LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
INFEKCINIŲ LIGŲ KLINIKA
Jonas Tervydis
MENINGOKOKINĖS INFEKCIJOS DEMOGRAFINIAI,
KLINIKINIAI, DIAGNOSTINIAI IR GYDYMO YPATUMAI KAUNO
KLINIKINĖJE LIGONINĖJE 2011 - 2015 M.
Magistrantūros studijų programos „Medicina“ baigiamasis darbasDarbo vadovė
Prof. Auksė Mickienė
2
TURINYS
SANTRAUKA . . . 3
SUMMARY . . . 5
PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR BIOETIKOS CENTRO LEIDIMAS .7 SANTRUMPOS . . . .8
SĄVOKOS . . . .9
1. ĮVADAS . . . 10
2. DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI . . . 11
3. LITERATŪROS APŽVALGA . . . 12
3.1 MI epidemiologija. . . .12
3.2 MI klinikiniai požymiai . . . .13
3.3 Įtariamos MI gydymas. . . .. . . 13
3.4 MI laboratoriniai požymiai . . . 14
3.5 MI diagnozės nustatymas, jautrumas antibiotikams ir Neisseria meningitidis serogrupių paplitimas . . . 14
3.6 MI gydymas . . . .14
4. TYRIMO METODIKA . . . 16
5. REZULTATAI . . . 18
5.1 MI pacientų demografiniai duomenys . . . .18
5.2 Įtariamos MI gydymas iki atvykimo į KKL . . . .19
5.3 MI klinika. . . 20
5.4 MI diagnostika ir gydymas . . . .22
5.5 Mirštamumas nuo MI ir stacionarizavimo trukmė. . . 23
6. REZULTATŲ APTARIMAS. . . 24
7. IŠVADOS. . . 27
8. LITERATŪROS SĄRAŠAS . . . 28
3
SANTRAUKA
Darbo autorius: Jonas Tervydis.
Darbo pavadinimas: Meningokokinės infekcijos demografiniai, klinikiniai, diagnostiniai ir gydymo ypatumai Kauno Klinikinėje Ligoninėje 2011 - 2015 m.
Darbo tikslas: Išanalizuoti visų pacientų, kurie gydyti dėl MI, demografinius, klinikinius, diagnostinius ir gydymo ypatumus KKL 2011 - 2015 m.
Darbo uždaviniai: 1. Aprašyti meningokokine infekcija (MI) sirgusių pacientų demografinius ir klinikinius ypatumus. 2. Įvertinti įtariamos MI gydymo taktiką iki atvykimo į KKL. 3. Išanalizuoti MI diagnostiką bei antimikrobinį gydymą KKL. 4. Nustatyti mirštamumą nuo MI ir stacionarizavimo trukmę.
Tyrimo metodika: Atrinkta 55 pacientų, kuriems buvo diagnozuota MI KKL 2011 - 2015 m. ligos istorijos (TLK - 10: A39.0; A39.2; A39.3; A39.4; A39.9). Atrinkti tyrimui reikiami požymiai. Duomenys apdoroti Microsoft Excel 2013 programa ir IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 22.0 paketu. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas parametrinis Student t testas ir neparametrinis Mann-Whitney testas. Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti taikytas chi kvadrato (χ2
) kriterijus. Ryšiai tarp požymių buvo vertinami Pearson, Spearman koreliacijos koeficientais. Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo (p) pasirinktas 0,05.
Rezultatai: MI vyrai sirgo dažniau (p = 0,043). Didžioji dauguma pacientų buvo vaikai – 85,5% (p < 0,001). Reikšmingai daugiau pacientų atvyko per pirmąsias 12 valandų ar praėjus 12 - 24 valandom nuo simptomų pradžios negu praėjus 24 - 36 valandom ar net daugiau 36 valandų nuo simptomų pradžios. Antibakterinis gydymas buvo neskirtas trečdaliui vaikų ir visiems suaugusiems iki atvykimo į KKL. Kas antram vaikui pasireiškė sepsio klinika. Sepsis, sepsis ir meningitas dažnesni palyginus su kitomis MI klinikinėmis formomis. Nė vienas pacientas nebuvo komos būklėje. Suaugusiems labiau būdingi meninginiai požymiai, o vaikams hemoraginio tipo bėrimas odoje. 40% visų MI atvejų patvirtinta tik kliniškai. Tiriamiesiems N. meningitidis reikšmingai jautrus penicilinui (p < 0,001). N. meningitidis 9,3% atvejų buvo atsparus penicilinui. N. meningitidis B serogrupė dažniausia. Mirštamumas nuo MI - 5,5% visų atvejų. Pacientai, kurie atvyko į KKL greičiau nei per 12 valandų ar per 12 - 24 val. nuo simptomų pradžios, buvo greičiau išrašyti iš ligoninės už tuos, kurie atvyko praėjus daugiau kaip 36 valandos nuo simptomų pasireiškimo pradžios.
Išvados: Didžioji dauguma, dėl MI KKL 2011 - 2015 m. gydytų pacientų buvo vaikai. 64% sirgusiųjų buvo vyrai. Dažniausia klinikinė MI forma vaikams buvo sepsis, 8,5% visų atvejų sepsinis
4 šokas. Suaugusiems labiau būdingi meninginiai požymiai negu vaikams, o vaikams labiau būdingas hemoraginis bėrimas odoje negu suaugusiems. Trečdaliui vaikų buvo skirtas adekvatus gydymas iki atvyko į KKL. Tik kliniškai MI buvo nustatyta 40% visų atvejų. N. meningitidis 9,3% buvo atsparus penicilinui. N. meningitidis B serogrupė dažniausia. Mirštamumas nuo MI - 5,5% visų atvejų. Pacientai, kurie atvyko į KKL greičiau nei per 12 valandų ar per 12 - 24 val. nuo simptomų pradžios, buvo išrašyti iš ligoninės greičiau už tuos, kurie atvyko praėjus daugiau kaip 36 valandos nuo simptomų pasireiškimo pradžios.
5
SUMMARY
Author: Jonas Tervydis
Title: Meningococcal infection at Kaunas Clinical Hospital from 2011 to 2015: demographical, clinical, diagnostical and treatment features
Aim: To analize demographic, clinic, diagnostic and treatment features in patients, who were treated by meningococcal infection at Kaunas clinical hospital from 2011 to 2015.
Objectives: 1. To describe demographical and clinical characteristics of patiens suffered from MI. 2 To rate strategy of suspected MI treatment before arrival at Kaunas clinical hospital. 3. To analize diagnosis and antimicrobial treatment of MI at Kaunas clinical hospital. 4. To set mortality rate of MI and time of hospitalization.
Methods: 55 case - histories of patients with MI were chosen at Kaunas clinical hospital from 2011 to 2015 (ICD - 10 A39.0; A39.2; A39.3; A39.4; A39.9). Required features were selected from case - histories for analysis. Data processed and analyzed by IBM Statistical Package for the Social
Sciences (SPSS) Statistics 22.0 and Microsoft Excel 2013. Parametric Student t test and nonparametric
Mann - Whitney test were used to compare means between two independent groups. Chi-square (χ2) test was applied to check interdependence of qualitative features. Relations between the signs were assessed by Pearson΄s, Spearman΄s correlation tests. Differences between groups are considered significant at p < 0,05.
Results: MI was more frequent in men than in women (p = 0,043). Most of MI were among in children group - 85,5 % (p < 0,001). Significantly more patients arrived within 12 hours or within 12-24 hours after onset of symptoms in comparison with those who arrived after 24 to 36 hours or more 36 hours after the onset of symptoms. Antibacterial treatment was not given to any adult and to one third of children up to arrival to Kaunas clinical hospital. Clinic of sepsis occurred to 48,9% of children. Sepsis, sepsis and meningitis were more frequent compared with other clinical forms. Non patient was in comatose state. Meningeal symptoms were more frequent in adults and hemorrhagic type of skin rash was more frequent in children. 40% of MI cases were confirmed only clinically. N.
meningitidis was significantly sensitive to penicillin among patients (p < 0,001). 9,3% of N. meningitidis were resistant to penicillin. N. meningitidis B serogroup was the most often. Mortality
rate from MI was 5,5 %. Patients who arrived at the Kaunas clinical hospital in less than 12 hours, or within 12 - 24 hours from the onset of symptoms, were discharged from hospital faster than those who came after more than 36 hours from the onset of symptoms.
6 Conclusions: Most cases of MI were among in children group - 85,5 %. Two - thirds of patients were men. Sepsis was the most frequent MI clinical form among children. Septic shock was 8,5% of all MI cases among children. Meningeal symptoms were more frequent in adults than in children and hemorrhagic type of skin rash was more frequent in children than in adults. One third of the children had adequate treatment up to arrival to Kaunas clinical hospital. Only clinically MI was found in 40% cases. 9,3% of N. meningitidis were resistant to penicillin. N. meningitidis B serogroup was the most often. Mortality rate from MI was 5,5 %. Patients who arrived at the Kaunas clinical hospital in less than 12 hours, or within 12 - 24 hours from the onset of symptoms, was discharged from the hospital faster than those who came after more than 36 hours from the onset of symptoms.
7
PADĖKA
Ačiū prof. Auksei Mickienei, už sutikimą būti mokslinio darbo vadove, už skirtą laiką, supratingumą, naudingus patarimus ir pagalbą siekiant mokslinių tobulėjimų.
