LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
RADIOLOGIJOS KLINIKA
Deimantė Umbrasaitė
6 kursas, 3 grupė
PAKITIMAI VAIKŲ GALVOS SMEGENŲ MAGNETINIO
REZONANSO TYRIME RANDAMI PIRMOJO EPILEPSIJOS
PRIEPUOLIO METU
Baigiamasis magistro darbas
(Vientisųjų studijų programa – medicina)
Magistro darbo vadovė:
Prof. Rymantė Gleiznienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 6 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 65. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
6. SANTRUMPOS ... 7
7. SĄVOKOS ... 8
8. ĮVADAS ... 9
9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 10
10. LITERATŪROS APŢVALGA ... 11
10.1 Epilepsijos apibrėţimas ... 11
10.2 Epilepsijos prieţastys ... 11
10.3 Epilepsijos diagnostika ... 14
10.4 Epilepsijos diagnostika galvos smegenų MRT ... 15
10.5 MRT atlikimo tvarka ... 16 10.6 MRT interpretavimo ypatumai ... 16 11. TYRIMO METODIKA ... 18 12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 20 12.1 Bendrieji duomenys ... 20 12.2 Rasti pakitimai MRT ... 20
12.3 Daţniausiai nustatomos prieţastys, remiantis MRT rastais pakitimais ... 22
12.4 Pakitimų, randamų galvos smegenų MR tyrime, priklausomybė nuo lyties ir amţiaus ... 23
3 13. IŠVADOS ... 24 14. LITERATŪROS ŠALTINIAI ... 25
4
1. SANTRAUKA
D. Umbrasaitės baigiamasis magistrinis darbas „Pakitimai vaikų galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrime randami pirmojo epilepsijos priepuolio metu“. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Kaunas, 2017.
Tikslas. Nustatyti, kokios epilepsijos prieţastys vaikams yra daţniausiai identifikuojamos galvos smegenų
magnetinio rezonanso tyrime (MRT)
Uţdaviniai. 1. Nustatyti ir įvertinti, kokie struktūriniai pakitimai vaikams yra daţniausiai randami galvos
smegenų MRT, atliktame po pirmojo epilepsijos priepuolio; 2. nustatyti ir įvertinti pakitimų, randamų vaikams galvos smegenų MRT, atliktame dėl pirmojo epilepsijos priepuolio, priklausomybę nuo amţiaus, lyties; 3. nustatyti ir įvertinti pakitimų, randamų vaikams galvos smegenų MRT, atliktame dėl pirmojo epilepsijos priepuolio, priklausomybę nuo traukulių tipo
Metodika. Atlikta retrospektyvinė 134 pacientų, sergančių epilepsija, kurie 2016 metais buvo tirti ir
gydyti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose Vaikų neurologijos skyriuje, ligos istorijų analizė. Analizuoti amţiaus, lyties, traukulių tipo, EEG tyrimo bei MRT aprašymų ir išvadų duomenys. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis programų paketu „SPSS 20.0 for Windows“, skirtumai apskaičiuoti taikant χ² kriterijų. Statistiškai reikšmingi skirtumai buvo nustatyti kai p<0,05.
Rezultatai. Daugeliu atvejų galvos smegenų MRT buvo be pakitimų - 49,3%, toliau pagal daţnį pakitimai
pasiskirstė taip: glioziniai - 20,9%, sklaidos defektų ir hipokampo pakitimų po lygiai 7,5%, infekcija ir kraujagysliniai pakitimai po 3%, navikai - 1,5%, tuberozinė sklerozė - 0,7%. Neepileptogeniniai ţidiniai - 6,7% atvejų. Didţiausią dalį MRT nustatytų prieţasčių sudarė struktūriniai pakitimai (91,5%), 6,8% atlikus MRT, patvirtinta, jog epilepsiją sukėlė persirgtos CNS infekcijos liekamieji reiškiniai, ir išskirtas vienas genetinės ligos - tuberozinės sklerozės atvejis. Statistiškai reikšmingo ryšio tarp randamų pakitimų MRT, po pirmojo epilepsijos priepuolio, su amţiumi ar lytimi nustatyta nebuvo (p >0,05), tačiau nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys (p=0,001) su traukulių tipu. Pacientai, sergantys ţidinine epilepsija, daţniau turės epileptogeninius ţidinius, o pacientams, kurie serga neapibrėţta epilepsijos forma arba yra diagnozuota nepatikslinta epilepsija, MRT daţniau bus be pakitimų.
Išvados. Daugeliu atvejų epilepsija yra idiopatinė. Didţiausią dalį MRT nustatytų prieţasčių sudaro
struktūriniai pakitimai, kurie pagal daţnį pasiskirsto taip: glioziniai ţidiniai, hipokampo pakitimai, sklaidos defektai, infekcija ir kraujagysliniai pakitimai, CNS navikai. Statistiškai reikšmingo ryšio tarp randamų pakitimų MRT, po pirmojo epilepsijos priepuolio, su lytimi ir amţiumi nenustatoma, tačiau stebėtas statistiškai reikšmingas ryšys tarp traukulių tipo ir MRT pakitimų.
5
2. SUMMARY
Master‘s thesis:‘ Magnetic resonance imaging (MRI) findings in children with first recognized epilepsy seizure ‘, by D. Umbrasaite. Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, 2017.
