Gydymo glukokortikoidais ypatumai po inksto transplantacijos, dozės korekcijos laikas ir priežastys

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS NEFROLOGIJOS KLINIKA

Greta Jurėnaitė

Gydymo glukokortikoidais ypatumai po inksto transplantacijos,

dozės korekcijos laikas ir priežastys

Mokslinis darbas Darbo vadovas: Dr.Neda Kušleikaitė Konsultantas: Gyd.Rūta Auglienė Kaunas, 2016

2

TURINYS

5.ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

6.SANTRUMPOS ... 7

7.SĄVOKOS ... 8

8.ĮVADAS ... 9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10

10.LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

10.1.Imunosupresijos schemos ... 11

10.2.Gliukokortikoidų veikimo principai, nepageidaujamos reakcijos ... 12

10.2.1.GKK farmakodinaminės ir farmakokinetinės savybės ... 12

10.2.2.GKK nepageidaujamos reakcijos ... 13

10.3.Gliukokortikoidų skyrimas po solidinių organų transplantacijos ... 13

10.3.1.GKK dozės mažinimo strategijos ... 15

10.3.2.GKK nutraukimas po solidinių organų transplantacijos ... 15

10.3.3.Imunosupresijos schemos be GKK ... 16

10.4.Protokolinės biopsijos po inkstų transplantacijos ... 17

11.TYRIMO METODIKA ... 19

12.REZULTATAI ... 21

12.1.Tiriamųjų pacientų charakteristikos ... 21

12.2.GKK dozės skyrimo taktika po inksto transplantacijos bei stebėjimo laikotarpiu ... 22

12.3.Pacientų parametrų prieš ir po transplantacijos palyginimas ... 23

12.4.Palaikomosios GKK dozės mažinimo priežastys ... 25

12.5. Protokolinių biopsijų rezultatai bei protokolinių biopsijų įtaką GKK dozės mažinimui .. 26

12.6. Parametrų palyginimas prieš sumažinant GKK dozę ir praėjus 6 mėnesiams po GKK dozės sumažinimo ... 27

13.REZULTATŲ APTARIMAS ... 30

3 13.LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 34

4

1. SANTRAUKA

G.Jurėnaitės magistro diplominis darbas „Gydymo gliukokortikoidais ypatumai po inksto transplantacijos, dozės korekcijos laikas ir priežastys“.

Tyrimo tikslas: Įvertinti LSMU KK pacientų gydymo gliukokortikoidais (GKK) ypatumus po inksto transplantacijos (TR), dozės korekcijos laiką ir priežastis.

Uždaviniai: 1) vertinti palaikomosios GKK dozės skyrimo taktiką stebėjimo laikotarpiu iki 48 mėnesių; 2) palyginti AKS ir gliukozės kiekio pakitimus prieš ir po TR (išrašant iš stacionaro); 3) nustatyti palaikomosios GKK dozės mažinimo priežastis; 4) įvertinti protokolinės biopsijos (atliktos po 1 metų) rezultatus po GKK dozės sumažinimo; 5) įvertinti serumo kreatinino, gliukozės bei AKS pokyčius po GKK dozės sumažinimo.

Metodai: Tyrime dalyvavo 91 suaugęs pacientas po kadaverinio inksto TR. Duomenų analizė atlikta remiantis informacija iš medicininės dokumentacijos. Registruoti demografiniai duomenys, imunologinė rizika, pagrindinė inkstų liga, sergamumas CD, dializių poreikis po TR, AKS, gliukozė serume, antihipertenzinių vaistų skaičius prieš inksto TR ir po TR, GKK dozės mažinimo laikas bei priežastys, protokolinės vienerių metų biopsijos rezultatai, kreatininas, AKS, gliukozė kraujo serume ir antihipertenzinių vaistų skaičius prieš GKK dozės sumažinimą ir po 6 mėn. Duomenys laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.

Rezultatai: Išrašant iš stacionaro 94,5% pacientų vartojo 8 mg GKK dozę. Ambulatorinio gydymo metu 50,6% pacientų ji buvo sumažinta iki 4 ar 6 mg, dažniausia to priežastis – infekcijos (41%). Tarp nesergančių CD pacientų, glikemija po TR buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei prieš TR (5,79±1,37mmol/l ir 5,29±0,72mmol/l, p<0,05). Sistolinis ir diastolinis AKS prieš TR buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei po TR (sistolinis, atitinkamai, 150,74±2,58mmHg ir 136,47±1,19mmHg, diastolinis – 89,75±1,16mmHg ir 79,72±0,86mmHg, p<0,05), tačiau antihipertenzinių vaistų skaičius padidėjo (1,85±1,69 ir 2,2±1,52, p<0,05). Sumažinus palaikomąją GKK dozę, po 6 mėn. sistolinis AKS statistiškai reikšmingai sumažėjo (150,17±25,1mmHg ir 136,98±26,95mmHg, p<0,05), o kreatinino bei gliukozės kiekis statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Išvados: Didžiajai daliai pacientų išrašant iš stacionaro skirta 8 mg/d GKK dozė, o ambulatorinio gydymo laikotarpiu GKK dozė iki 4 ar 6 mg/d buvo sumažinta daugiau nei pusei pacientų. Dažniausia GKK mažinimo priežastis – infekcija (41%). Po GKK dozės sumažinimo didžiajai daliai pacientų (76,9%) protokolinės biopsijos rezultatai parodė minimalius histologinius pokyčius. Sumažinus GKK dozę, po 6 mėn. sistolinis AKS buvo mažesnis (p<0,05), o glikemija bei transplantato funkcija nepakito.

5

2. SUMMARY

" Glucocorticoids treatment peculiarities after kidney transplantation, dose adjustment time and reason" by Greta Jurėnaitė.

The aim of the study is assess Lithuanian University of Health Sciences Hospital patients peculiarities of glucocorticoids (GCC) treatment after kidney transplantation (TR), dose adjustment time and reason.

The task of the research is 1) to assess the maintenance dose tactics of GCC after kidney TR, during the observation period up to 48 months; 2) compare blood pressure and glucose changes before and after the TR; 3) set GCC maintenance dose reduction reason; 4) evaluate results of protocol biopsy; 5) compare creatinine, glucose, blood pressure and antihypertensive medications quantity before reducing the dose of GCC and after 6 months.

Methodology of the research: The study involved 91 person after cadaver kidney TR, older than 18 years. According to medical records information, performed the data analysis. Registered data: gender, age, immunological risk, blood pressure, glucose, the number of antihypertensive medications before and after TR, diabetes prevalence in transplanted patients, time when GCC dose was reduced, causes of GCC dose reduction, one year protocol biopsy results, creatinine, blood pressure, serum glucose, and the number of antihypertensive medications before GCC dose reduction and 6 months after. The data was considered statistically significant at p<0,05.

Results: Discharging from hospital 94,5% of patients treated with 8 mg dose of GCC. At home treatment 50,6% of patients dose was minimized, the most common reasons - infections (41%). The CD-free patients, plasma glucose after TR was significantly higher than before (5,79±1,37mmol/l and 5,29±0,72mmol/l, p<0,05). Systolic and diastolic blood pressure before reducing GCC was significantly higher than after TR (systolic, respectively, 150,74±2,58mmHg and 136,47±1,19mmHg, diastolic - 89,75±1,16mmHg and 79,72±0,86mmHg, p<0,05), but number of antihypertensives medications increased (1,85±1,69 and 2,2±1,52, p<0,05). Reduced maintenance dose of GCC, followed by 6 months systolic blood pressure significantly decreased (150,17±25,1mmHg and 136,98±26.95mmHg, p<0,05), and creatinine and glucose did not differ significantly.

Conclusions: Most patients (94,5%) received the recommended 8mg/day dose of GCC, during the observation period GCC dose has been reduced by more than half of the patients, usually due to an infection (41%). 76,9% of these patients protocol biopsies showed minimal histological changes. Comparing parameters before and after GCC dose reduction, only the systolic blood pressure, before dose reduction was significantly higher.

6

3. PADĖKA

Noriu nuoširdžiai padėkoti savo magistrinio darbo vadovei gerb. dr. Nedai Kušleikaitei, kuri visada surasdavo laiko savo įtemptoje darbo dienoje, visapusiškai rėmė ir padėjo rašant magistrinį darbą. Taip pat dėkoju gerb. gyd. Rūtai Auglienei, kuri įdėjo daug darbo ir pastangų kelio pradžioje ir už nuoširdų rūpestį viso proceso metu. Už metodinę pagalbą statistinių duomenų apdorojime dėkoju fizikos, matematikos ir biofizikos katedros dr. Robertui Petroliui.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimas etiniais, medicininiais ir juridiniais klausimais apsvarstytas Kauno regioninio biomedicinių tyrimų etikos komiteto posėdyje. Gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas, kuris išduotas 2016-05-11 (protokolo Nr. BEC-MF-467).

7

6. SANTRUMPOS

AH – arterinė hipertenzija; AZA – azatioprinas;

CMV – citomegalo virusas;

CYP – citochromo P450 fermentai; DTL – didelio tankio lipoproteinai; GKK – gliukokortikoidai;

IgA – imunoglobulinas A;

KDIGO – tarptautinė inkstų ligų ekspertų grupė, remiama nacionalinio inkstų fondo; KNI – kalcineurino inhibitoriai;

LGN – lėtinis glomerulonefritas;

LSMU KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos; MHP minimalūs histologiniai pokyčiai;

mTOR žinduolių rapamicino taikinys; NVNU nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo; p reikšmingumo lygmuo;

SN standartinis nuokrypis; TR transplantacija.

8

7. SĄVOKOS

Biopsija – ląstelių ar audinių gabalėlio paėmimas histologiniam ištyrimui.