Ačiū mylimai merginai Rasai Norkūnaitei už atsidavimą, meilę, supratingumą, ryžtą bei pagalbą rašant šį mokslinį darbą.
Ačiū tėvams, broliui su šeima, visiem artimiesiems už stiprybę, paskatinimą, supratingumą. Ačiū Kauno Klinikinės Ligoninės (KKL) archyvo ir statistikos darbuotojoms už efektyvią pagalbą renkant ir apdorojant ligos istorijas.
Ačiū statistikei Irenai Nedzelskienei už reikiamą ir laiku suteiktą pagalbą apdorojant statistinius duomenis.
Ačiū infekcinių ligų klinikos administratorei Ievai už pagalbą, kuri paspartino mokslinio darbo rašymą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Šio magistrinio darbo autoriui interesų konflikto nebuvoETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimas atliktas gavus Lietuvos Sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimą tyrimui 2016 - 03 - 01 (Nr. BEC - MF - 313).
8
SANTRUMPOS
KKL - Kauno Klinikinė Ligoninė MI - meningokokinė infekcija p - reikšmingumo lygmuo χ2
- Chi kvadrato kriterijus lls - laisvės laipsnis
GKS - Glasgow komos skalė CRB - C - reaktyvus baltymas JAV - Jungtinės Amerikos Valstijos
9
SĄVOKOS
Meningokokinė infekcija - užkrečiama, bakterinė infekcija sukeliama Neisseria meningitidis (N.
meningitidis) [1].
Meningizmas - su smegenų dangalų dirginimu susiję požymiai, tokie kaip galvos skausmas, sprando raumenų rigidiškumas, fotofobija, nesant uždegiminių pakitimų smegenų skystyje [2].
Sepsis - gyvybei grėsmingas organų funkcijos nepakankamumas, kurį sukelia neadekvatus organizmo atsakas į infekciją. Infekcijos sukeltas organų funkcijos nepakankamumas nustatomas naudojant qSOFA ir SOFA skales [3].
Sepsinis šokas - sepsio sukelta hipotenzija, išliekanti nepaisant adekvačios infuzoterapijos [4].
Adekvatus MI gydymas suaugusiems - kai buvo skirta ceftriaksono 2gr. 2 k/d. į/v., cefotaksimo 2gr. 4k/d. į/v. ar benzilpenicilino 4mln. VV 6k/d. į/v ir kai yra sukėlėjas jautrus skiriamam antibiotikui [2]. Adevatus MI gydymas vaikams - kai pacientui skiriama ceftriaksono 50mg/kg. 2k/d. į/v., cefotaksimo 50mg/kg. 4k/d. į/v. ar benzilpenicilino 250 000VV/kg. paros dozę paskirstant į 6 dalis į/v ir kai yra sukėlėjas jautrus skiriamam antibiotikui. Vaikui sveriančiam daugiau 40kg. skiriama suaugusiojo dozė, neviršijant maksimalios paros dozės [5, 4, 6, 7].
Meningoencefalitas - galvos smegenų parenchimos ir dangalų uždegimas [2].
10
1. ĮVADAS
MI yra nedažna, tačiau gyvybei pavojinga liga. Europoje kasmet registruojama ~3500 - 4000 susirgimo MI atvejų. Lietuvos sergamumas nuo MI yra vienas didžiausių Europoje. Dažnai MI serga Jungtinė Karalystė, Airijos, Islandijos gyventojai. Tačiau Lietuvoje sergančių nuo MI mirštamumas nesiskiria nuo kitų Europos valstybių [8]. Lietuvoje užregistruojami 74 - 89 MI atvejai (0,24 - 3 atv./ 100 tūkst. gyv.). ~85% visų atvejų yra < 19 m. pacientai. Lietuvoje nuo MI mirštamumas siekia nuo 7% (2014m.) iki 12,35% (2013m.) visų atvejų [9, 10, 11, 12, 13].
Užsienio šalių rekomendacijose, mokslininkų atliktuose tyrimuose yra įvardinta, kokie rizikos veiksniai didina tikimybę susirgti MI: blužnies nebuvimas, komplemento trūkumas, kelionės į „meninginio diržo“ regioną apimančias šalis, jaunesni nei penkerių metų asmenys, paaugliai, kontaktas su sergančiuoju MI, persirgtos virusinės kvėpavimo takų infekcijos ir kt. [14, 2, 15].
MI yra staigiai progresuojanti, todėl svarbu greitai įvertinti ir žinoti specifinius MI būdingus požymius ir kaip reaguoti įtariant MI. Būdingiausi požymiai yra hemoraginio tipo odos bėrimas, sprando raumenų rigidiškumas ir sąmonės sutrikimas [2, 6, 7, 16]. Deja jie nėra pirmieji, kurie atsiranda susirgus MI. Atliktame tyrime, kurio metu mokslininkai stebėjo MI simptomų atsiradimo laiką vaikams, nustatyta, kad greičiausiai hemoraginio tipo bėrimas atsiranda vaikams jaunesniems nei vienerių metų - 5 - 8h. nuo simptomų pradžios. Sprando raumenų rigidiškumas atsiranda praėjus 9 - 12h nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo [17].
Aktualu žinoti N. meningitidis jautrumą antibiotikams. JAV tyrime N. meningitidis 88,5% jautrus penicilinui ir 11,5% - vidutiniškai jautrus penicilinui [18]. Lenkijoje bei Belgijoje buvo tikrinti
N. meningitidis jautrumai penicilinui ir buvo rasta, kad ~ 84,4% visų atvejų yra jautrūs penicilinui [19,
20].
Šiuo tyrimu siekiama išanalizuoti visų pacientų, kurie gydyti dėl MI, demografinius, klinikinius, diagnostinius ir gydymo ypatumus KKL 2011 - 2015 m.
11
2. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: Išanalizuoti pacientų, kurie gydyti dėl MI, demografinius, klinikinius, diagnostinius ir gydymo ypatumus KKL 2011 - 2015 m.
Tyrimo uždaviniai:
1. Aprašyti MI sirgusių pacientų demografinius ir klinikinius ypatumus. 2. Įvertinti įtariamos MI gydymo taktiką iki atvykimo į KKL.
3. Išanalizuoti MI diagnostiką bei antimikrobinį gydymą KKL. 4. Nustatyti mirštamumą nuo MI ir stacionarizavimo trukmę.
12
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1 MI epidemiologija
MI yra grėsminga liga, kuri staigiai progresuoja ir kelia realų pavojų žmogaus gyvybei. Šią infekciją sukelia Neisseria meningitidis – gramneigiama bakterija, dažniausiai esanti diplokoko formos [21;15]. Remiantis bakterijos kapsulės polisacharidu, bakterija skirstoma į 13 serogrupių (A, B, C, D, 29E, H, I, K, L, Y, W – 135, X ir Z). Daugumą kliniškai reikšmingų infekcijos pasireiškimų žmogui sukelia šios serogrupės: A, B, C, Y, W – 135 [21;15]. Infekcijos šaltinis – žmogus, sergantis generalizuota, nazofaringine forma, arba esantis bakterijos nešiotojas [14]. Ligos sukėlėjas perduodamas oro – lašelinių būdu, artimu atstumu kosint, čiaudint ant sveiko žmogaus, bučiuojantis [22]. Pasak Pasaulio Sveikatos Organizacijos, apie 10 – 20% visos populiacijos yra Neisseria
meningitidis bakterijos nešiotojai. MI epidemiologijai turi įtakos nemažai veiksnių, tokių kaip pasaulio
kontinentas, amžiaus grupė, bakterijos serogrupė, socioekonominės sąlygos. MI gali būti epideminė. Afrikos žemyne yra vadinamasis „meninginis diržas“, kuris yra sub – Saharos regione. Minėtoje srityje yra neįprastai didelė rizika susirgti MI - 10 – 20 atv./100 000 gyv. [23]. Europoje kasmet 2011 - 2015 m. užfiksuota ~ 3500 - 4000 susirgimo MI atvejų. ~55% visų MI atvejų sudaro vyrai. Lietuvos sergamumas nuo MI yra vienas didžiausių Europoje [8]. Lietuvoje 2011 - 2015 m. kasmet buvo užregistruoti 74 - 89 MI atvejai (0,24 - 3 atv./ 100 tūkst. gyv.). ~85% visų atvejų buvo < 19 m. pacientams. 54 - 58% visų MI atvejų sirgo vyriškos lyties atstovai. Lietuvoje 2011 - 2015 m. mirštamumas MI siekė nuo 7% (2014 m.) iki 12,35% (2013 m.) visų atvejų [9, 10, 11, 12, 13].
