GRANULIOMATOZĖS SU POLIANGITU (VEGENERIO GRANULIOMATOZĖS) GYDYMO IŠEITYS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS REUMATOLOGIJOS KLINIKA

GRANULIOMATOZĖS SU POLIANGITU (VEGENERIO

GRANULIOMATOZĖS) GYDYMO IŠEITYS

BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS Medicinos studijų programa

Darbo autorius: Titas Tūba

Mokslinis vadovas: doc. dr. Margarita Pileckytė

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ...5

6. SANTRUMPOS ...6

7. SĄVOKOS ...6

8. ĮVADAS ...7

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ...8

10. LITERATŪROS APŽVALGA ...9

11. TYRIMO METODIKA ...13

12. TYRIMO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ...14

13. IŠVADOS ...20

3

1. SANTRAUKA

Darbo autorius: Titas Tūba

Pavadinimas: "Granuliomatozės su poliangiitu (Vėgenerio granuliomatozės) gydymo išeitys"

Darbo tikslas: Išnagrinėti LSMUL KK 2012-2016 metais Vegenerio granuliomatoze pirmą kartą susirgusių pacientų gydymo išeitis.

Darbo uždaviniai: 1) Išnagrinėti kiek laiko truko nuo pirmųjų simptomų atsiradimo iki GPA diagnozės nustatymo ir nustatyti ar tai turi įtakos ligos išeitims po metų. 2) Išnagrinėti stacionare paskirtus vaistus. 3) Išnagrinėti ar amžius turi įtakos ligos išeitims po metų. 4) ANCA tyrimo rezultatų dinamika po metų. 5) ANCA tyrimo rezultatų (ligos pradžioje) ryšys su organų pažeidimais ligos pradžioje ir po metų. 6) Išnagrinėti pacientų būklę (remisija, recidyvas, mirtis) po metų laiko. 7) Išnagrinėti organų pažeidimų dinamiką po metų laiko.

Darbo metodika: Atlikta retrospektyvinė 2012-2016 m. pacientų, kuriems buvo patvirtinta GPA diagnozė, duomenų analizė. Buvo naudojama pirmo stacionarizavimo ligos istorijų informacija ir tų pačių pacientų stacionaro / ambulatorinė informacija po metų laiko. Duomenys buvo analizuojami naudojant SPSS programą. Iš viso buvo analizuojama 19 pacientų (15 moterų ir 4 vyrai). Pacientų amžiaus amplitudė nuo 18 iki 77 metų. Amžiaus vidurkis 51,4 ±16,3 metų.

Rezultatai: Nepavyko gauti statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp greitesnio ligos diagnozavimo ir organų (plaučių, viršutinių kvėpavimo takų, inkstų, odos, akių, sąnarių) pažeidimų skaičiaus po metų laiko. Didžiausia pacientų dalis 42,1 % buvo gydyti - metilprednizolonas (per os ir pulsterapija) + ciklofosfamidas. Pacientams iki 50 metų organų pažeidimų skaičiaus pokytis po metų nėra statistiškai reikšmingai sumažėjęs nei vyresniems kaip 50 metų. Statistiškai reikšmingai sumažėjo ANCA teigiamų pacientų po metų laiko (nuo 73,6% iki 36,8%). Statistiškai reikšmingo viršutinių kvėpavimo takų, plaučių, inkstų pažeidimų skaičiaus skirtumo (pirmo stacionarizavimo metu ir po metų) tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų nepavyko gauti. Po metų dažniausiai pasitaikė remisija - 17 pacientų (89,5proc.), vienas pacientas mirė. Po metų nuo ligos diagnozavimo statistiškai reikšmingai sumažėjo viršutinių kvėpavimo takų (nuo 55,5% iki 16,6%), plaučių pažeidimus turinčių pacientų skaičius (nuo 44,4% iki 5,5%). Nepavyko gauti statistiškai reikšmingo inkstų, sąnarių, odos, akių pažeidimų turinčių pacientų skaičiaus skirtumo.

Išvados: Didžiausia pacientų dalis buvo gydyti metilprednizolonu (per os ir pulsterapija) + ciklofofamidas. Po metų laiko nuo diagnozės patvirtinimo statistiškai reikšmingai sumažėjo ANCA teigiamų pacientų, taip pat reikšmingai sumažėjo viršutinių kvėpavimo takų ir plaučių pažeidimus turinčių pacientų skaičius. Po metų laiko nuo ligos diagnozavimo, didžioji pacientų dalis pasiekė remisiją (89,5%), vienam pasireiškė recidyvas, vienas pacientas mirė.

4

2. SUMMARY

Author: Titas Tūba

Title: "Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis) treatment outcomes"

Aim: To analyze LSMUL KK 2012-2016 years newly diagnosed GPA patients treatment outcomes. Objectives: 1) To examine how long it took from the onset of the first symptoms to the diagnosis of GPA and determine whether it affects the outcomes after one year. 2) Investigate the prescribed medication. 3) Examine whether age affects outcomes after one year. 4) ANCA test results dynamics after one year. 5) ANCA test results at the beginning of the disease relation with organ damage at the beginning of the disease and after one year. 6) Analyze the state of patients (remission, relapse, death) after a year. 7) To analyze the dynamics of organs damages before and after a year.

Methodology: Retrospective 2012-2016 years patients data analysis who had GPA disease. In reaserch I used first hospitalization disease history information and after one year disease history and ambulatory information of the same patients. The data was analyzed using the SPSS program.

A total of 19 patients (15 women and 4 men) were analyzed. Patient age range from 18 to 77 years. The average age is 51.4 ± 16.3 years.

Results: There was no statistically significant correlation between faster diagnosis of a disease and the number of damaged organs (lungs, upper respiratory tract, kidneys, skin, eyes, joints) after a year. The largest part of patients was treated with 42.1% - Methylprednisolone (per os and pulse therapy) + Cyclophosphamide. The change in the number of organs damages in younger than 50 years old patients is not statistically significantly lower than in the older than 50 years old patients. There was a statistically significant reduction in ANCA positive patients after a year (from 73.6% to 36.8%). There was no statistically significant difference in upper respiratory, pulmonary, and renal impairment (during the first staging and after one year) between ANCA positive and ANCA negative patients. One year later, the most frequent was remission - 17 patients (89.5%), one patient died. One year after the diagnosis of the disease statistically significantly reduced the number of upper respiratory tract lesions (from 55.5% to 16.6%) and the number of patients with pulmonary lesions (from 44.4% to 5.5%). There was no statistically significant difference in the number of patients with kidneys, joints, skin, and eye lesions.

