1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
INFEKCINIŲ LIGŲ KLINIKA
Monika Valentaitė
PACIENTŲ, GYDYTŲ DĖL INFEKCINĖS MONONUKLEOZĖS KAUNO
KLINIKINĖJE LIGONINĖJE 2012 - 2016 METAIS,
EPIDEMIOLOGINIAI, KLINIKINIAI IR LABORATORINIŲ TYRIMŲ
YPATUMAI
Medicinos studijų programa
Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovė: dr. Evelina Pukenytė
2
TURINYS
SANTRAUKA ...3
SUMMARY ...5
PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS, ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ...7
SANTRUMPOS ...8
SĄVOKOS ...9
1. ĮVADAS ...10
2. DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI ...11
3. LITERATŪROS APŽVALGA ...12
3.1. Etiologija...12
3.2. Epidemiologija ...12
3.3. Klinika ...13
3.4. Diagnostika ir laboratoriniai tyrimai ...13
3.5. Gydymas ir profilaktika ...14 4. TYRIMO METODIKA ...16 4.1. Tyrimo planavimas ...16 4.2. Tyrimo objektas ...16 4.3. Tiriamųjų atranka...16 4.4. Tyrimo metodika ...16
4.5. Duomenų analizės metodai ...17
5. REZULTATAI ...18
5.1. Epidemiologiniai duomenys ...18
5.2. Klinikiniai požymiai ...20
5.3. Laboratoriniai tyrimai ...22
5.4. Diagnozę patvirtinantys tyrimai ...24
6. REZULTATŲ APTARIMAS ...26
7. IŠVADOS ...29
3
SANTRAUKA
Darbo autorius: Monika Valentaitė
Darbo pavadinimas: Pacientų, gydytų dėl infekcinės mononukleozės Kauno klinikinėje ligoninėje 2012 - 2016 metais, epidemiologiniai, klinikiniai ir laboratorinių tyrimų ypatumai.
Darbo tikslas: nustatyti pacientų sirgusių infekcine mononukleoze (IM) ir gydytų Kauno klinikinės ligoninės (KKL) Infekcinių ligų skyriuje 2012 - 2016 metais epidemiologinius, klinikinius ir laboratorinių tyrimų ypatumus.
Darbo uždaviniai: 1. Nustatyti dėl infekcinės mononukleozės stacionarizuotų pacientų epidemiologinius ypatumus. 2. Išanalizuoti pacientų sirgusių infekcine mononukleoze klinikinius simptomus ir jų pasireiškimo dažnį. 3. Išanalizuoti pacientų sirgusių infekcine mononukleoze laboratorinių tyrimų rezultatus.
Tyrimo metodika: Buvo atrinktos 84 pacientų, kurie buvo gydyti Kauno klinikinės ligoninės suaugusių Infekcinių ligų skyriuje ir kurių galutinė diagnozė buvo infekcinė mononukleozė ar infekcinė mononukleozė, nepatikslinta (TLK - 10 - AM kodai: B27, B27.9), ligos istorijos. Iš ligos istorijų išrinkti reikalingi duomenys buvo išanalizuoti naudojantis SPSS (angl. Statistical Package for
Social Science) 24.0 paketu ir Microsoft Exel 2013 programa. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo (p)
0,05.
Rezultatai: Iš 84 pacientų, stacionarizuotų vyrų (n - 54, 64%) buvo daugiau nei moterų (n - 30, 36%) (p = 0,012). 38 (45,2%) sirgę pacientai buvo jauni asmenys (18 - 20 metų), dažniau lankantys švietimo įstaigas, nei dirbantys (p < 0,001). Bendras amžiaus vidurkis buvo 24,14 ± 0,972 metai. Stebėtas didesnis sergamumas rudens mėnesiais. Pagrindinių infekcinės mononukleozės simptomų triada pasireiškė tokiu dažniu: karščiavimas - 100%, tonzilitas - 91,7%, limfadenopatija - 84,4%. Kepenų padidėjimas nustatytas 78,5% (n - 51/65), o blužnies padidėjimas - 84,6% (n - 55/65). Odos bėrimas buvo rastas 17,8% pacientų. Pacientams, kurie prieš stacionarizavimą vartojo amoksiciliną, bėrimas buvo dažniau nei pacientams, kurie antibiotikų nevartojo (p = 0,03). Vertinant laboratorinius tyrimus pastebėta, jog IM būdinga leukocitozė, limfocitozė, monocitozė bei trombocitų skaičiaus sumažėjimas (p < 0,001). Taip pat pastebėta, kad statistiškai reikšmingai dažniau padidėja alanininės aminotransferazės aktyvumas (ALT) (84,3% iš ištirtų pacientų) ir asparagininės aminotransferazės aktyvumas (AST) (88,2% iš ištirtų pacientų) (p < 0,001). IM diagnozė buvo pagrindžiama atlikus imunoglobulino M prieš viruso ankstyvąjį antigeną (IgM prieš EA) tyrimą - 46,43% atvejų, heretofilinių antikūnų tyrimus - 14,28%, atlikus abu tyrimus - 26,19%, kliniškai diagnozė pagrįsta tik 3,57% atvejų.
4
Išvados: 1. Dažniau dėl infekcinės mononukleozės stacionarizuoti vyrai (p = 0,012). Daugiausia sirgusių buvo jauno amžiaus pacientai (18 - 20 metų) (p = 0,051). Dažniausiai pacientai nuolat būna didelėse žmonių grupėse (mokiniai, studentai) (p < 0,001). 2. Dažniausiai pasireiškę klinikiniai požymiai: kūno temperatūros padidėjimas būdingas visiems pacientams, sergant IM tonzilitas nustatomas statistiškai reikšmingai dažnai (p < 0,001), lokalizuotas limfmazgių padidėjimas nustatomas dažniausiai (p < 0,001). Kepenų padidėjimas būdingesnis vyrams nei moterims (p = 0,001). Odos bėrimas dažniau atsirasdavo pacientams vartojusiems antibiotikus prieš stacionarizavimą (p = 0,03). 3. Sergant IM statistiškai reikšmingai dažniau padidėja leukocitų skaičius (p < 0,001), limfocitų skaičius (p < 0,001), monocitų skaičius (p < 0,001), sumažėja trombocitų skaičius (p < 0,001). Jaunesniems pacientams (18 - 20 metų ir 21 - 25 metų) dažniau būdingas didesnis leukocitų skaičius nei vyresniems pacientams (p = 0,005). Taip pat pacientams iki 20 metų labiau padidėja limfocitų skaičius nei pacientams nuo 26 metų (p = 0,015). Vyrams labiau nei moterims padidėja monocitų skaičius (p < 0,001). Statistiškai reikšmingai pacientams padidėja kepenų fermentų aktyvumas (p < 0,001). Dažniausiai IM diagnozė pagrindžiama pacientų kraujyje nustatant IgM prieš EA .
5
SUMMARY
Author of the paper: Monika Valentaitė
Title of the paper: Epidemiological, Clinical and Laboratory Test Peculiarities of the Patients Treated Due to Infectious Mononucleosis at Kaunas Clinical Hospital During Year 2012 – 2016.
Aim of the paper: to identify epidemiological, clinical and laboratory test peculiarities of the patients who suffered from infectious mononucleosis (IM) and were treated at the Department of Infectious Diseases of Kaunas Clinical Hospital (KCH) during year 2012 – 2016.
Objectives of the paper: 1. To identify epidemiological peculiarities of the patients hospitalized due to infectious mononucleosis. 2. To analyse clinical symptoms of the patients who suffered from infectious mononucleosis and their frequency of occurrence. 3. To examine results of laboratory tests of the patients who suffered from infectious mononucleosis.
Research methodology: Disease histories of 84 patients were selected, who were treated at the Department of Adult Infectious Diseases of Kaunas Clinical Hospital and whose final diagnosis was infectious mononucleosis or unspecified infectious mononucleosis (TLK - 10 - AM codes: B27, B27.9). The required data extracted from the disease histories were analysed using SPSS (Statistical
Package for Social Science) 24.0 package and Microsoft Excel 2013 program. The chosen significance
level was (p) 0.05.
Results: Out of 84 patients, the number of hospitalized men (n - 54, 64%) was larger than of hospitalized women (n - 30, 36%) (p = 0,012). 38 (45,2%) patients were young persons (18 - 20 years old), more frequently visiting educational institutions than working persons (p < 0,001). The total average age was 24,14 ± 0,972 years old. A higher morbidity was observed in the autumn months. The triad of major infectious mononucleosis symptoms occurred at the following frequency: fever - 100%, tonsillitis – 91,7%, lymphadenopathy – 84,4%. Enlarged liver was identified for 78,5% (n - 51/65), whilst the enlargement of spleen was determined for 84,6% (n - 55/65) of the patients. Skin rash was found in 17,8% of the patients. The rash was more frequent in patients who took amoxicillin before the hospitalization than in patients who did not use antibiotics (p = 0,03). During the assessment of laboratory tests, it has been observed that IM is characterized by leukocytosis, lymphocytosis, monocytosis, and by a decrease of the quantity of platelets (p < 0,001). It was also noticed that alanine aminotransferase activity (ALT) (84,3% from examined patients) and aspartate aminotransferase activity (AST) (88,2% from examined patients) (p < 0,001) statistically significantly increased more frequently. IM diagnosis was evidenced after the test of immunoglobulin M against early antigen (IgM
6
against EA) – in 46,43% of cases, tests of heterophilic antibodies – in 14,28% of cases, and after both tests – in 26,19% of cases, the diagnosis was clinically based only in 4,76% of cases.