Yra nustatyti rizikos veiksniai, kurių paveiktas asmuo turi didesnę tikimybę susirgti MI. Jungtinės Karalystės parengtuose algoritmuose apie ūmaus bakterinio meningito bei meningokokinio sepsio diagnostiką ir valdymą suaugusiųjų tarpe, yra minimi tam tikri MI rizikos veiksniai, tokie kaip blužnies nebuvimas, komplemento trūkumas, kelionės į „meninginio diržo“ regioną apimančias šalis. Jaunesni nei penkerių metų asmenys, paaugliai yra priskiriami rizikos grupei susirgti MI [14;2]. Mokslininkų grupė atliko tyrimą Graikijoje, norėdami nustatyti rizikos veiksnius, turinčius įtakos vaikams susirgti MI. Jie išskyrė statistiškai reikšmingus rizikos veiksnius: tėvų rūkymas, gyvenimas su daugiau kaip keturiais asmenimis 100 m2 gyvename plote, kontaktas su sergančiuoju MI, bažnyčios lankymas, persirgtos virusinės kvėpavimo takų infekcijos, persikraustymas ar atostogos mėnesio laikotarpyje [15]. Viename atliktame tyrime buvo nagrinėjamas pasyvus rūkymas kaip rizikos veiksnys vaikams susirgti MI. Pasyvus rūkymas namuose du kartus padidina riziką vaikams susirgti MI. Motinos rūkymas nėštumo laikotarpiu padidina tris kartus, o po gimimo du kartus tikimybę vaikui sirgti MI [24]. Apibendrinant, galima teigti, kad MI rizikos veiksniai apima kelias sritis, tokias kaip socialiniai rizikos veiksniai, artimųjų žalingi įpročiai, medicininės būklės ir kt.
13 3.2 MI klinikiniai požymiai
Kadangi MI yra potencialiai mirtina, staigiai progresuojanti liga įvairaus amžiaus asmenims, tiek Jungtinės Karalystės, tiek Ispanijos ekspertų darytose algoritmuose vieningai rekomenduojama įtarus MI, nedelsiant transportuoti į gydymo įstaigą per vieną valandą tolimesniam gydymui ir ištyrimui [2, 6, 7, 16]. Anglijoje atliktame tyrime buvo įvertinta vaikų atvykimo į ligoninę nuo simptomų pradžios trukmė. 15 - 16 m. vaikams mediana buvo ~ 22 val., 5 - 14 m. - 20 val., 1 - 4 m. - 14 val., < 1 m. - 13 val. Stebima tendencija, kad kuo jaunesnis pacientas, tuo greičiau patenka į gydymo įstaigą ir gauną efektyvų gydymą [ 17].
Vaikams, sergant MI, pasireiškia nespecifiniai požymiai tokie kaip karščiavimas, pykinimas, vėmimas, irzlumas, galvos, raumenų skausmas, atsisakymas valgyti. Svarbiausia atkreipti dėmesį į MI specifinius požymius: hemoraginį bėrimą, sprando raumenų rigidiškumą, sutrikusią sąmonę. Gali būti ir kiti požymiai kaip hipotenzija, kojų ir rankų šalimas, kojų skausmas, Kernigo ir Brudzinskio simptomai [6, 7]. Tačiau būdingiausi MI požymiai ne visada atsiranda. Tyrime, kuris stebėjo vaikų sergančių MI klinikinių požymių pasireiškimą, nutatyta, kad 61% vaikų pasireikšdavo hemoraginis bėrimas, 35% vaikų - sprando raumenų rigidiškumas, 90,5% vaikų nebuvo sutrikusi sąmonė [17]. Kaip ir vaikams, taip ir suaugusiems išlieka tie patys 3 specifiniai požymiai būdingi MI: hemoraginis odos bėrimas, sprando raumenų rigidiškumas, sutrikusi sąmonė. Nyderlandų tyrėjų komanda stebėjo suaugusius pacientus, sergančius meningokokiniu meningitu ir vertino klinikinius požymius. 64% visų atvejų turėjo hemoraginį odos bėrimą, 85% - sprando raumenų rigidiškumą [25]. Sergant MI, suaugusiems labiau būdingas sprando raumenų rigidiškumas, negu vaikams.
MI klinika turi daug išraiškų, tačiau kelios yra dažniausiai pasireiškiančios. Tai yra meningokokinis sepsis, meningitas, sepsis ir meningitas, sepsinis šokas. 2011 - 2015 m. Europoje po 17% visų MI atvejų sudarė sepsis ir meningitas, 10% - sepsis ir meningitas. Apie pusei MI atvejų konkreti klinikinė forma nebuvo identifikuota [8]. Lietuvoje 2012 - 2015 m. 43 - 64,9% visų tirtų MI atvejų sudarė sepsis, 23 - 31% - meningitas. [9, 10, 11, 12,13]. Chantal Edge, Pauline Waight, ir kitų autorių atlikto tyrimo duomenimis, MI 44,53% tirtų atvejų pasireiškė meningito klinika, 37,35% - sepsis, 8,42% - sepsio ir meningito klinika [26].
3.3 Įtariamos MI gydymas
Pagal įvairių užsienio šalių rekomendacijas, vaikams ir suaugusiems rekomenduojama skirti iki hospitalizacijos gydymą antibiotikais įtariant MI jeigu: 1. Yra hemoraginio tipo bėrimas kartu su meningizmo ar sepsio požymiais. 2. Yra sepsio požymiai 3. Kai yra įtariamas meningitas ir žinoma, kad nepavyks paciento transportuoti į ligoninę greičiau negu per 1 valandą. Antibiotikai neturėtų būti
14 skiriami jeigu tai prailgins transportavimo laiką į ligoninę ir kai žinoma I tipo alergija penicilinui ar 3 kartos cefalosporinams [2, 6, 7, 16].
3.4 MI laboratoriniai požymiai
Užsienio šalių rekomendacijose yra įvardijami tyrimai, kurie turėtų būti atlikti įtariant MI. Tai yra kraujo ir likvoro pasėliai. Jei pacientui buvo skirti antibiotikai prieš atvykstant į ligoninę, tai būtina per vieną valanda nuo atvykimo paimti pasėlius [2]. Bendras kraujo tyrimas, C - reaktyvus baltymas (CRB), gliukozės koncentracija kraujuje, laktatų kiekis kraujuje [2, 6, 7, 16]. Rekomenduojama atlikti juosmeninę punkciją ir įvertinti jos rodiklius, tokius kaip leukocitų kiekis, baltymo kiekis, gliukozės koncentracija likvore [2]. Meningokokiniam meningitui būdinga padidėjęs leukocitų kiekis, baltymo kiekis, neutrofilų dominavimas ir sumažėjusi gliukozės koncentracija likvore [2]. Žemesnis už normalų trombocitų kiekis, normalus ar žemesnis leukocitų kiekis kraujuje yra prastesnės MI išeities požymiai [2].
3.5 MI diagnozės nustatymas, jautrumas antibiotikams ir Neisseria meningitidis serogrupių paplitimas.
Lietuvoje 2011 - 2015 m. MI kliniškai patvirtinta 10,8 - 25,4% visų atvejų, o laboratoriškai 74,6 - 75,7% visų atvejų. Nuo 38,7% iki 66,1% MI atvejų buvo nustatyta B serogrupė, 2,7 - 7,5% - C serogrupė, o 62,2 - 30,4% atvejų serogrupė nebuvo identifikuota. 2012 m. Lietuvoje buvo nustatyta viena W serogrupė [9, 10, 11, 12, 13 ]. Europoje 2011 - 2015 m. meningokoko B serogrupė sumažėjo nuo 78% iki 65% visų atvejų. Truputi padidėjo Y ir W - 135 serogrupės paplitimas [8]. Globaliai, serogrupinis N. meningitidis pasiskirstymas nėra vienodas. Europoje, Australijoje dominuoja B ir C serogrupės. Šiaurės ir Pietų Amerikoje – B, C, Y. Azijoje A ir C. „ Meninginiame dirže“ galima rasti A, C, W – 135, X serogrupių [27]. Jautrumas antibiotikams yra įvairus. JAV atliktame tyrime meningokokai 88,5% visų tirtų atvejų buvo jautrūs penicilinui ir 11,5% - vidutiniškai jautrūs penicilinui [18]. Kaimyninėje Lenkijoje bei Belgijoje buvo tikrinti N. meningitidis jautrumai penicilinui ir buvo rasta, kad ~ 84,4% tirtais atvejais yra jautrūs penicilinui, 14,2% - vidutiniškai jautrūs penicilinui, 1,3% - atsparūs penicilinui [19, 20]. Ispanijoje atliktame tyrime, mokslininkai nustatė, kad 38% tirtų meningokokų yra vidutiniškai jautrių penicilinui [28]. Lotynų Amerikoje N.
meningitidis 70,3% - jautrus penicilinui, 29,1% - vidutiniškai jautrus penicilinui [29].
3.6 MI gydymas
Empiriniam MI gydymui rekomenduotina skirti 3 kartos cefalosporinus. Galima skirti ir benzilpeniciliną, tačiau tik esant įsitikinus, kad sukėlėjas jautrus šiam vaistui. Suaugusiems skiriama ceftriaksono 2gr. 2 k/d. į/v., cefotaksimo 2gr. 4k/d. į/v. ar benzilpenicilino 4mln. VV 6k/d. į/v. [8].
15 Vaikams skiriama ceftriaksono 50mg/kg. 2k/d. į/v., cefotaksimo 50mg/kg. 4k/d. į/v. ar benzilpenicilino 250 000VV/kg paros dozę paskirstant į 6 dalis į/v. Kai vaikas sveria daugiau 40kg. skiriama suaugusiojo dozė, neviršijant maksimalios paros dozės [5, 4, 6, 7].
