LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS ŠEIMOS MEDICINOS KLINIKA
GYDYMO VARFARINU VEIKSMINGUMO TAIKANT STRUKTŪRIZUOTĄ DOZĖS TITRAVIMĄ TYRIMAS
BAIGIAMASIS MAGISTRINIS DARBAS IEVA KAUPAITĖ
VI KURSAS, 1 GRUPĖ
Darbo vadovas: dr. Gediminas Urbonas
KAUNAS 2018
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA ... 5
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1. Lėtinio prieširdžių virpėjimo epidemiologija ... 10
10.2. Prieširdžių virpėjimo klasifikacija ... 10
10.3. Tromboembolinių įvykių rizika ir jos vertinimas ... 11
10.4. Tromboembolinių įvykių prevencija ir antitrombozinis gydymas ... 12
10.5. Antitrombozinis gydymas ne vitamino K antagonistais ... 13
10.6. Antitrombozinis gydymas vitamino K antagonistais ... 13
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 17
12. REZULTATAI ... 18 13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 26 14. IŠVADOS ... 27 15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 27 16. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 28 17. PRIEDAI ... 32 17.1. Anketa ... 32
1. SANTRAUKA
Ieva Kaupaitė. Gydymo varfarinu veiksmingumo taikant struktūrizuotą dozės titravimą tyrimas. Tyrimo tikslas: Įvertinti struktūrizuoto varfarino dozės titravimo naudą gydant lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančius pacientus. Tyrimo uždaviniai: Nustatyti TTR per aštuonis mėnesius iki struktūrizuoto dozės titravimo, per aštuonis struktūrizuoto dozės titravimo mėnesius, juos palyginti su kontrolinės grupės TTR, nustatyti, ar skiriasi TTR skirtingose sociodemografinėse ir išeminio insulto bei kraujavimo rizikos grupėse. Tyrimo metodika: retrospektyviai peržiūrėtos lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančių ir varfariną vartojančių pacientų ambulatorinės kortelės, aštuonių mėnesių INR reikšmės ir varfarino dozės bei kiti duomenys. Tiriamosios grupės pacientams, atvykusiems pas šeimos gydytoją atlikti INR tyrimą, buvo paaiškintas tyrimo tikslas ir metodika, gavus jų informuotą sutikimą, buvo taikomas struktūrizuotas varfarino dozės titravimas. Kontrolinės grupės pacientų INR tyrimai ir varfarino dozės titravimas buvo atliekami pagal įprastą gydytojo praktiką. Po aštuonių mėnesių pakartotinai buvo peržiūrėtos tų pačių pacientų ambulatorinės kortelės. Tyrimo rezultatai: išanalizuoti 133 gydymo varfarinu atvejai, 74 tiriamosios (29 vyrai (39,2 proc.) ir 45 moterys (60,8 proc.)) ir 59 kontrolinės (25 vyrai (42,4 proc.) ir 34 moterys (57,6 proc.)) grupės. Išvados: TTR per aštuonis mėnesius iki struktūrizuoto dozės titravimo tiriamojoje grupėje buvo 31 proc. (± 20 proc.), kontrolinėje grupėje 44 proc. (± 22 proc.); TTR per aštuonis struktūrizuoto dozės titravimo mėnesius tiriamojoje grupėje buvo 50 proc. (± 27 proc.), kontrolinėje grupėje 54 proc. (± 27 proc.). Tiriamojoje grupėje TTR padidėjo 19 proc. (p=0,001), kontrolinėje grupėje TTR padidėjo 10 proc. (p=0,012), santykinė rizika pagerinti TTR struktūrizuotai dozuojant varfariną yra 0,6586 (p=0,10), o TTR nepabloginti – 0,5455 (p=0,05). TTR skirtingose amžiaus, CHA2DS2-VASc rizikos
grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p > 0,05). Mažos kraujavimo rizikos grupės pagal HAS-BLED TTR buvo 46 proc. (± 23 proc.), o didelės kraujavimo rizikos TTR 34 proc. (± 20 proc.), (p=0,008). Rekomendacijos: struktūrizuotas varfarino dozavimas nesutrumpina ir gali prailginti laiką terapiniame intervale, tačiau reikalingi didesnės imties tyrimai šiai naudai patvirtinti.
2. SUMMARY
Ieva Kaupaitė. The Influence of Structurized Dosing of Warfarin on Treatment Efficiency. Objective: to evaluate the influence of structurized dosing of warfarin in patients with permanent atrial fibrillation. Aims: to measure TTR of eight months prior to structurized dosing of warfarin; TTR eight months of structurized dosing of warfarin; to compare results with results of the control group; to establish differences of TTR in different age, risk of ischaemic stroke and risk of bleeding groups. Method: retrospectively collected outpatient data (eight months) of patients with permanent atrial fibrillation using warfarin, patients in a study group were introduced to the objective and methods of a study, signed an informed agreement and their dosing of warfarin was structurized for eight months. Patients in a control group were treated in a usual way and their data was collected from the same period. Results: there were 133 cases, 74 in a study group (29 men (39,2 %) and 45 women (60,8 %)) and 59 in a control group (25 men (42,4 %) and 34 women (57,6 %)). Conclusions: in eight months prior to structurized dosing of warfarin TTR in a study group was 31 % (± 20 %) and 44 % (± 22 %) in a control group; in eight months of structurized dosing of warfarin TTR in a study group was 50 % (± 27 %) and 54 % (± 27 %) in a control group. In a study group TTR increased by 19 % (p=0,001), in a control group 10 % (p=0,012), relative risk of better or equal TTR was 0,5455 (p=0,05), relative risk of better TTR 0,6586 (p=0,10). TTR was not statistically different between different age and risk of ischaemic stroke groups (p > 0,05). In a group of low bleeding risk TTR was 46 % (± 23 %) and in a group of high bleeding risk TTR was 34 % (± 20 %), (p=0,008). Recommendations: TTR could be increased by structurized dosing of warfarin, although studies with bigger samples are needed to proof the benefit of stucturized dosing of warfarin
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo darbo vadovui dr. Gediminui Urbonui už visokeriopą pagalbą, idėjas ir paskirtą laiką atliekant šį tyrimą.
Dėkoju LSMUL KK Šeimos medicinos klinikos vadovui prof. dr. Leonui Valiui už suteiktą galimybę atlikti šį tyrimą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6. SANTRUMPOS
PV – prieširdžių virpėjimas
JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos EKD – Europos kardiologų draugija
PSIP – praeinantysis smegenų išemijos priepuolis AH – arterinė hipertenzija
CD – cukrinis diabetas
ŠN – širdies nepakankamumas PAL – periferinių arterijų liga MI – miokardo infarktas
NGAK – naujieji geriamieji antikoaguliantai INR – angl. International Normalized Ratio TNS – tarptautinis normalizuotas santykis PSDF – privalomojo sveikatos draudimo fondas
NICE – angl. National Institute for Health and Care Excellence TTR – angl. Time in Therapeutic Range, laikas terapiniame intervale SR – santykinė rizika
CYP2C9 – kepenų citochromas P-450 2C9
7. SĄVOKOS
1. CHADS2 – išeminio insulto rizikos vertinimo modelis
2. CHA2DS2-VASc – išeminio insulto rizikos vertinimo modelis
3. HAS-BLED – kraujavimo rizikos vertinimo modelis
8. ĮVADAS
Lėtinis prieširdžių virpėjimas (PV) yra viena dažniausių ilgalaikių aritmijų. Sergamumas šiuo ritmo sutrikimu vis didėja: skaičiuojama, kad vienam iš keturių keturiasdešimtmečių išsivystys ši patologija [1].