Conclusions: 1. Men were more likely to be hospitalised due to infectious mononucleosis (p = 0,012). Most patients were of a young age (18 to 20 years old) (p = 0,051). In the majority of cases, patients constantly stay in large groups (schoolchildren, students) (p <0,001). 2. The most frequent clinical manifestations were as follow: the body temperature rise was common in all patients, in the case of IM disease, tonsillitis is detected statistically significantly frequently (p <0.001), and localised lymph node enlargement is most commonly observed (p <0,001). Hepatic increase is more common in men than in women (p = 0,001). Skin rash was more common in patients who took antibiotics before being hospitalised (p = 0,03). 3. In the case of IM disease, a statistically significant increase in the number of leukocytes (p <0,001), lymphocytes (p <0,001), monocytes (p <0,001), and decrease in the number of thrombocytes (p <0,001) are observed. Younger patients (18 to 20 years old and 21 to 25 years old) are more likely to have a higher number of leukocytes than older patients (p = 0,005). Lymphocytes also increase in patients under 20 years of age than in patients aged 26 years and over (p = 0,015). Men are more likely to have a higher number of monocytes than women (p <0,001). Statistically significant increase in hepatic enzyme activity (p <0,001) is observed. In most cases, the diagnosis of IM is based on the detection of IgM against EA.
7
PADĖKA
Už pagalbą ruošiant baigiamąjį mokslinį darbą noriu padėkoti darbo vadovei dr. Evelinai Pukenytei.
INTERSESŲ KONFLIKTAS
Darbo autorei interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro komisijos pritarimas tyrimui Nr. BEC - MF - 129, išduotas 2016 - 11 -30.
8
SANTRUMPOS
ALT - alanininė aminotransferazė AST - asparagininė aminotransferazė CRB - C reaktyvusis baltymas DNR - deoksiribonukleorūgštis EA - viruso ankstyvas antigenas
EBNA - Epšteino - Baro viruso branduolio antigenas EBV - Epšteino - Baro virusas
IgG - imunoglobulinas G IgM - imunoglobulinas M IM - infekcinė mononukleozė KKL - Kauno klinikinė ligoninė PGR - polimerazės grandininė reakcija VCA - viruso kapsidės antigenas
9
SĄVOKOS
Atrezija - vamzdinio organo spindžio nebuvimas. Etiotropinis gydymas - ligos priežasties gydymas.
Imunosupresyvus pacientas - pacientas su nusilpusiu ar sutrikusiu ląsteliniu, humoraliniu imunitetu. Inkubacinis periodas - laiko tarpas nuo žmogaus užsikrėtimo ligos sukėlėju iki pirmųjų klinikinių simptomų atsiradimo pradžios.
Polimerazės grandininė reakcija - molekulinės biologijos tyrimas, kuris leidžia padauginti deoksiribonukleorūgšties seką daug kartų.
10
1. ĮVADAS
Infekcinė mononukleozė - virusinė infekcinė liga, sukeliama Epšteino - Baro viruso (EBV). Šiuo virusu užsikrėtę beveik visi suaugusieji (90 - 95%). Tačiau ne visi suserga pirmine infekcija. Daugiausia užsikrėstųjų asmenų tampa viruso nešiotojais, o retais atvejais virusas gali daryti įtaką ir navikinių ligų atsiradimui [1]. EBV dažniausiai sukelia infekcinę mononukleozę, todėl šio tyrimo metu bus nagrinėjama ši liga.
Daugiausia tyrimų susijusių su šia liga atlikta vaikų populiacijose, nes būtent jauni žmonės suserga dažniau. Vaikų amžiuje IM yra ypač paplitusi besivystančiose šalyse, kai tuo tarpu šalyse, kuriose geresnės gyvenimo sąlygos, susergama apie 10 metų vėliau nei besivystančiose šalyse [2]. Infekcine mononukleoze dažniausiai užsikrečiama tiesioginio sąlyčio metu ar oro lašeliniu keliu. Pirmieji simptomai pasireiškia po inkubacinio periodo, kuris trunka 32 - 49 dienas [3].
Pagrindiniai nusiskundimai sergant IM yra karščiavimas, limfadenopatija ir tonzilitas. Be šių klasikinių klinikinių požymių taip pat galima pastebėti odos bėrimus, pageltimą, kepenų ir blužnies padidėjimus [3]. Atliekant kraujo tyrimus randama leukocitozė, limfocitozė, galima trombocitopenija aptinkami atipiniai limfocitai, heterofiliniai antikūnai, IgM prieš viruso antigenus [1]. Taip pat gali būti ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas [4]. Komplikacijos sergantiems IM yra gana retos. Dažniausiai tai būna antrinė bakterinė infekcija (bakterinis tonzilitas), kitos retesnės komplikacijos: hepatitas, anemija, blužnies plyšimas [1,3,5].
Paprastai infekcinės mononukleozės gydymas yra simptominis. Etiotropinis gydymas antivirusiniais vaistais skiriamas tik imunosupresyviems pacientams [3]. Profilaktinės priemonės (nenaudoti bendrų daiktų, vengti kontakto su sergančiais asmenimis) padeda išvengti užsikrėtimo virusu. Šiuo metu rinkoje dar nėra vakcinos apsaugančios nuo EBV sukeliamų ligų, tačiau tyrimai siekiant sukurti tokią vakciną jau atliekami [6].
Šiame darbe nagrinėsime ir aptarsime suaugusių pacientų stacionarizuotų dėl infekcinės mononukleozės epidemiologiją, kliniką ir laboratorinių tyrimų ypatumus Kauno klinikinėje ligoninėje.
11
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: nustatyti pacientų sirgusių infekcine mononukleoze ir gydytų Kauno klinikinės ligoninės Infekcinių ligų skyriuje 2012 - 2016 metais epidemiologinius, klinikinius ir laboratorinių tyrimų ypatumus.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti dėl infekcinės mononukleozės stacionarizuotų pacientų epidemiologinius ypatumus.
2. Išanalizuoti pacientų sirgusių infekcine mononukleoze klinikinius simptomus ir jų pasireiškimo dažnį.
12
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1. Etiologija
Epšteino - Baro virusas, kitaip žinomas kaip Herpes 4 virusas, sukelia infekcinę mononukleozę. Šis virusas priklauso - herpesviruses šeimai [3]. EBV siejamas ir su kitais susirgimais, tokiais kaip nazofaringinė karcinoma, Hodžkino limfoma, Burkitt limfoma, taip pat manoma, jog virusas gali būti susijęs su alerginėmis ir autoimuninėmis ligomis [7,8]. EBV gyvenimo ciklas yra sudarytas iš dviejų fazių: lizinės ir latentinės. IM jis sukelia būdamas lizinėje fazėje, kuomet patekęs į ląsteles jis dauginasi ir plinta iš vienos ląstelės į kitą, taip vis labiau užkrėsdamas organizmą [8]. Žmogus yra pagrindinis EBV rezervuaras, jame virusas atakuoja epitelines ląsteles ir B limfocitus [7,8]. B limfocituose virusas pasilieka visą žmogaus gyvenimą latentinėje fazėje ir vėliau gali reaktyvuotis [8].
3.2. Epidemiologija
Net 90 - 95% suaugusiųjų iki 30 metų yra užsikrėtę EBV ir jų kraujyje galima aptikti antikūnų [3,9]. Mažesnis užsikrėtimo skaičius stebimas tarp ikimokyklinio amžiaus vaikų, jis svyruoja nuo 20% iki 80% [3]. Besivystančiose šalyse infekcinės mononukleozės požymiai dažniau pasireiškia 4-7 metų amžiaus vaikams. Šalyse, kurios priskiriamos išsivysčiusioms, iki 40% vaikų išvengia ankstyvos infekcijos, todėl liga pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms, dažniausiai 15-24 metų. Manoma, kad taip yra dėl geresnių higieninių sąlygų išsivysčiusiose šalyse (gyvena mažiau apgyvendintose patalpose, nesidalina higienos priemonėmis), kurios leidžia išvengti vaikų susidūrimo su virusu vaikystėje [2,9]. Vienodai serga tiek moterys, tiek vyrai [10].
Sergamumas IM Jungtinėse Amerikos Valstijose yra 500 atvejų 100000 gyventojų per metus ir tai yra viena dažniausių ligų, dėl kurios studentai kreipiasi pagalbos į ligonines [11]. Atlikus tyrimą Šiaurės Škotijoje buvo pastebėta, jog sergamumas IM mažėja. To paties tyrimo metu nustatyta, jog IM dažniau sergama žiemos mėnesiais. Manoma, jog didesnis sergamumas žiemos metu susijęs su vitamino D trūkumu [9].