16
4.TYRIMO METODIKA
Tyrimo planavimas
Literatūros paieška moksliniuose šaltiniuose ir jų analizavimas. Ligos istorijų identifikavimas ir reikalingų duomenų rinkimas. Duomenų analizė ir gautų rezultatų vertinimas.
Tyrimo objektas
Pacientai, kurių galutinė klinikinė diagnozė buvo MI KKL 2011 - 2015 m. ( TLK - 10: A39.0; A39.2; A39.3; A39.4; A39.9)
Tiriamųjų atranka
Šis tyrimas yra retrospektyvinė suaugusiųjų ir vaikų ligos istorijų analizė. Tyrimo imtis - 55 suaugusiųjų ir vaikų atvejai (n = 55), gydyti KKL 2011 - 2015 m. Imti tie pacientai, kuriems kliniškai ar remiantis pasėlio, latekso agliutinacijos rezultatais patvirtinta MI. Tyrime pacientai suskirstyti į dvi grupes: vaikai ir suaugusieji. Vaikus sudaro 47 atvejai (n = 47), o suaugusiuosius 8 ( n = 8). Vyrų 64% visų tirtų atvejų (n = 35), moterų - 36% (n = 20). Imties amžiaus vidurkis 9,9 ±14,67 (min 1 mėn. max 66 metai mediana 3) metai.
Tyrimo metodai
Buvo nagrinėjamos pacientų ligos istorijos. Iš jų išrinkti šie duomenys: amžius, lytis, vaikų svoris, ligos pradžia, atvykimas į KKL, vieta, iš kurios atvyko į KKL. Buvo skaičiuojamas laikotarpis nuo simptomų pradžios iki atvykimo į KKL ir suskirstytas į laiko intervalus: < 12 val.; 12 - 24 val.; 24 - 36 val.; > 36 val. Analizuotas gydymas įtariant meningokokinę infekciją ir suskirstytas į adekvatų ir neadekvatų. Iš ligos istorijų buvo išrinkti pacientų objektyvaus tyrimo duomenys: sąmonės būklės įvertinimas Glasgow komos skale (GKS) balais, meninginiai požymiai (sprando raumenų rigidiškumas, Kernigo simptomas, Brudzinskio simptomas), odos bėrimo tipas (skirstomas į hemoraginį, kitokį ir be bėrimo). Kitoks bėrimas apibrėžtas kaip visi kiti odos bėrimo tipai, išskyrus hemoraginį. MI klinikos išraiška pacientui atvykus klasifikuota į sepsį, sepsinį šoką, sepsį ir meningitą, meningoencefalitą ir faringotonzilitą.
Vertinti laboratorinai tyrimai: bendras kraujo tyrimas (leukocitų, trombocitų kiekis), biocheminis kraujo tyrimas (C - reaktyvus baltymas (CRB)), smegenų skysčio rodikliai (citozė, neutrofilų kiekis išreikštas procentais, baltymo kiekis ir gliukozės koncentracija). Tyrime leukocitų ir trombocitų kiekis vertintas pagal 1 priede pateiktą lentelę. C - reaktyvus baltymas (CRB) skirstytas į intervalus: <5 mg/l; 5 - 100 mg/l; > 100 mg/l. Baltymo kiekis smegenų skystyje vertintas pagal 2
17 priede pateiktas normas. Buvo skaičiuota gliukozės koncentracija smegenų skystyje (mmol/l), neutrofilų kiekis smegenų skystyje procentais (%). Gliukozės koncentracijos lyginimas likvore ir kraujo serume nebuvo vertinamas, nes nebuvo vertinta gliukozės koncentracija kraujuje. Citozė likvore dalinta į 4 grupes: < 5 leuk./µl; 5 - 100 leuk./µl; 100 - 1000 leuk./µl; > 1000 leuk./µl. MI nustatymas suskirstytas į: kliniškai nustatytą, kraujo pasėliu pagrįstą, likvoro pasėliu bei kraujo ir likvoro pasėlių pagrįstais, latekso agliutinacija pagrįstą. Kliniškai nustatyta MI, kai yra MI būdingi objektyvūs ir laboratoriniai tyrimai, tačiau pasėlio ir latekso agliutinacijos rezultatai neigiami. Kraujo pasėliu patvirtinta MI, kai iš kraujo pasėlio išaugo Neisseria meningitidis. Likvoro pasėliu patvirtinta MI - kai iš smegenų skysčio išaugo N. meningitidis. Kraujo ir likvoro pasėliais paremta MI diagnozė įvardijama tada, kai ir kraujo ir likvoro pasėliuose išaugo Neisseria meningitidis. Latekso agliutinacija pagrįsta MI diagnozė - smegenų skystyje kai surandamas N. meningitidis kapsulės polisacharidas. Iš pasėlių įvardinta meningokoko serogrupė bei atlikta antibiotikograma. Jautrumas antibiotikams suskirstytas į 3 grupes: 1) jautru penicilinui, III kartos cefalosporinams; 2) mažai jautru penicilinui, jautru III kartos cefalosporinams; 3) atsparu penicilinui, jautru III kartos cefalosporinams. 7 pacientai, dėl gyvybei pavojingos būklės, buvo iškelti iš KKL ir Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Kauno Klinikų suaugusiųjų ar vaikų intensyvios terapijos skyrius.
Duomenų analizės metodai
Surinkti duomenys buvo sukaupti duomenų bazėje. Statistinė analizė atlikta programos IBM
Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 22.0 paketu ir Microsoft Exel 2013 programa.
Analizuojant duomenis buvo skaičiuojamos aprašomosios statistikos, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių dažnumų bei požymių tarpusavio priklausomumo.
Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo (p) pasirinktas 0,05. Kiekybinių kintamųjų skirstiniai įvertinti naudojant Kolmogorov - Smirnov testą. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas parametrinis Student t testas ir neparametrinis Mann-Whitney, o daugiau nei dviejų grupių – parametrinė dispersinė analizė (ANOVA) ir neparametrinis Kruskal-Wallis testas. Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti taikytas chi kvadrato (χ2
) kriterijus. Priklausomai nuo imčių dydžio buvo taikytas tikslus (mažoms imtims) ir asimptominis χ2
kriterijus. Ryšiai tarp požymių buvo vertinami Pearson, Spearman koreliacijos koeficientais. Prognozavimui, remiantis lyginamosios analizės reikšmingais skirtumais, buvo taikyta binarinė logistinė regresinė analizė.
18
5 REZULTATAI
5.1 MI pacientų demografiniai duomenys
1 lentelėje pateikiami demografiniai pacientų duomenys. MI vyrai sirgo dažniau. Didžioji dauguma pacientų buvo vaikai – 85,5%. Beveik pusė pacientų atvyko iš namų, kiek daugiau nei pusė - iš kitų gydymo įstaigų. Tarp amžiaus grupių, lyties ir vietos iš kurios atvyko reikšmingo skirtumo nebuvo ( atitinkamai p = 0,718, p = 0,877).
1 lentelė. Tyrimo pacientų demografiniai duomenys.
Charakteristikos n(%) Iš viso (%) P
Paciento lytis Vyras 35/55 (64%) 55/55(100%) 0,043
Moteris 20/55(36%) Amžius Vaikas <0,5m. 8/47(17%) 47/55(85,5%) <0,001 0,5 - 2m. 13/47(27%) 2 -4m. 8/47(17%) >4m. 10/47(22%) >12m. 8/47(17%) Suaugęs >18m. 4/8(50%) 8/55(14,5%) >30m. 4/8(50%)
Vieta, iš kurios atvyko į Kauno klinikinę ligoninę
Namai 24/55(44%)
55/55(100%) 0,345 Ligoninė 31/55(56%)
2 – joje lentelėje pateikiami duomenys apie laikotarpį nuo simptomų pradžios iki atvykimo į KKL. Išrinkti tie pacientai, kurie atvyko tiesiai iš namų. Tai buvo 24 pacientai: 20 vaikų ir 4 suaugusieji. 45,8% visų pacientų atvyko greičiau nei per 12 val., trečdalis tarp 12 ir 24 val., 3 pacientai tarp 24 ir 36 val., o 2 vėliau kaip 36 val. nuo simptomų pradžios. Laikotarpis nuo simptomų pradžios iki atvykimo į KKL tarp amžiaus grupių nesiskyrė ( p = 0,387).
2 lentelė. Laikotarpis nuo simptomų pradžios iki atvykimo į KKL
Charakteristikos Vaikas Suaugęs Iš viso(%)
Laikotarpis nuo simptomų pradžios iki atvykimo į Kauno
klinikinę ligoninę
<12val. 10/20 (50%) 1/4(25%) 11/24(45,8%) 12-24val. 6/20 (30%) 2/4(50%) 8/24(33,3%) 24-36val. 3/20 (15%) 0/4(0%) 3/24(12,5%) >36val. 1/20(5%) 1/4(25%) 2/24(8,4%)
1 - ajame paveiksle pavaizduotas pacientų išsidėstymas pagal laikotarpius nuo simptomų pradžios iki atvykimo į KKL. Reikšmingai daugiau pacientų atvyko per pirmąsias 12 valandų ar praėjus 12 - 24 valandom nuo simptomų pradžios negu praėjus 24 - 36 valandom ar net daugiau 36 valandų nuo simptomų pradžios.