Conclusion: The majority of patients were treated with methylprednisolone (per os and pulse therapy) + cyclophosphamide. One year after diagnosis statistically significant decreased ANCA positive patients and significant decreased the number of patients with upper respiratory tract and pulmonary lesions. One year after diagnosis most of patients achieved remission (89.5%), one was relapsed, one patient died.

5

3. PADĖKA

Dėkoju savo mokslinio darbo vadovei doc. dr. Margaritai Pileckytei už konsultacijas, pastabas ir skirtą laiką.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konfliko nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro leidimą Nr. TPP-815.

6

6. SANTRUMPOS

GPA - granulomatozė su poliangiitu (angl. Granulomatosis with polyangiitis)

ANCA - antineutrofiliniai citoplazminiai antikūnai (angl. Antineutrophil cytoplasmic antibodies) Per os - peroraliai (angl. through mouth)

PR3 - proteinazė 3 MPO - mieloperoksidazė MP - metilprednizolonas CYC - ciklofosfamidas AZA - azatioprinas MTX - metotreksatas

EUVAS - Europos vaskulito tyrimo grupė (angl. European vasculitis study group)

7. SĄVOKOS

Vaskulitas - kraujagyslių sienelių uždegimas.

Glomerulonefritas - uždegiminės kilmės inkstų pažeidimas. Hemoptizė - atkosėjimas krauju.

Dispnėja - dusulys, pasunkėjęs kvėpavimas. Piogeninė gangrena - pūlinė audinio žūtis.

Odos purpura - bėrimas raudonais taškeliais, dėl smulkiųjų odos kraujagyslių kraujavimo. Hematurija - kraujas šlapime.

7

8. ĮVADAS

Granulomatozė su poliangitu - ankščiau žinoma kaip Vegenerio granulomatozė - reta, nežinomos etiologijos, multisisteminė, autoimuninė liga. Šios ligos skiriamasis bruožas - granuliomatozinis uždegimas ir imuninis smulkiųjų ir vidutinių kraujagyslių vaskulitas. Ligos išeitys priklauso nuo ankstyvo gydymo ir ligos kontrolės, nes paūmėjimai gali kartotis visą gyvenimą. Klasikinės ligos pažeidimo vietos yra viršutiniai ir apatiniai kvėpavimo takai, bei inkstai.

Dažniausiai liga yra susijusi su antineutrofiliniais citoplazminiais antikūnais (ANCA). Maždaug 80% atvejų apima ANCA gamybą prieš proteinazę 3 (PR3). Kiekvienais metais pasaulyje registruojama vidutiniškai 12 naujų ligos atvejų vienam milijonui gyventojų. Dažniausiai liga pasitaiko ketvirtame - penktame amžiaus dešimtmetyje, tačiau gali pasireikšti įvairiame amžiuje, nepriklausomai nuo lyties. Diagnozuoti ligą kartais gali būti pakankamai sudėtinga, nes liga gali pasireišti plačiu simptomų spektru, kurie pasitaiko ir kitose ligose.

Negydoma sisteminė liga dažniausia baigiasi mirtimi per mažiau nei vienerius metus nuo diagnozės nustatymo. Po vienerių metų pagrindinės mirties priežastys - kardivaskulinė liga, onkologiniai susirgimai, infekcija. Ankstyvas ligos gydymas yra lemiamas veiksnys siekiant užkirsti kelią negrįžtamiems organų pažeidimams bei išsaugant gyvybę. Gydant ligą, ligos remisija pasiekiama apytiksliai 85% pacientų, bet recidyvai per 5 metus pasitaiko maždaug pusei pacientų. Šiai dienai etiologinio ligos gydymo nėra, gydymas nukreiptas į imuninės sistemos aktyvumo mažinimą. Toks gydymas turi šalutinių poveikių ir dėl gydymo gali pasireikšti infekciniai susirgimai, hemoraginis cistitas ar onkologiniai susirgimai.

Kadangi liga yra nepagydoma, o taip pat dažnai sukelia sunkius organų pažeidimus, svarbu tinkamai paskirti ir kontroliuoti gydymą. Liga yra labai reta, todėl ir mokslinių tyrimų apie ligos gydymo išeitis nėra daug. Šiuo moksliniu tyrimu norėjau išsiaiškinti galimus priežastinius veiksnius, kurie turi įtakos gydymo išeitims.

8

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas - išnagrinėti LSMUL KK 2012-2016 metais Vegenerio granuliomatoze pirmą kartą susirgusių pacientų gydymo išeitis.

Uždaviniai:

1. Išnagrinėti kiek laiko truko nuo pirmųjų simptomų atsiradimo iki Vegenerio granuliomatozės diagnozės nustatymo ir nustatyti ar tai turi įtakos ligos išeitims po metų.

2. Išnagrinėti stacionare paskirtus vaistus.

3. Išnagrinėti ar amžius turi įtakos ligos išeitims po metų. 4. ANCA tyrimo rezultatų dinamika po metų.

5. ANCA tyrimo rezultatų (ligos pradžioje) ryšys su organų pažeidimais ligos pradžioje ir po metų.

6. Išnagrinėti pacientų būklę (remisija, recidyvas, mirtis) po metų laiko. 7. Išnagrinėti organų pažeidimų dinamiką po metų laiko.

9

10.