Infekcijos šaltinis yra žmogus sergantis infekcine mononukleoze. EBV plinta oro lašeliniu ir kontaktiniu būdais. Dažniausiai suaugusiems virusas perduodamas bučiuojantis per infekuotas seiles [12]. Infekcija gali plisti ir perpilant kraują, transplantuojant organus ar kaulų čiulpus iš donoro, kurio kraujyje randami EBV antikūnai, recipientui, kuris antikūnų neturi [3]. Taip pat virusas gali būti perduodamas lytinių santykių metu ar patekti į vaisių per placentą [1,13]. Vaikai dažniau užsikrečia
13
savo šeimos narių, kurie yra virusų nešiotojai ir išskiria juos su seilėmis į aplinką [3]. Inkubacinis periodas yra 32 - 49 dienos [3].
3.3. Klinika
IM dažniausiai prasideda bendru silpnumu, nuovargiu, sumažėjusiu apetitu, galvos skausmu. Vėliau, beveik visiems pacientams išryškėja tipinė IM simptomų triada: faringotonzilitas (būna 55% - 94% atvejų), karščiavimas (42% - 92,3%), simetrinė kaklo limfadenopatija (76% - 96,9%) [2,12,14,15]. Kepenų padidėjimas nustatomas iki 10 - 30% pacientų, o blužnies padidėjimas randamas 50% pacientų [1]. Kiti retesni požymiai: gelta, vokų edema, konjunktyvitas, mialgija, pilvo skausmai, pykinimas, vėmimas, bėrimas [2,3]. Makulopapulinis, petechinis bėrimas būna 5% sergančių IM, tačiau jei pacientas buvo gydytas amoksicilinu, praėjus keletui dienų, bėrimas atsiranda apie 90% atvejų [1,16]. Kodėl amoksicilinas sukelia bėrimą nėra aišku, tačiau yra keli galimi mechanizmai: alergija pačiam vaistui, viruso sukeltas bėrimas arba laikinas tolerancijos vaistui praradimas dėl viruso poveikio [16]. Daugelis simptomų išnyksta per 10 dienų, tačiau nuovargis ir kaklo limfmazgių padidėjimas išlieka apie 3 savaites [3]. Retai naujagimiai serga įgimta IM forma. Jai būdinga tulžies latakų atrezija, katarakta, anemija, trombocitopenija, įgimtos širdies ydos, kepenų, blužnies padidėjimas, hipotonija [1]. Žmonės gali sirgti ir lėtine infekcija, tada EBV organizme persistuoja 3-6 mėnesius, pasireiškia limfoproliferaciniais ir organų sutrikimais (kepenų funkcijos sutrikimu, blužnies padidėjimu, trombocitopenija, anemija) [1]. Dažniausiai lėtine forma serga imunosupresyvūs pacientai [1]. Žmonėms, sergantiems su x chromosoma susijusiu limfoproliferaciniu sindromu ar turintiems imunodeficitą, gali pasireikšti žaibinė IM forma, kuri labai greitai progresuoja ir gali būti kartu su kepenų nepakankamumu, blužnies plyšimu, kraujavimu iš stemplės [5].
Sergant IM komplikacijos yra retos. Hematologinėms komplikacijoms būdinga: hemolizinė anemija, aplastinė anemija, trombocitopenija, neutropenija, diseminuota intravaskulinė koaguliacija. Neurologinės komplikacijos būna 1% - 5% IM atvejų ir pasireiškia encefalitu, meningoencefalitu, cerebelitu, Guillain - Barre sindromu, skersiniu mielitu. Kitos komplikacijos: pneumonija, miokarditas, rabdomiolizė, depresija, psichozės [1,2,14,17]. Spontaninis blužnies plyšimas būna 0,5% pacientų ir per vėlai diagnozuotas gali baigtis mirtimi [18].
3.4. Diagnostika ir laboratoriniai tyrimai
IM turėtų būti įtariama jauno amžiaus pacientams, kuriems ūmiai pasireiškia tipiniai IM simptomai. Tai gerklės skausmas, karščiavimas ir kaklo limfadenopatija [3]. Atliekant bendrą kraujo tyrimą randamas padidėjęs leukocitų skaičius, limfocitozė. Daugiau nei 10% visų limfocitų sudaro atipiniai limfocitai, kuriuos galima rasti 51,9% sergančiųjų [14]. Pacientų kraujyje taip pat galima nustatyti nedidelę trombocitopeniją, neutropeniją [1]. Kepenų fermentų AST ir ALT aktyvumo
14
padidėjimas, rodantis kepenų funkcijos sutrikimus, galimas pusei pacientų [2,14]. Pastebėta, jog kepenų fermentų ALT bei AST aktyvumas ir atipinių limfocitų kiekis yra didesnis vyresnių pacientų kraujyje nei ikimokyklinio amžiaus vaikų [4]. Padidėję ALT ir AST vaikų amžiuje sumažėja pusiau per savaitę [19].
Pacientų sergančių IM kraujyje galima aptikti heterofilinių antikūnų. Jie yra IgM klasės antikūnai, reaguojantys su žinduolių eritrocitais. Šie antikūnai nėra specifiniai ir gali būti randami sergant kitomis ligomis: toksoplazmoze, citomegalovirusine infekcija, raudonuke [1,3]. Vaikams iki 4 metų amžiaus šis tyrimas yra nerekomenduojamas, kadangi 40% šio amžiaus vaikų heterofiliniai antikūnai nesusidaro pirminės IM metu [3,20]. Nustatyti šiuos antikūnus naudojama latekso agliutinacijos reakcija [20]. Teigiamos reakcijos tikimybė didėja su ligos trukme. Pirmąją savaitę antikūnai randami 50% pacientų, trečiąją - >80% [1].
Diagnozė patvirtinama atliekant specifinius serologinius testus. Atliekant serologinus tyrimus ieškoma imunoglobulinų M ir imunoglobulinų G (IgG) prieš kapsidės antigeną (VCA), ankstyvąjį antigeną (EA), EBV branduolio antigeną (EBNA). Apie 75% pacientų, sergančių pirmine IM, IgM prieš VCA turės jau ligos pradžioje, o vėliau jų bus randama beveik visiems pacientams, todėl šių IgM ieškojimas labai tinka nustatant diagnozę. Tačiau po 4 savaičių IgM prieš VCA pradeda mažėti ir galiausiai visai išnyksta [1,3,21]. Jei randama vien IgG prieš VCA, galima sakyti, jog tai yra buvusios ligos požymis, kadangi šie antikūnai atsiranda po mėnesio ir išlieka visą gyvenimą [3]. EA antikūnų paieška ankstyvosios IM metu nėra labai naudinga, nes jie bus randami tik 60 – 80% pacientų, taip pat šių antikūnų galima aptikti ir 20% visai sveikų asmenų [1,3]. Antikūnai prieš EBNA sergančio žmogaus kraujyje atsiranda iš lėto, aptinkami pasibaigus ūmiai ligos stadijai ir išlieka visą gyvenimą [1,3].
Tiksliausias tyrimas diagnozuojant IM yra EBV deoksiribonukleorūgšties (DNR) radimas paciento kraujyje, naudojant polimerazės grandininės reakcijos (PGR) metodą [1,3,21]. Ligos ūminės stadijos metu PGR tyrimo metu specifiškumas yra 98%, todėl šis metodas labai tinka diferencijuoti IM nuo kitų susirgimų, pasireiškiančių panašiais simptomais ir laboratorinių tyrimų pokyčiais [1,21]. 3.5. Gydymas ir profilaktika
Specifinio IM gydymo nėra, dažniausiai jis būna simptominis. Antivirusiniai vaistai gancikloviras ir valgancikloviras, skiriami pacientams turintiems imunodeficitą, tačiau nenaudojami pacientams sergantiems ūmia IM forma [1,3,22]. Sunkios eigos IM gydymui gali būti skiriami gliukokortikoidai [1]. IM komplikacijoms (kvėpavimo takų obstrukcijai, anemijai, trombocitopenijai, hepatitui) gydyti taip pat naudojami gliukokortikoidai, o jei IM komplikuojasi žaibiniu kepenų funkcijos nepakankamumu - reikalinga kepenų transplantacija [1,3].
15
Sergant IM rekomenduojama vengti artimo kontakto su aplinkiniais žmonėmis, siekiant jiems neperduoti viruso. Šiuo metu EBV vakcina nėra prieinama visuomenei, tačiau yra atliekami moksliniai tyrimai, siekiant sukurti efektyvią vakciną [6]. Yra žinoma, jog norint gero vakcinos poveikio, baltosios rasės žmones reikėtų skiepyti iki 12 metų amžiaus, o kitų rasių vaikus iki 6 metų [6,23]. Veiksminga vakcina padėtų išvengti ir sumažinti EBV sukeliamų ligų skaičių [6].