19 1 paveikslas. Laikotarpis nuo simptomų pradžios iki atvykimo į KKL
χ2
= 9,000, lls=3, p=0,029. χ2
- chi kvadrato nepriklausomumo testas, lls- laisvės laipsnių skaičius, p – reikšmingumo lygmuo
5.2 Įtariamos MI gydymas iki atvykimo į KKL
Įvertintas gydymas, skirtas iki hospitalizacijos į KKL, įtariant MI. Buvo nagrinėjami tik tie atvejai, kurie atvyko iš kitos gydymo įstaigos, nes visais atvejais, pacientų, kurie atvyko iš namų, antibakterinis gydymas nebuvo skirtas. 3 - oje lentelėje pateiktas įtariamos MI gydymas.
3 lentelė Įtariamos MI gydymas
Charakteristikos Vaikas Suaugęs Iš viso (%) P
Gydymas įtariant meningokokinę infekciją Adekvatus 9/27(33,3%) 0/4(0%) 9/31(29%) 0,042 Neadekvatus 9/27(33,3%) 0/4(0%) 9/31(29%) Neskirtas 9/27 (33,4%) 4/4(100%) 13/31 (42%)
20 Vaikų ir suaugusių gydymas buvo skirtingas. Antibakterinis gydymas nebuvo skirtas trečdaliui vaikų ir visiems suaugusiems. Trečdaliui vaikų buvo skirtas adekvatus gydymas, kitam trečdaliui - neadekvatus. Neskirtas gydymas nebuvo reikšmingai dažnesnis už adekvatų ar neadekvatų gydymus ( p = 0,597). Vaikams, kuriems buvo skirtas neadekvatus gydymas, buvo skirtos per mažos antibiotikų dozės.
5.3 MI klinka
Apie pusei vaikų pasireiškė sepsio klinika. Visiems suaugusiems buvo sepsis ir meningitas. vaikams - 34% atvejų pasireiškė sepsis ir meningitas. Randomizuotai atlikus tyrimą reikšmingumas išliko (p < 0,001). pacientams sepsis, sepsis ir meningitas dažnesni palyginus su sepsiniu šoku, faringitonzilitu ar meningoencefalitu ( p < 0,001). 4 lentelėje pateikta MI klinika atvykus į KKL.
4 lentelė. MI klinika atvykus į KKL
Charakteristikos Vaikas Suaugęs Iš viso (%) P
Meningokokinės infekcijos klinika atvykus Sepsis 23/47(48,9%) 0/8(0,0%) 23/55(41,8%) 0,017 Sepsinis šokas 4/47(8,5%) 0/8(0,0%) 4/55(7,3%) Sepsis + meningitas 16/47(34%) 8/8(100%) 24/55(43,6%) Faringotonzilitas 2/47(4,3%) 0/8(0,0%) 2/55(3,6%) Meningoencefalitas 2/47(4,3%) 0/8(0,0%) 2/55(3,7%)
Lytis, laikotarpis nuo simptomų pasireiškimo iki patekimo į KKL, MI klinikai atvykus neturi reikšmingos įtakos ( atitinkamai p = 0,811, p = 0,906 ). MI klinika atvykus ir laikotarpis nuo simptomų pradžios iki patekimo į KKL tarpusavyje nekoreliuoja ( r = - 0,152, p = 0,478).
5 lentelėje pateikti pacientų klinikiniai MI požymiai. Minimalus GKS buvo 9 balai. Nė vienas pacientas nebuvo komoje. Tarp vaikų ir suaugusiųjų sąmonės būklė reikšmingai nesiskyrė. 80% tirtų pacientų buvo visiškai sąmoningi (GKS = 15 b.) ( p <0,001).
5 lentelė. Pacientų klinikiniai ir laboratoriniai MI požymiai
Charakteristikos Vaikas Suaugęs Iš viso (%) P
Sąmonė (Glasgow komos skalės balais)
15b. 39/47(83%) 5/8(62,5%) 44/55(80%)
0,403 12b. - 14b. 5/47(10,6%) 2/8(25%) 7/55(12,7%)
<12b 3/47(6,4%) 1/8(12,5%) 4/55(7,3%)
Sprando rigidiškumas Yra 18/47(38,3%) 6/8(75%) 24/55(43,6%) 0,05
21 Kernigo simptomas Yra 6/47(12,8%) 5/8(62,5%) 11/55(20%)
0,001
Nėra 41/47(87,2%) 3/8(37,5%) 44/55(80%) Brudzinskio simptomas Yra 4/47(8,5%) 0/8(0,0%) 4/55(7,3%)
0,392 Nėra 43/47(91,5%) 8/8(100%) 51/55(92,7%) Bėrimo tipas Hemoraginis 41/47(87,2%) 3/8(37,5%) 44/55(80%) 0,022 Kitoks bėrimas 1/47(2,2%) 1/8(12,5%) 2/55(3,6%) Nėra bėrimo 5/47(10,6%) 4/8(50%) 9/55(16,4%)
Leukocitų kiekis kraujyje
Padidėjęs 20/47(42,5%) 7/8(87,5%) 27/55(49,1%)
0,1 Norma 22/47(46,8%) 1/8(12,5%) 23/55(41,8%)
Sumažėjęs 5/47(10,7%) 0/8(0,0%) 5/55(9,1%)
Trombocitų kiekis kraujyje
Padidėjęs 1/47(2,2%) 0/8(0,0%) 1/55(1,9%) 0,915 Norma 34/47(72,3%) 6/8(75%) 40/55(72,7%) Sumažėjęs 12/47(25,5%) 2/8(25%) 14/55(25,4%) CRB kiekis kraujyje, mg/l < 5 1/46(2,2%) 0/8(0%) 1/54(1,9%) 0,674 5-100 29/46(63%) 4/8(50%) 33/54(61,1%) > 100 16/46(34,8%) 4/8(50%) 20/54(37%)
Citozė smegenų skystyje leuk./mcl < 5 1/17(5,9%) 0/8(0%) 1/25(4%) 0,102 5-100 6/17(35,3%) 1/8(12,5%) 7/25(28%) 100- 1000 4/17(23,5%) 0/8(0%) 4/25(16%) > 1000 6/17(35,3%) 7/8(87,5%) 13/25(52%)
Sprando raumenų rigidiškumas tarp vaikų ir suaugusiųjų skyrėsi. 75% suaugusiųjų turėjo sprando raumenų rigidiškumą, o 61,7% vaikų šio požymio neturėjo. Randomizuotai atlikus apskaičiavimus reikšmingumas išliko (p = 0,004). Kernigo simptomas tarp amžiaus grupių skiriasi. 87,2% vaikų neturėjo šio požymio, 62,5% suaugusiųjų turėjo. Brudzinskio simptomas tarp amžiaus grupių nesiskyrė. Odos bėrimo tipas vaikam ir suaugusiem buvo skirtingas. Vaikų odos bėrimas 87,2% atvejais buvo hemoraginis. Tik 37,5% suaugusiųjų turėjo hemoraginį bėrimą. Leukocitų, trombocitų kiekis tarp amžiaus grupių nesiskyrė. Randomizuotai atlikus tyrimą statistinio reikšmingumo negauta (atitinkamai p = 0,142, p = 0,848). Pusei pacientų stebimas leukocitų kiekio padidėjimas, 72,7% tirtų atvejų trombocitų kiekis buvo normalus. Tik vienam pacientui, sergant MI, CRB kiekis buvo normalus. Visais kitais atvejais būdingas padidėjęs CRB (p < 0,001). CRB tarp amžiaus grupių nesiskyrė. ~63% vaikų ir puse suaugusiųjų turėjo CRB tarp 5 ir 100 mg/l. Kitai pusei suaugusiųjų ir ~35% vaikų CRB - >100 mg/l. Citozė vertinta pacientams sirgusiems sepsiu ir meningitu bei meningoencefalitu. Tokių pacientų buvo 26, tačiau vienam pacientui nenurodytas citozės rezultatas. Citozė tarp vaikų ir suaugusiųjų nesiskyrė. Vienam pacientui citozė buvo normali ( < 5 leuk./µl), pusei pacientų - > 1000 leuk./µl (p = 0,006). 7 iš 25 buvo 5 - 100 leuk./µl ir 4 pacientams buvo 100 - 1000 leuk./µl. Neutrofilų kiekio vidurkis 69,36 ±29,19 (min 0, max 100, mediana 81,1) %. Baltymo kiekio likvore vidurkis 1,44 ± 1,97 ( min 0,1 g/l, max 7,7 g/l, mediana 0,355) g/l. Gliukozė koncentracijos likvore vidurkis 2,7 ± 1,24 ( min 0,1, max 5,0, mediana 3,0) mmol/l. Suaugusiems neutrofilų ir baltymo kiekis sergant MI reikšmingai didesnis už vaikų rodiklius. Gliukozės koncentracija likvore
22 tarp amžiaus grupių nesiskyrė (p = 0,087). Tarp baltymo kiekio ir neutrofilų koncentracijos stebima tiesinė koreliacija (r = 0,649, p < 0,001). Didėjant baltymo kiekiui, didėja ir neutrofilų koncentracija. Tarp baltymo kiekio ir gliukozės koncentracijos likvore ir tarp neutrofilų koncentracijos bei gliukozės koncentracijos likvore stebimos reikšmingos atvirkštinės koreliacijos (atitinkamai r = - 0,566, p < 0,001, r = - 0,331, p = 0,026). Didėjant baltymo kiekiui ar neutrofilų koncentracijai, mažės gliukozės koncentracija likvore.
