LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS MEDICINA NEONATOLOGIJOS KLINIKA
Miglė Šteimantaitė
BEVANDENIO LAIKOTARPIO TRUKMĖS REIKŠMĖ NEIŠNEŠIOTŲ
NAUJAGIMIŲ BAIGTIMS
Medicinos vientisųjų studijų programa
Baigiamasis magistro mokslinis darbas
Darbo vadovas: gyd. Ilona Aldakauskienė Konsultantas: prof. Dr. Rasa Tamelienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 11. TYRIMO METODIKA ... 14 12. REZULTATAI ... 15 13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 18 14. IŠVADOS ... 20 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 21
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Miglė Šteimantaitė
Darbo pavadinimas: „Bevandenio laikotarpio trukmės reikšmė neišnešiotų naujagimių baigtims“ Tyrimo tikslas: Įvertinti kokią įtaką 22+0 – 32+6 savaičių amžiaus naujagimių baigtims turi bevandenio laikotarpio trukmė.
Tyrimo uždaviniai: Nustatyti neišnešiotų 22+0 – 32+6 savaičių gestacijos naujagimių sergamumą, jų
baigtis priklausomai nuo bevandenio laikotarpio trukmės. Nustatyti įgimtos infekcijos ir bevandenio laikotarpio trukmės priklausomybę neišnešiotiems 22+0 – 32+6 savaičių gestacijos naujagimiams.
Metodai: Atliktas kohortinis retrospektyvinis tyrimas. Tirti LSMUL Kauno klinikų Neonatologijos
klinikoje 2017 metais gimę neišnešioti 22+0 – 32+6 savaičių gestacijos naujagimiai. Statistinei analizei naudotas IBM SPSS 23.0 versijos statistinis paketas. Tyrimas buvo atliktas panaudojus X2 (chi testą).
Rezultatai laikomi statistiškai reikšmingais, kai p<0,05. Apskaičiuotas galimybių santykis su pasikliovimo intervalu pagal formules.
Tyrimo dalyviai: Tyrime dalyvavo 122 neišnešioti naujagimiai gimę LSMUL Kauno klinikose 2017
metais. Informacija apie naujagimius surinkta iš ligos istorijų ir NITS duomenų bazės apie sergamumą įgytu sepsiu, įgimta infekcija/ įgimtu sepsiu, intraventrikuline hemoragija, KSS, NEK bei neišnešiotų naujagimių mirtingumą. Rinkti svorio, GA, BL duomenys, taip pat, duomenys apie plaučių brandinimą, surfaktanto skyrimą, gimimą su hipoksija.
Tyrimo rezultatai: KSS iš visų tiriamųjų sirgo 102 (83,6%) naujagimiai, didžiausia rizika sirgti KSS,
kai BL tęsiasi iki 18 valandų [GS 0,840, 95% PI 0,164-4,309]. Intraventrikulinė hemoragija buvo diagnozuota 22 (18,03%) tiriamiesiams, didžiausia rizika, kai BL tęsiamas nuo 48 valandų iki 7 parų. NEK pasireiškė net 4 (3,27%) prieš laiką gimusiems naujagimiams, NEK sergamumą didiname BL tęsiant 7 - 14 dienų. [GS 3,33, 95% PI 0,309 – 35,91]. Sepsis išsivystė 14 (11,47%) naujagimių, o didžiausia rizika yra, kai BL tęsiasi ilgiau nei 21 dieną [GS 3,273, 95% PI 0,273 – 39,194]. Su įgimta infekcija gimė net 34 (27,86%) naujagimiai, didžiausia nustatyta tikimybė, kai BL tęsiasi ilgiau nei 14 dienų [GS 4,917, 95% PI 0,426 – 56,80]. Iš viso 7 (5,73%) naujagimiai mirė. Mirtingumas didžiausias, kai BL siekia 18 valandų [GS 30,750, 95% PI 2,855 – 331,175].
Išvados: 1. Bevandenio laikotarpio ilginimas mažina riziką sigti kvėpavimo sutrikimo sindromu, o
sergamumas įgytu sepsiu, nekrotizuojančiu enterokolitu, intraventrikuline hemoragija nepriklauso nuo bevandenio laikotarpio trukmės. 2. Bevandenio laikotarpio ilginimas mažina neišnešiotų naujagimių mirtingumą. 3. Įgimtos infekcijos rizika didėja ilginant bevandenį laikotarpį.
4
2. SUMMARY
Author: Miglė Šteimantaitė
Title: "The importance of prolonged latency for premature infants‘ outcomes"
Aim of the study: To evaluate the effect of the anhydrous period on less than 32 gestational age neonatal
outcomes.
Research objectives: Determine the incidence of morbidity and mortality of premature 22+0 – 32+6 weeks gestational neonates, depending on the duration of the anhydrous period. To determine the dependence of congenital infection and the duration of anhydrous period on premature 22+0 – 32+6 weeks gestational neonates.
Methods: A cohort retrospective study was performed. 22+0 – 32+6 gestational age neonates born in 2017 in Neonatology Clinic of LHSU were investigated. The statistical package of IBM SPSS 23.0 was used for statistical analysis. The study was performed using X2 (chi test). The results are considered statistically significant when p <0.05. The odds ratio and confidence interval based on formulas were calculated.
Participants of the study: 122 premature babies, born in 2017 in LHSU Kaunas Clinics participated in
the research. Information of newborns have been collected from case records and the NICU database on sepsis, congenital infection, intraventricular haemorrhage, respiratory distress syndrome (RDS), NEC, and premature neonatal mortality. Gain weight, GA, anhydrous period data as well as data on lung maturation, surfactant administration, birth with hypoxia.
Results: RDS had 102 (83.6%) newborns in all subjects, with the highest risk of RDS with anhydrous
period continuing for up to 18 hours [OR 0.840, 95% CI 0.164-4.309]. Intraventricular haemorrhage was diagnosed in 22 (18.03%) participants, with the highest risk of anhydrous period continuing from 48 hours to 7 days. NECs occurred in 4 (3.27%) preterm newborns, risk increases when anhydrous period is up to 7-14 days [OR 3.33, 95% CI 0.359 - 35.91]. Sepsis developed in 14 (11.47%) neonates and the highest risk to develope when anhydrous period lasts for more than 21 days [OR 3.273, 95% CI 0.273-39.194]. Congenital infection had 34 (27.86%) newborns, with a maximum probability of anhydrous period over 14 days [OR 4.917, 95% CI 0.426-56.80]. A total of 7 (5.73%) newborns died. Mortality is highest when anhydrous period reaches 18 hours [OR 30.750, 95% CI 2.855-331.175].