Cukrinis diabetas – tai daugelio veiksnių sukeltas medžiagų apykaitos sutrikimas, kuriam būdingas lėtinis gliukozės kraujyje padidėjimas (hiperglikemija) su riebalų, baltymų ir angliavandenių apykaitos sutrikimu, kuris atsiranda dėl hormono insulino gamybos, jo veikimo sutrikimo ar abiejų šių priežasčių.

Diabetinė nefropatija – tai klinikinis sindromas, rodantis distrofinį inkstų pakenkimą, kuriam būdinga glomerulų filtracijos barjero pažeidimas.

Hemodializė – procedūra, kurios metu toksinės medžiagos ir vanduo pro pusiau pralaidžią dirbtinę membraną (dializatorių) teka iš paciento kraujo į dializuojantį tirpalą, ir tokiu būdu išvalomas kraujas. Inkstų transplantacija – optimalus pakaitinės inkstų terapijos metodas (kiti- hemodializė ir peritoninė dializė), kai vienas donoro inkstas persodinamas galutinės stadijos inkstų nepakankamumu sergančiam arba abiejų inkstų netekusiam recipientui.

Lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas – progresuojantis glomerulų filtracijos greičio mažėjimas dėl negrįžtamo nefronų žuvimo.

Peritoninė dializė – tai ištirpusių medžiagų ir vandens judėjimas per pralaidžios membranos vaidmenį atliekančią pilvaplėvę, atskiriančią dvi skysčių turinčias talpas.

Pielonefritas – nespecifinis infekcinis inksto parenchimos, geldelės ir taurelių sistemos bei intersticinio audinio uždegimas.

Ūminis inkstų nepakankamumas – tai staigus, potencialiai grįžtamas inkstų funkcijos pablogėjimas ar išnykimas, kurio metu organizme sutrinka homeostazė, susilaiko azotinių medžiagų apykaitos produktai.

9

8. ĮVADAS

Inkstų transplantacija – tai optimalus inkstų pakaitinės terapijos metodas, galutinės stadijos inkstų nepakankamumu sergančiam pacientui. Po inkstų transplantacijos recipientui skiriamas imunosupresinis gydymas, norint išvengti transplantuoto organo atmetimo. Gliukokortikoidai (GKK) yra viena iš dažniausiai vartojamų imunosupresantų grupių. GKK skiriami persodinus inkstą ar inkstą ir kasą, individualiai parenkant pacientui vaisto dozes nuo 2 mg iki 32 mg per dieną. Nėra vieningos nuomonės, kokia turėtų būti optimali GKK dozė ar gydymo jais trukmė. Kiekvienas transplantacijos centras turi savas GKK skyrimo schemas. Šiame darbe nagrinėjamos imunosupresinio gydymo GKK ypatybės LSMU KK Nefrologijos klinikoje, dozės keitimo ar vaisto nutraukimo priežastys ir sukeliami šalutiniai reiškiniai. Šią temą būtina nagrinėti ir dėl to, jog net 35 iš 100 sekamų pacientų po inksto transplantacijos per vienerius metus nesilaiko paskirto imunosupresinių vaistų režimo. Netinkamas gydytojų nurodymų laikymasis vartojant vaistus sukelia net 50% vėlyvų atmetimo reakcijų ir sudaro net 15% priežasčių, dėl kurių prarandami persodinti inkstai.

Mirtingumas, susijęs su ilgalaike steroidų terapija, padidino susidomėjimą naujomis imunosupresinio gydymo schemomis – neįtraukiant ar nutraukiant GKK. Nepaisant padidėjusios ūmios atmetimo reakcijos rizikos, naudojant GKK neskyrimo ar nutraukimo schemas, įtaka transplantato funkcijai yra maža, o poveikis alografto ar paciento išgyvenamumui nežymus. Tuo tarpu naudojant GKK vengimo ar nutraukimo schemas yra pastebėtas reikšmingai mažesnis kardiovaskulinių komplikacijų skaičius. Tokia imunosupresinio gydymo schema yra tinkama ir pagrįsta mažos rizikos pacientams [1].

Pagrindinė priežastis dėl ko yra keičiama skirtų GKK vartojimo dozė, yra atsiradę pašaliniai vaistų veikimo reiškiniai. Pradžioje gydymo gali pasireikšti nemiga, emocinis labilumas, apetito padidėjimas, arterinio kraujo spaudimo padidėjimas, virškinamojo trakto opaligė ar aknė. Priklausomai nuo dozės ir vartojimo trukmės gali išsivystyti antinksčių nepakankamumas, neatsparumas įvairioms infekcijoms, raumenų silpnumas, eritemija, žaizdų gijimo sulėtėjimas. Pamažu pasireiškia ir osteoporozė, odos atrofija, aterosklerozė. Retai, bet gali išsivystyti glaukoma ar pankreatitas [2].

Šiuo darbu siekiama įvertinti LSMU KK pacientų gydymo GKK ypatumus po inksto transplantacijos, dozės korekcijos laiką ir priežastis. Svarbu susisteminti mūsų centro duomenis apie GKK dozės mažinimą, bei to poveikį transplantato funkcijai bei nepageidaujamų vaisto poveikių pasireiškimui.

10

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: įvertinti LSMU KK pacientų gydymo gliukokortikoidais ypatumus po inksto transplantacijos, dozės korekcijos laiką ir priežastis.

Darbo uždaviniai:

1. Įvertinti palaikomosios gliukokortikoidų dozės skyrimo taktiką po inksto transplantacijos bei stebėjimo laikotarpiu iki 48 mėnesių;

2. Palyginti pacientų AKS, antihipertenzinių vaistų skaičiaus ir gliukozės kiekio pakitimus prieš transplantaciją ir po transplantacijos;

3. Nustatyti palaikomosios gliukokortikoidų dozės mažinimo priežastis;

4. Įvertinti pacientų, kuriems gliukokortikoidų dozė buvo mažinta pirmaisiais metais po inksto transplantacijos, protokolinės biopsijos (atliktos po 1 metų) rezultatus;

5. Palyginti kreatinino, gliukozės, AKS ir antihipertenzinių vaistų kiekio skirtumus prieš sumažinant gliukokortikoidų dozę ir praėjus 6 mėnesiams po gliukortikoidų dozės sumažinimo.

11

10. LITERATŪROS APŽVALGA

Pastaruosius 40 metų GKK atliko svarbų vaidmenį vystantis sėkmingai organų transplantacijai. Ankstyvaisiais 1951 metais, Billingham su kolegomis pademonstravo, jog imunomuduliacinis GKK efektas užkerta kelią atmetimui ir prailgina triušio odos homografto išgyvenamumą. 1963 metais Goodwin ir kiti bendraautoriai aprašė didelių dozių GKK efektyvumą, sumažinant ir išvengiant atmetimo epizodų, po vienos pirmųjų techniškai sėkmingos žmogaus inksto alografto transplantacijos. Kortikosteroidų panaudojimas buvo pradžia, kuri leido inkstų transplantacijai tapti rutinine procedūra. Iš pradžių buvo vartojamas azatioprino (AZA) metabolitas, vėliau AZA metabolito ir prednizolono kombinacija, kuri tapo palaikomojo imunosupresinio gydymo schemos pastovioji dalis ir ja išliko beveik du šimtmečius [1].

10.1. Imunosupresijos schemos

Kaip funkcionuos persodintas organas, priklauso nuo daugelio priežasčių. Pavyzdžiui, nuo donoro ir recipiento audinių dermės, recipiento reaktyvumo, ligonio presensitizacijos žmogaus leikocitiniams antigenams (ŽLA), donoro ir ligonio amžiaus, taip pat donoro ir recipiento būklės, imunosupresinės terapijos ir kitų imunologinių ir neimunologinių veiksnių. Bet vienas svarbiausių veiksnių vis dėl to išlieka imunosupresinis gydymas. Donoro ir recipientų audinių dermės skirtumai sukelia recipiento imuninį atsaką ir alotransplantato atmetimo riziką. Ūminės atmetimo reakcijos gali būti transplantato praradimo priežastis ir lemti lėtinį transplantato nepakankamumą. Norint nuslopinti imuninę reakciją į ŽLA būtinas nuolatinis imunosupresinis gydymas. Nepakankama imunosupresinė terapija kelia atmetimo pavojų, tačiau nuslopintas imuninis atsakas – tai didelė infekcijų ir navikinių procesų rizika [3].

Imunosupresinė terapija galėtų būti išskirta į pradinę ir palaikomąją schemas. Pradinė terapija yra pradedama priešoperaciniu ar operaciniu laikotarpiu, ją sudaro biologiniai antikūnai, kalcineurino inhibitoriai, antimetabolitai ar antiproliferaciniai agentai ir gliukortikoidai. Palaikomąją imunosupresinę schemą sudaro GKK, kalcineurino inhibitoriai ir antiproliferaciniai ar antimetaboliniai agentai, tokie kaip azatioprinas ar mikofenoliato mofetilis. Kai kurie centrai bando sumažinti ar visai nutraukti gliukokortikoidų skyrimą pacientams, kuriems paskirta pradinė imunosupresinė terapija [4]. Tokie bandymai gali turėti teigiamos įtakos kraujospūdžio, glikemijos kontrolei, kaulų ligoms ir

12 lipidogramos profiliui. Tačiau gliukortikoidų nutraukimas didina lėtinės alografto nefropatijos riziką, todėl daugumai pacientų geriau palaikyti mažą gliukortikoidų dozę.