LITERATŪROS APŽVALGA

Granulomatozė su poliangitu (GPA, ankščiau žinoma kaip "Vegenerio granulomatozė") - autoimuninis vaskulitas, kuris labai susijęs su antineutrofiliniais citoplazminiais antikūnais (ANCA). Skiriamosios ligos klinikinės išraiškos apima sisteminį nekrotizuojantį vaskulitą, nekrotizuojantį granulomatozinį uždegimą, nekrotizuojantį glomerulonefritą [1]. Tai reta liga, kurios vidutinis paplitimas yra nuo 23,7 iki 156,5 žmonių iš milijono gyventojų, o metinis sergamumas yra nuo 3 iki 14,4 žmonių iš 1 milijono gyventojų [2]. Per pastaruosius dešimtmečius ligos gydymo išeitys pagerėjo. Tai patvirtina Didžiojoje Britanijoje atliktas ilgalaikis tyrimas, kuris palygino 1992-2002 ir 2003-2013 metų Vegenerio granuliomatoze sergančių pacientų išgyvenamumą ir nustatė statistiškai reikšmingą, beveik dvigubai didesnį skirtumą [3]. Nepaisant to mirštamumas vis dar išlieka nemažas. Mirštamumas Europoje po 1 metų - 12%, po 2 metų - 15%, po 5 metų - 22% [4]. Liga gali pasireikšti įvairiame amžiuje, Lietuvoje atliktais tyrimo duomenimis liga pasireiškia 48,85±18,9 metais [5]. Panašūs amžiaus duomenys gauti ir mano šiame atliktame tyrime - 51,4 ±16,3. metų.

Šis vaskulitas dažniausiai paveikia nuo smulkaus iki vidutinio spindžio kraujagysles [6]. Dažniausiai ligos pažeidžiami organai yra viršutiniai ir apatiniai kvėpavimo takai bei inkstai. Ligos recidyvų dažnis per pirmus 2 metus nuo 18% iki 60% [7]. Pagrindinės mirties priežastys per pirmuosius ligos metus - infekcija (48%) ir aktyvus vaskulitas (19%). Po vienerių metų pagrindinės mirties priežastys šios - kardivaskulinė liga (26%), onkologiniai susirgimai (22%), infekcija (20%) [4]. Nors jau didelė pažanga padaryta, žinant pagrininį patofiziologinį procesą, vis dar nenustatytas pagrindinis etiologinis veiksnys, kuris sukelia vaskulitą ir granulomų formavimąsi. Yra tyrimų rodančių galimą infekcijų, aplinkos, cheminių, toksinių ar farmakologinių priežasčių įtaką žmonėms, kurie turi genetinę predispoziciją šiai autoimuninei ligai atsirasti [9]. Švedijoje atliktas didelės apimties tyrimas, kuris netiesiogiai patvirtina galimą ligos atsiradimo ryšį su genetine predispozicija. GPA sergančių pacientų pirmos eilės giminaičiai turi didesnį polinkį sirgti autoimuninėmis ir uždegiminėmis ligomis [10]. Kenksmingi veiksniai, genetiškai predisponuotiems žmonėms, sukelia uždegiminį atsaką su uždegiminių citokinų sekrecija ir ANCA gamyba [11]. Staphylococcus aureus yra dažnai pasitaikantis mikroorganizmas, dalyvaujantis GPA patogenezėje, atliktais tyrimo duomenimis recidyvuojantis ligos pobūdis gali būti susijęs su nuolatine jo kolonizacija nosies landose [4, 8].

GPA imunopatogenezė yra sudėtinga, maždaug 80% atvejų apima ANCA gamybą prieš proteinazę 3 (PR3) ir maždaug 10% atvejų ANCA gamybą prieš mieloperoksidazę (MPO) [1].

10 Ligoniai, kurie turi MPO-ANCA, turi reikšmingai mažesnę tikimybę turėti recidyvų [12]. Antikūnai prieš lizosomų membranos baltymą LAMP-2 taip pat gali turėti reikšmės patogenezėje [11]. GPA pacientai paprastai turi B limfocitus stimuliuojančių faktorių kiekio padidėjimą ir santykinį T folikulinių pagalbinių ląstelių padidėjimą. Tai gali paaiškinti padidėjusį savireaktyvių B limfocitų dažnį, kurie gali subręsti į ilgalaikes plazmos ląsteles, kurios išskiria ANCA [30].

Pagal EUVAS ligos stadijų klasifikaciją gali būti išskirti du ligos fenotipai - lokalizuota forma ir sisteminė [13]. Paprastai liga progresuoja nuo lokalizuotis iki sisteminės GPA, o tai skirtingiems pacientams gali trukti nuo kelių savaičių iki keletos metų. Tik mažai pacientų daliai liga išlieka lokalizuota.

Lokalizuotoje WG simptomų fazėje atsiranda granulomatozinis viršutinių ir (arba) apatinių kvėpavimo takų uždegimas. Pacientams gali pasireikšti klausos netekimas, pasikartojantis vidurinės ausies uždegimas, pasikartojantis mastoiditas ir sinusitas, kraujavimas iš nosies, nosies pertvaros deformacija. Granulomatozines mases galima rasti tiek viršutiniuose, tiek apatiniuose kvėpavimo takuose. Dažniausiai pasitaiko plaučiuose esantys parenchiminiai mazgai, bet taip pat pasitaiko ir akiduobėse esantys granulomatozinės masės, dėl kurių gali atsirasti akių obuolių dislokacija, o dėl to gali atsirasti ir vaizdo dvejinimasis. Taip pat dažnai granulomatozinės masės apima ir inkstus [14]. Reikia pabrėžti, kad ligos išraiškos gali būti labai įvairios, viename publikuotame atvejyje buvo aprašytas atvejis, kai GPA pacientui granulomatozinės masės buvo rastos retroperitoniniame tarpe [15].

Sisteminė WG ligos fazė charakterizuojama smulkiųjų kraujagyslių vaskulito klinikiniais požymiais. Šiame etape paprastai pastebimi bendrieji simptomai, tokie kaip negalavimas, svorio netekimas, karščiavimas. Klinikinių simptomų spektras apima gyvybei pavojingą plaučių-inkstų sindromą, o taip pat ir kitus mažiau grėsmingus sisteminio vaskulito simptomus. Dėl plaučių ir inkstų sindromo pacientams gali pasireikšti hemoptizė, dispnėja ir inkstų funkcijos nepakankamumas dėl nekrotizuojančio alveoliarinio vaskulito ir greitai progresuojančio nekrotizuojančio glomerulonefrito. Kiti sisteminio vaskulito simptomai apima ragenos opą, episkleritą, tinklainės vaskulitą, širdies perikarditą, miokarditą, širdies laidumo sutrikimus ir virškinamojo trako gleivinės opas. Išraiškos ant odos apima įvairius hemoraginius ir pūslelinius pažeidimus ir apčiuopiamą odos purpurą su ar be opų, piogeninę gangreną. Nervų sistemoje gali atsirasti daugybinis mononeuritas, galvos nervų pažeidimai ir galvos smegenų vaskulitas [14].