Conclusions: 1. Prolongation of the anhydrous period reduces the risk of developing respiratory distress
syndrome, and the incidence of sepsis, necrotizing enterocolitis, intraventricular haemorrhage is independent of the duration of the anhydrous period. 2. Extension of anhydrous period reduces mortality of premature babies. 3. The risk of congenital infection increases with prolonged anhydrous period.
5
3. PADĖKA
Norėčiau padėkoti savo mokslinei vadovei Ilonai Aldakauskienei už kantrybę bei skirtą laiką šio baigiamojo magistro darbo metu.
Taip pat, noriu padėkoti artimai draugei Jurgitai Sakalytei už pagalbą statistikoje.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto šio tyrimo metu nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
6. SANTRUMPOS
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos NITS – naujagimių intensyvios terapijos skyrius
p – patikimumas
PI – pasikliautinis intervalas GS – galimybių santykis GA – gestacinis amžius
IVH – intraventrikulinė hemoragija NEK – nekrotizuojantis enterokolitas BL – bevandenis laikotarpis
KSS – kvėpavimo sutrikimo sindromas
PNVDP – priešlaikinis neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimas VUAS – vaisiaus uždegiminio atsako sindromas
CMV – citomegalo virusas
7
7. SĄVOKOS
1. Gestacinis amžius – vaisiaus amžius nuo motinos pastojimo, matuojamas savaitėmis.
2. Hipoksija – deguonies stoka audiniuose, kartojantis ar užsitęsus hipoksemijai, t.y. deguonies kiekio sumažėjimas kraujyje.
3. Kvėpavimo sutrikimo sindromas – naujagimių kvėpavimo sutrikimas dėl plaučių struktūros nebrandumo ir surfaktanto trūkumo.
4. Neišnešiotas naujagimis – naujagimis, gimęs 22+0 – 36+6 nėštumo savaitę.
5. Nekrotizuojantis enterokolitas – polietiologinė sisteminė naujagimių liga, pasireiškianti įvairių vietų žarnos išemija ir nekroze.
6. Tokolizė – gimdos susitraukimus slopinantys vaistai.
8
8. ĮVADAS
Priešlaikinis gimdymas – tai gimdymas nuo 22+0 iki 36+6 nėštumo savaitės. Priešlaikinis
gimdymas apie 30% atvejų prasideda priešlaikiniu neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimu (toliau PNVDP) [1].
Gerai žinoma bei plačiai naudojama taktika pagerinti neišnešiotų naujagimių išeitis yra bevandenio laikotarpio (toliau BL) tęsimas, kuris prasideda plyšus neišnešioto vaisiaus dangalams. Tęsdami bevandenį laikotarpį suteikiame galimybę vaisiaus organams toliau bręsti. Taikant tokolizę yra slopinami gimdos susitraukimai ir gimdymas atitolinamas. Skirdami tokolizę bei plaučių brandinimą gliukokortikoidais, didiname vaisiaus išgyvenamumo tikimybę [2] . Plaučių brandinimui gliukokortikoidai gali būti skiriami trumpąja arba ilgąja schema. Trumposios gliukokortikoidų schemos skyrimas vaisiaus plaučių brandinimui padeda sumažinti kvėpavimo sutrikimo sindromo riziką, nepadidinant naujagimių infekcijos rizikos. Tokiu atveju, jei numatomas bevandenio laikotarpio tęsimas kiek įmanoma ilgiau – taikoma ilgoji schema. Reikia atsižvelgti į tai, jog šiuo atveju ryškiai padidėja intrauterinės infekcijos tikimybė, įgimtos ar įgytos naujagimio infekcijos, sepsio, nekrotizuojančio eneterokolito rizika.
Priešlaikinis gimdymas tiek be bevandenio laikotarpio tęsimo, tiek su – veda į atitinkamas komplikacijas. Todėl šio tyrimo metu įvertinsime kaip BL ilginimas konkrečiu laikotarpiu keičia PNVDP komplikacijų riziką. Įvertinsime, kada BL ilginimas yra tikslingas, naudingas, o kada tęsimą būtina nutraukti.
9
9. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Tikslas:
Įvertinti kokią įtaką bevandenio laikotarpio trukmė turi 22+0 – 32+6 savaičių amžiaus neišnešiotų
naujagimių baigtims.
Uždaviniai:
1. Nustatyti neišnešiotų 22+0 – 32+6 savaičių gestacijos naujagimių sergamumą, priklausomai nuo bevandenio laikotarpio trukmės.
2. Nustatyti neišnešiotų 22+0 – 32+6 savaičių gestacijos naujagimių baigtis, priklausomai nuo bevandenio laikotarpio trukmės.
3. Nustatyti įgimtos infekcijos ir bevandenio laikotarpio trukmės priklausomybę neišnešiotiems 22+0
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
Priešlaikinis gimdymas, kartu su priešlaikiniu neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimu, toliau išlieka pagrindine bei didžiausia naujagimių sergamumo ir mirtingumo priežastimi. Priešlaikiniu neišnešioto vaisiaus vandenų plyšimu komplikuojasi 5% visų nėštumų ir tai sudaro 30% priešlaikinio gimdymo priežasčių [1,3]. Pagrindinės mirties priežastys, susijusios su PNVDP yra neišnešiotumas, ankstyvasis ar vėlyvasis sepsis ir naujagimio plaučių neišsivystymas. Todėl visame pasaulyje ieškoma tinkamiausia metodika, kuri garantuos kuo ilgesnę latentinę gimdymo fazę ir sumažins naujagimių mirtingumą.
Plyšus vaisiaus vandenų dangalams prasideda bevandenis laikotarpis. Kiekviena nėštumo diena 3% padidina vaisiaus išgyvenamumo tikimybę [4]. Todėl, per anksti plyšus vaisiaus vandenų pūslei, prasidėjęs bevandenis laikotarpis yra ilginamas skiriant tokolizinius preparatus, profilaktikai ar gydymui skiriami antibiotikai bei vaisiaus plaučiai brandinami gliukokortikoidais. Pagrindinis tokolizės tikslas yra uždelsti gimdymą, kad būtų užbaigtas gliukokortikoidų skyrimas. Gydomasis gliukokortikoidų skyrimas sumažina idiopatinio naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromo atvejus arba leidžia saugiai nugabenti nėščiąją į gydymo centrą, kuriame yra Naujagimių intensyviosios terapijos skyrius (toliau NITS). Jau nuo 1975 metų atliktuose tyrimuose nurodomas BL tęsimo pranašumas, kai PNVDP metu vaisiaus gestacinis amžius (toliau GA) yra iki 34 savaitės [5]. Tačiau pasirinkus nėštumo tęsimo taktiką tiek motinai, tiek vaisiui didėja infekcijos rizika, todėl BL gali būti tęsiamas tik tam tikrais atvejais - nesant kraujavimo, intrauterinės infekcijos požymių ir esant gerai vaisiaus būklei. Atsiradus šiems požymiams, BL tęsimas yra kontraindikuotinas.