Kaip apibrėžta gausiuose daugiacentrinuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose ir metaanalizėse, trigubos imunosupresinės terapijos režimas yra dažniausiai susijęs su daugiau kaip 90% alografto išgyvenamumu per vienerius metus ir mažiau kaip 20% ūmios atmetimo reakcijos kombinacija. Tokie klinikiniai rezultatai tradiciškai yra naudojami norint palyginti įvairių imunosupresinio gydymo schemų efektyvumą. Pagrindinė strategija yra minimalizuoti toksiškumą susijusį su trigubu imunosupresiniu režimu ir galimai prailginti ilgalaikį alografto išgyvenamumą, nekeliant pavojaus trumpalaikiam alografto išgyvenamumui. Tokie režimai dažnai apima GKK ar kalcineurino inhibitorių dozių nutraukimą, sumažinimą ar minimalizavimą. Dviguba imunosupresinė terapija su kalcineurino inhibitoriumi ir antimetabolitu taip pat yra naudojama kai kuriuose centruose [5]. Dauguma transplantaijos centrų teikia pirmenybę trigubai imunosupresinei terapijai su kalcineurino inhibitoriumi, antimetabolitu ir prednizolonu daugumai pacientų. Tai atitinka 2009 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) klinikinės praktikos gaires inkstų transplantacijoms. Taip pat šios gairės siūlo, jog pacientams, turintiems mažą imunologinę riziką ir kuriems taikoma pradinė imunosupresinė terapija, prednizolono terapija turėtų būti nutraukta pirmąją savaitę po transplantacijos, taip siekiant sumažinti ilgalaikį kortikosteroidų šalutinį poveikį [6].

10.2. Gliukokortikoidų veikimo principai, nepageidaujamos reakcijos

10.2.1. GKK farmakodinaminės ir farmakokinetinės savybės

Veikimo mechanizmas. Gliukokortikoidai jungiasi prie citoplazmos steroidinių receptorių. Didelė dalis jų poveikio perduodama didėjant lipokortino sintezei. GKK būdingas katabolinis poveikis, ypač raumenims. Šie vaistai slopina limfokinų ir eikozanoidų gaminimąsi, mažina limfinį audinį, slopina imuninį atsaką ir malšina uždegimą neatsižvelgiant į jo priežastį. Jie taip pat slopina fibroblastų aktyvumą ir rando susidarymą. GKK mažina kortikotropino sekreciją ir slopina hipofizės – antinksčių sistemą. Metilprednizolonas beveik neturi mineralkortikoidų savybių. Jo priešuždegiminės savybės stipresnės už prednizolono, bet metilprednizolonas mažiau nei prednizolonas sulaiko organizme natrį bei vandenį. Metilprednizolono ir hidrokortizono potencijos santykis yra 4:1. Metilprednizolonas plačiai pasiskirsto audiniuose, prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą bei

13 patenka į moters pieną. Žmogaus organizme metilprednizolonas metabolizuojamas kepenyse, susidaro neaktyvių metabolitų.

10.2.2. GKK nepageidaujamos reakcijos

GKK gali didinti imlumą infekcijai ir paslėpti kai kuriuos infekcijos požymius, todėl juos vartojant gali pasireikšti nauja infekcija, be to, gali padidėti infekcijos sukėlėjų atsparumas ir būti sunkiau nustatoma infekcijos vieta. Visas infekcines ligas, sukeliamas įvairių patogeninių mikroorganizmų, kaip antai virusų, bakterijų, grybelių, pirmuonių ir helmintų, gali lemti vienų kortikosteroidų ir vartojamų kartu su kitais imunosupresiniais vaistiniais preparatais poveikis ląsteliniam bei humoraliniam imunitetui ir neutrofilams. Infekcinių ligų eiga gali būti lengva, sunki ir net baigtis mirtimi. Kuo didesnė GKK dozė, tuo dažniau pasireiškia infekcinės komplikacijos. GKK, įskaitant metilprednizoloną, gali didinti gliukozės koncentraciją kraujyje ir pasunkinti diabetą, o jei gydoma ilgai – paskatinti cukrinio diabeto atsiradimą. Dėl ilgalaikio GKK vartojimo gali formuotis užpakalinė pokapsulinė katarakta ir branduolinė katarakta (ypač vaikams), išverstakumas ar padidėti akispūdis ir dėl to pasireikšti glaukoma, kuri gali pažeisti regos nervą. Be to, GKK gydomiems pacientams gali dažniau pasireikšti antrinės grybelių ir virusų sukeltos infekcinės akių ligos.

Jei gydoma ilgai ir didelėmis dozėmis, gali pasireikšti nepageidaujamas GKK poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, pvz., dislipidemija ir hipertenzija. Ligoniams, turintiems kardiovaskulinės rizikos veiksnių, GKK gali sukelti papildomą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Dėl šios priežasties kortikosteroidų tokiems pacientams būtina vartoti atsargiai, be to, reikia atkreipti dėmesį į rizikos mažinimą ir papildomą širdies būklės stebėjimą. Nėra vienos nuomonės, ar kortikosteroidai patys gali sukelti pepsines opas, vis dėlto žinoma, kad gydymas GKK gali paslėpti pepsinės opos simptomus, todėl opos prakiurimas ar kraujavimas iš opos gali pasireikšti be žymaus skausmo. Vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), virškinimo trakto opų atsiradimo rizika padidėja [7].

14 Gliukokortikoidų nauda transplantacijoje buvo atrasta 1950 metais eksperimento metu, kuris parodė, jog šie agentai gali padidinti triušių odos transplantanto išgyvenamumą [8]. Šie tyrimai davė pradžią klinikiniam GKK panaudojimui, siekiant užkirsti kelią inksto transplantanto atmetimui. Gliukokortikoidų ir azatioprino kombinacija vėliau buvo naudojama palaikomajai imunosupresinei terapijai [9]. Ženkli schemos nauda padėjo transformuoti transplantaciją iš eksperimentinės, retai naudojamos procedūros, į visame pasaulyje paplitusią, ypač sėkmingą operaciją. Po TR naudojamas prednizolonas ir metilprednizolonas (5 mg prednizolono atitinka 4 mg metilprednizolono). Dauguma transplantacijos centrų skiria dideles dozes GKK operacijos metu ir iš karto po operacijos. Dažniausiai tai – pulsterapija operacijos metu nuo 5 iki 10 mg/kg metilprednizolono ir toliau po 1 mg/kg per dieną prednizolono. Toliau prednizolonas yra mažinamas iki 0,05-0,1 mg/kg per dieną per vienerius metus [10]. Pagal LSMU KK Nefrologijos klinikos protokolą skiriamas metilprednizolonas, jo pradinė dozė 1-1,5 mg/kg mažinant pagal schemą iki 8 mg palaikomosios dozės. Mažesnė nei 8 mg palaikomoji dozė skiriama tik esant specifinėms indikacijoms. Nors yra imunosupresinė nauda, gliukokortikoidai turi daug sunkių šalutinių poveikių.

Kaip trigubo imunosupresinio gydymo dalis naudojamas peroralinis prednizolonas 1 mg/kg vienąkart dienoje, pirmas 3 dienas po transplantacijos, tuomet yra sumažinamas iki 20 mg/d pirmąją savaitę. Kasdienė dozė yra mažinama kiekvieną savaitę po 5 mg, tuomet rezultatas būtų toks: 15 mg/d pirmąją savaitę; 10 mg/d dar vieną savaitę ir tuomet 5 mg/d. Norint išvengti ūminės atmetimo reakcijos, dažniausiai GKK dozė yra sumažinama iki 5 mg/d per mėnesį po TR. Siekiant sumažinti toksiškumą ir bendrą organizmo imunosupresiją, GKK dozė kartais gali būti mažinama ar išvis nutraukiama. Tačiau taip elgtis nerekomenduojama, nebent pacientui kyla problemų dėl vaisto šalutinių poveikių ir yra stabili inksto alografto funkcija be ūmios atmetimo reakcijos epizodų per praėjusius 6-12 mėnesių. Steroidų nutraukimas, lyginant su 5 mg per dieną prednizolono vartojimu, nėra susijęs su padidėjusiu jautrumu insulinui [11]. Steroidų vartojimo nutraukimas gali didinti azatioprino, mikofenoliato mofetilio mielosupresinius veiksnius ir baltųjų kraujo kūnelių dinamikos kitimus, todėl šie rodikliai turi būti nuolat monitoruojami. GKK dozės mažinimas taip pat yra susijęs su padidėjusia pasikartojančio glomerulonefrito rizika [12].

Norint sumažinti toksiškumą ir bendrą imunosupresiją buvo mėginama sumažinti ar nutraukti GKK vartojimą. Gliukokortikoidų terapijos nutraukimas dažnai buvo siejamas su kraujospūdžio sumažėjimu ir diabetu sergančių pacientų geresne glikemijos kontrole; bendro cholesterolio lygis taip pat sumažėjo, tačiau lygiagrečiai sumažėjo ir didelio tankio lipoproteinų (DTL) ir nėra nustatytos aiškios įtakos kardiovaskulinių ligų rizikai [13]. Ilgus metus GKK dozės minimalizavimas buvo pagrindinis tikslas po inksto transplantacijos. Jungtinėse Amerikos valstijose 2004 metais, gliukokortikoidų dozės mažinimo režimas buvo registruotas 23% visų pirmą kartą tranplantuotų

15 recipientų [8]. Tarp jų (apie 77%), kuriems buvo paskirtas gydymas gliukortikoidais, 10% gliukortikoidai buvo nutraukti visiškai per vienerius metus po transplantacijos. Vėliau, 2007 metais, apie 30%, inksto transplantanto recipientų buvo išrašyti namo, paskiriant imunosupresinį gydymą, kuriame nebuvo gliukokortikoidų [14].

10.3.1. Gliukokortikoidų dozės mažinimo strategijos

Lyginant su standartine imunosupresinio gydymo schema, gliukokortikoidų poveikis gali būti minimalizuojamas keliais būdais:

 dozės sumažinamos anksti po transplantacijos;

 visiškas nutraukimas, kuris gali būti anksti po transplantacijos (apie 3-6 mėnesį po operacijos) ar vėlesniame laikotarpyje (po vienerių metų);

 visiškas vengimas, tuomet dažniausiai naudojama kalcineurino inhibitorių ir polikloninių antikūnų indukcinės terapijos imunosupresininio gydymo schema.