5.4 MI diagnostika ir gydymas
6 - oje lentelėje pateikta MI diagnostika. MI diagnozė nustatyta kliniškai 40% tirtų atvejų, o laboratoriškai (kraujo ir/ar likvoro pasėliais) - 60%. MI nustatymas vaikams dažnesnis kliniškai palyginus su MI nustatymu latekso agliutinacija ar kraujo ir likvoro pasėliais (p < 0,001). Suaugusiems MI diagnozės nustatymo būdas reikšmingai nesiskyrė (p = 0,801). MI diagnozės nustatymas tarp amžiaus grupių ženkliai nesiskyrė (p = 0,568).
6 lentelė. MI diagnostka
Charakteristikos n(%) Iš viso (%) P
Meningokokinės infekcijos nustatymas
Kliniškai 22/55(40%)
55/55(100%) <0,001
Tik kraujo pasėlis 13/55(23,6%) Tik likvoro pasėlis 12/55(21,8%) Kraujo ir likvoro pasėliai 7/55(12,7%) Tik Latekso agliutinacija 1/55(1,9%)
Jautrumas antibiotikams
Jautru penicilinui,
IIIk.cefalosporinams 26/32(81,3%)
32/32(100%) < 0,001 Mažai jautru penicilinui,
jautru IIIk. cefalosporinams
3/32(9,4%)
Atsparu penicilinui, jautru
IIIk. cefalosporinams 3/32(9,3%) N. meningitidis serogrupė B serogrupė 26/33(78,8%) 33/33(100%) <0,001 C serogrupė 6/33(18,2%) Y/W135 serogrupė 1/33(3%)
MI sukėlėjo jautrumas antibiotikams tarp vaikų ir suaugusiųjų nesiskyrė (p = 0,419). N.
meningitidis jautrumas penicilinui vaikų grupėje ir visiem pacientam reikšmingai dažnas palyginus su
mažai jautraus penicilinui ir atsparaus penicilinui atvejais (p < 0,001). Suaugusiems MI sukėlėjas buvo jautrus penicilinui. Visais atvejais buvo identifikuota sukėlėjo serogrupė. Meningokoko tipas tarp amžiaus grupių nesiskyrė (p = 0,153). Pacientam N. meningitis B serogrupės buvo dažniausios - 78,8%.
23 Visiems pacientams KKL buvo skirtas adekvatus gydymas.
5.5 Mirštamumas nuo MI ir stacionarizavimo trukmė
7 - oje lentelėje pavaizduotas mirštamumas nuo MI. 2 vaikai ir 1 suaugęs mirė nuo MI. Mirštamumas nuo MI KKL 2011 - 2015 m. siekia 5,5%. Pacientų mirštamumas tarp amžiaus grupių reikšmingai nesiskyrė ( p = 0,342). Randomizuotai atlikus apskaičiavimus statistinio reikšmingumo negauta ( p = 0,073).
7 lentelė. Mirštamumas nuo MI
Charakteristikos Vaikai Suaugę Iš viso (%) P
Paciento išeitys
Gyvas 45/47(96%) 7/8(87,5%) 52/55(94,5%)
0,342 Mirė 2/47(4%) 1/8(12,5%) 3/55(5,5%)
Šio tyrimo metu buvo vertinamas laikotarpis nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės dienomis. Atrinkti 52 pacientai, kuriems pagerėjus būklei, buvo išrašyti iš ligoninės. Laikotarpio nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės vidurkis buvo 14,23 ± 9,323 (min 5, max 62) dienų. Laikotarpis nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės tarp amžiaus grupių nesiskyrė (p = 0,089). Vaikų laikotarpio nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės vidurkis yra 13,49 ± 8,546 dienų, o suaugusiųjų 19,00 ± 13,14 dienų. Tarp laikotarpio nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės ir MI klinikos atvykus reikšmingo skirtumo nebuvo (p = 0,881). Tikslinta su Kruskal - Wallis kriterijumi - reikšmingumo negauta (p = 0,461). Tarp laikotarpio nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės ir laikotarpio nuo simptomų pradžios iki atvykimo iš namų į KKL buvo skirtumas. Pacientai, kurie atvyko į KKL greičiau nei per 12 valandų ar per 12 - 24 nuo simptomų pradžios, buvo išrašyti iš ligoninės greičiau už tuos, kurie atvyko praėjus daugiau kaip 36 valandos nuo simptomų pasireiškimo pradžios (atitinkamai p = 0,047, p = 0,04). Pacientų atvykusių greičiau nei per 12 val., laikotarpio nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės vidurkis yra 11,55 ± 4,987 ( min 5, max 24) dienų. Kurie atvyko per 12 - 24 val. nuo simptomų pradžios, laikotarpio nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės vidurkis yra 13,86 ± 3,625 (min 10, max 19) dienų. Atvykusiųjų vėliau nei per 36 val. nuo simptomų pradžios, laikotarpio nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės vidurkis yra 34,5 ± 19,092 ( min 21, max 48) dienos.
24
6. REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame tyrime buvo analizuoti pacientų, gydytų dėl MI, demografiniai, klinikiniai, diagnostiniai ir gydymo ypatumai KKL 2011 - 2015 m. Vertinti 55 MI atvejai vaikams ir suaugusiems. Šiame tyrime 64% sirgusiųjų buvo vyrai. Rezultatai panašūs ir visoje Europoje: ~ 60% MI sergančių pacientų yra vyrai [8]. Didžioji dauguma pacientų buvo vaikai – 85,5%. Lietuvoje 2015 metais buvo panašus pacientų pasiskirstymas tarp amžiaus grupių. Remiantis sergamumo užkrečiamomis ligomis Lietuvoje 2015 m. apžvalga, 85% visų pacientų, sergančių MI, buvo jaunesni nei 19 metų [9]. Tačiau Kanadoje atliktame kohortiniame tyrime, nestebimas toks ženklus pasiskirstymas pagal amžiaus grupes: 52% visų atvejų buvo suaugusieji ir 48% - vaikai [30]. Tai parodo, kad nors dauguma MI suserga vaikai, nereikia pamiršti, kad šia infekcija gali susirgti ir suaugusieji. Šiame darbe reikšmingai daugiau pacientų atvyko iš namų per pirmąsias 12 val. ar praėjus 12 - 24 val. nuo simptomų pradžios (p = 0,029). Toks greitas, ankstyvas pacientų atvykimas yra geras, nes tai parodo pacientų budrumą, reakciją į greitai besivystančios MI kliniką. Tuo pačiu, greičiau gaunamas adekvatus gydymas. Anglijoje atliktame tyrime, kur buvo tirti tik vaikai, didesnę laikotarpio nuo simptomų pradžios iki ligoninės trukmę turėjo vyresni vaikai (15 - 16 metų) - 22 valandos [17]. Šiame tyrime puse vaikų, atvykusių iš namų, atvyko per 12h nuo simptomų pradžios.
Gydymas įtariant MI vaikams ir suaugusiems buvo skirtingas. Nei vienam iš kitų gydymo įstaigų atvykusiam suaugusiam nebuvo skirti antibiotikai prieš išsiunčiant į KKL. Trečdaliui vaikų gydymas antibiotikai neskirti, trečdaliui vaikų skirtos nepakankamos dozės. Tik vienam trečdaliui vaikų buvo skirtas adekvatus gydymas prieš atvykstant į KKL iš kitų gydymo įstaigų. Reikia tyrimų, kurie atskleistų sąsajas tarp adekvataus gydymo įtariant MI ir meningokokinės infekcijos pasekmių.
Kas antram vaikui buvo sepsis, 8,5% tirtų vaikų buvo nustatytas sepsinis šokas. Anglijoje atliktame tyrime, kur tirti tik vaikai, gaunami dažnesni sepsio atvejai vaikams negu šiame tyrime. Užsienio tyrime - 66% tirtų vaikų buvo sepsis [17]. Lietuvoje 2015 metais 64,9% tirtų MI klinikos atvejų sudarė sepsis [9]. Mano tyrimo pacientams sepsio klinika pasireiškė 41,8% visų atvejų , 43,6% - sepsiu ir meningitu; 7,3% - sepsiniu šoku. Anksčiau analizuoti užsienio ir Lietuvos tyrimai bei literatūra nurodo dažnesnius sepsio atvejus negu šiame tyrime. Vadinasi pacientams, sirgusiems MI KKL 2011 - 2015 m., rečiau pasireikšdavo sepsis kaip MI klinikinė forma. Tačiau 43,6% visų atvejų buvo sepsis ir meningitas. Atliktame tyrime tik sepsis, kaip klinikinė MI forma, buvo retesnė už nagrinėjama literatūrą, nes dažnai su sepsio klinika prisijungdavo ir meningito požymiai.