Antibiotikų profilaktika PNVDP atveju yra skiriama norint apsaugoti naujagimį nuo B grupės beta hemolizinio streptokoko poveikio. Šiuo inkapsuliuotu gram teigiamu koku yra kolonizuota apie 15-40% visų nėščių moterų gastointestinalinis bei lytiniai takai [6]. Nors B grupės streptokoko (toliau BGS) kolonizacija nėščioms moterims yra asimptomatiška, jų kolonizacija yra pagrindinė naujagimių ir jaunų kūdikių (jaunesnių nei 90 dienų amžiaus) infekcijos priežastis [7-9]. Dažniausiu perdavimo keliu vadinamas vertikalusis kelias (iš motinos - vaikui), kuomet iš motinos makšties ascendentiniu būdu bakterija patenka į amniotinį skystį, po priešlaikinio vaisiaus dangalų plyšimo [10,11]. Todėl nustačius, kad motina yra kolonizuota BGS, profilaktikai skiriama antibiotikų [12,13]. Mercer B. M. kartu su bendraautoriais 1997 metais dvigubai aklame atsitiktinių imčių tyrime pastebėjo, kad plyšus vaisiaus vandenų dangalams prieš gimdymo terminą, tiek kvėpavimo sutrikimo sindromo, tiek nekrotizuojančio enterokolito atvejai buvo retesni profilaktiškai skyrus antibiotikų [10]. Taigi, bevandenis laikotarpis yra ilginamas norint sulaukti geresnių naujagimių išeičių, tačiau itin svarbu yra įvertinti ar nauda didesnė už
11
galimą žalą. Tačiau laikotarpis, nuo kurio bevandenis laikotarpis taptų „pavojingas“ t.y. keliantis daugiau žalos, nei suteikiantis naudą, vis dar yra nežinomas [10].
John T. Queenan kartu su bendraautoriais 2010 metais išleido knygą „Aukštos rizikos nėštumų protokolai – tyrimais pagrįsti metodai“, kurioje apibrėžia, jog prailgintu bevandenio laikotarpiu yra laikomas laikotarpis 18 valandų nuo vaisiaus vandenų pūslės plyšimo. Taip pat nurodo, kad BL ilginimas gliukokortikoidais bent 48 valandas, kai GA iki 34 savaičių, ženkliai sumažina neišnešiotų naujagimių sergamumą kvėpavimo sutrikimo sindromu (toliau KSS), intraventrikulinių hemoragijų (toliau IVH) skaičių bei naujagimių mirties atvejus [14]. Tačiau plyšus vaisiaus dangalų pūslei ryškiai padidėja infekcijos rizika. To pasekoje, gali vystytis vaisiaus uždegiminio atsako sindromas (VUAS) [15]. VUAS - tai multisisteminis sutrikimas, kuris yra charakterizuojamas pagal padidėjusį interleukino-6 lygį remiantis klinikiniais ir subklinikiniais nustatymais. Vaisiai su vaisiaus uždegiminiu atsako sindromu turi didesnę riziką į ūmų trumpalaikį perinatalinį sergamumą, įskaitant kvėpavimo sutrikimo sindromą, perinatalinį sepsį, intraventrikulinę hemoragiją, nekrotizuojantį enterokolitą bei ilgalaikį sergamumą (tokius kaip smegenų paralyžių ir vystymosi sulėtėjimą) [16-19]. Todėl šiame tyrime aptarsime pagrindines komplikacijas susijusias su PNVDP ir kokią įtaką naujagimių išeitims turi bevandenio laikotarpio ilginimas.
Viena iš minėtų komplikacijų yra kvėpavimo sutrikimo sindromas. Kvėpavimo sutrikimo sindromas yra siejamas su surfaktanto nepakankamumu, kuris pasireiškia dėl vaisiaus neišnešiotumo. Neišnešiotų naujagimių surfaktanto kiekio ir kokybės nepakankamumas, lemia sumažėjusį surfaktanto aktyvumą,o tai veda į kvėpavimo sutrikimo sindromo išsivystymą. Vaisiaus plaučiai būna pripildyti skysčiu ir jokia jų kvėpavimo funkcija iki gimimio negalima. Bręstant plaučiams ir besiruošiant kvėpavimui oru, surfaktantas yra pamažu išskiriamas į plaučių spindį maždaug apie 20-ą nėštumo savaitę [20,21]. Surfaktantas sumažina alveolinio paviršiaus įtempimą iškvėpimo metu, taip pagerindamas alveolių išsiskleidimą ir galimai sumažina alevolių subliuškimo tikimybę. Kadangi KSS pagrindinai yra plaučių nepakankamo išsivystymo pasekmė, tikėtina, kad pagrindinis kelias užkirsti KSS vystymąsi - kiek įmanoma ilgiau tęsti nėštumą, o nutekėjus vaisiaus vandenims – bevandenį laikotarpį. Gydymui skiriamas plaučių brandinimas gliukokortikoidais trumpąja arba ilgąja schema. Esant surfaktanto poreikiui po gimimo, jis įlašinamas į trachėja ir plaučius. Kiek saugu tęsti bevandenį laikotarpį KSS atžvilgiu nėra tiksliai nustatyta, tačiau yra aišku, jog KSS tikimybė didėja, kuo GA yra mažesnis. Todėl galime daryti išvadą, jog spontaniškai plyšus vaisiaus vandenų pūslei iki 28 savaitės, būtina bevandenį laikotarpį pratęsti bent 7 paras.
Viena iš pagrindinių naujagimių mirties priežasčių išlieka įgyta infekcija. Yra išskiriamas ankstyvasis bei vėlyvasis sepsis. Ankstyvuoju laikomas tuomet, kai infekcija išsivysto iki 72 valandų po gimimo. Ir yra siejamas su vertikaliuoju ascendentiniu perdavimo keliu iš motinos vaisiui per
12
kolonizuotus vaisiaus vandenis ar per motinos lytinius takus vaginalinio gimdymo metu. Vėlyvuoju sepsiu laikoma 72 valandų po gimimo pasireiškę klinikiniai bei laboratoriniai sepsio požymiai. Jis gali būti perduodamas, taip pat, vertikaliuoju būdu, bei horizontaliuoju – tiesioginio kontakto su nešiotojais [22 - 24]. Neišnešioti naujagimiai, ypač gimę iki 34 savaitės, yra linkę sirgti infekcinėmis ligomis dėl nepakankamai subrendusios imuninės sistemos. Yra nustatyta, kad jų kraujo apykaitoje yra per mažas mamos IgG kiekis atsiradęs dėl nutraukto transplacentinio perdavimo, kuris atsiranda trečiojo nėštumo trimestro metu, bei sutrikusios opsonizacijos ir komplemento apykaitos. Taip pat, neišnešiotų naujagimių odos bei gleivinės barjerinė apsauga yra nepakankamai išsivysčiusi, lengvai pažeidžiama, todėl užtikrina tik minimalią apsaugą [25 - 26]. Apibendrinant galime teigti, jog bevandenį laikotarpį ilginti yra saugu tik tuo atveju, jei nėra motinos bei vaisiaus infekcijos požymių.