Tokios strategijos efektyvumas priklauso nuo likusių imunosupresinio gydymo agentų sugebėjimo nuslopinti antialograftinį imuninį atsaką. Geriau atrinkti ir galimai geresni imunosupresiniai agentai (lyginant su tradiciniais vaistais) greitu metu leis visiškai atsisakyti GKK palaikomojo skyrimo. Ūminės atmetimo reakcijos rizika didėja nutraukus kortikosteroidų vartojimą, praėjus savaitei po TR.

Gliukortikoidų nutraukimas po inkstų transplantacijos išlieka kontraversiška problema. Keletas centrų reguliariai nutraukia GKK, kai kiti tęsia palaikomąjį GKK gydymą neribotą laiką [15]. Polikloninių antikūnų indukcinės terapijos naudojimas palengvina GKK nutraukimą. Svarbiausia invidualizuoti imunosupresinę terapiją remiantis atidžiu rizikos ir naudos santykio įvertinimu. Daugeliui pacientų ilgalaikį kalcineurino inhibitorių toksiškumą nusveria ilgalaikis mažų GKK dozių toksiškumas. Mažų dozių GKK terapija įeina į palaikomojo imunosupresinio gydymo režimą ir yra skiriama neribotą laiką.

16 Vaisto nutraukimas kelios savaites ar mėnesis po operacijos. Apibendrinant, toks ankstyvas GKK nutraukimas yra susijęs su padaugėjusiomis ūminėmis atmetimo reakcijomis ir galimai sumažėjusiu ilgalaikio (daugiau nei 2 metus) transplantanto išgyvenamumu. Rezultatas toks, jog daugelis transplantacijos centrų nebenutraukia ir nevengia GKK vartojimo. Tyrimai, vertinantys GKK nutraukimą pacientams, gydytiems kalcineurino inhibitoriais ir/ar mikofenoliato mofetiliu, parodė blogesnes baigtis, išskyrus tiems pacientams, kuriems buvo skirtas gydymas antilimfocitine indukcine terapija ar pacientams, kuriems nustatyta maža ar vidutinė imunologinė rizika [16,17].

Rezultatai tyrimų, kurių metu buvo vertinamas GKK nutraukimas yra prieštaringi ir rodo būtinybę atsargiai apsvarstyti gliukokortikoidų nutraukimą. Yra maža ilgalaikė nauda, bet aiški pastebėta rizika pacientams, nutraukusiems mažas GKK dozes po vienerių metų. Metaanalizėje, paskelbtoje 2000 metais, iš 20 gliukokortikoidų nutraukimo tyrimų, buvo nustatyta, jog nutraukimas yra susijęs su didesne realiatyvia transplantato nefunkcionavimo rizika (reliatyvi rizika=1.34) ir padidėjusia ūminės atmetimo reakcijos rizika (14%) [18]. Šie nepalankūs tyrimo rezultatai buvo prastesni, nei vertinantant ciklosporino nutraukimo rezultatus.

Jeigu pacientui nepasireiškė ūmi atmetimo reakcija, yra mažai naudos skirti dideles dozes GKK ar mažinti dozę per ilgą laiko tarpą. Prednizolono dozė sumažinama iki 20 mg/d trečią dieną po operacijos, toliau mažinama po 5 mg kasdien 5 savaites po TR. Ankstyvas GKK nutraukimas nėra rekomenduojamas (ne ankščiau kaip 6 mėnesiai po operacijos) daugeliui pacientų, nes nebuvo gauta nuolatinės naudos, bet buvo aiški ūminės atmetimo reakcijos rizika ir pablogėjusi inkstų funkcija, nutraukus GKK. Ilgalaikis gliukortikoidų nutraukimo efektas nėra žinomas. Nėra aišku ar vėlyvas GKK nutraukimas (daugiau kaip po vienerių metų) turėtų būti rekomenduojamas. Nesėkmingas nutraukimas iki 40% pacientų daugelyje studijų tik pabrėžia ypatingų atsargumo priemonių laikymosi būtinybę, nutraukus GKK vartojimą. Vėlyvas vaistų nutraukimas buvo sėkmingai praktikuojamas kai kuriuose centruose, bet ilgalaikis efektas alografto funkcijai ir lėtinės atmetimo reakcijos rizika nebuvo galutinai įvertinta. Keletas studijų taip pat parodė, jog daugelis pacientų negauna jokios reikšmingos klinikinės naudos atsisakius mažų dozių GKK terapijos.

10.3.3. Imunosupresijos schemos be gliukokortikoidų

Imunosupresinės terapijos režimas be GKK kartu su ciklosporino pristatymu, buvo sėkmingai pirmąkart išbandytas 1980 metais. Pavyzdžiui, daugiacentrinės Europos studijos su 232 kadaveriniais inkstų transplantatais parodė 77% vienerių metų alografto išgyvenamumą, vartojant vien ciklosporiną,

17 lyginant su 63% kontrolinėje grupėje, kurie vartojo azatiopriną ir prednizoloną [19]. Nuo 1990 metų Danijos transplantologų grupė sėkmingai įvaldė imunosupresinės terapijos strategiją be GKK (įskaitant jų vengimą, gydant atmetimo reakcijas), indukcinės terapijos kombinacijoje naudojant triušių antimocitinį globuliną (timoglobuliną). Jie naudojo palaikomąją imunosupresinę terapiją su ciklosporinu ir mikofenoliato mofetiliu ir tyrė 100 pacientų [20]. Organo atmetimas, kuris buvo gydomas antilimfocitine terapija be GKK pasireiškė 13% pacientų. Alografto išgyvenamumas buvo puikus – vienerių, dvejų, trejų ir ketverių metų transplantato išgyvenamumas, atitinkamai 97, 96, 90 ir 82%.

Steroidų vengimas yra susijęs su padidėjusia pasikartojančio glomerulonefrito rizika. Vienoje didelėje, retrospektyvinėje studijoje, greitas steroidų nutraukimas buvo susijęs su didesne pasikartojančio glomerulonefrito rizika, lyginant su tęstiniu gydymu GKK [21]. Ši studija neparodė jokio skirtumo tarp transplantato išgyvenamumo, kas rodo, jog nėra naudos, bet yra galima žala vengiant gydymo steroidais, kuriems yra buvęs pasikartojantis glomerulonefritas. Registruotoje studijoje, kurioje dalyvavo 1521 inksto transplantanto recipientai, atliktoje remiantis Australijos ir Naujosios Zelandijos dializių ir transplantacijos centrų duomenimis, parodė, jog tęsiamas GKK skyrimas buvo aiškiai susijęs su sumažėjusia imunoglobulino A (IgA) nefropatijos rizika [22]. Kitoje studijoje, kurioje dalyvavo 124 inksto transplantato recipientai, kurių pirminė liga buvo IgA nefropatija, iš jų 75 pacientai gavo steroidų terapija pagrįstą imunosupresinį gydymą ir 49 pacientai gavo besteroidinį imunosupresinį gydymą [23]. Pasikartojanti IgA nefropatija buvo diagnozuojama imant biopsiją tiems pacientams, kuriems pasireiškė klinikinės indikacijos (27 iš 124 pacientų). Remiantis atliktomis analizėmis, matoma, jog pasikartojančios IgA nefropatijos didesnė rizika buvo pacientams, kuriems skirtas imunosupresinis režimas be steroidų, lyginant su grupe pacientų, kuriems buvo skirti steroidai.

10.4. Protokolinės biopsijos po inkstų transplantacijos

Protokolinė biopsija – tai transplantato biopsija, kuri atliekama tam tikru numatytu terminu po TR, nepriklausomai nuo klinikinės situacijos. Tokios biopsijos metu galima nustatyti pradinius pokyčius, kol jie dar nepasireiškė kliniškai, pavyzdžiui, subklinikinį atmetimą, KNI toksiškumą, pradinės diabetinės nefropatijos požymius ir kt. Perkutaninę inksto biopsiją galima atlikti dėl daugelio priežasčių, pavyzdžiui, norint nustatyti tikslią diagnozę ir gavus biopsijos rezultatus parinkti tinkamą gydymo būdą, taip pat biopsijos padeda nuspręsti ar gydymas yra efektyvus, nustatyti pakitimų laipsnį:

18 jei procesas yra ūminis – galimai grįžtamas, jei lėtinis – negrįžtamas [24]. Aktyvių ar lėtinių pokyčių laipsnis padeda nustatyti prognozę ir leidžia numatyti gydymo efektyvumą. Be to, inkstų biopsijos gali būti atliekamos siekiant įvertinti genetines ligas. Svarbu suprasti, jog negalima prognozuoti ligos eigos ar baigties, remiantis vien patologinio tyrimo rezultatais, nes biopsijos rezultatus taip pat įtakoja mėginio dydis ir glomerulų skaičius jame (visiškai netikslu, kai glomerulų ≤5). Inksto biopsijos rezultatai visada turi būti interpretuojami kartu su klinikiniais ir laboratoriniais radiniais.

Transplantuoto inksto biopsijos dažniausiai atliekamos norint įvertinti transplantato disfunkciją, pavyzdžiui, padidėjus serumo kreatinino, proteinurijos rodikliams, sumažėjus diurezei. Kai kurie centrai atlieka protokolines biopsijas visiems transplantuotiems pacientams, praėjus tam tikram laikotarpiui po transplantacijos operacijos. Yra centrų, kurie protokolines biopsijas atlieka tik didelės rizikos pacientams (didelė ligos atsinaujinimo ar organo atmetimo tikimybė, didelės sensitizacijos pacientas). LSMU KK Nefrologijos klinikoje transplantuoto inksto protokolinės biopsijos atliekamos po 3 mėnesių ir po 1 metų. Biopsijos procedūra gali komplikuotis kraujavimu, pažeisti greta esančius organus, infekcija ir netgi transplantuoto inksto praradimu. Atliktų studijų rezultatai rodo labai mažą sunkių komplikacijų dažnį (įskaitant kraujo transfuzijos būtinybę ir kateterizavimą). Komplikacijos pasireiškė nuo 0,4 iki 1,0% pacientų ir buvo tik vienas transplantato praradimo atvejis iš visų atliktų 2500 biopsijų [25]. Slenkstis, kuomet biopsiją atlikti būtų per daug pavojinga, yra labai aukštas, nes ši procedūra yra pakankamai saugi, tol, kol imamasi tinkamų saugumo priemonių. Biopsijos procedūra turėtų būti atlikta transplantacijos centre ir įvertinta tik patyrusio gydytojo patologo. Tikimybė prognozuoti transplantato funkcijos sutrikimo priežastį be biopsijos yra labai maža. Atsiradus nepaaiškinamam serumo kreatinino padidėjimui ar proteinurijai, būtina apsvarstyti biopsijos galimybę.