Sergant prieširdžių virpėjimu labai padidėja tromboembolinių komplikacijų ir mirštamumo nuo jų rizika. Išeminis galvos smegenų insultas yra viena pavojingiausių tromboembolinių komplikacijų, rizika jį patirti yra apskaičiuojama pagal CHA2DS2-VASc rizikos vertinimo modelį.
Tromboembolinių komplikacijų prevencijai yra vartojami antikoaguliantai. Pirmo pasirinkimo vaistai yra naujieji geriamieji ne vitamino K antagonistai, tačiau dėl mažos kainos vis dar plačiai vartojami vitamino K antagonistai, iš kurių Lietuvoje populiariausias yra varfarinas.
Vartojant varfariną ir norint užtikrinti antikoaguliaciją yra būtinas kraujo krešumo rodiklių tyrimas vieną kartą per mėnesį ar dažniau, jei reikia koreguoti dozę. Dėl sudėtingo varfarino dozavimo mokslininkai įvairių tyrimų metu bando ištirti rodiklius, galinčius nuspėti varfarino dozavimo ypatybes individualiam pacientui. Vienas iš būdų, galinčių pagerinti gydymo varfarinu efektyvumą. yra struktūrizuotas jo titravimas.
Šio darbo tikslas – ištirti struktūrizuoto varfarino dozės titravimo naudą, gydant lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančius pacientus.
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Įvertinti struktūrizuoto varfarino dozės titravimo naudą, gydant lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančius pacientus.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti varfarinu gydomų pacientų TTR per aštuonis mėnesius iki struktūrizuoto dozės titravimo.
2. Nustatyti varfarinu gydomų pacientų TTR per aštuonis struktūrizuoto dozės titravimo mėnesius.
3. Palyginti struktūrizuoto varfarino dozės titravimo ir kontrolinės grupės TTR.
4. Nustatyti, ar skiriasi TTR skirtingose sociodemografinėse ir išeminio insulto bei kraujavimo rizikos grupėse.
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Lėtinio prieširdžių virpėjimo epidemiologija
Prieširdžių virpėjimas yra pati dažniausia ilgalaikio širdies ritmo sutrikimo forma. Pasaulyje 2010 metais buvo 33,5 milijono suaugusiųjų (20,9 milijono vyrų ir 12,6 milijono moterų), kuriems pasireiškė ši aritmija [2]. Švedijoje atliktame STROKESTOP tyrime nustatytas 12,3 proc. PV paplitimas tarp 75-76 metų amžiaus asmenų [3], Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) tarp vyresnių nei 60 metų amžiaus asmenų paplitimas svyruoja tarp 5 ir 10 proc. [4]. Skaičiuojama, kad 2030 metais JAV bus 12,1 milijono, o Europoje 14-17 milijonų sergančiųjų PV [5,6]. Rizika susirgti PV didėja su amžiumi, tačiau PV sukeliama mirtingumo rizika nesiskiria skirtingose amžiaus grupėse [7,8]. Manoma, kad sergamumas PV didėja dėl geresnės diagnostikos, ilgėjančios vidutinės gyvenimo trukmės ir didėjančio sergamumo ligomis, didinančiomis riziką išsivystyti prieširdžių aritmijoms [1,9].
10.2. Prieširdžių virpėjimo klasifikacija
Pagal Europos kardiologų draugijos (EKD) prieširdžių virpėjimo gydymo gaires, prieširdžių virpėjimas pagal klinikinę išraišką, trukmę ir savaiminį sinusinio ritmo atsistatymą yra skirstomas į pirmą kartą diagnozuotą, paroksizminį, persistuojantį, ilgai užtrukusį persistuojantį ir lėtinį [10] (1 lentelė).
1 lentelė. Prieširdžių virpėjimo klasifikacija remiantis EKD gairėmis [10].
Prieširdžių virpėjimo tipas Būdingi požymiai
Pirmą kartą diagnozuotas PV Pirmą kartą diagnozuotas PV, nepriklausomai nuo trukmės ir kitų simptomų.
Paroksizminis PV Trukmė iki 48 val. arba ritmo atstatymas per 7 dienas.
Persistuojantis PV Trukmė ilgesnė nei 7 dienos arba ritmo atstatymas vėliau nei po 7 dienų.
Ilgai užtrukęs persistuojantis PV
PV trunkantis ilgiau nei vienerius metus, kai yra pradedama taikyti ritmo kontrolė.
10.3. Tromboembolinių įvykių rizika ir jos vertinimas
Prieširdžių virpėjimo metu dėl pakitusios kraujo srovės, kraujo sąstovio, širdies bei kraujagyslių sienelių defektų ir paties kraujo reologinių savybių pokyčių kairiajame prieširdyje gali formuotis trombai [11]. Šiam trombui ar jo daliai atitrūkus, gali įvykti arterinės tromboembolijos, iš kurių kliniškai svarbiausia yra išeminis insultas. Kardioemboliniai insultai sudaro 14-30 proc. visų insultų [12]. Pacientai, sergantys prieširdžių virpėjimu, turi penkis kartus didesnę riziką patirti išeminį insultą [7,13] ir žymiai didesnę riziką, lyginant su bendrąja populiacija, patirti kitokių tromboembolinių įvykių [14,15]. Pacientai, sergantys PV ir patyrę išeminį insultą, dvigubai dažniau miršta nei pacientai, susirgę insultu ir neturintys PV [16].
2007 atlikta sisteminė septynių tyrimų apžvalga išskyrė šiuos svarbiausius rizikos veiksnius, sukeliančius išeminį insultą: praeityje buvęs insultas arba praeinantysis smegenų išemijos priepuolis (PSIP) (santykinė rizika 2,5), vyresnis amžius (santykinė rizika 1,5 su kiekvienu dešimtmečiu), arterinė hipertenzija (AH) (santykinė rizika 2,0), cukrinis diabetas (CD) (santykinė rizika 1,7). Moteriškosios lyties, širdies nepakankamumo (ŠN), vainikinių arterijų ligos keliama rizika patirti insultą ne visuose tyrimuose buvo reikšminga [17]. Kitų tyrimų duomenimis, nors moterys PV serga rečiau, rizika patirti išeminį insultą joms yra beveik du kartus didesnė, o mirtingumo rizika 1,12 karto didesnė nei vyrams [6,18]. Manoma, kad tai lemia vyresnis vidutinis moterų amžius susirgus PV ir didesnė rizika trombams formuotis.