Tačiau, kaip žinia, infekcija gali būti ne tik įgyta, bet ir įgimta. Įgimta infekcija yra perduodama vaisiui prieš jam gimstant. Perdavimas galimas transplacentiniu būdu per kraujotaką bei tiesioginio kontakto būdu gimdymo metu per motinos lytinius takus [27]. Pagrindinės literatūroje minimos įgimtos infekcijos yra skirstomos į bakterines, virusines bei parazitines. Bakterinė infekcija - įgimta toksoplazmozė, sukelta parazitinių pirmuonių, virusų sukelta infekcija - įgimtas citomegalo virusas (toliau CMV), paprastasis herpes virusas, įgimta raudoniukė, kuri manoma 5 iš 6 atvejų atsiranda dėl nepasiskiepijusios mamos, įgimti vejaraupiai, kai moteris užsikrečia nuo 8 iki 20 nėštumo savaitės ir parazitinės infekcijos - įgimtas sifilis, iš motinos vaisiui perduota Treponema pallidum [28 - 32]. Tačiau, PNVDP atveju, galimas ascendentinis infekcijos patekimas. Infekcijos perdavimas priklauso nuo motinos klinikinio epizodo – pirminio, pirminio lytinio arba pasikartojančio [27,29]. Remiantis literatūros duomenimis galima teigti, jog prieš taikant bet kokį gydymą reikėtų pasverti: neišnešiotumo ar infekcijos rizika nulemtų blogesnes naujagimių išeitis. Jei neišnešiotumas vaisiui yra pavojingesnis negu infekcija, tokiu atveju skiriamas priešbakterinis, priešparazitinis gydymas ar priešvirusinis gydymas visą bevandenį laikotarpį. Tačiau, pagrindinė problema yra ta, jog autoriai nesutaria kiek saugu tęsti bevandenį laikotarpį ir ar trukmė turi tiesioginę įtaką infekcijos atsiradimui.
Intraventrikulinė hemoragija dažniausiai išsivysto trapiame germinaliniame matrikse, kuris yra tik neišnešiotų naujagimių smegenyse ir sulaukus maždaug 34 nėštumo savaitės išnyksta [33,34]. Buvo pastebėta, jog nutekėjus vaisiaus vandenims iki 34 savaitės yra iki 20% tikimybė atsirasti hemoragijai [35]. Galime daryti išvadą, jog bevandenio laikotarpio tęsimas bent iki 34 savaitės, nesant kontraindikacijoms, leidžia ženkliai sumažinti intraventrikulinių hemoragijų riziką.
Dar viena komplikacija, kuri yra siejama su didėjančiu naujagimių mirtingumu – tai nekrotizuojantis enterokolitas (toliau NEK). Tai yra viena iš dažniausiai pasitaikančių gastrointestinalinių kritinių būklių neišnešiotiems naujagimiams. Šis susirgimas apibūdinamas kaip ūmi žarnyno gleivinės išemija, kuri gali apimti tiek storąją, tiek plonąją žarną. NEK patogenezė yra siejama
13
su dideliu uždegimu: žarnines dujas gaminančių mikroorganizmų patekimu, dujų perskrodimu per žarnų sienelę ir patekimu į vartų venos sistemą [36]. Net ir gerėjant medicinos diagnostikai, gydymo metodikoms, NEK sudaro apie 9% visų naujagimių mirties priežasčių. Šia liga susirgti didžiausią riziką turi mažo svorio bei gestacijos naujagimiai, todėl buvo pastebėta atvirkštinė priklausomybė tarp didėjančio gestacinio amžiaus (BL ilginimo) ir mažėjančių NEK atvejų [24]. Taigi, galime teigti, jog kuo ilgesnis bevandenis laikotarpis, tuo tikimybė, kad naujagimis sirgs NEK, yra mažesnė.
Remiantis gimimų medicininiais duomenimis 2017 metais LSMUL KK prieš laiką gimė iš viso 1535 naujagimiai, 145 iš jų GA svyravo tarp 22+0 ir 32+0 savaičių. Iš 145 per anksti gimusių naujagimių
perinataline mirtimi mirė 18 naujagimių [37]. Kaip aptarta anksčiau, pagrindinę įtaką naujagimių išgyvenamumui turi gestacijos amžius bei motinos ligos. Kadangi neišnešiotumas lemia nemažai komplikacijų, tokių kaip: sepsis, nekrotizuojantis enterokolitas, intraventrikulinė kraujosruva, kvėpavimo sutrikimo sindromas, jos gali tapti mirties priežastimi. Taigi, kuo didesnis neišnešiotumas, t.y. kuo mažiau gestacijos savaičių, tuo didesnis naujagimių mirtingumas [38]. Atidžiai sekant motinos bei vaisiaus būklę, bevandenis laikotarpis kiek įmanoma ilgiau tęsiamas bent iki 34 nėštumo savaitės.
14
11. TYRIMO METODIKA
Tyrimo planavimas: renkami duomenys iš NITS duomenų bazės, naujagimiai gimę 22 +0 – 32+6 savaičių amžiaus, iš archyvo paimtos ligos istorijos, duomenų rinkimas ir jų analizavimas.
Tyrimo objektas: gimę ir gydyti LSMUL KK NITS 2017 metais 22 +0 – 32+6 savaičių amžiaus neišnešioti naujagimiai.
Tiriamųjų atranka: Į tyrimą buvo įtraukti naujagimiai gimę nuo 2017 metų sausio iki 2017 metų
gruodžio mėnesio ir patekę į LSMUL KK Naujagimių intensyviosios terapijos skyrių Neonatologijos kliniką, su priešlaikiniu vaisiaus vandenų nutekėjimu 22 +0 – 32+6 savaičų gestacijos.
