboons. Pediatr Res. 2011; 69:2012-6

18. Ronad I. Clyman, „The role of patent ductus arteriosus and its teatment in the development of bronchopulmonary dysplasia“ 2013 April, University of California San Francisco. 19. James A Adams ; Ann R Stark, et al, „Managment of Bronchopulmonary dysplasia“, UpToDate 2007 September.

20. Bose C, Wan Martel LJ, Laughon M, et al. Fetal growth restriction and chronic lung disease among infants born before the 28th week of gestation. Pediatrics 2009; 124:e450.