Paciento individuali rizika tuo didesnė, kuo daugiau atskirų rizikos faktorių jis turi. Tuo remiasi ir paciento rizikai apskaičiuoti plačiausiai naudojami CHADS2 ir CHA2DS2-VASc modeliai (2
lentelė). Kuo didesnę balų sumą surenka pacientas, tuo didesnė jo rizika patirti išeminį insultą. CHADS2 skalė turi trūkumų, nes pacientai, nesurinkę nė vieno balo, turi labai skirtingą tikimybę
susirgti insultu, pavyzdžiui, 74 metų amžiaus moteris, serganti periferinių arterijų liga (PAL), CHA2DS2-VASc skalėje surinktų 3 balus, o CHADS2 skalėje – nė vieno. Apskaičiuota, kad pacientų
CHA2DS2-VASc skalėje surinkusių 0 balų, rizika patirti insultą per metus yra 0,2 proc., 3 balus – 3,2
proc., 6 balus – 9,7 proc., 9 balus – 12,2 proc., o CHADS2 skalėje surinkusių 0 balų – 0,6 proc., 3
balus – 7,1 proc., 6 balus – 13,0 proc. [19]. Šie modeliai nėra idealūs, nes kiekvienas veiksnys riziką patirti tromboembolinį įvykį didina nevienodai, o į tai atsižvelgta tik CHA2DS2-VASc skalėje vertinant
amžių. Šiuo metu nėra kito pakankamai tikslaus ir kasdienėje praktikoje lengvai naudojamo būdo vertinti išeminio insulto riziką, todėl EKD gairėse insulto rizikos vertinimas CHA2DS2-VASc skale yra
2 lentelė. CHA2DS2-VASc ir CHADS2 skalės. Požymis CHA2DS2 -VASc balai CHADS2 balai Širdies nepakankamumas 1 1 Arterinė hipertenzija 1 1 Amžius 65-74 metai 1 >75 metų 2 1 Cukrinis diabetas 1 1
Išeminis insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis ar
kitas tromboembolinis įvykis anamnezėje 2 2
Kraujagyslinė liga (periferinių arterijų liga, miokardo infarktas
(MI), aortos plokštelės) 1
Moteriška lytis 1
Maksimali balų suma 9 6
10.4. Tromboembolinių įvykių prevencija ir antitrombozinis gydymas
Išeminio insulto ir kitų tromboembolinių įvykių prevencijai vartojamų antikoaguliantų naudą įrodo ne vienas tyrimas [20,21]. Nors CHADS2 ir CHA2DS2-VASc modeliais apskaičiuota rizika nėra
itin tiksli, tai nėra labai reikšminga, žinant, kad kraujavimų tikimybė, vartojant antikoaguliantus, yra gerokai mažesnė nei tikimybė patirti tromboembolinį įvykį. Rekomenduojama antitrombozinį gydymą pradėti, jei CHA2DS2-VASc balų suma yra didesnė nei 2 vyrams ir didesnė nei 3 moterims, kai rizika
patirti insultą per metus statistiškai siekia 2,2-3,2 proc. [10]. Prieš pradedant gydymą antikoaguliantais, būtina įvertinti paciento kraujavimo riziką. Šiam tikslui yra sukurta daug rizikos vertinimo modelių, kurių patikimumas ir tikslumas buvo vertintas klinikiniuose tyrimuose. Įrodyta, kad HAS-BLED kraujavimo rizikos vertinimo modelis (3 lentelė) yra pranašesnis už HEMORR2AGES ir ATRIA
modelius [22,23]. Didelė paciento rizika kraujuoti yra ne kontraindikacija antikoaguliantų skyrimui, o įspėjimas atidžiai sekti ir vertinti paciento būklę bei stengtis koreguoti kraujavimo rizikos veiksnius, tokius kaip arterinė hipertenzija, labilus tarptautinis normalizuotas santykis, medikamentų ar alkoholio vartojimas, taip mažinant kraujavimo riziką [10].
3 lentelė. HAS-BLED skalė
Požymis Balai
Arterinė hipertenzija 1
Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas Kepenų arba inkstų 1 Kepenų ir inkstų 2
Insultas anamnezėje 1
Kraujavimas anamnezėje 1
Labilus INR (<60 proc. terapiniame intervale) 1
Amžius ≥65 metų 1
Alkoholio ar kitų vaistų vartojimas Alkoholio arba vaistų 1 Alkoholio ir vaistų 2 Maksimali balų suma 9
10.5. Antitrombozinis gydymas ne vitamino K antagonistais
Ne vitamino K antagonistai arba naujieji geriamieji antikoaguliantai (NGAK) yra lengvai dozuojami, patikimi ir prieširdžių virpėjimo gydymo gairėse yra siūlomi kaip pirmo pasirinkimo vaistai tromboembolinių komplikacijų profilaktikai [10,24]. Kol kas nėra atlikta pakankamai tyrimų lyginančių ne vitamino K antagonistų (dabigatrano, rivaroksabano, apiksabano, edoksabano) skirtumus, todėl nė vienas iš jų nėra laikomas geresniu preparatu prieširdžių virpėjimo sukeltų tromboembolinių komplikacijų prevencijai.
10.6. Antitrombozinis gydymas vitamino K antagonistais
Lietuvoje plačiausiai vartojamas vitamino K antagonistas yra varfarinas. Antikoaguliacija gydant varfarinu yra laikoma pakankama, jei tarptautinis normalizuotas santykis (TNS, angl.
International Normalized Ratio – INR) yra tarp 2 ir 3. Jei INR yra mažiau nei 2, insulto rizika yra
reikšmingai didesnė, jei INR viršija 3, didėja kraujavimų rizika [20,25]. Taigi, INR tyrimas yra atliekamas gydymo efektyvumo monitoravimui ir dozės titravimui. Lietuvoje pacientams, sergantiems lėtiniu PV ir vartojantiems varfariną, iš privalomojo sveikatos draudimo fondo (PSDF) lėšų yra kompensuojama 12 šių tyrimų per metus.
Remiantis NICE (angl. National Institute for Health and Care Excellence) prieširdžių virpėjimo gydymo gairėmis, gydymo veiksmingumą vitamino K antagonistais vertinti reiktų naudojant laiko terapiniame intervale (kai INR 2-3) rodiklį (angl. Time in Therapeutic Range – TTR) [26]. Gydymas laikomas efektyviu, jei TTR yra daugiau nei 70 proc., t.y. paciento INR 2-3 būna daugiau nei 70 proc. laiko, tačiau pasiekti šį rodiklį nėra lengva, nes varfarino dozė kiekvienam pacientui labai skiriasi ir gali svyruoti nuo 1,5 iki 10 ir daugiau mg per dieną. Dozę pacientui gali prireikti keisti ir dėl pakitusios jo mitybos (vitamino K kiekio maiste), gretutinių ligų, infekcijos ar sąveikaujančių medikamentų vartojimo. Tačiau net ir atliekant reikiamą kraujo tyrimų skaičių ir dozę titruojant laikantis algoritmo, ne visiems pacientams pavyksta INR rodiklį palaikyti terapinėse ribose [27].
Yra sukurta daug įvairių algoritmų palengvinti varfarino dozavimą. Vienas jų yra pateikiamas varfarino charakteristikų santraukoje, tačiau dozės titravimas remiantis juo yra komplikuotas ir sunkiai pritaikomas kasdienėje praktikoje. (žr. 1 pav.). [28]
1 pav. Varfarino dozavimo algoritmas pagal varfarino charakteristikų santrauką [28]
7 diena ir vėliau
INR 1,1-1,4 - savaitės dozę didinti
iki 20%
INR 1,5-1,9 - savaitės dozę didinti
iki 10%
INR 2,0-3,0 - dozės nekeisti
INR 3,1-4,0 - savaitės dozę mažinti
iki 10%
INR >4,5 - nevartoti, kol INR<4,5, paskui mažinti
iki 20% 4-6 dienos INR <1,4 - 10 mg varfarino INR 1,4-1,9 - 7,5 mg varfarino INR 2,0-2,4 - 5 mg varfarino INR 2,5-2,9 - 4,5 mg varfarino INR 3,0-3,9 - 3 mg varfarino INR 4,0-4,5 - 1 d. nevartoti, paskui po 1,5 mg INR >4,5 - 2 dienas nevartoti, paskui po 1,5 mg 3 diena INR <2,0 - dozės nekeisti INR 2,0-2,4 - 5 mg varfarino INR 2,5-2,9 - 3 mg varfarino INR 3,0-3,4 - 2,5 mg varfarino INR 3,5-4,0 - 1,5 mg varfarino INR >4,0 - nevartoti 1 d. 1-2 diena
10 mg: normalaus svorio; pradinis INR <1,2 5 mg: ambulatoriškai; įgimtas baltymo C ar S trūkumas; senyvi, smulkūs žmonės; pradinis INR >1,2; sergantys ligomis ar vartojantys vaistus veikiančius varfarino veiksmingumą
Apostolakis ir kiti sukūrė SAMe-TT2R2 rizikos vertinimo modelį (4 lentelė), kuris yra skirtas
įvertinti paciento tikimybę sunkiai titruoti varfarino dozę ir turėti mažą TTR rodiklį [29]. Surinkus daugiau nei 2 balus yra didelė rizika, kad pacientui bus sudėtinga titruoti varfarino dozę ir jo INR nebus pastovus. Šiems pacientams yra rekomenduojama skirti ne vitamino K antagonistus [30].