19

11. TYRIMO METODIKA

Retrospektyviai ištirtos 2012-2015 metais LSMU KK Nefrologijos klinikoje gydytų, po kadaverinio inksto transplantacijos, pacientų ambulatorinės kortelės ir ligos istorijos. Pacientai įtraukti į tyrimą remiantis šiais kriterijais:

1. abiejų lyčių pacientai kuriems, diagnozavus terminalinę inkstų funkcijos nepakankamumo stadiją, buvo persodintas kadaverinis inkstas 2012.01.01 - 2015.12.31 d. laikotarpiu;

2. inksto transplantacijos operacija atlikta LSMU KK; 3. amžius: > 18 metų;

4. pacientų imunosupresinio gydymo schemoje yra GKK. Neįtraukimo kriterijai:

1. pacientai, kuriems po kadaverinio inksto transplantacijos buvo atlikta inksto eksplantacija;

2. inksto transplantacijos operacija atlikta ne LSMU KK; 3. vaikai;

4. pacientai, kurių imunosupresinio gydymo schemoje nėra GKK; 5. nėščiosios ar maitinančios kūdikį pacientės;

6. pacientai kurie, po kadaverinio inksto transplantacijos LSMU KK, ambulatoriškai lankosi pas nefrologą kitose įstaigose.

Tyrime išanalizuotos 114 pacientų ambulatorinės kortelės ir ligos istorijos, 23 pacientai nebuvo įtraukti į tyrimą (po inksto transplantacijos išvyko stebėjimui į kitas gydymo įstaigas). Stebėjimo laikotarpis 6 - 48 mėnesiai. Vertinant medicininę dokumentaciją registruoti duomenys:

 transplantuotų pacientų ambulatorinių kortelių duomenys: CD paplitimas tarp visų transplantuotų pacientų ir tik tarp pacientų, kuriems buvo mažinta GKK dozė; laikas (mėnesiais) kada ambulatoriškai buvo sumažinta GKK dozė; GKK dozės sumažinimo priežastys; protokolinės 1 metų biopsijos rezultatai, pacientų, kuriems buvo mažinta GKK dozė iki vienerių metų; kreatininas, AKS, gliukozė kraujo serume ir antihipertenzinių vaistų skaičius prieš GKK dozės sumažinimą ir praėjus 6 mėnesiams po sumažinimo.

 inksto transplantacijos stacionarinio gydymo ligos istorijų eipikrizių duomenys: lytis; amžius; imunologinė rizika; pagrindinė inkstų liga; peritoninių

20 dializių ar hemodializių skaičius potransplantacinio laikotarpio metu; AKS, gliukozė kraujo serume prieš inksto transplantaciją ir po inksto transplantacijos; antihipertenzinių vaistų skaičius prieš inksto transplantaciją ir po transplantacijos. Duomenų analizė atlikta naudojant statistinės analizės programą SPSS 17.0. Kintamiesiems įvertinti naudotas vidurkis ir jo vidutinis standartinis nuokrypis (SN). Duomenų pasiskirstymo normalumas buvo tikrinamas pagal Kolmogorovo – Smirnovo testą. Dviejų grupių vidurkiams palyginti taikytas Stjudento t-testas, esant normaliam duomenų pasiskirstymui, ir neparametrinis metodas Mann – Whitney, esant nenormaliam duomenų pasiskirstymui. Esant priklausomai imčiai, duomenys pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį įvertinti naudojant porinį Stjudento t testą, o esant neparametriniams duomenims – Wilcoxon testą porinėms grupėms. Statistiškai patikimais laikyti tie rezultatai, kurių p<0,05.

21

12. REZULTATAI

12.1. Tiriamųjų pacientų charakteristikos

Nuo 2012.01.01 d. iki 2015.12.31 d. LSMU Kauno klinikų Nefrologijos klinikoje 91 pacientui buvo atlikta kadaverinio inksto transplantacija, kurie atitiko tyrimo įtraukimo kriterijus. Šie 91 pacientai sudarė tiriamąją imtį. Vidutinis stebėjimo laikotarpis buvo 27 mėnesiai (6 - 48 mėnesiai). Tiriamojoje imtyje buvo 45 (49,5%) vyrai ir 46 (50,5%) moterys. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 47,4±11,6 metai (21 - 69 metai). Šešiolika (17,6%) pacientų sirgo cukriniu diabetu. Daugumai pacientų – 77 (84,6%) – nustatyta vidutinė imunologinė rizika, 14 (15,4%) pacientų – didelė imunologinė rizika. Nei vienam tiriamajam nebuvo nustatyta maža imunologinė rizika. Duomenys pateikti 12.1.1 pav.

12.1.1 pav. Imunologinės rizikos pasiskirstymas tiriamųjų pacientų tarpe

Tarp visų tiriamųjų, 28 pacientams (31%) stacionarinio gydymo metu po kadaverinio inksto transplantacijos buvo taikytos hemodializės ar peritoninės dializės. Iš analizuotų duomenų matoma, jog dažniausia pagrindinė inkstų liga, lėmusi terminalinę inkstų funkcijos nepakankamumo stadiją (12.1.2 pav.), 37 pacientams (41%) buvo lėtinis glomerulonefritas, 14 pacientų (15%) hipertenzinė nefropatija, 12 pacientų (13%) diabetinė nefropatija, 10 pacientų (11%) inkstų policistozė, 9 pacientams (10%) kitos priežastys, 6 pacientams (7%) lėtinis pielonefritas ir 3 pacientams (3%) ūminis glomerulonefritas.

77 14

1 11 21 31 41 51 61 71 81 91

Maža imunologinė rizika Vidutinė imunologinė rizika Didelė imunologinė rizika

22 12.1.2 pav. Pagrindinė inkstų liga, lėmusi terminalinę inkstų funkcijos nepakankamumo stadiją

12.2. GKK dozės skyrimo taktika po inksto transplantacijos bei stebėjimo laikotarpiu

Po inksto transplantacijos gydymas stacionare truko vidutiniškai 25±10,36 dienas (11 - 59 dienų). Išrašant iš stacionaro po inksto transplantacijos, daugumai pacientų (86 pacientams – 94,5%) buvo paskirta 8 mg palaikomoji GKK dozė. Tokia palaikomoji dozė rekomenduojama pagal LSMU Kauno klinikų Suaugusiųjų inkstų transplantacijos protokolą. Trims (3,3%) pacientams skirta 4 mg/d GKK palaikomoji dozė (vienam pacientui – dėl transplantuoto inksto pielonefrito ir sunkiai koreguojamos AH, antram pacientui – dėl transplantuoto inksto pielonefrito ir pneumonijos ir trečiam pacientui – dozė sumažinta dėl dispepsijos reiškinių ), vienam (1,1%) pacientui – 16 mg ir vienam (1,1%) – 32 mg dozė (taip pat dėl trumpo stacionarizavimo laikotarpio – 14 ir 16 dienų, toliau rekomenduota dozę mažinti iki palaikomosios 8 mg/d dozės). Duomenys pateikti 12.2.1 pav.

Lėtinis glomerulonefritas 41% Ūminis glomerulonefritas 3% Hipertenzinė nefropatija 15% Diabetinė nefropatija 13% Lėtinis pielonefritas 7% Inkstų policistozė 11% Kita 10% Lėtinis glomerulonefritas Ūminis glomerulonefritas Hipertenzinė nefropatija Diabetinė nefropatija Lėtinis pielonefritas Inkstų policistozė Kita

23 12.2.1 pav. Palaikomoji GKK dozė išrašant iš stacionaro

Ambulatorinio gydymo laikotarpiu 46 pacientams (50,6%) (3 pacientai buvo išrašyti iš stacionaro su jau sumažinta doze) GKK dozė buvo sumažinta iki 6 mg ar 4 mg. Tarp jų – 21 pacientui (23,1%) dozė mažinta iki 6 mg, o 25 pacientams (27,5%) – iki 4 mg (12.2.2 pav.). Vidutinis laikotarpis po transplantacijos, kuomet GKK dozė buvo mažinta iki 6 mg – 15,03±7,68 mėnesio (2 - 31 mėnesį). Iki 4 mg vaisto dozė mažinta vidutiniškai 17,45±10,11 mėnesį po transplantacijos (1 - 36 mėnesį).

12.2.2 pav. GKK dozė ambulatorinio gydymo laikotarpiu

12.3. Pacientų parametrų prieš ir po transplantacijos palyginimas 4mg, 3 8mg, 86 16mg, 1 32mg, 1 4mg 8mg 16mg 32mg 8mg 50% 6mg 23% 4mg 27% 8mg 6mg 4mg

24 Visiems stacionarizuotiems pacientams buvo vertinama gliukozė kraujo serume prieš transplantaciją ir išrašant namo (12.3.1 pav.). Pacientų, sirgusių CD (n=16), vidutinė glikemija prieš transplantaciją 11,52±6,73 mmol/l (3,36 - 26,98 mmol/l), išrašant namo – 9,53±3,2 mmol/l (5,2 - 16,57 mmol/l). Pacientų, nesirgusių CD (n=75), vidutinė glikemija prieš transplantaciją 5,29±0,72 mmol/l (2,8 - 7,06 mmol/l), išrašant namo – 5,79±1,37 mmol/l (3,77 - 9,28 mmol/l). Dydžiai pasiskirstę pagal normalųjį dydį (p<0,05), todėl pritaikius porinį Stjudento t testą, gauta, jog tarp pacientų, nesirgusių CD, statistiškai reikšmingai didesnė glikemija buvo išrašant namo (p<0,05), o pacientų sirgusių CD tarpe vidutinė glikemija prieš transplantaciją ir išrašant namo statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).