Analizuojant literatūros šaltinius apie infekcinę mononukleozę, pastebėjome, jog nėra duomenų apie šios ligos epidemiologiją, kliniką ir laboratorinių tyrimų ypatumus Lietuvoje. Todėl šio retrospektyvinio tyrimo metu nagrinėsime ir aptarsime pacientų sirgusių infekcine mononukleoze ir gydytų Kauno klinikinėje ligoninėje (KKL) duomenis.
16
4. TYRIMO METODIKA
4.1. Tyrimo planavimas
Retrospektyvinis tyrimas atliktas VšĮ Kauno klinikinėje ligoninėje, renkant reikalingus duomenis iš stacionarizuotų pacientų ligos istorijų, duomenis analizuojant statistiniais metodais bei nagrinėjant mokslinius straipsnius.
4.2. Tyrimo objektas
Suaugę pacientai gydyti KKL 2012 - 2016 metais, kurių pagrindinė diagnozė buvo infekcinė mononukleozė (TLK - 10 - AM kodas B27) arba infekcinė mononukleozė, nepatikslinta (TLK - 10 - AM kodas B27.9).
4.3. Tiriamųjų atranka
Tyrimui buvo atrinktos suaugusių pacientų, kurie buvo stacionarizuoti ir gydyti KKL suaugusiųjų infekcinių ligų skyriuje, ligos istorijos. Šiems pacientams turėjo būti kliniškai ar serologiniais tyrimais patvirtinta infekcinės mononukleozės diagnozė. Iš viso į tyrimą įtraukti 84 pacientai, kurių 54 (64%) buvo vyrai ir 30 (36%) moterų. Į tyrimą įtrauktų pacientų amžiaus vidurkis buvo 24,14 ± 0.972 metai (18 - 62 metai).
4.4. Tyrimo metodai
Buvo išanalizuotos pacientų ligos istorijos. Pildant retrospektyvinę anketą išrinkti epidemiologiniai, klinikiniai ir laboratorinių tyrimų duomenys. Epidemiologiniams duomenims priskirti paciento amžius (pacientai buvo suskirstyti į tris amžiaus grupes: 1 grupė - 18-20 metų, 2 grupė - 21-25 metų ir 3-oji grupė - ≥26 metų.), lytis, profesija, sirgimo mėnuo ir siuntimo diagnozė. Taip pat ieškota duomenų ar pacientas gavo antibakterinį gydymą prieš stacionarizavimą ir kokie antibiotikai buvo skirti. Išrinkti šie duomenis apie kliniką: aukščiausia kūno temperatūra, karščiavimo trukmė, kuri buvo suskirstyta į tris grupes: < 7 dienų, 7 - 14 dienų, ≥ 14 dienų, tonzilito požymiai, limfadenopatija, kuri suskirstyta į lokalizuotą (padidėję tik kaklo srities limfmazgiai) ir generalizuotą (padidėję kelių sričių limfmazgiai), viršutinio pilvo aukšto echoskopijos rezultatai apie kepenų ir blužnies padidėjimą ir jų dydį, ar yra kūno bėrimas bei jo tipas, ar yra gelta. Vertinti laboratoriniai kraujo tyrimai pradedant stacionarinį gydymą: leukocitų, limfocitų, monocitų, trombocitų skaičius, ar rasti atipiniai limfocitai, heterofiliniai antikūnai, IgM prieš EA, tikrinta C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija, ALT ir AST aktyvumas, bendro bilirubino ir tiesioginio bilirubino koncentracija.
17
4.5. Duomenų analizės metodai
Duomenų statistinė analizė atlikta SPSS (angl. Statistical Package for Social Science) 24.0 paketu ir Microsoft Exel 2013 programa. Kokybiniai duomenys buvo analizuojami apskaičiuojant jų dažnius, tikrinant tarpusavio priklausomybę naudojant χ2 kriterijų. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo
(p) 0,05, rezultatai laikomi statistiškai reikšmingais, kai p < 0,05. Kiekybiniai požymiai analizuoti apskaičiuojant jų vidurkį, modą, medianą, standartinę paklaidą, vidurkiams lyginti naudotas parametrinis Student t testas, neparametrinis Mann - Whitney, parametrinė dispersinė analizė (ANOVA), neparametrinis Kruskal - Wallis testas.
18
5. REZULTATAI
5.1. Epidemiologiniai duomenys
Tyrimo metu buvo atlikta analizė iš 84 pacientų, kurie 2012 - 2016 metais buvo stacionarizuoti ir gydyti dėl infekcinės mononukleozės, ligos istorijų. Iš 84 pacientų 54 (64%) buvo vyrai ir 30 (36%) moterų (1 paveikslas.). Vyrai sirgo statistiškai reikšmingai dažniau už moteris (p = 0,012). Pacientų amžiaus vidurkis 24,14 ± 0.972 metai (18 - 62 metų, mediana 21 metai, moda 18 metų). Pirmoje amžiaus grupėje buvo 45,2% visų pacientų, antroje - 31%, trečioje - 23,8%. Nebuvo skirtumo tarp skirtingo amžiaus grupių pacientų sirgimo (p = 0,051) (1 lentelė).
Daugiausia sirgusių asmenų buvo susiję su švietimo ir mokslo įstaigomis (mokiniai, studentai, mokytojai) - 59,5% , 28,6% pacientų buvo dirbantys ne švietimo ir mokslo įstaigose, o 11,9% buvo nedirbantys (p < 0,001) (1 lentelė).
1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal lytį
1 lentelė. Tyrimo epidemiologiniai duomenys
Charakteristikos n(%) Iš viso (%) p
Amžius I grupė 18 - 20 m. 38/84 (45,2%)
84/84 (100%) 0,051 II grupė 21 - 25 m. 26/84 (31,0%)
III grupė ≥ 26 m. 20/84 (23,8%)
Paciento socialinė padėtis Mokinys, studentas, mokytojas
50/84 (59,5%)
84/84 (100%) <0,001 Dirbantysis 24/84 (28,6%)
Bedarbis 10/84 (11,9%)
Dažniausiai pacientai sirgo rudens mėnesiais 35,7%. Mažiausias sergamumas stebėtas pavasario mėnesiais - 19,1%. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp sirgimo laikotarpių nebuvo stebėta (p = 0,570) (2 paveikslas).
Vyrai 64% Moterys
19
2 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal sirgimo mėnesį
Pacientų su preliminaria IM diagnoze stacionarizavimo metu buvo 39 (46,4%). IM diagnozė buvo nustatoma dažniausiai (p < 0,001) (2 lentelė). Jaunesniems pacientams (18 - 20 metų) preliminari infekcinės mononukleozės diagnozė buvo dažnesnė lyginant su vyresniais pacientais (≥ 26 metų) (p = 0,005). Tuo tarpu pastebėta, jog vyresniems pacientams dažniau nei jauniems nustatomas neaiškios kilmės karščiavimas (p = 0,005).
2 lentelė. Preliminarių diagnozių dažnis
Preliminari diagnozė TLK - 10 - AM kodas n(%) Iš viso (%) p Infekcinė mononukleozė B27, B27.9 39/84 (46,4%) 39/84 (46,4%)
0,001 Neaiškios kilmės karščiavimas R50, R50.9 16/84 (19,1%) 16/84 (19,1%)
Ūminis tonzilitas J03, J03.9 12/84 (14,3%) 12/84 (14,3%) Ūminės kelias vietas
pažeidžiančios ir nepatikslintos vietos VKT infekcijos
J06.8, J06.9
5/84 (6%) 5/84 (6%) Virusų sukelta infekcija,
nepatikslinta
B34.9 2/84 (2,4%)
12/84 (14,4%)
Skarlatina A38 2/84 (2,4%)
Sepsis, sukeltas kitų nepatikslintų gram neigiamų organizmų
A41.5
1/84 (1,2%) Ūminis virusinis hepatitas,
nepatikslintas
B17.9 1/84 (1,2%)
Dėl žmogaus imunodeficito viruso sukeltos ligos atsiradę piktybiniai
navikai
B21
1/84 (1,2%) Erkių platinamas virusinis
encefalitas A84 1/84 (1,2%) Nespecifinis limfadenitas, nepatikslintas I88.9 1/84 (1,2%) Gastroenteritas ir kolitas, nepatikslintas A09.9 1/84 (1,2%)
Toksinė kepenų liga, nepatikslinta K71.9 1/84 (1,2%)
Gripas, virusas nenustatytas J11 1/84 (1,2%)
0 2 4 6 8 10 12 P ac ientų sk aičiu s Metų mėnesis
20
Pacientų, kurie iki stacionarizavimo gydyti antibiotikais, buvo 57 (67,9%). Vienodai antibiotikus vartojo tiek skirtingo amžiaus, tiek skirtingų lyčių pacientai (p > 0,05). Antibiotikus dažniau vartojo tie pacientai, kurie skundėsi gerklės skausmu nei tie, kurie skundėsi karščiavimu ar limfadenopatija (p = 0,032). Dažniausiai gydymui buvo skiriamas amoksicilinas (59,6% vs. 40,4%, p < 0,001). Gydymo antibiotikais iki stacionarizavimo dažnis pateiktas 3 - ioje lentelėje.