4 lentelė. SAMe-TT2R2 rizikos vertinimo modelis [29]
Rizikos veiksnys Balai
Moteriškoji lytis 1
Amžius < 60 metų 1
Daugiau nei 2 gretutinės ligos (AH, CD, vainikinių kraujagyslių liga, MI, PAL, ŠN, insultas, plaučių, inkstų, kepenų ligos)
1
Sąveikaujančių medikamentų vartojimas 1
Tabako vartojimas 2
Ne baltoji rasė 2
Maksimali balų suma 8
2012 metų Amerikos krūtinės gydytojų kolegijos gairės išskyrė tris būdus pagerinti TTR, gydant netiesioginio veikimo antikoaguliantais: antikoaguliacijos klinikų įsteigimas, kompiuterizuotų dozės titravimo sistemų taikymas ir pačių pacientų indėlis (angl. self-monitoring) [31].
Antikoaguliacijos klinikos yra centrai, kuriuose atliekami kraujo krešumo tyrimai ir antikoaguliantų dozės titravimas pacientams, gydomiems ambulatoriškai. Šių klinikų pranašumas yra pastovi paciento stebėsena, jo vartojamų medikamentų, dietos pokyčių ir klinikinės būklės sekimas, nuosekliai tęsiamas paciento mokymas, taip pat šios klinikos gali priminti pacientams apie būsimus vizitus. [32] Antikoaguliacijos klinikos taip pat gali naudoti kompiuterizuotus varfarino dozės titravimo algoritmus [33].
Lietuvoje dar nepopuliarūs, bet Vakarų šalyse naudojami maži nešiojami prietaisai, skirti pacientams namuose patiems matuoti savo INR rodiklį. Pacientai yra apmokomi naudotis šiuo prietaisu ir gali patys išsitirti savo INR rodiklį bei koreguoti varfarino dozę pagal jiems pateiktą algoritmą (angl. self-management) arba, išsityrę INR rodiklį, susisiekti su sveikatos priežiūros specialistu ir sužinoti, kokia tolimesnė gydymo taktika (angl. self-monitoring). Cochrane 18 randomizuotų tyrimų apžvalga nurodo, kad pacientų kraujo tyrimų atlikimas namuose sumažina tiek tromboembolinių įvykių (santykinė rizika (SR) 0,50), tiek mirtingumo riziką (SR 0,64). Pacientų, kurie patys atlikdavo INR tyrimą ir patys koreguodavosi dozę, grupėje reikšmingai sumažėjo tromboembolinių įvykių (SR 0,47) ir mirtingumo rizika (SR 0,55), tačiau nesumažėjo didelių kraujavimų rizika (SR 1,12). Pacientų, kurie patys atlikdavo tik INR tyrimą, tačiau dozę koreguodavo su gydytojo priežiūra, tromboembolinių įvykių rizika (SR 0,57) ir mirtingumas (SR 0,84) nesumažėjo,
tačiau sumažėjo kraujavimų rizika (SR 0,56) [34]. Savikontrolė yra labai patogi išsilavinusiems ir suprantantiems savo būklę pacientams, tačiau dalis pacientų negebės atlikti šios procedūros, todėl jiems šis metodas yra netinkamas [35]. Nepriklausomai nuo to, koks paciento sekimas pasirenkamas, rezultatas labiausiai priklauso nuo paties paciento išsilavinimo ir gydytojo skirto laiko paaiškinti pacientui medikamentinio gydymo ypatumus.
RE-LY tyrime buvo pateiktas algoritmas, kuriame nurodyta, kaip keisti varfarino savaitės dozę, atsižvelgiant į INR rodmenį [36]. Jei INR ≤ 1,5, siūloma savaitės dozę didinti 15 proc., jei INR 1,51 – 2, didinti 10 proc., jei INR 2 – 3, dozės nekeisti, jei INR 3,01 – 4, savaitės dozę mažinti 10 proc., jei INR 4,01 – 4,99, praleisti vieną dozę ir tęsti dešimtadaliu sumažinta savaitine doze, jei INR 5 – 8,99, nevartoti, kol INR pasieks terapinį intervalą ir tęsti 15 proc. sumažinta savaitine doze. RE-LY tyrimo metu įrodyta, kad kuo geriau buvo laikytasi pastarojo algoritmo, tuo geresnis buvo TTR rodiklis. Kitame panašaus dizaino tyrime buvo lygintas INR reikšmių terapiniame intervale dažnis pirminės sveikatos priežiūros specialistui dozuojant varfariną jam įprastu būdu, remiantis jo praktiniu patyrimu ir po intervencijos, kai tas pats sveikatos priežiūros specialistas pacientą iškviesti ir varfariną dozuoti turėjo laikydamasis algoritmo. Algoritme buvo nurodyta, kaip tiksliai koreguoti dozę priklausomai nuo INR reikšmės ir kada vėl skirti vizitą pacientui priklausomai nuo INR reikšmės. TTR netaikant algoritmo buvo 57,5 proc., taikant – 60,4 proc. (p=0,252). Tačiau laikantis algoritmo INR reikšmių terapiniame lange dažnis pakilo nuo 50,0 proc. iki 56,0 proc. (p < 0,05) [27].
Sunkumus dozuojant varfariną lemia ir kepenyse vykstantys jo metabolizmas ir nuo vitamino K priklausomų krešėjimo faktorių sintezė bei šiuose procesuose dalyvaujančių fermentinių sistemų individualūs skirtumai. Siūlyta atlikti genetinį tyrimą dėl kepenų citochromo P-450 2C9 (CYP2C9) ir vitamino K epoksido reduktazės komplekso (VKORC1), tačiau dviejų metanalizių buvo įrodyta, kad jų atlikimas ir dozės titravimas remiantis pastarųjų rezultatais nepagerina TTR ir nesumažina insulto bei kraujavimo rizikų [37,38].
Varfarino dozavimas priklauso ir nuo vitamino K kiekio maiste bei jo apykaitos organizme. Viename nedidelės imties (n=70) tyrime pacientams su dėl nežinomos priežasties labiliu INR paskyrus mažą vitamino K dozę (150 mcg) arba placebo, vitaminą K gavusių pacientų grupėje sumažėjo INR standartinis nuokrypis nuo 0,72 ± 0,11 iki 0,47 ± 0,17 (p<0,001), padidėjo TTR nuo 59 proc. (± 20 proc.) iki 87 proc. (± 14 proc.) (p<0,01) [39]. Kitame tyrime (n=100) pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti į keturias grupes: placebo, 100 mcg, 150 mcg, 200 mcg vitamino K. Lyginant su placebo, TTR 100 mcg vitamino K grupėje buvo geresnis 2,7 proc., 150 mcg grupėje – 2,8 proc., 200 mcg grupėje – 1,8 proc.; 100 ir 150 mcg grupėse pacientų tikimybė pasiekti TTR 85 proc. padidėjo dvigubai [40]. Taigi, tyrimai rodo, kad maža vitamino K dozė gali padidinti TTR ir sumažinti INR svyravimus, tačiau, norint įrodyti mažos vitamino K dozės naudą, reikalingi didesnės apimties tyrimai.