Tyrimo metodai: atliekamas kohortinis retrospektyvus tyrimas. Buvo atlikta 2017 metais LSMUL KK
NITS gydytų 22+0 – 32+6 savaičių naujagimių dokumentacijos analizė iš skyriuje esančios duomenų
bazės bei ligos istorijų archyvo. Buvo analizuojama bevandenio laikotarpio trukmė, naujagimių išeitys. Remiantis rasta literatūra bei atliktais tyrimais, bevandenį laikotarpį suskirstėme į šešias grupes. Kontroline grupe atžymėta BL trukmė nuo 0 iki 18 valandų („BL iki 18val“) [14,35]. Antra grupė, kai BL trukmė buvo 19 – 48 valandos („BL iki 48val“), trečia grupė - nuo 49 valandų iki 7 dienų („BL iki 7 dienų“), ketvirta grupė - BL trukmė 7 – 14 dienų („BL iki 14 dienų), penkta grupė - BL trukmė 14 – 21 dienos („BL iki 21 dienos“), šešta grupė, kai BL tęsiasi ilgiau nei 21 diena („BL daugiau nei 21 diena“) [39 - 46]. Duomenys suvesti į Microsoft Excel 2013 lentelę, apdoroti SPSS 23.0 programa.
Pagrindinės dokumentuojamos naujagimių išeitys: 1) Mirtis
2) Įgimta naujagimio infekcija/Įgimtas sepsis 3) Įgytas sepsis
4) Kvėpavimo sutrikimo sindromas 5) Intraventrikulinė hemoragija 6) Nekrotizuojantis enterokolitas
Duomenų analizės metodai: statistinė analizė atlikta SPSS programos 23.0 paketu. Tyrimas buvo
atliktas panaudojus X2 (chi testą). Rezultatai laikomi statistiškai reikšmingais, kai p<0,05. Taip pat, apskaičiuotas galimybių santykis su pasikliovimo intervalu pagal formules.
15
12. REZULTATAI
LSMUL KK NITS 2017 metais prieš laiką gimė 513 naujagimių. Atrinkti kriterijus atitinkantys 22 +0 – 32+6 savaičių amžiaus neišnešioti naujagimiai, kurių iš viso buvo 145. Iš 145 buvo gautos 137 ligos istorijos, tyrimui buvo tinkamos 122, dėl netinkamo dokumentavimo, duomenų trūkumo (nenurodyto bevandenio laikotarpio trukmės) buvo atmesta 15 ligos istorijų.
Tyrime dalyvavusių neišnešiotų naujagimių vidutinis gimimo svoris buvo 1370,93g (±554,4g). Plaučių brandinimas buvo skirtas 106 (86,9%) naujagimiams. 53 (43,4%) naujagimiai gimė su hipoksija, o surfaktanto poreikis buvo nustatytas 51 (41,8%) naujagimiui. Pagal Apgar skalę pirmą minutę naujagimiai dažniausiai buvo įvertinami 7 balais, o penktąją minutę 8 balais.
Šiame tyrime pastebėta, kad daugiausiai pacientų net 68,04% (n=83), kuriems buvo diagnozuotas PNVDP, gimė per pirmas 18 valandų, o 31,96% (n=39) naujagimių bevandenis laikotarpis buvo tęsiamas. Naujagimių dažnio pasiskirstymas įvairiu bevandeniu laikotarpiu pavaizduotas skritulinėje diagramoje (1 Pav).
Kvėpavimo sutrikimo sindromu iš visų tiriamųjų sirgo 102 (83,6%) naujagimiai, Intraventrikulinė hemoragija buvo diagnozuota 22 (18,03%) tiriamiesiams. Nekrotizuojantis enterokolitas pasireiškė net 4 (3,27%) prieš laiką gimusiems naujagimiams, sepsis išsivystė 14 (11,47%) naujagimių, o su įgimta infekcija gimė net 34 (27,86%) naujagimiai. Iš viso 7 (5,73%) naujagimiai mirė (1 Lentelė).
Apskaičiavę gavome, jog didžiausia rizika sirgti kvėpavimo sutrikimo sindromu yra tada, kai BL tęsiasi iki 18 valandų [GS 0,840, 95% PI 0,164-4,309]. Kai bevandenis laikotarpis tęsiamas nuo 48 valandų iki 7 parų, didžiausia tikimybė yra išsivystyti intraventrikulinei hemoragijai [GS 1,165, 95% PI 0,288 – 4,704]. Nustatyta, kad tęsdami bevandenį laikotarpį nuo 7 iki 14 dienų, didiname riziką nekrotizuojančio enterokolito sergamumui [GS 3,33, 95% PI 0,309 – 35,91]. Pastebėjome, kad didžiausia rizika sepsio išsivystymui yra, kai BL tęsiasi daugiau nei 21 dienas [GS 3,273, 95% PI 0,273 – 39,194]. Įgimtos infekcijos rizika didėja ilgėjant bevandeniui laikotarpiui ir ji yra didžiausia, kai BL tęsiasi nuo 14 iki 21 dienos ir daugiau [GS 4,917, 95% PI 0,426 – 56,80]. Buvo apskaičiuota, kad naujagimių mirtingumas didžiausias, kai bevandenis laikotarpis siekia iki 18 valandų [GS 30,750, 95% PI 2,855 – 331,175], o vėliau mažėja. Duomenys išdėstyti bei matomos jų tendencijos įvairiu bevandenio laikotarpio etapu 2 Lentelėje.