3 lentelė. Gydymo antibiotikais iki stacionarizavimo dažnis
Antibiotiko pavadinimas n(%) Iš viso (%) p
Amoksicilinas 34/57 (59,6%) 57/84 (67,9%) < 0,001 Amoksiklavas 3/57 (5,3%) Trimetoprimas/sulfametoksazolas 1/57 (1,8%) Cefadroksilis 1/57 (1,8%) Cefuroksimas 1/57 (1,8%) Ciprofloksacinas 1/57 (1,8%) Eritromicinas 1/57 (1,8%) Penicilinas 9/57 (15,8%) Klaritromicinas 1/57 (1,8%) Nežinomas pavadinimas 5/57 (8,8%) 5.2. Klinikiniai požymiai
Pacientų klinikiniai požymiai pateikiami 4 - oje lentelėje. Kūno temperatūros vidurkis buvo 38,89 ± 0,067 °C (37,4 - 40,0 °C, mediana 39,0 °C, moda 39,0 °C). Visi pacientai skundėsi padidėjusia kūno temperatūra. Pacientų, kurie karščiavo nuo 7 iki 14 dienų buvo 40 (47,5%), 20 (23,8%) pacientų karščiavo < 7 dienų, o likę 24 (28,6%) pacientai karščiavo ilgiau nei dvi savaites. Nebuvo nustatyta skirtumo tarp karščiavimo trukmės ir paciento amžiaus bei lyties (p = 0,664, p = 0,338).
Tonzilito požymiai nustatyti 77 (91,7%) pacientams, jis dažniau nustatomas pacientams sergantiems IM nei jo požymių nerandama (91,7% vs. 8,3%, p < 0,001). Pacientams iki 25 metų amžiaus statistiškai reikšmingai dažniau rasti tonzilito požymiai nei vyresniems pacientams (75% vs. 16,66%, p < 0,001). Vyrams ir moterims tonzilitas nustatomas vienodai (94,4% vs. 86,6%, p = 0,413).
Padidėję limfmazgiai nustatyti 71 (84,4%) pacientui. Lokalizuota limfadenopatija pasireiškė 47 (55,9%) pacientams, generalizuota rasta 24 (28,5%) atvejais. Statistiškai dažniau pacientams nustatyta lokalizuota limfadenopatija nei generalizuota (55,9% vs. 28,5%, p < 0,001). Moterims dažniau nustatyta lokalizuota limfadenopatija nei generalizuota (60% vs. 16,6%, p = 0,011). Pacientams, kurie patenka į III amžiaus grupę (≥ 26 metų), lyginant su kitų amžiaus grupių pacientais, limfadenopatija statistiškai reikšmingai dažniau nenustatoma nei ji nustatoma (7,9% vs. 7,7% vs. 40%, p < 0,05).
21
Viršutinio pilvo aukšto echoskopinis tyrimas buvo atliktas 65 (77,4%) pacientams. Vidutinis kepenų dydis buvo 14,6 ± 0,1804 cm (10,9 - 18,4 cm). Padidėjusios kepenys buvo 51 (78,5%) pacientui iš 65 pacientų (kepenų norma matuojant ties linea medioclavicularis - 12 cm). Vyrams dažniau nei moterims nustatytos padidėjusios kepenys (90,7% vs. 54,5%, p = 0,001). Skirtumo tarp kepenų padidėjimo ir pacientų amžiaus nebuvo (76,6% vs. 77,2% vs. 84,6%, p = 0,832).
Padidėjusi blužnis buvo nustatyta 55 (84,6%) pacientams iš 65 pacientų (blužnies norma - 12 cm išilginėje ašyje ir 5 cm nuo blužnies vartų iki diafragminio paviršiaus). Blužnies padidėjimas nesiskyrė skirtingo amžiaus bei lyties pacientams (87% vs. 90,4% vs. 69,2%, p = 0,216; 90,4% vs. 73,9%, p = 0,077).
Kūno bėrimas buvo stebimas 15 (17,8%) iš 84 pacientų. Makulopapulinis bėrimas nustatytas 10 (11,9%) atvejų, makulinis bėrimas buvo 4 (4,76%) pacientams, o papulinis - 1 (1,2%). Dažniausiai nustatomas bėrimo tipas buvo makulopapulinis lyginant su makuliniu bei papuliniu bėrimais (11,9% vs. 4,76% vs. 1,2%, p = 0,015). Pacientams, kurie prieš stacionarizavimą gydymui vartojo antibiotikus (dažniausiai vartojant amoksiciliną), bėrimas atsirasdavo dažniau nei tiems pacientams, kurie antibiotikų nevartojo (67,9% vs. 32,1%, p = 0,03). Bėrimo atsiradimas nebuvo susijęs su pacientų amžiaus grupe ar lytimi (15,7% vs. 23% vs. 15%, p = 0,703; 16,6% vs. 20%, p = 0,77).
Gelta pasireiškė 9 (10,7%) pacientams. Nebuvo skirtumo tarp geltos atsiradimo ir paciento amžiaus ir lyties (5,2% vs. 19,2% vs. 10%, p = 0,204; 7,4% vs. 16,6%, p = 0,27).
4 lentelė. Pacientų klinikiniai požymiai
Charakteristikos n(%) Iš viso (%) p
Karščiavimo
trukmė < 7 dienų Vyras 11/54 (20,3%) 20/84 (23,8%)
0,338 Moteris 9/30 (30%) 7 - 14 dienų Vyras 29/54 (53,7%) 40/84 (47,5%) Moteris 11/30 (36,6%) > 14 dienų Vyras 14/54 (25,9%) 24/84 (28,6%) Moteris 10/30 (33,3%) < 7 dienų 18 - 20 metų 7/38 (18,4%) 20/84 (23,8%) 0,664 21 - 25 metų 6/26 (23%) ≥ 26 metų 7/20 (35%) 7 - 14 dienų 18 - 20 metų 20/38 (52,6%) 40/84 (47,6%) 21 - 25 metų 13/26 (50%) ≥ 26 metų 7/20 (35%) > 14 dienų 18 - 20 metų 11/38 (28,9%) 24/84 (28,6%) 21 - 25 metų 7/26 (26,9%) ≥ 26 metų 6/20 (30%) Tonzilito
požymiai Yra Moteris Vyras 51/54 (94,4%) 26/30 (86,6%) 77/84 (91,7%) 0,413 18 - 20 metų 38/38 (100%) 77/84 (91,7%) < 0,001 21-25 metų 25/26 (96,15%) ≥ 26 metų 14/20 (70%) Limfadenopatija Lokalizuota limfadenopatija Vyras 29/54 (53,7%) 47/84 (55,9%) Moteris 18/30 (60%)
22 Generalizuota limfadenopatija Vyras 19/54 (35,18%) 24/84 (28,5%) 0,011 Moteris 5/30 (16,6%) Lokalizuota limfadenopatija 18 - 20 metų 23/38 (60,5%) 47/84 (55,9%) < 0,05 21 - 25 metų 15/26 (57,7%) ≥ 26 metų 9/20 (45%) Generalizuota limfadenopatija 18 - 20 metų 12/38 (31,5%) 24/84 (28,5%) 21 - 25 metų 9/26 (34,6%) ≥ 26 metų 3/20 (15%) Kepenų padidėjimas Yra Vyras 39/43 (90,7%) 51/65 (78,5%) 0,001 Moteris 12/22 (54,5%) 18 - 20 metų 23/30 (76,6%) 51/65 (78,5%) 0,832 21 - 25 metų 17/22 (77,2%) ≥ 26 metų 11/13 (84,6%) Blužnies
padidėjimas Yra Moteris Vyras 38/42 (90,4%) 17/23 (73,9%) 55/65 (84,6%) 0,077 18 - 20 metų 27/31 (87%)
55/65 (84,6%) 0,216 21 - 25 metų 19/21 (90,4%)
≥ 26 metų 9/13 (69,2%)
Bėrimas Yra Vyras 9/54 (16,6%) 15/84 (17,8%) 0,77
Moteris 6/30 (20%) 18 - 20 metų 6/38 (15,7%)
15/84 (17,8%) 0,703 21 - 25 metų 6/26 (23%)
≥ 26 metų 3/20 (15%)
Gelta Yra Vyras 4/54 (7,4%) 9/84 (10,7%) 0,27
Moteris 5/30 (16,6%) 18 - 20 metų 2/38 (5,2%) 9/84 (10,7%) 0,204 21 - 25 metų 5/26 (19,2%) ≥ 26 metų 2/20 (10%) 5.3. Laboratoriniai tyrimai
Pacientų laboratorinių tyrimų duomenys pateikti 5 - oje lentelėje. Vidutinis leukocitų skaičius buvo 12,79 ± 0,598 * 109
/l (2,1 - 35,9 * 109/l). Vertinant pacientų bendro kraujo tyrimų rezultatus, buvo pastebėta, kad 58 (69%) pacientai turėjo padidėjusį leukocitų skaičių, o 2 (2,4%) pacientams buvo nustatytas leukocitų skaičiaus sumažėjimas (leukocitų norma: 4,0 - 10,0 * 109l). Vidutinis limfocitų skaičius buvo 7,8 ± 0,481* 109
l (1,08 - 25,35 * 109l). Limfocitų skaičiaus padidėjimas stebimas 77 (91,6%) pacientams (limfocitų norma: 1,0 - 2,5 * 109/l). Atipiniai limfocitai buvo rasti 30 (35,7 %) pacientų. Atipiniai limfocitai vienodai randami tiek vyrams, tiek moterims bei skirtingo amžiaus pacientams (p > 0,05, p > 0,05). Vidutinis monocitų skaičius buvo 1,5 ± 0,1203 * 109
l (0,29 - 8,1 * 109l). Monocitų skaičiaus padidėjimas rastas 64 (76,2%) atvejais (monocitų norma: 0,12 - 0,9 * 109l). Vidutinis trombocitų skaičius buvo 180,75 ± 6,373 * 109/l (60 - 341 * 109/l). Trombocitų skaičiaus sumažėjimas stebėtas 17 (20,2%) atvejų, trombocitozės atvejų nebuvo (trombocitų norma: 150 - 350 * 109l). Sergantiems infekcine mononukleoze statistiškai reikšmingai dažniau padidėja leukocitų skaičius (p < 0,001), limfocitų skaičius (p < 0,001), monocitų skaičius (p < 0,001), sumažėja trombocitų skaičius (p < 0,001) lyginant su pacientais, kurių šių tyrimų rezultatai buvo normalūs.