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Tyrimui vykdyti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos komiteto leidimas nr. BEC-MF-109, 2016-11-17. Tyrimas buvo atliekamas 2016 gruodžio – 2017 rugsėjo mėnesiais Kauno mieste (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Šeimos medicinos klinikoje ir UAB Saulės šeimos medicinos centre). Tyrimo metu retrospektyviai peržiūrėtos vienerius ir daugiau metų lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančių ir varfariną vartojančių pacientų ambulatorinės kortelės, aštuonių mėnesių INR reikšmės ir varfarino dozės bei kiti duomenys, registruoti į anketą (žr. Priedai). Tiriamosios grupės pacientams, atvykusiems pas šeimos gydytoją atlikti INR tyrimo, buvo paaiškintas tyrimo tikslas ir metodika, gavus jų informuotą sutikimą, buvo taikomas struktūrizuotas varfarino dozės titravimas, kurio metu:
1. Pacientai buvo skatinami atlikti INR tyrimą ne rečiau kaip vieną kartą per mėnesį; 2. INR tyrimas buvo atliekamas vienodu laiko intervalu nuo paskutinės suvartotos varfarino dozės;
3. Varfarino dozė buvo didinama esant INR < 2,0 ir mažinama, kai INR > 3,5;
4. Varfarino dozė nebuvo keičiama skirtingomis dienomis, t.y. kasdien skiriama ta pati fiksuota vaisto dozė.
Kontrolinės grupės pacientų INR tyrimai ir varfarino dozės titravimas buvo atliekami pagal įprastą gydytojo praktiką. Po aštuonių mėnesių pakartotinai buvo peržiūrėtos tų pačių pacientų ambulatorinės kortelės ir įvertinta struktūrizuoto varfarino dozės titravimo įtaka gydymo varfarinu veiksmingumui, palygintos tiriamoji ir kontrolinė grupės, vertinta, ar TTR nesiskyrė skirtingose amžiaus grupėse pagal CHA2DS2-VASc rizikos vertinimo modelį, skirtingose CHA2DS2-VASc ir
HAS-BLED rizikos grupėse.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 17.0 programą. Aprašomi duomenys pateikti vidutiniais dydžiais ir standartiniais nuokrypiais. Palyginimams tarp grupių buvo taikytas T – testas dviems nepriklausomoms imtims. TTR pokyčiams grupėse prieš ir po intervencijos apskaičiuoti buvo taikytas Wilcoxon testas poriniams kriterijams. TTR palyginimui tarp skirtingų amžiaus grupių buvo taikytas Mann-Whitney testas neparametriniams kriterijams. Koreliaciniam ryšiui nustatyti buvo taikytas Spirmeno (Spearman) koreliacijos koeficientas. Imčių vidurkiai statistiškai reikšmingai skyrėsi, kai p<0,05.
12. REZULTATAI
Tyrime iš viso dalyvavo 133 pacientai, jie buvo padalinti į dvi grupes – tiriamąją (74 pacientai) ir kontrolinę (59 pacientai). Tiriamajai grupei 8 mėnesius buvo taikytas struktūrizuotas varfarino dozės titravimas. Sociodemografiniai abiejų grupių duomenys pateikti 5 lentelėje.
Tyrimo metu buvo vertinta pacientų išeminio insulto rizika, remiantis CHA2DS2-VASc skale,
ir kraujavimo rizika, taikant HAS-BLED rizikos nustatymo modelį. Duomenys pateikti 6 lentelėje. Tiriamojoje grupėje visų vizitų skaičius – 1245 vizitai. Vidutiniškai tiriamieji apsilankė 9,36 (± 4,04) kartų. Kontrolinėje grupėje visų vizitų skaičius – 878 vizitai, vidutiniškai tiriamieji apsilankė po 6,60 (± 3,48) kartų. Visų vizitų skaičius tarp grupių reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
5 lentelė. Sociodemografiniai duomenys
Lytis n (proc.) Amžius n (proc.)
Vyrai Moterys < 75 m. ≥ 75 m.
Tiriamoji grupė 29 (39,2) 45 (60,8) 24 (32,4) 50 (67,6) Viso: 74
Kontrolinė grupė 25 (42,4) 34 (57,6) 19 (32,2) 40 (67,8) Viso: 59
6 lentelė. HAS-BLED ir CHA2DS2-VASc rizikos grupės
HAS-BLED CHA2DS2-VASc
≤ 2 balai ≥ 3 balai ≤ 1 balas 2-3 balai 4-9 balai Maža rizika n (proc.) Didelė rizika n (proc.) Maža rizika n (proc.) Vidutinė rizika n (proc.) Didelė rizika n (proc.) Tiriamoji grupė 23 (31) 51 (69) 0 (0) 10 (13,5) 64 (86,5) Kontrolinė grupė 8 (13,6) 51 (86,4) 1 (1,7) 7 (11,9) 51 (86,4) Iš viso 31 (23,3) 102 (76,7) 1 (0,7) 17 (12,8) 115 (86,5)
Tiriamojoje grupėje iki intervencijos buvo atlikti 736 vizitai per 8 mėnesius. Vidutiniškai kiekvienas tiriamasis apsilankė 9,95 (± 4,242) kartų. Kontrolinėje grupėje iki intervencijos atlikti 509 vizitai per 8 mėnesius. Vidutiniškai kiekvienas tiriamasis apsilankė 8,63 (± 3,681) kartų. Vizitų skaičius iki intervencijos tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,142). (2 pav.)
2 pav. Vizitų skaičius iki intervencijos
Tiriamojoje grupėje TTR reikšmė iki intervencijos nebuvo priklausoma nuo vizitų skaičiaus. Spirmeno koreliacijos koeficientas – 0,38 (p>0,05). (3 pav.)
3 pav. Vizitų skaičiaus ir TTR koreliacija tiriamojoje grupėje prieš intervenciją
Kontrolinėje grupėje TTR reikšmė iki intervencijos nebuvo priklausoma nuo vizitų skaičiaus. Spirmeno koreliacijos koeficientas – 0,028 (p=0,082). (4 pav.)
Box Plot of VIZITU_skc grouped by GRUPĖ Warfarinas_2018.sta 250v*163c Median 25%-75% Min-Max Tiriamoji Kontrolinė GRUPĖ 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 V izi tų sk č.
4 pav. Vizitų skaičiaus ir TTR koreliacija kontrolinėje grupėje iki intervencijos.
Intervencijos metu tiriamojoje grupėje buvo 495 vizitai. Vidutiniškai tiriamieji lankėsi 6,70 (± 3,752) kartų. Kontrolinėje grupėje buvo 381 vizitas. Vidutiniškai – 6,47 (± 3,126). Intervencijos metu vizitų skaičius tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p= 0,846). (5 pav.)
5 pav. Vizitų skaičius intervencijos metu
Tiriamojoje grupėje TTR reikšmė intervencijos metu nebuvo priklausoma nuo vizitų skaičiaus. Spirmeno koreliacijos koeficientas – 0,56 (p>0,05). (6 pav.)
Box Plot of INT_VIZITU_skc grouped by GRUPĖ Warfarinas_2018.sta 250v*163c Median 25%-75% Min-Max Tiriamoji Kontrolinė GRUPĖ 0 2 4 6 8 10 12 14 16 In te r. vi zi tų sk č.
6 pav. Vizitų skaičiaus ir TTR koreliacija tiriamojoje grupėje intervencijos metu.
Kontrolinėje grupėje TTR reikšmė intervencijos metu buvo priklausoma nuo vizitų skaičiaus. Spirmeno koreliacijos koeficientas – 0,35 (p=0,06). (7 pav.)
7 pav. Vizitų skaičiaus ir TTR koreliacija kontrolinėje grupėje intervencijos metu
Tyrimo metu buvo vertintas TTR pokytis kontrolinėje ir tiriamojoje grupėse aštuonių mėnesių laikotarpyje netaikant intervencijos ir aštuonių mėnesių laikotarpyje, kai tiriamajai grupei buvo taikytas struktūrizuotas varfarino dozės titravimas (intervencija) (8 ir 9 pav.).