GPA reikia greito ir veiksmingo ligos gydymo, esant tiek ūmiems, tiek chroniniams ligos pasireiškimams. Negydomos ligos progresavimas yra greitas ir mirtinas, todėl negydoma, sisteminė WG per pirmuosius dvejus metus sukelia didesnį kaip 90 % mirtingumą [13]. Pagrindinis gydymo

11 principas - slopinti imuninę sistemą. Gydymas paprastai susijęs su stipriais imunosupresiniais vaistais, kurie sukelia šalutinį poveikį. Rekomenduojama pacientams aiškiai žodžiu paaiškinti jų ligos pobūdį, gydymo galimybes, šalutinį gydymo poveikį ir trumpalaikes ir ilgalaikes prognozes. Turi būti parinktas gydymo planas, kuris tiktų sukelti ligos remisiją ir būtų mažiausiai toksiškas. Gydymo taktika turėtų būti motyvuojama ne tik ANCA tyrimo rezultatais, o struktūrizuotu klinikiniu vertinimu [16].

Gydymą galima suskirstyti į tris etapus:

Remisijos pasiekimas - šis etapas trunka kol pasiekiama simptomų kontrolė, dažniausiai trunka kelis mėnesius. Kai yra organų pažeidimas ar pavojus gyvybei, rekomenduojama gydyti gliukokortikoidais kartu su ciklofosfamidu arba Rituksimabu. Kai organų pažeidimų nėra, rekomenduojama skirti gliukortikoidus su metotreksatu arba mikofenolato mofetiliu.

Ciklofosfamido injekcijos kas dvi / tris savaites arba vartojamas peroarliai. Ciklofosfamido pulterapija efektyvesnė pasiekiant remisiją ir turi mažiau šalutinių poveikių nei geriamasis ciklofosfamidas [16], nors kasdien peroraliai vartojamas ciklofosfamidas yra susijęs su mažesne recidyvų rizika [17]. Ciklofosfamido metabolitai yra toksiški ir gali per trumpą laiką sukelti hemoraginį cistitą ir ilgalaikėje perspektyvoje onkologinius susirgimus [18], todėl pacientai infuzijos dieną turėtų gerti daug skysčių, kad atskiestų metabolitus šlapime. Taip pat gali būti skiriamas oralinis arba į veną leidžiamas 2-merkaptoetansulfonato natrio druska (MESNA), kuri mažina toksiškumą. Ciklofosfamidu gydomiems pacientams rekomenduojama profilaktiškai skirti trimetoprimo/sulfametoksazolio, kad būtų atliekama profilaktika prieš Pneumocystis jirovecii. Taip pat kartu su intraveniniu ciklofosfamidu turėtų būti reguliariai vartojama antiemetinė terapija [16]. Reikia stebėti kraujo rodiklius dėl galimos neutropenijos. Rekomenduojama ištirti persistuojančią, nepaaiškinamą hematuriją pacinetams, kurie ankščiau vartojo ciklofosfamidą. Ciklofosfamido kumuliacinė dozė yra susijusi su toksiškumu ir ypač kai yra vartojama per burną. Dėl šios priežasties recidyvui gydyti labiau rekomenduotinas rituksimabas [16].

Rituximabo efektyvumas ne ką mažesnis už ciklofosfamido, tyrimo duomenimis pasirodė, kad netgi veiksmingesnis esant ligos recidyvui [19, 20]. Remisijai pasiekti Rituximabas gali būti efektyvus vartojant jį ir mažesnėmis dozėmis [21]. Vaistas pranašesnis ir tuom, kad neturi neigiamo poveikio reprodukcinei sistemai, priešingai nei ciklofosfamidas, tačiau Rituximabo kaina yra didesnė. Rekomenduojama ištirti kraujo serumo imunoglobulino kiekį prieš kiekvieną rituksimabo kursą, o taip pat pacientams, kuriems dažnai kartojasi infekcijos. Pacientams, kuriems remisijos indukcinis gydymas neveiksmingas, rekomenduojama pereiti iš ciklofosfamido į rituksimabą arba atvirkščiai.

12 Pacientams, kuriems nepavyksta pasiekti remisijos ir kurie turi mažą fizinį aktyvumą, pagalbinis gydymas intraveniniu imunoglobulinu gali padėti pasiekti remisiją [16].

Kraujo plazmos transfuzija rekomenduojama pacientams esant naujam ligos atvejui ar remisijai, kai dėl greitai progresuojančio glomerulonefrito kraujo serumo kreatinino lygis >500 µmol/l arba kai yra difuzinis alveolinis kraujavimas [16].

Palaikomsis gydymas - tam, kad būtų išlaikoma ligos kontrolė, paprastai trunka tarp dviejų - penkių metų. Paprastai nutraukiamas ciklofosfamidas ir taikomas mažiau imuninę sistemą slopinantis gydymas. Esant remisijai, kad išvengti naujų organų pažeidimų ir pavojaus gyvybei, rekomenduojama skirti kombinaciją mažomis dozėmis gliukokortikoidų ir/arba azatioprinas, rituksimabas, metotreksatas, mikofenolato mofetilis. [16]. Tyrimo duomenimis, metotreksatą vartojantiems pacientams buvo mažiau veiksminga ligos kontrolė, palyginus su gydomu ciklofosfamidu, tačiau ciklofosfamidas yra labiau toksiškas [22]. Renkantis palaikomąjį gydymą galima rinktis tiek metotreksatą, tiek azatiopriną, saugumo ir efektyvumo atžvilgiu šie vaistai stipriai nesiskiria [23, 24]. Mikofenolato mofetilis paminėtas rekomendacijose, tačiau vieno atlikto tyrimo duomenimnes šio vaisto vartojimas gali būti dažniau pasitaikančių recidyvų priežastis [25]. Papildomas trimetoprimo/sulfametoksazolio (800/160 mg du kartus per dieną) skyrimas prie standartinio palaikomojo gydymo gali sumažinti recidyvo riziką [26]. Rekomenduojama kad remisijos palaikymo terapija būtų tęsiama mažiausiai 24 mėn. po sukeltos remisijos. Ankstyvas gydymo nutraukimas yra susijęs su padidėjusia recidyvo rizika [16].