Šiame tyrime minimalus GKS buvo 9 balai, t.y. nė vienas pacientas nebuvo komoje. 83% vaikų sergant MI buvo pilnai sąmoningi t.y. GKS - 15 balų. Anglijos atliktame tyrime 90,5% vaikų turėjo GKS - 15balų [17]. Tai yra kiek dažniau, negu šiame tyrime gauti rezultatai. Italijoje atliktoje
25 studijoje apie meningitą, kur tiriamieji buvo tik suaugę pacientai - 67% tirtų atvejų turėjo GKS < 15b. Taip pat tame pačiame tyrime gauti rezultatai teigia, kad vyresniems pacientams sąmonės sutrikimai pasireiškė dažniau negu jaunesniems [31]. Šiame darbe gaunami priešingi rezultatai negu Italijoje: 62,5% suaugusiųjų buvo pilnai sąmoningi. Sprando raumenų rigidiškumas suaugusiems pasireiškė dažniau negu vaikams (p = 0,05). Užsienio tyrimais remiantis gaunami panašūs rezultatai [17, 25]. Kernigo simptomas taip pat dažnesnis suaugusiems negu vaikams (p = 0,001). Brudzinskio simptomo neturėjo 92,7% visų pacientų. Italijoje atliktame tyrime 34,6% tiriamųjų turėjo Kernigo ar Brudzinskio simptomą [31]. Meninginiai simptomai yra vienas iš svarbiausių MI klinikinių požymių. Jų nebuvimas mažiną galimybę laiku ir greitai atpažinti MI. Tačiau pabrėžtina, kad meninginių simptomų nebuvimas, turi neatmesti MI įtarimo. Hemoraginis bėrimas stebėtas 87,2% tirtų vaikų ir 80% visų pacientų. Airijoje ir Anglijoje rezultatai rodo kiek mažesnį hemoraginio bėrimo dažnį vaikams sergant MI: Airijoje - 56% tirtų vaikų, Anglijoje - 61% [17, 32]. Aptiktas šis specifinis MI požymis paskatina MI įtarimą, pagreitina atvykimą į gydymo įstaigą. Kas antram MI sirgusiam suaugusiam nebuvo jokių bėrimų odoje. Į tai būtina atkreipti dėmesį, nes tai apsunkina MI įtarimą. Šiame tyrime nustatyta, kad didėjant baltymo kiekiui likvore, didėjo ir neutrofilų koncentracija bei mažėjo gliukozės koncentracija likvore. Panašų rezultatą gavo ir Skandinavijos mokslininkai nagrinėdami suaugusius, sergančius bakteriniu meningitu [33]. Šie radiniai atitinka sampratą apie smegenų pažeidimo patogenezę MI metu. MI diagnozė nustatyta kliniškai 40% tirtų visų atvejų, o 60% - remiantis pasėlių rezultatais. Lietuvoje 2015 metais MI 24,3% atvejais diagnozuota kliniškai, o 73,7% - laboratoriškai [9]. Svarbi problema yra tai, kad daug atvejų yra nustatyti tik kliniškai. N. meningitidis jautrumas penicilinui tiriamiesiems buvo 81,3% tirtų atvejų, mažai jautrus penicilinui - 9,4%, atsparus penicilinui - 9,3%. Nyderlanduose atliktame tyrime suaugusiems sergantiems meningokokiniu meningitu buvo imamas kraujo pasėlis ir net 98,4% tirtų atvejų sukėlėjas jautrus penicilinui [25]. Tačiau yra šalių kur Neisseria
meningitidis jautrumas penicilinui mažesnis lyginant su šio tyrimo rezultatais. Australijos MI 2015
metinėje ataskaitoje teigiama, kad 2015 metais N. meningitidis jautrumas penicilinui yra 10,3% tirtų atvejų, mažai jautrus penicilinui - 86%, atsparus penicilinui - 3,7% [34]. Šiame tyrime visi išskirti meningokokai buvo jautrūs III kartos cefalosporinams. Atsparumas penicilinui siekė 9% tirtų atvejų. Reikia atkreipti dėmesį, kad jeigu MI gydymą pradėtume nuo penicilino, beveik kas dešimtam pacientui skirtas gydymas būtų visiškai neadekvatus ir sąlygotų blogą prognozę. Visais atvejais buvo identifikuota sukėlėjo serogrupė. Tiriamiesiems N. meningitidis B serogrupė buvo reikšmingai dažnesnė negu kitos serogrupės (p < 0,001). Atliktuose tyrimuose stebimas mažesnis B serogrupės paplitimas: Anglijoje - 50%, JAV - 32%, Islandijoje - 36%. Lietuvoje 2015 stebimas mažesnis sukėlėjo B serogrupės paplitimas lyginant su atlikto tyrimo rezultatais - 66,1% tirtų atvejų. 3,6% - C serogrupė, 30,4% - serogrupė neidentifikuota. [17, 35, 36].
26 Pacientai, kurie atvyko į KKL greičiau nei per 12 valandų ar per 12 - 24 nuo simptomų pradžios, buvo greičiau išrašyti iš ligoninės už tuos, kurie atvyko praėjus daugiau kaip 36 valandos nuo simptomų pasireiškimo pradžios. Tai svarbus požymis, nes parodo, kad greičiau sureagavus į MI klinikinius simptomus, gavus adekvatų gydymą, greičiau pagerėja paciento būklė bei sutrumpėja buvimo stacionare laikas.
Atliktame tyrime mirštamumas siekė 5,5%. Lietuvoje šis rodiklis didesnis - 9,5% [9]. Europoje mirštamumas svyruoja nuo 4,46% Jungtinėje Karalystėje iki 13% Islandijoje. [35, 26]. Šio mokslinio tyrimo mirštamumas nuo MI yra nedidelis palyginus su Lietuvos mirštamumu nuo MI ir beveik siekia Jungtinės Karalystės mirštamumo rodiklius. Žinoma, yra siektina, kad nė vienas pacientas nemirtų nuo MI.
Šis tyrimas turėjo keletą trūkumų. Visų pirmą, analizuojant pacientų ligos istorijas nebuvo įmanoma tiksliai apskaičiuoti valandomislaikotarpio nuo simptomų pradžios iki atvykimo į KKL, nes nebuvo konkrečiai įvardinta valanda, kada prasidėjo simptomai. Kitas trūkumas yra toks, kad ne visiems pacientams buvo padaryti ar įrašyti ligos istorijoje mūsų analizuoti rodikliai. 4 pacientams nebuvo atlikta juosmeninė punkcija.
Apibendrinant, šis tyrimas naudingas tuo, kad parodo, kokie pacientai yra labiau linkę sirgti MI, kaip greitai jie atvyksta iš namų į KKL, prasidėjus simptomams, kokios dažniausiai MI formos buvo vaikams ir suaugusiems. Šis tyrimas nustatė, kokie klinikiniai požymiai labiau būdingi vaikams, o kokie suaugusiems. Šis darbas patvirtina, kad meninginių simptomų nebuvimas neleidžia atmesti MI įtarimo. Sužinota, kad 9% tirtų atvejų buvo atsparūs penicilinui, visi jautrūs III kartos cefalosporinams. Tai svarbu, dėl MI empirinio gydymo adekvatumo. Šis darbas atskleidė, kad atvykus anksčiau į gydymo įstaigą ir greičiau gavus adekvatų gydymą, greičiau pagerėja paciento būklė ir sutrumpėja buvimo stacionare laikotarpis. Dažniausiai nustatyta serogrupė yra B, tai aktualu, nes nuo šios grupės yra vakcina, todėl svarbu nepamiršti atkreipti dėmesį į vakcinaciją.
27
7. IŠVADOS
1. Didžioji dauguma (85,5%) dėl MI KKL 2011 - 2015 m. gydytų pacientų buvo vaikai, du trečdaliai sirgusiųjų buvo vyrai. Dažniausia klinikinė MI forma vaikams buvo sepsis, 8,5% atvejų buvo sepsinis šokas. Visiems suaugusiems hospitalizacijos metu nustatytas sepsis ir meningitas. Nei vienam ligoniui nebuvo komos. Meninginiai simptomai (sprando raumenų rigidiškumas ir Kerningo simptomas) suaugusiems buvo stebėti dažniau negu vaikams. Hemoraginis bėrimas stebėtas 87,2% vaikų ir 37,5% suaugusiųjų. Kas antram MI sirgusiam suaugusiam jokių bėrimų odoje nebuvo.
2. Laikotarpis nuo simptomų pradžios iki atvykimo į KKL amžiaus grupėse nesiskyrė ir dažniausiai buvo < 12 val. Nei vienam iš kitų gydymo įstaigų atvykusiam suaugusiam pacientui nebuvo skirti antibiotikai prieš išsiunčiant į KKL. Vaikų grupėje, trečdaliui vaikų neskirti antibiotikai, trečdaliui skirtos nepakankamos dozės, tik vienam trečdaliui skirtas adekvatus gydymas iki atvykimo į KKL.
3. Tik kliniškai MI buvo nustatyta 40% visų pacientų, laboratoriškai (teigiami kraujo ir/ar likvoro pasėliai) diagnozė buvo patvirtinta 60% ligonių. Visais atvejais buvo identifikuota sukėlėjo serogrupė, dažniausiai (78,8%) - serogrupė B. 9,3% išskirtų sukėlėjų buvo atsparūs penicilinui. Visi izoliatai buvo jautrūs III kartos cefalosporinams. Antibakterinis gydymas KKL visais atvejais buvo adekvatus.