Nustatyta, jog ir kontrolinėje, ir tiriamojoje grupėse TTR padidėjo, lyginant laikotarpį iki intervencijos ir intervencijos metu. TTR tiriamojoje grupėje padidėjo nuo 31 proc. (± 20 proc.) iki 50
proc. (± 27 proc.), šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,001). TTR vidurkis kontrolinėje grupėje padidėjo nuo 44 proc. (± 22 proc.) iki 54 proc. (± 27 proc.), šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,012). Santykinė rizika (angl. relative risk), kad struktūrizuotai dozuojant varfariną TTR rodiklis nepablogės, yra 0,5455 (p=0,05), kad pagerės – 0,6586 (p=0,10). Šansų santykis, kad struktūrizuotai dozuojant varfariną TTR nepablogės, yra 2,2288 (p=0,05), kad pagerės – 1,8494 (p=0,10). Tai rodo, kad struktūrizuotas varfarino dozavimas gali prailginti laiką terapiniame intervale.
Tiriamojoje grupėje buvo 55 atvejai, kai TTR intervencijos metu buvo didesnis nei iki intervencijos, 13 atvejų sumažėjo, 6 atvejais išliko toks pats. Kontrolinėje grupėje buvo 36 atvejai, kai TTR intervencijos metu buvo didesnis nei iki intervencijos, 19 atvejų sumažėjo, 4 atvejais išliko toks pats. Lyginant tiriamąją grupę su kontroline, TTR pokytis nebuvo statistiškai reikšmingas.
8 pav. TTR pokytis tiriamojoje grupėje
9 pav. TTR pokytis kontrolinėje grupėje.
T iriamoji gupė Box & Whisker Plot
Mean Mean±SE 95% CI TTR iki interv encijos
TTR interv encijos metu 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 TTR p<0,001 Kontrolinė grupė Box & Whisker Plot
TTR
Mean Mean±SE Mean±95% CI TTR iki interv encijos
TTR interv encijos metu 0,36 0,38 0,40 0,42 0,44 0,46 0,48 0,50 0,52 0,54 0,56 0,58 0,60 0,62 p=0,012
Atliktame tyrime buvo vertinta, ar TTR tiriamojoje ir kontrolinėje grupėse skyrėsi pagal pasirinktas amžiaus grupes: jaunesni nei 75 metai ir vyresni nei 75 metai.
Tiriamosios grupės jaunesnių nei 75 metų amžiaus pacientų vidutinis TTR prieš intervenciją buvo 32 proc. (± 20 proc.), o ≥ 75 metų pacientų – 31 proc. (± 20 proc.).
Kontrolinės grupės jaunesnių nei 75 metų amžiaus pacientų vidutinis varfarino TTR prieš intervenciją buvo 41 proc. (± 26 proc.), o ≥ 75 metų amžiaus pacientų – 46 proc. (± 19 proc.).
10 pav. TTR pagal amžiaus grupes prieš intervenciją
Tiriamosios grupės jaunesnių nei 75 metų amžiaus pacientų vidutinis TTR, kai buvo taikyta intervencija, buvo 49 proc. (± 27 proc.), o ≥ 75 metų amžiaus pacientų – 50 proc. (± 28 proc.).
Kontrolinės grupės jaunesnių nei 75 metų amžiaus pacientų vidutinis TTR intervencijos laikotarpyje buvo 51 proc. (± 28 proc.), o ≥ 75 metų pacientų TTR – 55 proc. (± 27 proc.).
Nustatyta, jog TTR kontrolinėje ir tiriamojoje grupėse prieš intervenciją (10 pav.) ir intervencijos metu (11 pav.) statistiškai reikšmingai nesiskyrė pagal amžiaus grupes.
Vidutinei insulto rizikai priskirtų pacientų TTR buvo 39 proc. (± 24 proc.), kai tuo tarpu didelės insulto rizikos pacientų grupės – 37 proc. (± 21 proc.). Pacientas, priskirtas mažai insulto rizikai, šiam tyrimui įtakos neturėjo.
Tarp CHA2DS2-VASc rizikos grupių TTR skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas
(p>0,05). (12 pav.)
Box Plot of TTR grouped by AMZ_GR3; categorized by GRUPĖ Warfarinas_2018.sta 250v*163c Amžiaus grupės TTR Mean Mean±SE Mean±0,95 CI Tiriamoji 65-74 >=75 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 Kontrolinė 65-74 >=75
11 pav. TTR pagal amžiaus grupes intervencijos metu.
12 pav. TTR skirtumai pagal CHA2DS2-VASc rizikos skalę
Nustatyta, jog pacientai, kurių maža kraujavimo rizika, remiantis HAS-BLED skale, vidutiniškai praleido 46 proc. (± 23 proc.) laiko terapiniame intervale, kai INR rodiklis buvo tarp 2 ir 3. Didelės kraujavimo rizikos pacientų TTR buvo vidutiniškai 34 proc. (± 20 proc.). Tarp šių dviejų grupių TTR skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,008) (13 pav.).
Box Plot of TTR grouped by AMZ_GR3; categorized by GRUPĖ Warfarinas_2018.sta 250v*163c Amžiaus grupės TTR Median 25%-75% Min-Max Tiriamoji 65-74 >=75 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Kontrolinė 65-74 >=75
Include condition: iskrenta=0
Mean Mean±SE Mean±0,95 CI
Maža Vidutinė Didelė
CHA2DS2-VASc rizikos grupės 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 T T R ik i i nt er ve nc ijo s
13 pav. TTR skirtumai tarp HAS-BLED rizikos grupių
Include condition: iskrenta=0
Mean Mean±SE Mean±0,95 CI
Maža Didelė
HAS-BLED rizikos grupės 0,28 0,30 0,32 0,34 0,36 0,38 0,40 0,42 0,44 0,46 0,48 0,50 0,52 0,54 0,56 TTR ik i in te rv en ci jo s p=0,008
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Buvo išanalizuoti 133 gydymo varfarinu atvejai, TTR tiriamojoje grupėje prieš intervenciją buvo 31 proc. (±20 proc.), kontrolinėje grupėje 44 proc. (± 22 proc.). Jungtinėse Amerikos Valstijose tiriant genotipinio dozavimo naudą gydymo efektyvumui (n=1015) nustatytas TTR 45,5 proc. [41]. Kanadoje pirminės sveikatos priežiūros grandyje atliktame tyrime TTR buvo 68,4 proc. (± 26 proc.) [42]. Hallinen su kolegomis išnagrinėjo 2746 gydymo varfarinu atvejus Suomijoje ir vidutinis TTR buvo 65,2 proc. (± 26,8 proc.), tačiau vieno trečdalio pacientų TTR buvo mažiau nei 60 proc. [43]. Nepastovus TTR skirtinguose tyrimuose gali būti lemtas imties skirtumų, skirtingų TTR skaičiavimo metodikų, taip pat šeimos gydytojo sąžiningumo tinkamai dozuojant varfariną.
Po taikyto struktūrizuoto varfarino dozės titravimo tiriamojoje grupėje TTR padidėjo iki 50 proc. (± 27 proc.), t.y. 19 proc. (p=0,001). Tuo pat metu reikšmingai padidėjo ir kontrolinės grupės TTR iki 54 proc. (± 27 proc.), t.y. 10 proc. (p=0,012). Tiriamoji grupė prieš stuktūrizuotą varfarino dozavimą terapiniame intervale vidutiniškai praleido tik trečdalį laiko, net 13 proc. mažiau nei kontrolinė grupė. Pradėjus varfariną dozuoti laikantis algoritmo, TTR tiriamojoje grupėje padidėjo labiau. Šansai nepabloginti TTR struktūrizuotai dozuojant varfariną yra 2,22 (p=0,05), o jį pagerinti 1,85 (p=0,10). Abiejose grupėse TTR per tą patį laikotarpį padidėjo statistiškai reikšmingai. Mūsų nuomone, šie pokyčiai galėtų būti dėl pacientų švietimo, taip pat gydytojų profesinės kvalifikacijos kėlimo, renginių, kuriuose buvo diskutuojama apie varfariną, jo titravimą, naujuosius geriamuosius antikoaguliantus. Anksčiau minėtame Kanadoje atliktame tyrime, panašiai kaip ir mūsų tyrime, lygintas varfarino dozavimas remiantis algoritmu ir įprasta gydytojo praktika. Tarp tiriamosios (n=240) ir kontrolinės grupių (n=297) TTR reikšmingai nesiskyrė (p=0,73) [42].