16
1 Pav. Naujagimių dažnio išsidėstymas įvairiu bevandeniu laikotarpiu
1 Lentelė. Sergamumo priklausomybė nuo bevandenio laikotarpio
Komplika cija BL iki 18val (n=83) N;% BL iki 48val (n=11) N;% BL iki 7 dienų (n=13) N;% BL iki 14 dienų (n=9) N;% BL iki 21 dienos (n=3) N;% BL daugiau nei 21 diena (n=3) N;% Iš viso KSS 72 (86,74%) 9 (81,81%) 11 (84,6%) 6 (66,6%) 2 (66,66%) 2 (66,66%) 102 (83,6%) IVH 17 (20,5%) 1 (9,01%) 3(23,07%) 1 (11,1%) 0 (0%) 0 (0%) 22 (18,1%) NEK 3 (3,61%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (11,1%) 0 (0%) 0 (0%) 4 (3,27%) Sepsis 11 (13,3%) 1 (9,01%) 1 (7,7%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (33,33%) 14 (11,5%) Įgimta infekcija 24 (28,91%) 3 (27,3%) 2 (15,38%) 1 (11,11%) 2 (66,66%) 2 (66,66%) 34 (27,86%) Mirtingum as 1 (1,2%) 3 (27,3%) 3 (23,07%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 7 (5,73%) 1. BL – Bevandenis laikotarpis
2. KSS – Kvėpavimo sutrikimo sindromas 3. IVH – Intraventrikulinė hemoragija 4. NEK – Nekrotizuojantis enterokolitas
68% 9% 11% 7% 3% 2% BL iki 18 val BL iki 48 val BL iki 7 dienų BL iki 14 dienų BL iki 21 dienos
17
2 Lentelė. Rizika sergamumui priklausomai nuo bevandenio laikotarpio
Komplikacija BL iki 48val GS 95% PI BL ki 7dienų GS 95% PI BL iki 14 dienų GS 95% PI BL iki 21 dienos GS 95% PI BL daugiau nei 21 diena GS 95% PI KSS 0,688, PI 0,131-3,61 0,840, PI 0,164-4,309 0,306, PI 0,067-1,403 0,306, PI 0,026-3,655 0,306, PI 0,026-3,659 IVH 0,388, PI 0,048 – 3,246 1,165, PI 0,288 – 4,704 0,485, PI 0,57 – 4,150 0 0 NEK 0,879, PI 0,815 – 0,949 0 3,33, PI 0,309 – 35,91 0 0 Sepsis 0,655, PI 0,076 – 5,627 0,545, 95% PI 0,064 – 4,619 0 0 3,273, PI 0,273 – 39,194 Įgimta infekcija 0,922, PI 0,225 – 3,773 0,447, PI 0,092 – 2,169 0,307, PI 0,036 – 2,592 4,917, PI 0,426 – 56,80 4,917, PI 0,426 – 56,80 Mirtingumas 30,750, PI 2,855 – 331,175 24,60, PI 2,331 – 259,619 0 0 0 1. BL – Bevandenis laikotarpis 2. GS – Galimybių santykis 3. PI – Pasikliautinis intervalas
4. KSS – Kvėpavimo sutrikimo sindromas 5. IVH – Intraventrikulinė hemoragija 6. NEK – Nekrotizuojantis enterokolitas
18
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Tęsiant bevandenį laikotarpį siekiama sumažinti naujagimių sergamumą bei mirtingumą. Pagrindinis šio tyrimo tikslas yra įvertinti, kuriuo etapu bevandenis laikotarpis tampa pavojingas naujagimiui. Taip pat, kaip bevandenio laikotarpio trukmės ilginimas lemia konkrečių komplikacijų išsivystymą.
Remiantis Lietuvos higienos instituto skaičiavimais 2017 metais Lietuvoje gimė 1535 neišnešioti naujagimiai, t.y. 5,6 % iš visų gimusiųjų, 513 jų gimė LSMUL Kauno klinikose [37]. 22 +0
– 32+6 savaičių amžiaus neišnešiotų naujagimių gimusių LSMUL Kauno klinikose buvo 145. Iš 122
mūsų tiriamųjų bevandenis laikotarpis buvo tęsiamas 39 (31,96%) naujagimiams. O plaučių brandinimas buvo skirtas 86,9% naujagimiams po PNVDP. Nepaisant to, kvėpavimo sutrikimo sindromas buvo diagnozuotas 102 (83,6%) naujagimiams ir surfaktanto poreikis pasireiškė 51 (41,8%) naujagimiui. Natali Aziz kartu su bendraautoriais retrospektyviniame kohortiniame tyrime atžymi, jog sergamumas KSS priklauso tik nuo GA. Tiesioginio ryšio tarp KSS ir BL nebuvo pastebėta, tačiau tų naujagimių, kurių BL buvo ilginamas, stebimas laipsniškas sergamumo mažėjimas [39]. Vis dėlto Cetinkaya Demir ir kiti 2016 metais patvirtino, jog sergamumas KSS mažėja ilginant bevandenį laikotarpį [40]. Šie duomenys sutampa su mūsų tyrimo gautais rezultatais, jog rizika išsivystyti kvėpavimo sutrikimo sindromui yra didžiausia, kuomet bevandenis laikotarpis nėra ilginamas.
Įvairioje literatūroje minima, jog vaisiai su vaisiaus uždegiminiu atsako sindromu turi didesnę riziką ne tik į kvėpavimo sutrikimo sindromą, bet ir į perinatalinį sepsį, intraventrikulinę hemoragiją, nekrotizuojantį enterokolitą. Yra nustatyta, kad ilgėjant bevandeniui laikotarpiui, didėja VUAS grėsmė [15-19]. Tirdami nekrotizuojančio enterokolito išsivystymo riziką skirtingu bevandeniu laikotarpiu nustatėme, jog rizika reikšmingai didėja ilgėjant bevandeniui laikotarpiui. NEK atvejų 2017 metais LSMU KK Neonatologijos klinikoje buvo 4. Natali Aziz kartu su bendraatoriais patvirtino, jog nekrotizuojančio enterokolito rizika didėja tęsiant bevandenį laikotarpį [39].
Mokslinėse publikacijose dažniausiai minima tai, jog intraventrikulinės hemoragijos išsivystymas yra tiesiogiai priklausomas nuo gestacinio amžiaus [34,35]. Mūsų tyrime ilginant bevandenį laikotarpį ši komplikacija pasireiškė 22 naujagimiams, kurių GA nesiekė 32 savaičių. Hongyan Lu ir kiti pastebėjo, kad nėra ryšio tarp BL trukmės ir IVH atsiradimo. Šios komplikacijos atsiradimą lemia tik naujagimio gestacijos amžius, kai jis yra iki 34 savaičių. Kuo ilgesnis BL, kuo didesnis gestacinis amžius, tuo intraventrikulinės hemoragijos rizika mažesnė [33]. Tai galime patvirtinti ir mūsų atliktu tyrimu, kurio metu, tirdami 22 +0 – 32+6 savaičių amžiaus naujagimius, nustatėme, jog
19
Literatūroje nurodomas glaudžios VUAS ir sepsio sąsajos. Iš 122 tyrime dalyvavusių naujagimių, 14 (11,5%) išsivystė sepsio komplikacija. Tirdami sepsio išsivystymo priklausomybę nuo bevandenio laikotarpio trukmės pastebėjome, jog mūsų tyrimo gaunami rezultatai sutampa su Frenette ir bendraautorių atlikto tyrimo duomenimis, jog sepsio išsivystymas nepriklauso nuo bevandenio laikotarpio trukmės [15,47,48]. Mūsų tyrime 11 (13,3%) naujagimių bevandenis laikotarpis ilginamas nebuvo, po 1 (9,01%) naujagimį pasiskirstė grupėse tęsiant BL 19 – 48 valandas, 7 dienas ir ilgiau nei 21 dieną. Apskaičiavę galimybių santykį nustatėme, jog didžiausia rizika sepsio išsivystymui yra, kai BL tęsiamas ilgiau nei 21 dieną. Nors nustatėme, kad sergamumas įgytu sepsiu su bevandenio laikotarpio trukme statistiškai reikšmingo ryšio neturi. 2015 metais Drassinower kartu su bendraautoriais nustatė, jog sergamumas sepsiu priklauso nuo bevandenio laikotarpio trukmės. Jie atliko atsitiktinės atrankos kontrolinį tyrimą, kuriame dalyvavo 1596 naujagimiai. 15,5% naujagimių išsivystė sepsio komplikacija. 52,6 % naujagimių bevandenis laikotarpis nebuvo ilginamas, 26,1% naujagimiams BL tęsėsi 7 dienas, 25 (9,9%) 14 dienų, 14 (5,5%) ilgiau nei 21 diena. Autoriai apskaičiavo, jog rizika išsivystyti sepsiui didėja ilgėjant bevandeniui laikotarpiui [49].