23
Stebimas reikšmingas skirtumas tarp laboratorinių tyrimų rezultatų ir pacientų amžiaus bei lyties. Pacientai nuo 18 - 20 metų ir nuo 21 - 25 metų dažniau turi didesnį leukocitų skaičių nei vyresni pacientai (p = 0,005). Taip pat pacientams iki 20 metų labiau padidėja limfocitų skaičius nei pacientams nuo 26 metų (p = 0,015). Taip pat vyrams labiau nei moterims padidėja monocitų skaičius (p < 0,001).
Visiems pacientams buvo atliktas tyrimas CRB koncentracijos nustatymui kraujyje. Vidutinė CRB koncentracija buvo 28,38 ± 3,28 mg/l (0,1 - 162 mg/l). CRB padidėjimas stebimas 78 (92,8 %) pacientams (CRB norma: 0 - 10 mg/l). Pastebėta, jog vyrams dažniau nei moterims padidėjo CRB (98,1% vs. 83,3%, p = 0,02).
ALT aktyvumo tyrimas buvo atliktas 70 pacientų, 51 pacientui - AST. Vidutinis ALT aktyvumas buvo 253,09 ± 32,2 U/I (9,5 - 1250 U/I). Vertinant kepenų fermentų aktyvumą, padidėjęs ALT aktyvumas rastas 59 (84,3%) pacientams (ALT norma: 21 -72 U/I). Vidutinis AST aktyvumas buvo 199,2 ± 31,92 U/I (20 U/I - 1218 U/I). AST aktyvumo padidėjimas rastas 45 (88,2%) pacientams (AST norma: 17 - 59 U/I). Sergantiems IM statistiškai reikšmingai dažniau padidėja ALT ir AST aktyvumas nei jis būna normalus (84,3% vs. 15,7%, p < 0,001; 88,2% vs. 11,8%, p < 0,001).
Bendro bilirubino koncentracijostyrimas atliktas 12 (14,28%) pacientų, tiesioginio bilirubino - 9 (10,7%) pacientams. Bendro bilirubino koncentracijos vidurkis buvo 53,17 ± 8,24 µmol/l (8,0 - 100,7 µmol/l). Bendro bilirubino koncentracijos padidėjimas rastas 10 (83,4%) pacientų, tiesioginio bilirubino - 7 (77,7%) pacientams (bendro bilirubino norma: 3,4 - 20,5 µmol/l, tiesioginio bilirubino norma: < 8,6 µmol/l).
5 lentelė. Pacientų laboratorinių tyrimų duomenys
Charakteristikos n (%) Iš viso (%) p
Leukocitų skaičius Padidėjęs Vyras 40/54 (74%) 58/84 (69%) 0,412 Moteris 18/30 (60%) Sumažėjęs Vyras 1/54 (1,85%) 2/84 (2,4%) Moteris 1/30 (3,33%) Norma Vyras 13/54 (24%) 24/84 (28,5%) Moteris 11/30 (36,66%) Padidėjęs 18 - 20 metų 30/38 (78,9%) 58/84 (69%) 0,005 21 - 25 metų 19/26 (73%) ≥ 26 metų 9/20 (45%) Sumažėjęs 18 - 20 metų 0/38 (0%) 2/84 (2,4%) 21 - 25 metų 1/26 (3,8%) ≥ 26 metų 1/20 (5%) Norma 18 - 20 metų 8/38 (21%) 24/84 (28,5%) 21 - 25 metų 6/26 (23%) ≥ 26 metų 10/20 (50%) Limfocitų skaičius Padidėjęs Vyras 50/54 (92,6%) 77/84 (91,6%) 1 Moteris 27/30 (90%) 18 - 20 metų 35/38 (92,1%)
24 21 - 25 metų 23/26 (88,46%) 77/84 (91,6%) 0,015 ≥ 26 metų 19/20 (95%) Atipiniai limfocitai Rasti Vyras 18/54 (33,33%) 30/84 (35,7%) > 0,05 Moteris 12/30 (40%) 18 - 20 metų 17/38 (44,7%) 30/84 (35,7%) > 0,05 21 - 25 metų 8/26 (30,7%) ≥ 26 metų 5/20 (25%) Monocitų skaičius Padidėjęs Vyras 48/54 (88,8%) 64/84 (76,2%) < 0,001 Moteris 16/30 (53,33%) 18 - 20 metų 30/38 (78,9%) 64/84 (76,2%) 0,757 21 - 25 metų 20/26 (76,9%) ≥ 26 metų 14/20 (70%) Trombocitų skaičius Sumažėjęs Vyras 11/54 (20,3%) 17/84 (20,2%) 1 Moteris 6/30 (20%) 18 - 20 metų 5/38 (13,1%) 17/84 (20,2%) 0,284 21 - 25 metų 6/26 (23%) ≥ 26 metų 6/20 (30%) CRB koncentracija Padidėjusi Vyras 53/54 (98,1%) 78/84 (92,8%) 0,02 Moteris 25/30 (83,3%) 18 - 20 metų 35/38 (92,1%) 78/84 (92,8%) 1 21 - 25 metų 24/26 (92,3%) ≥ 26 metų 19/20 (95%)
ALT aktyvumas Padidėjęs Vyras 37/46 (80,4%) 59/70 (84,3%) 0,309 Moteris 22/24 (91,6%)
18 - 20 metų 27/34 (79,4%)
59/70 (84,3%) 0,531 21 - 25 metų 20/22 (90,9%)
≥ 26 metų 12/14 (85,7%)
AST aktyvumas Padidėjęs Vyras 28/34 (82,3%) 45/51 (88,2%) 0,161 Moteris 17/17 (100%) 18 - 20 metų 19/23 (82,6%) 45/51 (88,2%) 0,551 21 - 25 metų 16/17 (94,1%) ≥ 26 metų 10/11 (90,9%) Bendro bilirubino koncentracija Padidėjusi Vyras 5/5 (100%) 10/12 (83,3%) 0,226 Moteris 5/7 (71,4%) 18 - 20 metų 4/4 (100%) 10/12 (83,3%) 0,286 21 - 25 metų 4/5 (80%) ≥ 26 metų 2/3 (66,6%)
5.4. Diagnozę patvirtinantys tyrimai
Duomenys apie IM diagnostiką pateikti 6 - oje lentelėje. Heterofilinių antikūnų tyrimas buvo atliktas 42 (50%) pacientams. Iš jų 34 (80,95%) pacientams Monolatex agliutinacijos reakcija buvo teigiama ir rasti antikūnai, 8 (19%) pacientams agliutinacijos reakcija buvo neigiama. Nėra statistiškai reikšmingų heterofilinių antikūnų radimo skirtumų tarp skirtingo amžiaus ir skirtingų lyčių pacientų (91,66% vs. 72,72% vs. 57,14%, p > 0,05; 78,13% vs. 90%, p > 0,05). Pacientams taip pat buvo atlikta IgM prieš EA paieška. IgM prieš EA tyrimas buvo atliktas 69 (82,14%) pacientams, iš jų 68 (98,6%) pacientams jie buvo rasti. IgM prieš EA vienodai rasti tiek tarp skirtingo amžiaus, tiek tarp skirtingos lyties pacientų (100% vs. 95,2% vs. 100%, p > 0,05; 97,7% vs. 100%, p > 0,05). Tam pačiam
25
(35,7%) atvejų. Abu tyrimai teigiami buvo 22 (73,33%) pacientams, 7 (23,33%) pacientams agliutinacijos reakcija buvo neigiama, tačiau rasti IgM, o 1 (3,33%) pacientui nebuvo rasta nei heterofilinių antikūnų nei IgM prieš EA. Taip pat dar 3 (3,57%) pacientams IM diagnozuota kliniškai.