Remiantis EKD rekomendacijomis, gydymą antikoaguliantais reikia pradėti, jei CHA2DS2
-VASc balų suma yra daugiau nei 2. Jei balų suma 1, svarstyti dėl antikoaguliacinio gydymo siūloma individualiai [10]. Mūsų atliktame tyrime buvo tik vienas pacientas, kurio CHA2DS2-VASc nustatyta
rizika insultui yra maža, tai rodo, kad šioje imtyje nereikalingų gydymo varfarinu atvejų nebuvo. Mažos rizikos kraujuoti pagal HAS-BLED TTR buvo 46 proc. (± 23 proc.), didelės rizikos TTR 34 proc. (± 20 proc.), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,008), todėl galima teigti, kad varfarinas geriau dozuojamas tiems pacientams, kurių tikimybė patirti kraujavimą mažesnė.
TTR pagerėjimas gali būti ir dėl pradėto kompensavimo pirmo pasirinkimo antikoaguliantais prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams. Pradėjus skirti šiuos vaistus tiems pacientams, kurių INR terapiniame intervale sunkiai palaikomas, varfarinu lieka gydomi tik tie pacientai, kurių TTR buvo didesnis.
14. IŠVADOS
1. Varfarinu gydomų pacientų TTR per aštuonis mėnesius iki struktūrizuoto dozės titravimo tiriamojoje grupėje buvo 31 proc. (± 20 proc.), kontrolinėje grupėje 44 proc. (± 22 proc.).
2. Varfarinu gydomų pacientų TTR per aštuonis struktūrizuoto dozės titravimo mėnesius tiriamojoje grupėje buvo 50 proc. (± 27 proc.), kontrolinėje grupėje, 54 proc. (± 27 proc.).
3. Struktūrizuoto varfarino dozės titravimo grupėje TTR padidėjo 19 proc., šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,001). Kontrolinėje grupėje TTR padidėjo 10 proc., šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,012). Santykinė rizika pagerinti TTR struktūrizuotai dozuojant varfariną yra 0,6586 (p=0,10), o TTR nepabloginti – 0,5455 (p=0,05).
4. TTR kontrolinėje ir tiriamojoje grupėse prieš intervenciją ir intervencijos metu statistiškai reikšmingai nesiskyrė pagal amžiaus grupes. Tarp CHA2DS2-VASc rizikos grupių TTR
skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05). HAS-BLED mažos kraujavimo rizikos grupės TTR 46 proc. (± 23 proc.), didelės kraujavimo rizikos TTR 34 proc. (± 20 proc.), tarp šių grupių TTR skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,008).
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Struktūrizuotas varfarino dozavimas nesutrumpina ir gali prailginti laiką terapiniame intervale, tačiau reikalingi didesnės imties tyrimai šiai naudai patvirtinti.
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Lloyd-Jones DM. Lifetime Risk for Development of Atrial Fibrillation: The Framingham Heart Study. Circulation. 2004 m. rugpjūčio 23 d.;110(9):1042–6.
2. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Benjamin EJ, ir kt. Arrhythmia/Electrophysiology Worldwide Epidemiology of Atrial Fibrillation. 2018 m.;62. 3. Svennberg E, Engdahl J, Al-Khalili F, Friberg L, Frykman V, Rosenqvist M. Mass Screening for
Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation. 2015 m. birželio 23 d.;131(25):2176–84.
4. Chugh SS, Blackshear JL, Shen W-K, Hammill SC, Gersh BJ. Epidemiology and natural history of atrial fibrillation: clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2001 m. vasario;37(2):371–8. 5. Colilla S, Crow A, Petkun W, Singer DE, Simon T, Liu X. Estimates of Current and Future
Incidence and Prevalence of Atrial Fibrillation in the U.S. Adult Population. Am J Cardiol. 2013 m. spalio;112(8):1142–7.
6. Zoni-Berisso M, Lercari F, Carazza T, Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014 m. birželio;213.
7. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, ir kt. Prevalence of Diagnosed Atrial Fibrillation in Adults: National Implications for Rhythm Management and Stroke Prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001 m. gegužės 9 d.;285(18):2370.
8. Benjamin EJ, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Clinical Investigation and Reports Impact of Atrial Fibrillation on the Risk of Death. 2018 m.;8.
9. Schnabel RB, Yin X, Gona P, Larson MG, Beiser AS, McManus DD, ir kt. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. The Lancet. 2015 m. liepos;386(9989):154–62.
10. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, ir kt. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016 m. spalio 7 d.;37(38):2893–962.
11. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow’s triad revisited. The Lancet. 2009 m. sausio 10 d.;373(9658):155–66.
12. Arboix A, Alioc J. Cardioembolic Stroke: Clinical Features, Specific Cardiac Disorders and Prognosis. Curr Cardiol Rev. 2010 m. rugpjūčio 1 d.;6(3):150–61.
13. Stambler BS. A new era of stroke prevention in atrial fibrillation: comparing a new generation of oral anticoagulants with warfarin. Int Arch Med. 2013 m.;6(1):46.
14. Menke J, Lüthje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in Atrial Fibrillation. Am J Cardiol. 2010 m. vasario 15 d.;105(4):502–10.
15. Hughes M, Lip GYH. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: A systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost [Prieiga per internetą]. 2008 m. sausio 17 d. [žiūrėta 2018 m. balandžio 26 d.]; Adresas: http://www.schattauer.de/index.php?id=1214&doi=10.1160/TH07-08-0508
16. Kakkar AK, Mueller I, Bassand J-P, Fitzmaurice DA, Goldhaber SZ, Goto S, ir kt. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J. 2012 m. sausio;163(1):13-19.e1.
17. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation. Neurology. 2007 m. rugpjūčio 7 d.;69(6):546.
18. Emdin CA, Wong CX, Hsiao AJ, Altman DG, Peters SA, Woodward M, ir kt. Atrial fibrillation as risk factor for cardiovascular disease and death in women compared with men: systematic review and meta-analysis of cohort studies. BMJ. 2016 m. sausio 19 d.;h7013.
19. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GYH. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J. 2012 m. birželio;33(12):1500–10.
20. Anderson JL, Halperin JL, Albert NM, Bozkurt B, Brindis RG, Curtis LH, ir kt. Management of Patients With Atrial Fibrillation (Compilation of 2006 ACCF/AHA/ESC and 2011 ACCF/AHA/HRS Recommendations): A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013 m. gegužės 7 d.;127(18):1916–26.
21. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, ir kt. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 2014 m. kovo;383(9921):955–62.
22. Lip GYH, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative Validation of a Novel Risk Score for Predicting Bleeding Risk in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2011 m. sausio;57(2):173–80.
23. Apostolakis S, Lane DA, Guo Y, Buller H, Lip GYH. Performance of the HEMORR2HAGES, ATRIA, and HAS-BLED Bleeding Risk–Prediction Scores in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Anticoagulation. J Am Coll Cardiol. 2012 m. rugpjūčio;60(9):861–7.
24. Steinberg BA, Piccini JP. Anticoagulation in atrial fibrillation. BMJ. 2014 m. balandžio 14 d.;348(apr14 1):g2116–g2116.
25. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, ir kt. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation. Chest. 2012 m. vasario;141(2):e531S-e575S.