12.3.1 pav. Pacientų, sirgusių ir nesirgusių CD, vidutinė gliukozė kraujo serume prieš inksto

transplantaciją ir išrašant namo

Vidutinis sistolinis AKS, prieš inksto transplantaciją, buvo 150,74±2,58 mmHg (100 - 210 mmHg). Vidutinis diastolinis AKS buvo 89,75±1,16 mmHg (60 - 113 mmHg). Vidutinis sistolinis AKS ,išrašant pacientą iš stacionaro po inksto transplantacijos, buvo 136,47±1,19 mmHg (110 - 170 mmHg). Vidutinis diastolinis AKS buvo 79,72±0,86 mmHg (60 - 100 mmHg). Dydžiai pasiskirstę pagal normalųjį dydį (p<0,05). Pritaikius porinį Stjudento t testą, gauta, kad pacientų sistolinis ir diastolinis AKS prieš transplantaciją buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei išrašant iš stacionaro (p<0,05). Duomenys pateikti 12.3.2 pav.

11.52 5.29 9.53 5.79 0 2 4 6 8 10 12 14 CD sirgo CD nesirgo G li u k oz ė k rau jo se ru m e (m m ol/ l) Glikemija prieš TR Glikemija išrašant…

25 12.3.2 pav. Vidutinis AKS prieš inksto transplantaciją ir išrašant pacientą namo

Prieš inksto transplantaciją pacientai vidutiniškai vartojo 1,85±1,69 antihipertenzinius vaistus (0 - 7 vaistų), o po transplantacijos išrašant namo – vidutiniškai 2,2±1,52 vaistus (0 - 6 vaistų) (12.3.3 pav.). Pritaikius neparametrinį Wilcoxon testą porinėms grupėms, gauta, jog statistiškai reikšmingai daugiau antihipertenzinių vaistų vartojo po transplantacijos (p<0,05).

12.3.3 pav. Vartotų antihipertenzinių vaistų skaičiaus, prieš ir po TR, vidurkiai

12.4. Palaikomosios GKK dozės mažinimo priežastys bei protokolinių biopsijų įtaką GKK dozės mažinimui

Tyrimo metu nagrinėtos palaikomosios GKK dozės mažinimo priežastys. Iš 46 pacientų, kuriems GKK dozė mažinta iki 6 ir 4 mg, 19 (41,3%) tai padaryta dėl infekcinio proceso, 7 (15,2 %) – esant gerai inkstų funkcijai, 5 (10,9%) – dėl blogos glikemijos kontrolės ar didelio svorio prieaugio, 4 (8,7%) – dėl numatytos planinės operacijos, 4 (8,7%) – dėl virškinamojo trakto patologijos (erozijos/ų ar opos/ų skrandžio gleivinėje, dispepsijos reiškinių), 7 (15,2%) – dėl kitų priežasčių (hipermagnezemijos, odos atrofijos, savaiminių taškinių kraujosruvų, Kušingo sindromo). Duomenys pavaizduoti 12.4.1 pav. 150.74 89.75 136.47 79.72 0 50 100 150 200

Sistolinis AKS Diastolinis AKS

AK

S

(m

m

Hg)

AKS prieš inksto transplantaciją AKS išrašant namo

2.2 1.85

1.6 1.8 2 2.2 2.4

Vaistų skaičius

Antihipertenzinių vaistų skaičius prieš TR

Antihipertenzinių vaistų skaičius po TR

26 12.4.1 pav. Palaikomosios GKK dozės mažinimo priežastys

12.5. Protokolinių biopsijų, atliktų po 1 metų, rezultatai

Atskirai nagrinėta pacientų grupė (n=26), kuriai palaikomoji GKK dozė mažinta per pirmuosius 12 mėnesių po inksto transplantacijos. 22 iš jų buvo atliktos protokolines biopsijos po vienerių metų. Šių pacientų biopsijų rezultatai parodė, jog 20 iš jų (76,9%) rasti minimalūs histologiniai pokyčiai, 2 (7,7%) atvejais buvo nustatyti kiti pokyčiai (vienam pacientui rasta aktyvi atmetimo reakcija, jam dozė sumažinta iki 4mg dar stacionarinio gydymo metu, dėl transplantuoto inksto pielonefrito, kitam pacientui dozė mažinta du kartus (iš pradžių iki 6 mg, vėliau iki 4 mg), tačiau protokolinėje biopsijoje po vienerių metų rasti pradiniai diabetinės nefropatijos požymiai), o 4 (15,4%) protokolinė biopsija po 1 metų dar nebuvo atlikta. Duomenys pavaizduoti 12.5.1 pav.

12.5.1 pav. Protokolinės biopsijos po vienerių metų rezultatai, pacientų, kuriems GKK dozė buvo

sumažinta per pirmuosius metus, grupėje

41% 15% 11% 9% 9% 15% Infekcija

Gera inkstų funkcija Bloga glikemijos kontrolė ar didelis svorio prieaugis Planinė operacija VT patologija Kita 20 1 1 4 Minimalūs histologiniai pokyčiai Pradiniai diabetinės nefropatijos požymiai Aktyvi atmetimo reakcija Biopsija dar neatlikta

27 Dvidešimčiai (76,9%) pacientų GKK dozė buvo sumažinta praėjus 12 - 16 mėnesių po transplantacijos. Iš jų, medicininės dokumentacijos duomenimis, 6 (31,67%) pacientams dozė mažinta atsižvelgiant į protokolinės 1 metų biopsijos rezultatus, 13 (68,33%) pacientų biopsijos rezultatai GKK dozės mažinimui įtakos neturėjo. Duomenys pateikti 12.5.2 pav.

12.5.2 pav. Protokolinės vienerių metų biopsijos įtaka GKK dozės mažinimui

12.6. Parametrų palyginimas prieš sumažinant GKK dozę ir praėjus 6 mėnesiams po GKK dozės sumažinimo

Palyginti pacientų parametrai prieš mažinant GKK dozę ir praėjus 6 mėnesiams po jos sumažinimo. Pacientų, kuriems GKK dozė mažinta (n=46), vidutinis kreatinino kiekis serume prieš dozės sumažinimą buvo 148,37±53,87 μmol/l, po dozės sumažinimo – 149,63±37,94 μmol/l. Kadangi dydžiai pasiskirstę pagal normalųjį dydį (p>0,05), pritaikius porinį Stjudento t testą, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp kreatinino prieš GKK dozės mažinimą ir kreatinino praėjus 6 mėn. po GKK dozės mažinimo, nebuvo (p>0,05). Duomenys pateikti 12.6.1 pav.

46 pacientams, kuriems mažinta GKK dozė, buvo tirta glikemija prieš vaisto dozės sumažinimą ir praėjus 6 mėnesiams. Prieš GKK dozės sumažinimą vidutinė glikemija buvo 6,09±2,24 mmol/l. Praėjus 6 mėnesiams po sumažinimo – 5,72±2,06 mmol/l. Dydžiai pasiskirstę pagal normalųjį dydį (p<0,05). Pritaikius porinį Stjudento t testą, gauta, jog glikemija prieš ir po dozės sumažinimo statistiškai reikšmingai nesiskyrė. (p>0,05) (12.6.2 pav.)

6 13 0 2 4 6 8 10 12 14

Dozė mažinta atsižvelgiant į protokolines 1 metų biopsijos

rezultatus

Biopsijos rezultatai GKK dozės mažinimui įtakos neturėjo

28 12.6.1 pav. Vidutinis kreatinino kiekis prieš ir praėjus 6 mėnesiams po GKK dozės sumažinimo

12.6.2 pav. Vidutinė glikemija prieš GKK dozės sumažinimą ir praėjus 6mėn. po dozės

sumažinimo

Vidutinis sistolinis AKS prieš GKK dozės sumažinimą buvo 150,17±25,1 mmHg. Vidutinis diastolinis AKS buvo 89,83±10,88 mmHg. Vidutinis sistolinis AKS praėjus 6 mėnesiams po GKK dozės sumažinimo buvo 136,98±26,95 mmHg. Vidutinis diastolinis AKS buvo 85,04±9,05 mmHg. Dydžiai pasiskirstę pagal normalųjį dydį (p<0,05). Pritaikius porinį Stjudento t testą, gauta, kad pacientų sistolinis AKS buvo statistiškai reikšmingai didesnis prieš mažinant GKK dozę (p<0,05), o kiti rodikliai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Duomenys pateikti 12.6.3 pav.

Prieš sumažinant GKK dozę pacientai vidutiniškai vartojo 1,85±1,59 antihipertenzinius vaistus (0 - 4 vaistų), o po transplantacijos išrašant namo – vidutiniškai 2,2±1,38 vaistus (0 - 4 vaistų) (12.6.4 pav.). Pritaikius neparametrinį Wilcoxon testą porinėms grupėms, gauta, jog antihipertenzinių vaistų skaičius prieš GKK dozės sumažinimą ir praėjus 6 mėnesiams po dozės sumažinimo, statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).