2017 metais Kauno klinikose 22+0 – 32+6 savaičių gestacinio amžiaus mirė 7 (5,73%) neišnešioti naujagimiai. Atliktuose moksliniuose tyrimuose pastebėta, jog naujagimių mirtingumas mažėja ilgėjant bevandeniui laikotarpiui [11,41]. Tai sutampa su mūsų tyrimo gautais rezultatais, jog naujagimių mirtingumas didžiausias, kai bevandenis laikotarpis nėra tęsiamas. Atliktuose tyrimuose pastebėta, kad neišnešiotų naujagimių išgyvenamumo tikimybė didėja, didėjant gestaciniam amžiui (GA) [45,46,50,51].
Tirdami įgimtos infekcijos riziką ir atsižvelgdami į tai, jog nėra nustatyta kada rizika didėja: ilgėjant BL ar išliekant jam kuo trumpesniu. Kai kurių autorių teigimu, įgimta infekcija nėra tiesiogiai susijusi su bevandeniu laikotarpiu. Jų teigimu, įgimta infekcija gali būti perduota dar prieš plyštant vaisiaus dangalų pūslei transplacentiniu keliu. Esant motinos infekcijai, pirminės naujagimio infekcijos tikimybė yra 30-35%, tačiau jei motina nėra serganti bei nėra infekcijos požymių, pirminės naujagimio infekcijos tikimybė siekia tik 1,1 – 1,7% [52-54]. Remiantis mūsų tyrimo duomenimis, 34 (27,86%) neišnešiotiems naujagimiams buvo diagnozuota įgimta infekcija, bevandenis laikotarpis tęstas 29,4% naujagimių. Apskaičiavę galimybių santykį nustatėme, kad rizika įgimtai infekcijai didėja tęsiant bevandenį laikotarpį.
20
14. IŠVADOS
1. Bevandenio laikotarpio ilginimas mažina riziką sigti kvėpavimo sutrikimo sindromu, o sergamumas įgytu sepsiu, nekrotizuojančiu enterokolitu, intraventrikuline hemoragija nepriklauso nuo bevandenio laikotarpio trukmės.
2. Bevandenio laikotarpio ilginimas mažina neišnešiotų naujagimių mirtingumą.
21
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Lee T, Silver H. Etiology and epidemiology of preterm premature rupture of the membranes. Clinics in Perinatology. 2001;28(4):721-734.
2. Vogel J, Nardin J, Dowswell T, West H, Oladapo O. Combination of tocolytic agents for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014.
3. Mercer B. Preterm premature rupture of the membranes. Obstetrics & Gynecology. 2003;101(1):178-193.
4. Di Renzo G, Al Saleh E, Mattei A, Koutras I, Clerici G. Use of tocolytics: what is the benefit of gaining 48 hours for the fetus?. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2006;113:72-77.
5. Patras K, Nizet V. Group B Streptococcal Maternal Colonization and Neonatal Disease: Molecular Mechanisms and Preventative Approaches. Frontiers in Pediatrics. 2018;6.
6. Baker C, Barrett F. Transmission of group B streptococci among parturient women and their neonates. The Journal of Pediatrics. 1973;83(6):919-925.
7. Verani J, McGee L, Schrag S. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC. MMWR Recommendations and Reports. 2010; 59:1.
8. Schrag S, Gorwitz R, Fultz-Butts K, Schuchat A. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC. MMWR Recommendations and Reports 2002; 51:1. 9. Boyer K, Gadzala C, Kelly P, Burd L, Gotoff S. Selective intrapartum chemoprophylaxis of
neonatal group B streptococcal early-onset disease. II. Predictive value of prenatal cultures. The journal of infectious diseases. 1983; 148:802.
10. Mercer B. Antibiotic Therapy for Reduction of Infant Morbidity After Preterm Premature Rupture of the Membranes. JAMA. 1997;278(12):989.
11. Manuck T, Maclean C, Silver R, Varner M. Preterm premature rupture of membranes: does the duration of latency influence perinatal outcomes? American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2009;201(4):414.e1-414.e6.
12. Soto Marió M, Valenzuela I, Vásquez A, Illanes S. Prevention of Early-onset Neonatal Group B Streptococcal Disease. Obstet Gynecol. 2013;6(2):63-68.
13. Cousens S, Blencowe H, Gravett M, Lawn J. Antibiotics for pre-term pre-labour rupture of membranes: prevention of neonatal deaths due to complications of pre-term birth and infection. International Journal of Epidemiology. 2010;39(Supplement 1):i134-i143.
14. John Q, Catherine S, Charles L. Protocols for high-risk pregnancies : an evidence-based approach. Sixth edition. New York, NY John Wiley & Sons 2010; 483-493
22
15. Pylipienė I, Drazdienė I, Dumalakienė I, Bartkevičienė D, Šilkūnas N, Motiejūnienė V.Vaisiaus uždegiminis atsakas ir pokyčiai placentoje. Sveikatos mokslai 2011, Volume 21, Number 6, p. 121-130
16. Gotsch F, Romero R, Kusanovic J, Mazaki-Tovi S, Pineles B, Erez O et al. The Fetal Inflammatory Response Syndrome. Clinical Obstetrics and Gynecology. 2007;50(3):652-683. 17. Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon B, Mazor M, Berry S. The fetal inflammatory response
syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1998;179(1):194-202.
18. Shim S, Romero R, Hong J, Park C, Jun J, Il Kim B et al. Clinical significance of intra-amniotic inflammation in patients with preterm premature rupture of membranes. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004;191(4):1339-1345.
19. Yoon B, Romero R, Park J, Kim C, Kim S, Choi J et al. Fetal exposure to an intra-amniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2000;182(3):675-681.
20. Polin R, Carlo W. Surfactant Replacement Therapy for Preterm and Term Neonates With Respiratory Distress. Pediatrics. 2013;133(1):156-163.
21. Jobe A. Lung Development and maturation. In: Neonatal-Perinatal Medicine, 9th ed, Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC (Eds), Elsevier Mosby, St Louis 2010. Vol 2, p.1075
22. Polin R. Management of Neonates With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis. PEDIATRICS. 2012;129(5):1006-1015.
23. Stoll B, Hansen N, Fanaroff A, Wright L, Carlo W, Ehrenkranz R et al. Late-Onset Sepsis in Very Low Birth Weight Neonates: The Experience of the NICHD Neonatal Research Network. PEDIATRICS. 2002;110(2):285-291.