6 lentelė. Infekcinės mononukleozės diagnostika
Charakteristikos Iš viso (%) Tirti tik heterofiliniai antikūnai 12/84 (14,28%)
Tirti tik IgM prieš EA 39/84 (46,43%) Tirti abu tyrimai 30/84 (35,7%) Diagnozė nustatyta tik kliniškai 3/84 (3,57%)
26
6. REZULTATŲ APTARIMAS
Šio tyrimo metu buvo išanalizuoti dėl infekcinės mononukleozės stacionarizuotų pacientų epidemiologiniai, klinikiniai ir laboratorinių tyrimų ypatumai. Iš 84 atvejų, dažniau sirgo vyriškos lyties pacientai, jų buvo 64,3%. Kitose šalyse atliktuose tyrimuose duomenys apie lyčių sergamumą buvo skirtingi. Y. Wang ir kt. 2013 metais bei E. Visser ir kt. 2014 publikuotuose tyrimuose moterų sergamumas buvo didesnis už vyrų, o 20 metų trukusiame ir didesnės imties P. Lennon ir kt. 2013 metų tyrime vyrai ir moterys sirgo vienodai [4,9,10].
Šiame tyrime buvo analizuoti tik suaugę pacientai sirgę IM ir stacionarizuoti gydymui į KKL, pastebėta, jog dauguma sirgusiųjų buvo jauni pacientai, t.y. 18 - 20 metų amžiaus, o amžiaus vidurkis - 24,14 ± 0,972 metai. Panašus amžiaus vidurkis, tyrimą vykdant suaugusiųjų populiacijoje, rastas T. D. Rea ir kt. 2001 metų tyrime - 21,3 metai [24]. Kituose tyrimuose daugiausia tyrinėti vaikų amžiaus pacientai ir universitetų studentai, kadangi IM dažniau diagnozuojama jauno amžiaus pacientams. Mūsų tyrime taip pat dažniau sirgo asmenys, kurie dar mokėsi mokykloje ar universitete, tokių pacientų buvo 59,5%.
Daugiausia mūsų tyrimo pacientų sirgo rudenį - 35,7%, tai galima paaiškinti tuo, jog Lietuvoje mokslo metai prasideda rudenį ir tarp besimokančių asmenų sudaromos geresnės sąlygos plisti virusui. Tačiau kituose tyrimuose duomenys prieštaringi. E. Visser ir kt. 2014 metų tyrime aprašo IM atvejų padidėjimą Šiaurės Škotijoje vėlyvos žiemos metu ir tai paaiškina sumažėjusiu vitamino D kiekiu [9]. I. Grotto ir kt. 2003 metų tyrime pastebėjo, jog dažniau sergama vasaros metu ir kaip galimą priežastį nurodo, jog jauni asmenys vasaros metu daugiau bendrauja tarpusavyje ir tai gali paaiškinti padidėjusį viruso perdavimą [25].
Infekcinės mononukleozės klinikai būdinga simptomų triada: karščiavimas, limfadenopatija ir tonzilitas. Apibendrinti duomenys apie IM klinikinių požymių pasireiškimo dažnį ir palyginimą su kitų autorių tyrimais pateikti 7 lentelėje. Mūsų tyrime visi pacientai karščiavo, 91,7% diagnozuotas tonzilitas, o 84,4% nustatyta limfadenopatija. Kituose atliktuose tyrimuose karščiavusių pacientų buvo mažiau: H. H. Balfour ir kt. 2005 metų tyrime 30%, I. Grotto ir kt. 2003 metų -79%, T. D. Rea ir kt. 2001 metų - 45%, tačiau Y. Wang ir kt. 2013 metų tyrime rezultatai buvo panašūs į mūsų tyrimo - karščiavusių pacientų buvo 96,9% [4,24-26]. Tonzilito ir limfadenopatijos dažnis mūsų tyrime ir kitų autorių tyrimuose yra panašus (žr. 7 lentelę). Galima teigti, jog mūsų tyrimo metu gauti rezultatai apie pagrindinius IM požymius sutampa su kitų šalių tyrimų rezultatais.
Kiti būdingi IM požymiai yra kepenų ir blužnies padidėjimas. Atliktame tyrime pastebėta, kad kepenys padidėja 78,5% (n - 51/65), o blužnis 84,6% (n - 55/65). Lyginant su kitais publikuotais straipsniais, mūsų tyrime tiek kepenys, tiek blužnis padidėja dažniau.
27
Gelta mūsų tyrime rasta 10,7% pacientų, odos išbėrimas - 17,8%. Šie rezultatai yra panašūs su kitų šalių tyrimais. Juose taip pat nedidelei daliai pacientų atsirasdavo odos pageltimas ir odos išbėrimas. K. Ónodi-Nagy su bendraautoriais 2015 metais publikuotame staipsnyje rašoma, jog bėrimas pacientams sergantiems infekcine mononukleoze dažnai atsiranda vartojant amoksiciliną [16]. Tai pastebėjome ir mūsų atliktame tyrime. Prieš stacionarizavimą 34 (40,47%) pacientai vartojo amoksiciliną ir būtent šiems pacientams kūno bėrimas buvo dažniau nei pacientams, kurie vartojo kitus antibiotikus.
7 lentelė. IM klinikinių požymių dažnių palyginimas su kitų autorių tyrimais
Klinikinis požymis T. D. Rea ir kt. (%) n - 150 [24] I. Grotto ir kt. (%) n - 590 [25] H. H. Balfour ir kt. (%) n - 25 [26] Y. Wang ir kt. (%) n - 287 [4] Mūsų tyrimas (%) n - 84 Karščiavimas 45 79 30 90,2 100 Tonzilitas 73 95 100 94,1 91,7 Limfadenopatija 57 88,9 95 90,2 84,4 Kepenų padidėjimas 7 36,7 25 49,8 78,5 (n - 65) Blužnies padidėjimas 8 53,3 35 60,6 84,6 (n - 65)
Gelta <10 16,7 nėra duomenų nėra duomenų 10,7
Bėrimas 15 16,7 17 18,8 17,8
Sergančio infekcine mononukleoze asmens kraujo tyrimams būdinga leukocitozė, limfocitozė. Tai patvirtina ir mūsų tyrimas, nes iš visų pacientų leukocitozė rasta 69% atvejų, o padidėjęs limfocitų skaičius - 91,6%. Tyrimo metu buvo pastebėta, jog jaunesniems pacientams leukocitozė (18 - 20 metų ir 21 - 25 metų) ir limfocitozė (18 - 20 metų) būna didesnė nei vyresniems (≥ 26 metų) pacientams. Atliekant tyrimą nustatyta, jog 76,2% atvejų randama monocitozė, kuri didesnė būna vyrams nei moterims. Infekcinės mononukleozės metu paciento kraujyje taip pat galima aptikti ir atipinius limfocitus. Mūsų tyrimo metu jie buvo rasti 35,6% pacientų. Literatūroje rašoma, jog atipiniai limfocitai randami apie 50% pacientų [1]. Kepenų funkcijos rodikliai: ALT ir AST aktyvumas taip pat buvo analizuojami tyrimo metu. Daugiau pacientų turėjo padidėjusį AST aktyvumą - 88,2%, o ALT aktyvumo padidėjimas buvo nustatytas 84,3% pacientų. Y. Wang su bendraautoriais 2013 metų tyrime kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas buvo stebimas taip pat daugumai pacientų: AST - 74,1%, ALT - 74,7%. Tame pačiame tyrime skelbiama, jog kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas siejamas su vyresniu amžiumi [4]. Toks ryšys tarp pacientų amžiaus ir kepenų fermentų padidėjimo mūsų tyrime nebuvo nustatytas.
Dažniausiai naudotas tyrimas pagrindžiant IM diagnozę buvo IgM prieš EA ieškojimas. Jis atliktas 46,43% visų pacientų ir visiems imunoglobulinas M rastas. I. Grotto su bendraautoriais tyrime IgM buvo rastas 55,9% (n - 330/590) pacientų [25]. Antras pagal dažnumą IM diagnozės pagrindimo
28
būdas buvo heterofilinių antikūnų ir IgM paieška. Jie buvo atlikti 35,7% visų pacientų ir 26,19% abiejų tyrimų rezultatai buvo teigiami, kitiems rasti tik IgM ir tik vienam pacientui abu tyrimai buvo neigiami. Tuo tarpu I. Grotto ir kt. tyrime abiejų tyrimų rezultatai teigiami buvo 40,9% pacientų [25]. Vien heterofilinių antikūnų paieška buvo rečiausiai naudojamas diagnostikos būdas. Jis atliktas 14,28% pacientų ir visiems buvo teigiamas. Kadangi tiek IgM, tiek heterofiliniai antikūnai randami ligos pradžioje, galima teigti, jog mūsų tyrimo pacientai į gydymo įstaigą kreipėsi ankstyvojoje ligos stadijoje. Tik 3,57% atvejų infekcinė mononukleozė buvo diagnozuota atsižvelgiant į kliniką.