148.37 145.39

130 135 140 145 150

Kreatininas prieš sumažinant GKK dozę Kreatininas praėjus 6mėn. po GKK

dozės sumažinimo

Kreatinino vidurkis (μmol/l)

6.09 5.72 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9 6 6.1 6.2 Vidutinė glikemija G li u k ozė k rau jo seru m e (m m ol /l )

Glikemija prieš GKK dozės sumažinimą

Glikemija praėjus 6mėn. po GKK dozės sumažinimo

29 12.6.3 pav. Vidutinis AKS prieš GKK dozės sumažinimą ir praėjus 6mėn. po dozės sumažinimo

12.6.4 pav. Vartotų antihipertenzinių vaistų skaičiaus, prieš ir po GKK dozės sumažinimo,

vidurkiai 150.17 89.83 136.98 85.04 0 50 100 150 200 Sistolinis AKS Diastolinis AKS AKS vidurkis (mmHg) AKS 6mėn. po GKK dozės sumažinimo

AKS prieš GKK dozės sumažinimą 2.2 1.85 1.6 1.8 2 2.2 2.4 AKS vidurkis (mmHg) Antihipertenzinių vaistų skaičius prieš sumažinant GKK dozę Antihipertenzinių vaistų skaičius praėjus 6mėn. po GKK dozės sumažinimo

30

13. REZULTATŲ APTARIMAS

Visiems pacientams po inkstų transplantacijos skiriamas imunosupresinis gydymas, norint išvengti transplantuoto organo atmetimo. LSMU KK Nefrologijos centre GKK visada įtraukiami į imunosupresinių vaistų schemą. Gliukokortikoidų dozė svyruoja nuo 2 mg iki 32 mg per dieną. Nėra vieningos nuomonės, kokia turėtų būti optimali GKK dozė ar gydymo jais trukmė. Kiekvienas transplantacijos centras turi savas GKK skyrimo schemas, todėl šiuo atžvilgiu yra sudėtinga palyginti šio tyrimo duomenis su užsienyje atliktais tyrimais, taip pat skirtingose šalyse vartojami skirtingi vaistai (pavyzdžiui, daugelyje šalių vartojamas ne metilprednizolonas, kaip Lietuvoje, bet prednizolonas). Literatūros duomenimis, GKK dozės mažinimo schemos yra mažai nagrinėtos, šiuo metu daugiausiai dėmesio skiriama imunosupresinio gydymo schemoms, kuriose nuo pat pradžių nėra įtraukti GKK arba GKK nutraukiami po tam tikro laiko.

Mūsų atliktame tyrime, išrašant pacientus iš stacionaro, daugumai (86 pacientams – 94,5%) pacientų buvo paskirta 8 mg rekomenduojama GKK dozė ir tik 3 pacientams (3,3%) GKK dozė skirta mažesnė (2 (2,2%) pacientams skirta didesnė nei rekomenduojama). Per vienerius metus 26 (28,6%) pacientams GKK dozė buvo sumažinta. LSMU KK Nefrologijos klinikoje šiuo metu imunosupresinio gydymo schemos be GKK yra netaikomos. Jungtinėse Amerikos valstijose (JAV) 2004 metais, GKK dozės mažinimo režimas buvo registruotas 23% visų pirmą kartą po inksto transplatacijos recipientų, taigi labai panašiai kaip ir mūsų centre [14]. Tačiau JAV daliai pacientų (apie 77%), kuriems buvo skirtas gydymas GKK, 10% gliukortikoidai buvo nutraukti per vienerius metus po transplantacijos. Vėliau, 2007 metais, apie 30%, inksto transplantato recipientų buvo išrašyti, paskiriant imunosupresinį gydymą, kuriame nebuvo GKK, o mūsų centre GKK minimali dozė yra nuolat palaikoma [8].

Daugelis multidisciplininių studijų parodė, jog gero suderinamumo HLA recipientai yra mažesnės imunologinės rizikos grupėje, todėl rizika organo atmetimui taip pat yra mažesnė [26]. Mūsų tyrimo metu iš visų tiriamųjų nei vienam pacientui nebuvo nustatyta maža imunologinė rizika (14 (15,4%) pacientų nustatyta didelė ir 77 (84,6%) nustatyta vidutinė imunologinė rizika), Tarp pacientų, kuriems buvo skirta rekomenduojama GKK dozė ir pacientų, kuriems buvo mažinta GKK dozė, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp didelės imunologinės rizikos pacientų skaičiaus nebuvo (p>0,05). Mažos imunologinės rizikos pacientams JAV, Saint Louis universiteto ligoninėje, imunosupresinio gydymo schemą sudaro tik dveji vaistai: GKK ir mikofenoliato mofetilis (ar azatioprinas) arba GKK ir takrolimuzas (ar ciklosporinas). Tokia schema skiriama visiems mažos imunologinės rizikos pacientams, išskyrus juodaodžių rasę (net esant mažai imunologinei rizikai, tokiems pacientams yra didesnė rizika transplantato atmetimui. Mūsų tyrimo metu nei vienam pacientui nebuvo skirta dviejų

31 imunosupresinių vaistų schema, nes daugumai pacientų nustatyta vidutinė imunologinė rizika, o mažos rizikos pacientų nebuvo.

Naujai atsiradęs cukrinis diabetas po inkstų transplantacijos yra gerai žinoma komplikacija [19]. Nepaisant geresnės inksto funkcijos ir didesnio alografto išgyvenamumo dėl naujos kartos imunosupresinių vaistų [20], šie vaistai taip pat sukelia sunkias nepageidaujamas reakcijas. Vaistų stiprus imunosupresinis poveikis gali ilgą laiką palaikyti transplantato išgyvenamumą, tačiau tuo pačiu metu daugelis šių vaistų, tarp jų ir GKK, gali lemti naujus CD atvejus po inksto transplantacijos ir kitus šalutinius poveikius.

Mūsų atliktame tyrime buvo 75 pacientai, kurių gliukozė kraujo serume prieš transplantaciją buvo normali ir 16 pacientų, kuriems diagnozuotas CD. Taip pat buvo tirta glikemija prieš ir po inksto transplantacijos. Pirmoje grupėje po transplantacijos glikemija buvo statistiškai reikšmingai didesnė (p<0,05), o 2 grupėje – glikemija prieš ir po transplantacijos statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Šio tyrimo metu naujų CD atvejų po transplantacijos nebuvo. JAV Minesotos universitete buvo atliktas panašus tyrimas, kuriame buvo analizuotos taip pat dvejos pacientų grupės (1 grupė – 78 pacientai, kurių gliukozės tolerancija normali ir 2 grupė – 24 pacientai, kuriems nustatyta hiperglikemija potransplantaciniu laikotarpiu), lygiai taip pat tirta glikemija prieš ir po inksto transplantacijos. Pirmoje grupėje po transplantacijos 27 (34,6%) pacientams išliko normali gliukozės tolerancija, 43 (55.1%) – nustatytas gliukozės tolerancijos sutrikimas ir 8 (10.3%) pacientams rasti nauji CD atvejai. Antroje grupėje – 10 (41.7%) pacientų rasta normali glikemija potransplantaciniu laikotarpiu, 8 (33.3%) – gliukozės tolerancijos sutrikimas ir 6 (25%) pacientams nauji CD atvejai [27]. Taigi, duomenys ir tiriamųjų imtis tikrai panašūs į mūsų tyrimo, nes Minesotos universitete atliktame tyrime lygiai taip pacientams, kuriems prieš TR buvo normali gliukozės tolerancija, po TR didesnei daliai nustatyta gliukozės tolerancijos sutrikimas.

Metaanalizėje, paskelbtoje 2000 metais, iš 20 GKK nutraukimo tyrimų buvo nustatyta, jog nutraukimas yra susijęs su didesne realiatyvia transplantanto nefunkcionavimo rizika (reliatyvi rizika=1.34) ir padidėjusia ūmios atmetimo reakcijos rizika (14%) [18]. Prancūzijos Liono ligoninės tyrimo metu, 212 pacientų, kuriems buvo skiriama triguba imunosupresinė terapija, sudaryta iš mikofenoliato mofetilio (1000 mg du kartus dienoje), ciklosporino (125-175 ng/ml) ir prednizolono (be antikūnų indukcinės terapijos), buvo atsitiktinai priskirti prie grupės, kurioje ,praėjus 6 mėnesiams po transplantacijos, buvo nutrauktas prednizolonas, ciklosporinas ar tęsta triguba terapija. Praėjus 1 metams po transplantacijos, atliktose biopsijose buvo rasta ūmios ar lėtinės atmetimo reakcijos, dažniau pasitaikančios prednizolono nutraukimo grupėje negu kontrolinėje grupėje (4,0 ir 1,4% ūmių ir 5,0 ir 1,4% lėtinio atmetimo, atitinkamai) [8]. Kanados transplantologijos centre atliktame tyrime, kuriame GKK buvo sumažinti iki minimalios dozės, paaiškėjo, jog tokia strategija turėjo reikšmingos

32 įtakos sumažėjusiam transplantato išgyvenamumui [28]. Kaip minėta ankščiau, mūsų centre netaikomos GKK nutraukimo schemos, tačiau tiek Prancūzijos, tiek Kanados transplantologijos centruose atliktus tyrimus galima lyginti su mūsų tyrimo duomenimis, remiantis dviejų grupių palyginimu (lyginant grupes kuriose GKK buvo skiriami tam tikra vidutine doze ir kur GKK buvo sumažinti iki minimalios dozės ar visai nutraukti). Mūsų tyrimo duomenimis tik vienam pacientui (3,9%), kuriam GKK dozė buvo sumažinta, buvo rasta ūmi atmetimo reakcija, kitai daliai pacientų 76,9% buvo rasti minimalūs histologiniai pokyčiai. Tuo tarpu Prancūzijos ir Kanados centruose nutraukimo ar GKK sumažinimo grupėse buvo ženkliai didesnis skaičius ūminių atmetimo reakcijų. Toks ženklus rezultatų skirtumas galėtų būti dėl mūsų tyrimo daug mažesnės tiriamųjų imties (tirti 26 pacientai LSMU KK ir 212 Prancūzijos Liono ligoninėje, 315 Kanados transplantologijos centre), skirtingų GKK (LSMU KK skirtas metilprednizolonas, Prancūzijoje ir Kanadoje – prednizolonas), taip pat, žinoma, reikia atsižvelgti į tai, jog Prancūzijoje atliktame tyrime GKK dozė buvo nutraukta, o ne minimalizuota.