Recidyvų gydymas - jei atsinaujina buvę simptomai arba atsiranda nauji betkuriuo gydymo momentu, gydymas keičiamas arba atnaujinamas. Pacientai su PR3-ANCA ir tie, kurie turi kardiovaskulinių ir plaučių ligų yra labiau linkę turėti recidyvų [27, 28]. Jei recidyvo metu atsiranda didelis organų pažeidimų pavojus ar atsiranda pavojus gyvybei, rekomenduojama gydyti kaip naują ligos atvejį su gliukokortikoidais ir ciklofosfamidu ar rituksimabu [16]. Gydant nesunkius recidyvus, laikinai padidinant gliukokortikoidų dozę, ligos remisija pasiekiama daugeliui ligonių, tačiau dažnai vėl per trumpą laiką pasitaiko naujas recidyvas [29].

13

11.

TYRIMO METODIKA

Atlikta retrospektyvinė LSMUL KK pacientų, kuriems 2012-2016 m. buvo patvirtinta granuliomatozės su poliangitu diagnozė, duomenų analizė. Prieš atliekant tyrimą buvo nagrinėjama mokslinė literatūra GPA ligos tema. Tyrimo pradžioje parengtas planas: iškeltas tyrimo tikslas, suformuluoti uždaviniai ir parinkti tyrimo metodai. Pasirinktas 5 metų laikotarpis (2012-2016 m.). Vėliau buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas (protokolo Nr. TPP-815). Pasinaudojant Reumatologijos klinikos duomenimis (pacientų registracijos kygomis) buvo atrinkti pacientai, kuriems 2012-2016 m. patvirtinta granuliomatozės su poliangiitu diagnozė. Į tiriamųjų sąrašą buvo įtraukti tik tie pacinetai, kuriems tuo metu pirmą kartą buvo patvirtinta GPA diagnozė, atmetant tuos, kurie lankėsi dėl ligos recidyvo. Atrinkti pacientai buvo surašyti į sąrašą, o sąrašas buvo pateiktas LSMUL KK Dokumentų valdymo tarnybos archyvui ir buvo gautos jų ligos istorijos. Kito etapo tikslas - surasti duomenis apie atrinktų pacientų būklę po metų laiko, todėl vėl buvo pasitelkta Reumatologijos klinikos duomenys (stacionaro ligos istorijos ir ambulatorinė informacija).

Atrinktos ligos istorijos ir ambulatoriniai duomenys buvo išanalizuoti, išrinkti duomenys apie pacientų lytį, amžių, laiką nuo pirmųjų simptomų atsiradimo iki diagnozės patvirtinimo, kokie organai pažeisti prieš ir po metų laiko, ligoninėje paskirti vaistai, ANCA tyrimo duomenys prieš ir po metų, ligos išeitys po metų laiko.

Tyrimo metu surinkti duomenys buvo analizuojami naudojant SPSS (Statistical Package forSocial Science) programos 24.0 programinį paketą. Šia programa apskaičiuota aprašomoji statistika (vidurkiai, standartiniai nuokrypiai). Analizuojant tyrimo duomenis taikytas Chi kvadrato suderinamumo kriterijus, koreliacinė kintamųjų analizė (Pearson koreliacijos koeficientas), Mc Nemar kriterijus, Student T-test kriterijus nepriklausomoms imtims.

14

12.

TYRIMO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

Iš viso LSMUL KK Reumatologijos klinikoje 2012-2016 metais pirmą kartą dėl Wėgenerio granulomatozės buvo stacionarizuota 19 naujų pacientų. Iš jų 15 moterų (78,9 %) ir 4 vyrai (21,1 %). Pacientų amžiaus amplitudė nuo 18 iki 77 metų. Amžiaus vidurkis 51,4 ±16,3 metų. Moterų amžiaus vidurkis 51,8 ±17,8 metų, vyrų amžiaus vidurkis 50 ± 10,6 metų. Gydymo įstaigoje pacientai praleido nuo 3 iki 37 dienų. Vidutinis lovadienių skaičius 13,2 ±8,8.

Greitesnio ligos diagnozavimo įtaka organų pažeidimams po metų laiko

Nuo pirmųjų simptomų atsiradimo iki Wėgenerio granulomatozės diagnozės nustatymo vidutiniškai truko 11 ±6,6 mėnesių, ankščiausiai diagnozuota po 1 mėnesio, vėliausiai po 24 mėnesių. Pritaikius Pearsono koreliaciją nepavyko gauti statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp kiekvieno paciento laiko trukmės nuo pirmųjų simptomų pradžios iki diagnozės nustatymo ir organų pažeidimų skaičiaus po metų laiko (p>0,05). Tam, kad patvirtinti arba paneigti šią hipotezę, reiktų tirti didesnę tiriamųjų grupę.

Stacionare paskirti vaistai

Pagal vartotus vaistus pirmo stacionarizavimo metu didžiausia pacientų dalis 42,1 % buvo gydyti - metilprednizolonas (per os ir pulsterapija) + ciklofosfamidas, 15,7 % - metilprednizolonas (per os) + metotreksatas, 15,7 % - metilprednizolonas (per os ir pulsterapija), 10,5 % - metilprednizolonas (per os ir pulsterapija) + azatioprinas, metilprednizolonas (per os) + azatioprinas - 5,2 %. Vienas pacientas (5,2 %) buvo gydytas tik per os vartojamu metilprednizolonu (1 pav.).