Šis tyrimas leido apžvelgti infekcine mononukleoze sergančių pacientų epidemiologinius, klinikos ir laboratorinių tyrimų ypatumus ir juos palyginti su kitose šalyse atliktais tyrimais. Buvo pastebėta, jog pagrindiniai klinikiniai požymiai, laboratoriniai tyrimai ir epidemiologija mūsų šalyje nesiskiria nuo kitų valstybių.
29
7. IŠVADOS
1. Dažniau dėl infekcinės mononukleozės stacionarizuoti vyrai (p = 0,012). Daugiausia sirgusių buvo jauno amžiaus pacientai (18 - 20 metų) (p = 0,051). Dažniausiai pacientai nuolat būna didelėse žmonių grupėse (mokiniai, studentai) (p < 0,001).
2. Dažniausiai pasireiškę klinikiniai požymiai: kūno temperatūros padidėjimas būdingas visiems pacientams, sergant IM tonzilitas nustatomas statistiškai reikšmingai dažnai (p < 0,001), lokalizuotas limfmazgių padidėjimas nustatomas dažniausiai (p < 0,001). Kepenų padidėjimas būdingesnis vyrams nei moterims (p = 0,001). Odos bėrimas dažniau atsirasdavo pacientams vartojusiems antibiotikus prieš stacionarizavimą (p = 0,03).
3. Sergant IM statistiškai reikšmingai dažniau padidėja leukocitų skaičius (p < 0,001), limfocitų skaičius (p < 0,001), monocitų skaičius (p < 0,001), sumažėja trombocitų skaičius (p < 0,001). Jaunesniems pacientams (18 - 20 metų ir 21 - 25 metų) dažniau būdingas didesnis leukocitų skaičius nei vyresniems pacientams (p = 0,005). Taip pat pacientams iki 20 metų labiau padidėja limfocitų skaičius nei pacientams nuo 26 metų (p = 0,015). Vyrams labiau nei moterims padidėja monocitų skaičius (p < 0,001). Statistiškai reikšmingai pacientams padidėja kepenų fermentų aktyvumas (p < 0,001). Dažniausiai IM diagnozė pagrindžiama pacientų kraujyje nustatant IgM prieš EA .
30
8. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Urbonas V, Ališauskienė I, Venclovienė R, Firantienė R, Ėmužytė R. Hepatitų etiologija vaikų amžiuje: Epštein - Baro virusinis hepatitas. Sveikatos mokslai. 2012; 22(6(85)):61–6.
2. González Saldaña N, Monroy Colín VA, Piña Ruiz G, Juárez Olguín H. Clinical and laboratory characteristics of infectious mononucleosis by Epstein-Barr virus in Mexican children. BMC Res Notes. 2012; 5:361.
3. Dunmire SK, Hogquist KA, Balfour HH. Infectious Mononucleosis. Curr Top Microbiol Immunol. 2015; 390: 211–40.
4. Wang Y, Li J, Ren Y-Y, Zhao H. The levels of liver enzymes and atypical lymphocytes are higher in youth patients with infectious mononucleosis than in preschool children. Clin Mol Hepatol. 2013; 19(4):382–8.
5. Busch D, Hilswicht S, Schöb DS, von Trotha KT, Junge K, Gassler N, et al. Fulminant Epstein-Barr virus - infectious mononucleosis in an adult with liver failure, splenic rupture, and spontaneous esophageal bleeding with ensuing esophageal necrosis: a case report. J Med Case Rep. 2014; 8:35.
6. Balfour HH. Progress, prospects, and problems in Epstein-Barr virus vaccine development. Curr Opin Virol. 2014; 6:1–5.
7. Houldcroft CJ, Kellam P. Host genetics of Epstein-Barr virus infection, latency and disease. Rev Med Virol. 2015; 25(2):71–84.
8. Dittfeld A, Gwizdek K, Michalski M, Wojnicz R. A possible link between the Epstein-Barr virus infection and autoimmune thyroid disorders. Cent Eur J Immunol. 2016; 41(3):297–301.
9. Visser E, Milne D, Collacott I, McLernon D, Counsell C, Vickers M. The epidemiology of infectious mononucleosis in Northern Scotland: a decreasing incidence and winter peak. BMC Infect Dis. 2014; 14:151.
10. Lennon P, Saunders J, Fenton JE. A longer stay for the kissing disease: epidemiology of bacterial tonsillitis and infectious mononucleosis over a 20-year period. The Journal of Laryngology & Otology. 2013; 127(2):187–91.
31
11. Williams-Harmon YJ, Jason LA, Katz BZ. Incidence of Infectious Mononucleosis in Universities and U.S. Military Settings. J Diagn Tech Biomed Anal. 2016; 5(1).
12. Balfour HH, Odumade OA, Schmeling DO, Mullan BD, Ed JA, Knight JA, et al. Behavioral, virologic, and immunologic factors associated with acquisition and severity of primary Epstein-Barr virus infection in university students. J Infect Dis. 2013; 207(1):80–8.
13. Higgins CD, Swerdlow AJ, Macsween KF, Harrison N, Williams H, McAulay K, et al. A study of risk factors for acquisition of Epstein-Barr virus and its subtypes. J Infect Dis. 2007; 195(4):474–82.
14. Gao L-W, Xie Z-D, Liu Y-Y, Wang Y, Shen K-L. Epidemiologic and clinical characteristics of infectious mononucleosis associated with Epstein-Barr virus infection in children in Beijing, China. World J Pediatr. 2011; 7(1):45–9.
15. Grimm JM, Schmeling DO, Dunmire SK, Knight JA, Mullan BD, Ed JA, et al. Prospective studies of infectious mononucleosis in university students. Clin Transl Immunology. 2016; 5(8):e94.
16. Ónodi-Nagy K, Kinyó Á, Meszes A, Garaczi E, Kemény L, Bata-Csörgő Z. Amoxicillin rash in patients with infectious mononucleosis: evidence of true drug sensitization. Allergy Asthma Clin Immunol. 2015; 11(1):1.
17. Mazur-Melewska K, Breńska I, Jończyk-Potoczna K, Kemnitz P, Pieczonka-Ruszkowska I, Mania A, et al. Neurologic Complications Caused by Epstein-Barr Virus in Pediatric Patients. J Child Neurol. 2016; 31(6):700–8.
18. Sergent SR, Johnson SM, Ashurst J, Johnston G. Epstein-Barr Virus-Associated Atraumatic Spleen Laceration Presenting with Neck and Shoulder Pain. Am J Case Rep. 2015; 16:774–7. 19. Medović R, Igrutinović Z, Radojević-Marjanović R, Marković S, Rasković Z, Simović A, et al.
Clinical and laboratory differences between Epstein-Barr and cytomegalovirus infectious mononucleosis in children. Srp Arh Celok Lek. 2016; 144(1–2):56–62.
20. Marshall-Andon T, Heinz P. How to use … the Monospot and other heterophile antibody tests. Archives of Disease in Childhood - Education and Practice. 2017; edpract-2016-311526.
32
21. Janani MK, Malathi J, Appaswamy A, Singha NR, Madhavan HN. A hospital based pilot study on Epstein-Barr virus in suspected infectious mononucleosis pediatric patients in India. J Infect Dev Ctries. 2015; 9(10):1133–8.
22. De Paor M, O’Brien K, Fahey T, Smith SM. Antiviral agents for infectious mononucleosis (glandular fever). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016; 12:1-46
23. Balfour HH, Sifakis F, Sliman JA, Knight JA, Schmeling DO, Thomas W. Age-specific prevalence of Epstein-Barr virus infection among individuals aged 6-19 years in the United States and factors affecting its acquisition. J Infect Dis. 2013; 208(8):1286–93.
24. Rea TD, Russo JE, Katon W, Ashley RL, Buchwald DS. Prospective study of the natural history of infectious mononucleosis caused by Epstein-Barr virus. J Am Board Fam Pract. 2001; 14(4):234–42.
25. Grotto I, Mimouni D, Huerta M, Mimouni M, Cohen D, Robin G, et al. Clinical and laboratory presentation of EBV positive infectious mononucleosis in young adults. Epidemiol Infect. 2003; 131(1):683–9.
26. Balfour HH, Holman CJ, Hokanson KM, Lelonek MM, Giesbrecht JE, White DR, et al. A Prospective Clinical Study of Epstein‐ Barr Virus and Host Interactions during Acute Infectious Mononucleosis. J Infect Dis. 2005; 192(9):1505–12.