24. Stoll B, Hansen N, Bell E, Walsh M, Carlo W, Shankaran S et al. Trends in Care Practices, Morbidity, and Mortality of Extremely Preterm Neonates, 1993-2012. JAMA. 2015;314(10):1039.
25. Polin R, Denson S, Brady M. Epidemiology and Diagnosis of Health Care–Associated Infections in the NICU. Pediatrics. 2012;129(4):e1104-e1109.
26. Sohn A, Garrett D, Sinkowitz-Cochran R, Grohskopf L, Levine G, Stover B et al. Prevalence of nosocomial infections in neonatal intensive care unit patients: Results from the first national point-prevalence survey. The Journal of Pediatrics. 2001;139(6):821-827.
27. García-Bermejo I, de Ory-Manchón F. Diagnóstico serológico de las infecciones congénitas y algoritmos para mejorar la eficacia diagnóstica. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2015;33:20-26.
23
28. Cherry J, Adachi K. Rubella virus. In: Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 7th ed, Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, et al (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2014. p.2195.
29. Neu N, Duchon J, Zachariah P. TORCH Infections. Clinics in Perinatology. 2015;42(1):77-103. 30. Anzivino E, Fioriti D, Mischitelli M, Bellizzi A, Barucca V, Chiarini F et al. Herpes simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art of epidemiology, diagnosis, therapy and prevention. Virology Journal. 2009;6(1):40.
31. Thompson C, Whitley R. Neonatal Herpes Simplex Virus Infections: Where Are We Now?. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2010;:221-230.
32. Britt W. Maternal Immunity and the Natural History of Congenital Human Cytomegalovirus Infection. Viruses. 2018;10(8):405.
33. Lu H, Wang Q, Lu J, Zhang Q, Kumar P. Risk Factors for Intraventricular Hemorrhage in Preterm Infants Born at 34 Weeks of Gestation or Less Following Preterm Premature Rupture of Membranes. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2016;25(4):807-812.
34. Villamor-Martinez E, Fumagalli M, Mohammed Rahim O, Passera S, Cavallaro G, Degraeuwe P et al. Chorioamnionitis Is a Risk Factor for Intraventricular Hemorrhage in Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Physiology. 2018;9.
35. Chen H, Wei K, Zhou C, Yao Y, Yang Y, Fan X, Gao X, Liu X, Qian J, Wu B, Wu G, Zhang Q, Zhang X. Incidence of brain injuries in premature infants with gestational age ≤34 weeks in ten urban hospitals in China. World Journal of Pediatrics, 2012; 9(1), pp.17-24.
36. Neu J, Walker W. Necrotizing Enterocolitis. New England Journal of Medicine. 2011;364(3):255-264.
37. Higienos instituto sveikatos informacijos centras, Lietuvos mokslų akademija. Gimimų medicininiai duomenys 2017m. 2018; pp. 40-41.
38. Berger T, Bernet V, El Alama S, Fauchère J, Hösli I, Irion O et al. Perinatal care at the limit of viability between 22 and 26 completed weeks of gestation in Switzerland. Swiss Medical Weekly. 2011;.
39. Aziz N, Cheng Y, Caughey A. Factors and outcomes associated with longer latency in preterm premature rupture of membranes. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2008;21(11):821-825.
40. Çetinkaya Demir B, Aslan K, Atalay M. What is the optimal strategy in the management of patients with preterm premature rupture of membranes before 32 weeks of gestation?. Journal of Turkish Society of Obstetric and Gynecology. 2016;13(1):16-22.
24
41. Blumenfeld Y, Lee H, Gould J, Langen E, Jafari A, El-Sayed Y. The Effect of Preterm Premature Rupture of Membranes on Neonatal Mortality Rates. Obstetrics & Gynecology. 2010;116(6):1381-1386.
42. Singhal S, Puri M, Gami N. An Analysis of Factors Affecting the Duration of Latency Period and Its Impact on Neonatal Outcome in Patients with PPROM. International Journal of Infertility & Fetal Medicine. 2012;3:87-91.
43. McIntire D, Leveno K. Neonatal Mortality and Morbidity Rates in Late Preterm Births Compared With Births at Term. Obstetrics & Gynecology. 2008;111(1):35-41.
44. Field D, Dorling J, Manktelow B, Draper E. Survival of extremely premature babies in a geographically defined population: prospective cohort study of 1994-9 compared with 2000-5. BMJ. 2008;336(7655):1221-1223.
45. Itabashi K, Horiuchi T, Kusuda S, Kabe K, Itani Y, Nakamura T et al. Mortality Rates for Extremely Low Birth Weight Infants Born in Japan in 2005. PEDIATRICS. 2009;123(2):445-450.
46. Patel R, Kandefer S, Walsh M, Bell E, Carlo W, Laptook A et al. Causes and Timing of Death in Extremely Premature Infants from 2000 through 2011. New England Journal of Medicine. 2015;372(4):331-340.
47. Frenette P, Dodds L, Armson B, Jangaard K. Preterm Prelabour Rupture of Membranes: Effect of Latency on Neonatal and Maternal Outcomes. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2013;35(8):710-717.
48. Melamed N, Ben-Haroush A, Pardo J, Chen R, Hadar E, Hod M et al. Expectant management of preterm premature rupture of membranes: is it all about gestational age?. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2011;204(1):48.e1-48.e8.
49. Drassinower D, Friedman A, Običan S, Levin H, Gyamfi-Bannerman C. Prolonged latency of preterm premature rupture of membranes and risk of neonatal sepsis. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2016;214(6):743.e1-743.e6.
50. Stoll B, Hansen N, Bell E, Shankaran S, Laptook A, Walsh M et al. Neonatal Outcomes of Extremely Preterm Infants From the NICHD Neonatal Research Network. PEDIATRICS. 2010;126(3):443-456.
51. Enders G, Daiminger A, Bäder U, Exler S, Enders M. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age. Journal of Clinical Virology. 2011;52(3):244-246.
52. van Zuylen W, Hamilton S, Naing Z, Hall B, Shand A, Rawlinson W. Congenital cytomegalovirus infection: Clinical presentation, epidemiology, diagnosis and prevention. Obstetric Medicine. 2014;7(4):140-146.
25
53. Bodéus M, Kabamba-Mukadi B, Zech F, Hubinont C, Bernard P, Goubau P. Human cytomegalovirus in utero transmission: Follow-up of 524 maternal seroconversions. Journal of Clinical Virology. 2010;47(2):201-202.
54. Manicklal S, Emery V, Lazzarotto T, Boppana S, Gupta R. The “Silent” Global Burden of Congenital Cytomegalovirus. Clinical Microbiology Reviews. 2013;26(1):86-102.