26. Atrial Fibrillation: Management. National Institute for Health and Care Excellence; 2014.
27. Swarna Nantha Y. Anticoagulant management of atrial fibrillation: the influence of dosing algorithm and recall schedule on time in therapeutic range. Fam Pract. 2015 m. spalio;32(5):514– 9.
28. Varfarino 5 mg tabletės. Preparato charakteristikų santrauka. [Prieiga per internetą]. Adresas: vapris.vvkt.lt
29. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GYH. Factors Affecting Quality of Anticoagulation Control Among Patients With Atrial Fibrillation on Warfarin. CHEST. 2013 m. lapkričio 1 d.;144(5):1555–63.
30. Abumuaileq RR-Y, Abu-Assi E, Raposeiras-Roubin S, Lopez-Lopez A, Redondo-Dieguez A, Alvarez-Iglesias D, ir kt. Evaluation of SAMe-TT2R2 risk score for predicting the quality of anticoagulation control in a real-world cohort of patients with non-valvular atrial fibrillation on vitamin-K antagonists. Europace. 2015 m. gegužės 1 d.;17(5):711–7.
31. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral Anticoagulant Therapy. Chest. 2012 m. vasario;141(2):e44S-e88S.
32. Garrison SR, Allan GM. Do specialty anticoagulation clinics really outperform primary care at INR management. J Thromb Thrombolysis (2014) 38: 420-421.
33. McGuinn TL, Scherr S. Anticoagulation clinic versus a traditional warfarin management model. Nurse Pract [Prieiga per internetą]. 2014 m.;39(10). Adresas: https://journals.lww.com/tnpj/Fulltext/2014/10000/Anticoagulation_clinic_versus_a_traditional.9 .aspx
34. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation. 2010 m.;65.
35. Ansell J. Point-of-care patient self-monitoring of oral vitamin K antagonist therapy. J Thromb Thrombolysis. 2013 m. balandžio;35(3):339–41.
36. Van Spall HGC, Wallentin L, Yusuf S, Eikelboom JW, Nieuwlaat R, Yang S, ir kt. Variation in Warfarin Dose Adjustment Practice Is Responsible for Differences in the Quality of Anticoagulation Control Between Centers and Countries: An Analysis of Patients Receiving Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2012 m. lapkričio 6 d.;126(19):2309–16.
37. Belley-Cote EP, Hanif H, D’Aragon F, Eikelboom JW, Anderson JL, Borgman M, ir kt. Genotype-guided versus standard vitamin K antagonist dosing algorithms in patients initiating anticoagulation. Thromb Haemost. 2017 m. lapkričio 29 d.;114(10):768–77.
38. Stergiopoulos K, Brown DL. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: Meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern Med. 2014 m. rugpjūčio 1 d.;174(8):1330–8.
39. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin. Blood. 2007 m. kovo 15 d.;109(6):2419–23.
40. Gebuis EPA, Rosendaal FR, van Meegen E, van der Meer FJM. Vitamin K1 supplementation to improve the stability of anticoagulation therapy with vitamin K antagonists: a dose-finding study. Haematologica. 2011 m. balandžio 1 d.;96(4):583–9.
41. Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson JL, Gage BF, ir kt. A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing. N Engl J Med. 2013 m. gruodžio 12 d.;369(24):2283–93.
42. Nieuwlaat R, Eikelboom JW, Schulman S, van Spall HGC, Schulze KM, Connolly BJ, ir kt. Cluster randomized controlled trial of a simple warfarin maintenance dosing algorithm versus
usual care among primary care practices. J Thromb Thrombolysis. 2014 m. gegužės;37(4):435– 42.
43. Hallinen T, Soini EJ, Asseburg C, Kuosmanen P, Laakkonen A. Warfarin treatment among Finnish patients with atrial fibrillation: retrospective registry study based on primary healthcare data. BMJ Open. 2014 m. vasario;4(2):e004071.
17. PRIEDAI
17.1. Anketa
Lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančių pacientų gydymas varfarinu 1. Anketos numeris
2. Gydymo įstaiga 0 – Privati 1 - Poliklinika 3. Apylinkėje prisirašiusių pacientų
skaičius
4. Šeimos gydytojo amžius (metais)
5. Tiriamojo lytis 0 – Vyras 1- Moteris 6. Tiriamojo amžius (metais)
7. Tiriamojo gyvenamoji vieta 0 – Kaimas 1 - Miestas 8. Atstumas iki gydymo įstaigos (km)
9. Tiriamojo socialinė padėtis 0 – Dirbantis 1 – Bedarbis 2 – Pensininkas 3 - Neįgalusis 4 - Slaugomas
10. Duomenų analizavimo laikotarpis (metai)
11. Kiek metų tiriamasis vartoja varfariną lėtiniam PV gydyti? 12. INR tyrimo atlikimo data 13. Vartota varfarino dozė (mg/sav.) 14. INR įvertinimas
15. Dozės korekcija po INR tyrimo įvertinimo
Tiriamojo vartojami kiti medikamentai ir jų galima sąveika su varfarinu Varfarino poveikį stiprinantys medikamentai Varfarino poveikį slopinantys medikamentai
Protonų siurblio inhibitoriai (omeprazolis)
Antihistamininiai Vaistai nuo epilepsijos (fenitoinas,
valproinė rūgštis)
Vaistai nuo epilepsijos (karbamazepinas, barbitūratai)
Tiroksinas Kontraceptikai
Steroidiniai hormonai (anabolikai,
androgenai) Spironolaktonas
Statinai/fibratai (klofibratas, fenofibratas, fluvastatinas) Imunosupresantai (azatioprinas, ciklosporinas) Antibiotikai (amoksicilinas, azitromicinas, cefuroksimas, ciprofloksacinas, klaritromicinas,
doksiciklinas, eritromicinas, izoniazidas)
Antibiotikai (rifampicinas)
Antiaritminiai (amjodaronas, propafenonas, digoksinas)
Vitaminas C Vaistai nuo skausmo (paracetamolis,
Klopidogrelis Imunosupresantai (ciklofosfamidas, etopozidas, fluorouracilas) Alopurinolis Propranololis HAS – BLED
Rodiklis Įvertinimas Balai
Arterinė hipertenzija (sistolinis arterinis kraujo spaudimas
≥ 160 mmHg) Nėra Yra 0 1
Inkstų (dializė, transplantacija, kreatinino koncentracijos padidėjimas) ir kepenų (cirozė, kepenų fermentų
padidėjimas) funkcijos sutrikimas
Nėra 0
Tik kepenų arba inkstų 1 Kepenų ir inkstų 2
Insultas anamnezėje Ne 0
Taip 1
Kraujavimas anamnezėje (iš nosies/gerklės/ausų, į smegenis, į virškinamąjį traktą, iš šlapimo takų)
Ne 0
Taip 1
Labilus INR (<60% terapiniame lange) Ne 0
Taip 1
Amžius < 65 m 0
≥ 65 m 1
Piktnaudžiavimas alkoholiu (> 8 alkoholio vienetai per savaitę) arba kitų vaistų vartojimas (antiagregantai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo)
Nėra 0
Tik alkoholis arba vaistai 1 Alkoholis ir vaistai 2 Balų suma: maža rizika (≥2 balai); didelė rizika (≥3 balai)
CHA2DS2-VASc
Rodiklis Požymis Balai
Širdies nepakankamumas Nėra 0
Yra 1
Arterinė hipertenzija Nėra 0
Yra 1
Amžius <65 metai 0
65-74 metai 1
>75 metai 2
Cukrinis diabetas Nėra 0
Yra 1
Išeminis insultas arba praeinantysis smegenų išemijos
priepuolis anamnezėje Taip Ne 0 2
Kraujagyslinė liga (periferinių arterijų liga, miokardo infarktas, aortos plokštelės)
Nėra 0
Yra 1
Lytis Vyras 0
Moteris 1