4. Mirštamumas nuo MI KKL 2011 - 2015 m. buvo 5,5%. Laikotarpis nuo simptomų pradžios iki išrašymo iš ligoninės vaikams ir suaugusiems nesiskyrė. Pacientai, kurie atvyko į KKL greičiau nei per 12 valandų ar per 12 - 24 nuo simptomų pradžios, buvo išrašyti iš ligoninės greičiau už tuos, kurie atvyko praėjus daugiau kaip 36 valandos nuo simptomų pasireiškimo pradžios.
28
8 LITERATŪROS SĄRAŠAS
1 Sudarsanam TD, Rupali P, Tharyan P, Abraham OC, Thomas K. Pre-admission antibiotics for suspected cases of meningococcal disease. Cochrane Database Syst Rev 2013 Aug 2;(8):CD005437. doi(8):CD005437.
2 McGill F, Heyderman RS, Michael BD, Defres S, Beeching NJ, Borrow R, et al. Corrigendum to "The UK joint specialist societies guideline on the diagnosis and management of acute meningitis and meningococcal sepsis in immunocompetent Adults" [J Infect 72 (2016) 405-438. J Infect 2016 Jun;72(6):768-769.
3.Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016 Feb 23;315(8):801-810.
4. Kėvalas R. Urgentika Pediatrijoje. Kaunas: UAB “ INDIGO print” 2015. p.81, 187- 190, 221. 5 Nadel S. Treatment of Meningococcal Disease. J Adolesc Health 2016 Aug;59(2 Suppl):S21-8. 6 National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (UK). 2010.
7. National Institute for Health and Care Excellence (UK). 2010
8 Surveillance atlas of infectious diseases. [Internetas] [ žiūrėta 2017 gegužės 07d]. Internetinė prieiga: http.://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-consumption/surveillance Atlas of Infectious Disease/
9. Čaplinskienė I., Davidavičienė E., Korabliovienė J., Liausėdienė R., Razmuvienė D., Spiečius A., Zagrebnevienė G., Čaplinskas S.Sergamumo užkrečiamosiomis ligomis Lietuvoje 2015 m. apžvalga. Vilnius: Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras; 2016. p. 30 – 32
10 Belskij A, Čaplinskienė I, Liausėdienė R, Razmuvienė D, Korabliovienė J, Zagrebnevienė G.
Sergamumo užkrečiamosiomis ligomis Lietuvoje 2014 m. apžvalga. Vilnius: Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras; 2015. p. 32 - 33
11 Belskij A, Čaplinskienė I, Liausėdienė R, Razmuvienė D, Tamkevičiūtė J, Zagrebnevienė G.
Sergamumo užkrečiamosiomis ligomis Lietuvoje 2013 m. apžvalga. Vilnius: Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras; 2014. p. 29 - 31.
12 Belskij A, Čaplinskienė I, Davidavičienė E., Liausėdienė R, Razmuvienė D, Tamkevičiūtė J, Zagrebnevienė G. Sergamumo užkrečiamosiomis ligomis Lietuvoje 2012 m. apžvalga. Vilnius: Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras; 2013. p.78 - 79.
13 Belskij A, Čaplinskienė I, Liausėdienė R, Razmuvienė D, Zagrebnevienė G. Sergamumo
užkrečiamosiomis ligomis Lietuvoje 2011 m. apžvalga. Vilnius: Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras; 2012. p. 71
14 Gargasienė G, Razmuvienė D., Čaplinskas S. Meningokokinės infekcijos epidemiologinės priežiūros, kontrolės ir diagnostikos metodinės rekomendacijos. Vilnius: Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centras; 2013 p. 4 - 5.
15 Hadjichristodoulou C, Mpalaouras G, Vasilopoulou V, Katsioulis A, Rachiotis G, Theodoridou K, et al. A Case-Control Study on the Risk Factors for Meningococcal Disease among Children in Greece. PLoS One 2016 Jun 28;11(6):e0158524.
29 16 Ministry of Health, Social Services and Equality (Spain) 2013.
17 Thompson MJ, Ninis N, Perera R, Mayon-White R, Phillips C, Bailey L, et al. Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents. Lancet 2006 Feb 4;367(9508):397-403.
18 Harcourt BH, Anderson RD, Wu HM, Cohn AC, MacNeil JR, Taylor TH, et al. Population-Based Surveillance of Neisseria meningitidis Antimicrobial Resistance in the United States. Open Forum Infect Dis 2015 Aug 13;2(3):ofv117.
19 Skoczynska A, Wasko I, Kuch A, Kadlubowski M, Golebiewska A, Forys M, et al. A decade of invasive meningococcal disease surveillance in Poland. PLoS One 2013 Aug 20;8(8):e71943.
20 Bertrand S, Carion F, Wintjens R, Mathys V, Vanhoof R. Evolutionary changes in antimicrobial resistance of invasive Neisseria meningitidis isolates in Belgium from 2000 to 2010: increasing prevalence of penicillin nonsusceptibility. Antimicrob Agents Chemother 2012 May;56(5):2268-2272. 21 Hill DJ, Griffiths NJ, Borodina E, Virji M. Cellular and molecular biology of Neisseria meningitidis colonization and invasive disease. Clin Sci (Lond) 2010 Feb 9;118(9):547-564.
22 Meningococcal meningitis. [Internetas] [žiūrėta 2017 kovo 29d.]. Internetinė prieiga: http.://www.who.int/mediaentre/factsheets/fs141/en/
23 Al-Tawfiq JA, Clark TA, Memish ZA. Meningococcal disease: the organism, clinical presentation, and worldwide epidemiology. J Travel Med 2010 Sep-Oct;17 Suppl:3-8.
24 Murray RL, Britton J, Leonardi-Bee J. Second hand smoke exposure and the risk of invasive meningococcal disease in children: systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2012 Dec 10;12:1062-2458-12-1062.
25 Heckenberg SG, de Gans J, Brouwer MC, Weisfelt M, Piet JR, Spanjaard L, et al. Clinical features, outcome, and meningococcal genotype in 258 adults with meningococcal meningitis: a prospective cohort study. Medicine (Baltimore) 2008 Jul;87(4):185-192.
26 Edge C, Waight P, Ribeiro S, Borrow R, Ramsay M, Ladhani S. Clinical diagnoses and outcomes of 4619 hospitalised cases of laboratory-confirmed invasive meningococcal disease in England: Linkage analysis of multiple national databases. J Infect 2016 Nov;73(5):427-436.
27.Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine 2009; 27(Suppl2):B51–63.
28 Arreaza L, de La Fuente L, Vazquez JA. Antibiotic susceptibility patterns of Neisseria meningitidis isolates from patients and asymptomatic carriers. Antimicrob Agents Chemother 2000 Jun;44(6):1705-1707.
29 Ibarz-Pavon AB, Lemos AP, Gorla MC, Regueira M, SIREVA Working Group II, Gabastou JM. Laboratory-based surveillance of Neisseria meningitidis isolates from disease cases in Latin American and Caribbean countries, SIREVA II 2006-2010. PLoS One 2012;7(8):e44102.
30 Sadarangani M, Scheifele DW, Halperin SA, Vaudry W, Le Saux N, Tsang R, et al. Outcomes of invasive meningococcal disease in adults and children in Canada between 2002 and 2011: a prospective cohort study. Clin Infect Dis 2015 Apr 15;60(8):e27-35.
30 31 Magazzini S, Nazerian P, Vanni S, Paladini B, Pepe G, Casanova B, et al. Clinical picture of meningitis in the adult patient and its relationship with age. Intern Emerg Med 2012 Aug;7(4):359-364.
32 O Maoldomhnaigh C, Drew RJ, Gavin P, Cafferkey M, Butler KM. Invasive meningococcal disease in children in Ireland, 2001-2011. Arch Dis Child 2016 Dec;101(12):1125-1129.
33 Dzupova O, Rozsypal H, Prochazka B, Benes J. Acute bacterial meningitis in adults: predictors of outcome. Scand J Infect Dis 2009;41(5):348-354.
34 Lahra MM, Enriquez RP, National Neisseria Network. Australian Meningococcal Surveillance Programme annual report, 2015. Commun Dis Intell Q Rep 2016 Dec 24;40(4):E503-E511.
35 Thornorethardottir A, Erlendsdottir H, Sigurethardottir B, Harethardottir H, Reynisson IK, Gottfreethsson M, et al. Bacterial meningitis in adults in Iceland, 1995-2010. Scand J Infect Dis 2014 May;46(5):354-360.
36 Thigpen MC, Whitney CG, Messonnier NE, Zell ER, Lynfield R, Hadler JL, et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007. N Engl J Med 2011 May 26;364(21):2016-2025.
31
9. PRIEDAI
1 priedas. Leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje normos. amžius leuk. 10^9/l trom. 10^9/l naujagimis 10,0 - 26,0 150 - 450 1mėn 5,0 - 19,5 170 - 500 2mėn 5,0 - 15,0 210 - 650 6mėn 6,0 - 17,0 210 - 560 1-2m. 6,0 - 16,0 200 - 500 2-6m. 6,0 - 17,0 210 - 490 6-12m. 4,5 - 14,5 170 - 450 suaugęs 4,5 - 13,0 180 - 430
2 priedas. Baltymo kiekio smegenų skystyje normos. amžius norma, g/l 1d. - 3mėn. 0,25 - 0,72 4mėn. - 2m. 0,1 - 0,5 2m. - 8m. 0,1 - 0,43 suaugusieji <0,45