15 1 pav. Pacientams skirti vaistai ligos pradžioje

ANCA tyrimų rezultatų pokytis po metų laiko

Iš 19 pacientų pirmo stacionarizavimo metu ANCA teigiamų pacientų buvo 14 (73,6 %) , o 5 (26,4 %) buvo ANCA neigiami. Po metų laiko ANCA teigiamų pacientų buvo 7 (36,8%), o 12 (63,2%) buvo ANCA neigiami (2 pav.). Pritaikius Mc Nemar kriterijų gavome, jog ANCA tyrimo rezultatai po 1 metų parodė, kad neigiamų rezultatų kiekis statistiškai reikšmingai padidėjo (p=0,016). Galima teigti, jog remisijos indukcinis ir palaikomasis gydymas buvo efektyvus, šiuo atžvilgiu pacientų būklė gerėjo.

2 pav. ANCA tyrimo dinamika prieš ir po metų laiko 42,10% 15,70% 15,70% 10,50% 5,20% 5,20% 5,20% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% Pacientai 73,60% 36,80% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

Pirmo stacionarizavimo metu Po metų

16 Organų pažeidimų ryšys su ANCA tyrimo rezultatais (pirmą kartą stacionarizavus)

Pritaikius Chi kvadrato homogeniškumo kriterijų, statistiškai reikšmingo viršutinių kvėpavimo takų pažeidimų skaičiaus skirtumo (pirmo stacionarizavimo metu) tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų nepavyko gauti (p>0,05). Visgi, ligos pradžioje viršutinių kvėpavimo takų sutrikimų nustatyta nevienodai esant teigiamam ir neigiamam ANCA rezultatui. ANCA teigiami turi daugiau viršutinių kvėpavimo takų pažeidimų (71,4 proc.) nei ANCA neigiami (20,0 proc.) (3 pav.).

Pritaikius Chi kvadrato homogeniškumo kriterijų, statistiškai reikšmingo plaučių pažeidimų skaičiaus skirtumo (pirmo stacionarizavimo metu) tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų nepavyko gauti (p>0,05). Visgi, ligos pradžioje plaučių sutrikimų nustatyta nevienodai esant teigiamam ir neigiamam ANCA rezultatui. ANCA neigiami turi daugiau plaučių pažeidimų (60,0 proc.) nei ANCA teigiami (35,7 proc.) (3 pav.).

Pritaikius Chi kvadrato homogeniškumo kriterijų, statistiškai reikšmingo inkstų pažeidimų skaičiaus skirtumo (pirmo stacionarizavimo metu) tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų nepavyko gauti (p>0,05). Visgi, ligos pradžioje inkstų sutrikimų nustatyta nevienodai esant teigiamam ir neigiamam ANCA rezultatui. ANCA teigiami turi nežymiai daugiau inkstų pažeidimų (42,9 proc.) nei ANCA neigiami (40,0 proc.) (3 pav.).

3 pav. Pažeistų organų skaičiaus skirtumas tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų stacionarizavimo pradžioje

Organų pažeidimų ryšys su ANCA tyrimo rezultatais (po 1 metų laiko)

Pritaikius Chi kvadrato homogeniškumo kriterijų, statistiškai reikšmingo viršutinių kvėpavimo takų pažeidimų skaičiaus skirtumo (po metų) tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų (ligos pradžioje) nepavyko gauti (p>0,05). Visgi, viršutinių kvėpavimo takų sutrikimų

71,40% 35,70% 42,90% 20% 60% 40% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% Viršutiniai kvėpavimo takai Plaučiai Inkstai ANCA teigiamas ANCA neigiamas

17 nustatyta nevienodai esant teigiamam ir neigiamam ANCA rezultatui. ANCA neigiami turi nežymiai daugiau viršutinių kvėpavimo takų pažeidimų (15,4 proc.) nei ANCA teigiami (20,0 proc.) (4 pav.).

Pritaikius Chi kvadrato homogeniškumo kriterijų, statistiškai reikšmingo plaučių pažeidimų skaičiaus skirtumo (po metų) tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų (ligos pradžioje) nepavyko gauti (p>0,05). Visgi, plaučių sutrikimų nustatyta nevienodai esant teigiamam ir neigiamam ANCA rezultatui. ANCA teigiami turi daugiau plaučių pažeidimų (7,7 proc.) nei ANCA neigiami (0 proc.) (4 pav.).

Pritaikius Chi kvadrato homogeniškumo kriterijų, statistiškai reikšmingo inkstų pažeidimų skaičiaus skirtumo (po metų) tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų (ligos pradžioje) nepavyko gauti (p>0,05). Visgi, inkstų sutrikimų nustatyta nevienodai esant teigiamam ir neigiamam ANCA rezultatui. ANCA teigiami turi daugiau inkstų pažeidimų (46,2 proc.) nei ANCA neigiami (20,0 proc.) (4 pav.).

4 pav. 3 pav. Pažeistų organų (po metų) skaičiaus skirtumas tarp ANCA teigiamų ir ANCA neigiamų pacientų (stacionarizavimo pradžioje)

Amžiaus įtaka organų pažeidimams po metų laiko

Pritaikius Stjudento kriterijų nepriklausomoms imtims gavome, kad pacientams iki 50 metų organų pažeidimų skaičiaus pokytis po metų nėra statistiškai reikšmingai sumažėjęs nei vyresniems kaip 50 metų (p>0,05). Galima teigti, kad jaunesnis amžius nebuvo reikšmingas veiksnys geresnei ligos prognozei po metų laiko, tačiau dėl mažos pacientų imties tai vertinti reiktų atsargiai.

20% 7,70% 46,20% 15,40% 0% 20% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Viršutiniai kvėpavimo takai Plaučiai Inkstai ANCA teigiamas ANCA neigiamas

18 Pacientų būklė po metų laiko

Vertinant pacientų būklę po metų, dažniausiai pasitaikė remisija - 17 pacientų (89,5proc.), vienam pacientui paūmėjimas (5,3proc.) ir vienam mirtis (5,3proc.) (5 pav.). Galima teigti, jog remisijos indukcinis ir palaikomasis gydymas buvo efektyvus.