Mūsų tyrimo metu pacientų vidutinis sistolinis AKS buvo statistiškai reikšmingai didesnis prieš mažinant GKK dozę negu praėjus 6 mėnesiams po GKK dozės sumažinimo (p<0,05), o vidutinis diastolinis AKS statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Pacientų inkstų funkcija buvo vertinama pagal serumo kreatinino kiekį prieš ir po GKK dozės sumažinimo. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp kreatinino prieš GKK dozės mažinimą ir kreatinino praėjus 6 mėn. po GKK dozės mažinimo, nebuvo (p>0,05). Panašus tyrimas atliktas JAV Kalifornijos valstijos ligoninėje. Jie nustatė, jog praėjus 18 mėnesių po gliukokortikoidų terapijos nutraukimo, prednizolono nutraukimo grupėje, lyginant su kontroline grupe, buvo mažesnis vidutinis kraujo spaudimas ir panaši inkstų funkcija, pacientų bei transplantatų išgyvenamumo lygis [8]. Nors JAV atliktame tyrime prednizolono dozė buvo visiškai nutraukta, o mūsų tyrimo metu tik sumažinta, tačiau rezultatai yra labai panašūs – abiejuose tyrimuose vidutinis AKS prieš mažinant GKK dozę buvo mažesnis, o inkstų funkcija tarp lyginamųjų grupių buvo panaši.

33

14. IŠVADOS

1. Daugumai pacientų (94,5%) išrašant iš stacionaro buvo skirta rekomenduojama 8 mg/d gliukokortikoidų dozė, likusiems pacientams skirta sumažinta 4 mg/d dozė ar didesnė nei 8 mg/d gliukokortikoidų dozė. Ambulatorinio gydymo laikotarpiu gliukokortikoidų dozė iki 4 ar 6 mg/d buvo sumažinta daugiau nei pusei pacientų. Vidutiniškai gliukokortikoidų dozė buvo sumažinta iki 6 mg ar 4 mg per pirmus 15 - 17 mėnesių;

2. Palyginus duomenis prieš ir po inksto transplantacijos buvo gauta, jog tarp nesergančių cukriniu diabetu pacientų glikemija po transplantacijos buvo didesnė nei prieš transplantaciją, tuo tarpu sistolinis ir diastolinis arterinis kraujo spaudimas po transplantacijos buvo mažesnis, tačiau antihipertenzinių vaistų skaičius padidėjo (p<0,05);

3. Dažniausia gliukokortikoidų dozės mažinimo priežastis buvo infekcija (41%), mažesnei daliai pacientų dozė mažinta esant gerai inkstų funkcijai ar blogai glikemijos kontrolei, dideliam svorio prieaugiui.

4. Po gliukokortikoidų dozės sumažinimo didžiajai daliai pacientų (76,9%) protokolinės biopsijos rezultatai parodė minimalius histologinius pokyčius, kitiems dviem pacientams (7,7%) buvo rasta aktyvi atmetimo reakcija ir pradiniai diabetinės nefropatijos požymiai.

5. Sumažinus gliukokortikoidų dozę, po 6 mėnesių sistolinis arterinis kraujo spaudimas buvo mažesnis (p<0,05), nors antihipertenzinių vaistų kiekis nedidėjo, o glikemija ir transplantato funkcija nepakito.

34

15.LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Hrici K, Donald E, Almaw I, Wassim Y, Terry B. Trends in the useo of gluccocorticoids in renal transplantation. Transplantation 1994; 57(7):979-989.

2. 2011 m. patvirtintas LTR sveikatos apsaugos ministro įsakymas. Interneto prieiga: http://www.vlkt.lt/veikla/veiklos-sritys/kompensuojamieji

vaistai/Documents?SAMv759_RedakcijaNR_1.pdf [žiūrėta 2014-12-06].

3. Rainienė T, Dobrovolskienė R, Dainys B, Kučinskis G, Želvys A. Gydymo monokloniniais antikūnais klinikinis poveikis persodinus mirusio donoro inkstus. Medicina 2007; 43(1):109-113.

4. Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med 2004; 351:2715.

5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 Suppl 3:S1.

6. van Gelder T, Silva HT, de Fijter JW, Budde K, Kuypers D, Tyden G, Lohmus A, Sommerer C, Hartmann A, Le Meur Y, Oellerich M, Holt DW, Tönshoff B, Keown P, Campbell S, Mamelok RD. Comparing mycophenolate mofetil regimens for de novo renal transplant recipients: the fixed-dose concentration-controlled trial. Transplantation 2008; 86:1043.

7. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba prie LTR sveikatos apsaugos ministerijos. Interneto prieiga: http://extranet.vvkt.lt/paieska/metilprednizolonas [žiūrėta 2014-12-06].

8. Vella J, Brennan DC. Induction immunosuppressive therapy in renal transplantation in adults. Interneto prieiga: http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/induction-

immunosuppressive-therapy-in-renal-transplantation-in-adults?source=search_result&search=Induction+immunosuppressive+therapy+in+renal+transp lantation+in+adults&selectedTitle=1%7E150 [žiūrėta 2015-10-16].

9. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 Suppl 3:S1.

10. Wong W, Venetz JP, Tolkoff-Rubin N, Pascual M. 2005 immunosuppressive strategies in kidney transplantation: which role for the calcineurin inhibitors? Transplantation 2005; 80:289.

35 11. Kuypers DR, Le Meur Y, Cantarovich M, Tredger MJ, Tett SE, Cattaneo D, Tönshoff B, Holt DW, Chapman J, Gelder T. Consensus report on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:341.

12. Anglicheau D, Verstuyft C, Laurent-Puig P, Becquemont L, Schlageter MH, Cassinat B, Beaune P, Legendre C, Thervet E. Association of the multidrug resistance-1 gene single-nucleotide polymorphisms with the tacrolimus dose requirements in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1889.

13. Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig JC. Interleukin 2 receptor antagonists for renal transplant recipients: a meta-analysis of randomized trials. Transplantation 2004; 77:166.

14. Kirk AD. Induction immunosuppression. Transplantation 2006; 82:593.

15. van den Hoogen MW, Kamburova EG, Baas MC, Steenbergen EJ, Florquin S, M Koenen HJ, Joosten I, Hilbrands LB. Rituximab as induction therapy after renal transplantation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Am J Transplant 2015; 15:407.

16. Hardinger KL, Schnitzler MA, Koch MJ, Labile E, Stirnemann PM, Miller B, Enkvetchakul D, Brennan DC. Thymoglobulin induction is safe and effective in live-donor renal transplantation: a single center experience. Transplantation 2006; 81:1285.

17. Ruggenenti P, Codreanu I, Cravedi P, Perna A, Gotti E, Remuzzi G. Basiliximab combined with low-dose rabbit anti-human thymocyte globulin: a possible further step toward effective and minimally toxic T cell-targeted therapy in kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:546.

18. Brennan DC, Daller JA, Lake KD, Cibrik D, Del Castillo D. Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renal transplantation. N Engl J Med 2006; 355:1967.

19. Willoughby LM, Schnitzler MA, Brennan DC, Pinsky BW, Dzebisashvili N, Buchanan PM, Neri L, Rocca-Rey LA, Abbott KC, Lentine KL. Early outcomes of thymoglobulin and basiliximab induction in kidney transplantation: application of statistical approaches to reduce bias in observational comparisons. Transplantation 2009; 87:1520.

20. Haririan A, Morawski K, Sillix DH, El-Amm JM, Garnick J, West MS, Granger DK, Migdal SD, Gruber SA. Induction therapy with basiliximab versus Thymoglobulin in African-American kidney transplant recipients. Transplantation 2005; 79:716.

21. Tydén G, Genberg H, Tollemar J, Ekberg H, Persson NH, Tufveson G, Wadström J, Gäbel M, Mjörnstedt L. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, study of single-dose rituximab as induction in renal transplantation. Transplantation 2009; 87:1325.

36 22. Tydén G, Ekberg H, Tufveson G, Mjörnstedt L. A randomized, double-blind,

placebo-controlled study of single dose rituximab as induction in renal transplantation: a 3-year follow-up. Transplantation 2012; 94:e21.

23. Kyaw T, Tay C, Krishnamurthi S, Kanellakis P, Agrotis A, Tipping P, Bobik A, Toh BH. B1a B lymphocytes are atheroprotective by secreting natural IgM that increases IgM deposits and reduces necrotic cores in atherosclerotic lesions. Circ Res 2011; 109:830.

24. Madaio MP. Renal biopsy. Kidney Int 1990; 38:529. Appel GB. Renal biopsy: How effective, what technique, and how safe. J Nephrol 1993; 6:4.

25. Aydingoz SE, Takemoto SK, Pinsky BW. The impact of human leukocyte antigen matching on transplant complications and immunosuppression dosage. Hum Immunol 2007; 68:491

26. Miller BW, Brennan DC. Withdrawal or avoidance of glucocorticoids after renal

transplantation. Interneto prieiga:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/withdrawal-or-avoidance-of-

glucocorticoids-after-renal-transplantation?source=search_result&search=Withdrawal+or+avoidance+of+glucocorticoids+ after+renal+transplantation&selectedTitle=1%7E150 [žiūrėta 2015-10-16].

27. Brokhof MM, Sollinger HW, Hager DR, Muth BL, Pirsch JD, Fernandez LA, Bellingham JM, Mezrich JD, Foley DP, D'Alessandro AM, Odorico JS, Mohamed MA, Vidyasagar V, Ellis TM, Kaufman DB, Djamali A. Antithymocyte globulin is associated with a lower incidence of de novo donor-specific antibodies in moderately sensitized renal transplant recipients. Transplantation 2014; 97:612.

28. Opelz G, Döhler B, Laux G, Collaborative Transplant Study. Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Am J Transplant 2005; 5:720.