4 pav. Pacientų būklė po metų laiko nuo pirmo stacionarizavimo Organų pažeidimų dinamika prieš ir po metų

Pritaikius Mc Nemar kriterijų gauta, jog statistiškai reikšmingai pasikeitė viršutinių kvėpavimo takų pažeidimus turinčių pacientų skaičius (p=0,016). Pirmo stacionarizavimo metu viršutiniai kvėpavimo takai paveikti 55,5% (10) pacientų, po metų pažeidimai rasti 16,6 % (3) pacientų (5 pav.). Galima teigti, jog po metų laiko yra teigiama viršutinių kvėpavimo takų būklės dinamika.

Pritaikius Mc Nemar kriterijų gauta, jog statistiškai reikšmingai pasikeitė plaučių pažeidimų turinčių pacientų skaičius (p=0,016). Pirmo stacionarizavimo metu plaučiai pažeisti 44,4% (8) pacientų, po metų pažeidimai rasti 5,5% (1) pacientų (5 pav.). Galima teigti, jog po metų laiko yra teigiama plaučių būklės dinamika.

Pritaikius Mc Nemar kriterijų nepavyko gauti statistiškai reikšmingo inkstų pažeidimų turinčių pacientų skaičiaus skirtumo (p>0,05). Pirmo stacionarizavimo metu 44,4% (8), po metų pažeidimai rasti 38,8% (7) (5 pav.). Tam, kad patvirtinti arba paneigti šią hipotezę, reiktų tirti didesnę tiriamųjų grupę.

Neįvyko jokio odos pažeidimų turinčių pacientų skaičiaus pokyčio lyginant prieš ir po metų. Odos pažeidimai prieš ir po metų rasti 11,1% (2) pacientų (5 pav.).

Pritaikius Mc Nemar kriterijų nepavyko gauti statistiškai reikšmingo sąnarių pažeidimų turinčių pacientų skaičiaus skirtumo (p>0,05). Pirmo stacionarizavimo metu paveikta 38,8% (7), po

90% 5% 5%

Remisija Paūmėjusi būklė Mirtis

19 metų paveikta 5,5% (1) pacientų (5 pav.). Tam, kad patvirtinti arba paneigti šią hipotezę, reiktų tirti didesnę tiriamųjų grupę.

Neįvyko jokio akių pažeidimų turinčių pacientų skaičiaus pokyčio lyginant prieš ir po metų. Akių pažeidimai prieš ir po metų rasti 16,6% (3) pacientų (5 pav.).

5 pav. Organų pažeidimų dinamika prieš ir po metų 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Pirmo stacionarizavimo metu Po metų

20

13.

IŠVADOS

1. Nepavyko gauti statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp laiko nuo pirmųjų simptomų pradžios iki diagnozės nustatymo ir organų (plaučių, viršutinių kvėpavimo takų, inkstų, odos, akių, sąnarių) pažeidimų skaičiaus po metų laiko. Tam, kad patvirtinti arba paneigti šią hipotezę, reiktų tirti didesnę tiriamųjų grupę.

2. Pagal vartotus vaistus stacionarizavimo metu didžiausia pacientų dalis 42,1 % buvo gydyti - metilprednizolonas (per os ir pulsterapija) + ciklofosfamidas, 15,7 % - metilprednizolonas (per os) + metotreksatas, 15,7 % - metilprednizolonas (per os ir pulsterapija), 10,5 % - metilprednizolonas (per os ir pulsterapija) + azatioprinas, metilprednizolonas (per os) + azatioprinas - 5,2 %. Vienas pacientas (5,2 %) buvo gydytas tik per os vartojamu metilprednizolonu.

3. Galima teigti, kad jaunesnis amžius (iki 50 metų) nebuvo statistiškai reikšmingas veiksnys geresnei ligos prognozei po metų laiko, tačiau tai vertinti reiktų atsargiai dėl mažos pacientų imties.

4. ANCA tyrimo rezultatai po 1 metų parodė, kad neigiamų rezultatų kiekis statistiškai reikšmingai padidėjo. Galima teigti, jog remisijos indukcinis ir palaikomasis gydymas buvo efektyvus, šiuo atžvilgiu pacientų būklė gerėjo.

5. Nepavyko gauti statistiškai reikšmingo organų (viršutinių kvėpavimo takų, plaučių, inkstų)

pažeidimų skaičiaus skirtumo tarp ANCA teigiamų ir neigiamų pacientų (tiek ligos pradžioje, tiek po metų laiko). Tam, kad patvirtinti arba paneigti šią hipotezę, reiktų tirti didesnę tiriamųjų grupę. 6. Vertinant pacientų būklę po metų, dažniausiai pasitaikė remisija - 17 pacientų (89,5proc.), vienam

pacientui paūmėjimas (5,3proc.) ir vienam mirtis (5,3proc.). Galima teigti, jog remisijos indukcinis ir palaikomasis gydymas buvo efektyvus.

7. Po metų nuo ligos diagnozavimo statistiškai reikšmingai pasikeitė viršutinių kvėpavimo takų, plaučių pažeidimus turinčių pacientų skaičius, pastebėta teigiama ligos dinamika. Ligos diagnozavimo metu viršutiniai kvėpavimo takai paveikti 55,5% (10) pacientų, plaučiai 44,4% (8) pacientų. Po metų viršutinių kvėpavimo takų pažeidimai rasti 16,6 % (3) pacientų, plaučių 5,5% (1). Nepavyko gauti statistiškai reikšmingo inkstų, sąnarių, odos, akių pažeidimų turinčių pacientų skaičiaus skirtumo, reiktų tirti didesnę tiriamųjų grupę.

21

14.

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Holle J, Gross W. Treatment of ANCA-associated vasculitides (AAV). Autoimmunity Reviews. 2013;12(4):483-486.

2. Mahr A, Neogi T, Merkel P. Epidemiology of Wegener's granulomatosis: Lessons from descriptive studies and analyses of genetic and environmental risk determimants. Clinical and experimental rheumatology. 2006;(24.2: S82).

3. Wallace Z, Lu N, Unizony S, Stone J, Choi H. Improved survival in granulomatosis with polyangiitis: A general population-based study. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2016;45(4):483-489.

4. Flossmann O, Berden A, de Groot K, Hagen C, Harper L, Heijl C et al. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2010;70(3):488-494.

5. Dadoniene J, Pileckyte M, Baranauskaite A, Kirdaite G. Clinical characteristics and long-term outcomes of 35 patients with Wegener’s granulomatosis followed up at two rheumatology centers in Lithuania. Med Kaunas Lith. 2010;46(4): 256–60.

6. Jennette J, Falk R, Bacon P, Basu N, Cid M, Ferrario F et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis & Rheumatism. 2012;65(1):1-11.

7. Mukhtyar C, Flossmann O, Hellmich B, Bacon P, Cid M, Cohen-Tervaert J et al. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Annals of the Rheumatic Diseases. 2007;67(7):1004-1010.

8. Zycinska K, Wardyn K, Zielonka T, Demkow U, Traburzynski M. Chronic crusting, nasal carriage of Staphylococcus aureus and relapse rate in pulmonary Wegener’s granulomatosis. J Physiol Pharmacol. 2008;59(6): 825-831.

9. SCOTT D. Systemic vasculitis: epidemiology, classification and environmental factors. Annals of the Rheumatic Diseases. 2000;59(3):161-163.

10. KNIGHT A, SANDIN S, ASKLING J. Increased Risk of Autoimmune Disease in Families with Wegener's Granulomatosis. The Journal of Rheumatology. 2010;37(12):2553-2558.

11. Cartin-Ceba R, Peikert T, Specks U. Pathogenesis of ANCA-Associated Vasculitis. Current Rheumatology Reports. 2012;14(6):481-493.

12. Miloslavsky E, Lu N, Unizony S, Choi H, Merkel P, Seo P et al. Myeloperoxidase-Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Positive and ANCA-Negative Patients With Granulomatosis With

22 Polyangiitis (Wegener's): Distinct Patient Subsets. Arthritis & Rheumatology. 2016;68(12):2945-2952.

13. Walton E. Giant-cell Granuloma of the Respiratory Tract (Wegener's Granulomatosis). BMJ. 1958;2(5091):265-270.

14. Schilder A. Wegener's Granulomatosis vasculitis and granuloma. Autoimmunity Reviews. 2010;9(7):483-487.

15. Kaur J, Miller F, Wadhwa N, Nord E. Retroperitoneal mass in a patient with Wegener’s granulomatosis. Clinical Nephrology. 2012;77(03):237-241.

16. Mukhtyar C. SP0095 EULAR/ERA-EDTA Recommendations for The Management of ANCA-Associated Vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2016;75(Suppl 2):24.1-24.

17. Harper L, Morgan M, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Annals of the Rheumatic Diseases. 2011;71(6):955-960.

18. Toriyama M, Tagaya E, Yamamoto T, Kondo M, Nagashima Y, Tamaoki J. Lung cancer development in the patient with granulomatosis with polyangiitis during long term treatment with cyclophosphamide: first documented case. Respirology Case Reports. 2017;6(2):e00284.

19. Jones R, Cohen Tervaert J, Hauser T, Luqmani R, Morgan M, Peh C et al. Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Renal Vasculitis. New England Journal of Medicine. 2010;363(3):211-220.

20. Stone J, Merkel P, Spiera R, Seo P, Langford C, Hoffman G et al. Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis. New England Journal of Medicine. 2010;363(3):221-232.

21. Wawrzycka-Adamczyk S, Zugaj A, Kosałka J, Sznajd J, Bazan-Socha S, Musiał J. Lower doses of rituximab in remission induction for refractory granulomatosis with polyangiitis. Przeglad lekarski. 2014;71.12:663-665.

22. Faurschou M, Westman K, Rasmussen N, de Groot K, Flossmann O, Höglund P et al. Brief Report: Long-term outcome of a randomized clinical trial comparing methotrexate to cyclophosphamide for remission induction in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis & Rheumatism. 2012;64(10):3472-3477.

23. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou M, Boffa J, Ruivard M, Ducroix J et al. Azathioprine or Methotrexate Maintenance for ANCA-Associated Vasculitis. New England Journal of Medicine. 2008;359(26):2790-2803.

24. Puéchal X, Pagnoux C, Perrodeau É, Hamidou M, Boffa J, Kyndt X et al. Long-Term Outcomes Among Participants in the WEGENT Trial of Remission-Maintenance Therapy for Granulomatosis

23 With Polyangiitis (Wegener's) or Microscopic Polyangiitis. Arthritis & Rheumatology. 2016;68(3):690-701.

25. Azar L, Springer J, Langford C, Hoffman G. Rituximab With or Without a Conventional Maintenance Agent in the Treatment of Relapsing Granulomatosis With Polyangiitis (Wegener's): A Retrospective Single-Center Study. Arthritis & Rheumatology. 2014;66(10):2862-2870.

26. Stegeman C, Cohen Tervaert J, de Jong P, Kallenberg C. Trimethoprim–Sulfamethoxazole (Co-Trimoxazole) for the Prevention of Relapses of Wegener's Granulomatosis. New England Journal of Medicine. 1996;335(1):16-20.

27. Walsh M, Flossmann O, Berden A, Westman K, Höglund P, Stegeman C et al. Risk factors for relapse of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis & Rheumatism. 2012;64(2):542-548.

28. Pagnoux C, Hogan S, Chin H, Jennette J, Falk R, Guillevin L et al. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis: Comparison of two independent cohorts. Arthritis & Rheumatism. 2008;58(9):2908-2918.

29. Miloslavsky E, Specks U, Merkel P, Seo P, Spiera R, Langford C et al. Outcomes of Nonsevere Relapses in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Treated With Glucocorticoids. Arthritis & Rheumatology. 2015;67(6):1629-1636.

30. Abdulahad W, Lepse N, Stegeman C, Huitema M, Doornbos-van der Meer B, Tadema H et al. Increased frequency of circulating IL-21 producing Th-cells in patients with granulomatosis with polyangiitis (GPA). Arthritis Research & Therapy. 2013;15(3):R70.