Aim of the study. To assess which causes are mostly identified using MRI in childhood epilepsy.
Objectives. 1. to identify what kind of MRI structural findings in children after first recognized epilepsy
seizure are most common 2. to identify and evaluate if there is a connection between MRI findings in children after first recognized epilepsy seizure and the age and sex; 3. to identify and evaluate if there is a connection between MRI findings in children after first recognized epilepsy seizure and type of seizure
Methods. A retrospective analysis of the medical records of 134 patients with epilepsy, who during the
year of 2016 were investigated and treated in Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Klinikos, was performed. From the medical records the following data was collected: the age, sex, type of seizure, EEG and MRI description and conclusions. Statistical analysis was performed using software program SPSS 20.0 (Statistical Package for Social Science), the differences of the empirical data compared using the χ² analysis tool. P value less than 0.05 was considered to be statistically significant.
Results. In most cases MRI had no abnormalities - 49,3%, in other cases the abnormalities by their
freaquency were identified as follows: gliosis - 20,9%, gray matter lesions and hippocampal abnormalities both were equally 7,5%, infection and vascular abnormalities both were equally 3%, tumours - 1,5% and tuberous sclerosis - 0,7%. Nonepileptogenic abnormalities were 6,7%. Using MRI the majority of identified causes were structural abnormalities (91,5%), 6,8 % of cases identified lesions after central nervous system infection, and there was only one case of tuberous sclerosis. A statistically significant relationship between MRI findings after first recognised epilepsy seizure and type of seizure was found (p=0.001), but there was not found a statistically significant relationship between MRI findings and age or sex (p >0.05). Patients, who have focal epilepsy, will more likely have epileptogenic foci, but patients with unknown onset seizures or unspecified epilepsy would more often have a normal MRI.
Conclusions. In most cases epilepsy is idiopathic. Using MRI the majority of identified causes were
structural abnormalities. MRI abnormalities by their freaquency were identified as follows: gliosis, gray matter lesions and hippocampal abnormalities, infection, vascular abnormalities, and tumours. A statistically significant relationship between MRI findings after first recognised epilepsy seizure and type of seizure was found, but there was not found a statistically significant relation to age or sex.
6
3. PADĖKA
Dėkoju savo magistrinio darbo vadovei gerb. prof. Rymantei Gleiznienei uţ kantrybę ir pagalbą rašant baigiamąjį magistrinį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nėra.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti 2017-01-11 buvo suteiktas LSMU Bioetikos centro komisijos leidimas Nr. BEC– MF–201
7
6. SANTRUMPOS
ADC – (angl. Apparent diffusion coefficient) – tariamasis difuzijos koeficientas CNS – centrinė nervų sistema
DW – (angl. Diffusion Weighted) – difuzinė magnetinio rezonanso tomografija EEG – elektroencefalografija
EKG – elektrokardiograma
ELISA – (angl. Enzyme – Linked ImmunoSorbent Assay) – biocheminis metodas, daţniausiai naudojamas imunologijos srityje, siekiant nustatyti antikūnių ar antigeno buvimą mėginėlyje
FLAIR – (angl. fluid attenuated inversion-recovery) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas HHV– 6B – herpesvirusas 6B
Ig – imunoglobulinas
IR – (angl. Inversion recovery) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas KT – kompiuterinė tomografija
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos MPR – (angl. Multi-Planar Reformat) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas MR – magnetinis rezonansas
MRT – magnetinio rezonanso tomografija NMS – neuronų migracijos sutrikimai T – Tesla
T1W – (angl. T1-weighted) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas T2W – (angl. T2-weighted) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas TE – (angl. Echo time) – echo laikas
TLK – 10 – AM – tarptautinė statistinė ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacija, dešimtasis pataisytas ir papildytas leidimas Australijos modifikacija
8
7. SĄVOKOS
Epilepsija – lėtinis polietiologinis neurologinis sutrikimas, pasireiškiantis kartotiniais epilepsijos
priepuoliais
Hemimegalencefalija – viso smegenų pusrutulio padidėjimas dėl difuzinės migracijos ir displastinių
pakitimų su aiškia vidurinės linijos dislokacija
Heterotopija – neuronų migracijos sutrikimas, kuomet pilkoji medţiaga atsiranda netipinėje padėty, pvz.
tarp baltosios medţiagos ar skilvelių
Lisencefalija – neuronų migracijos sutrikimas, kuomet vingiai nebesiformuoja arba susidaro tik keli
platūs vingiai, todėl smegenų paviršius atrodo lygus, ţievė – stora
Pachigirija – tai lengvesnės lisencefalijos forma, kuomet vingiai yra, bet jų yra per maţai, jie seklūs ir
platūs
Polimikrogirija – tai nenormaliai maţi smegenų vingiai
Sturge-Weber sindromas – neurokutaninė liga paţeidţianti kraujagysles
Šizencefalija – tai pilkąja medţiaga apriboti smegenų pusrutulio plyšiai, kurie tęsiasi nuo pia mater iki
9
8. ĮVADAS
Epilepsija yra ketvirtas pagal daţnumą neurologinis susirgimas. Pasaulyje šia liga serga apie 65 milijonus ţmonių [1]. Higienos instituto Sveikatos informacijos centro duomenimis, 2015 m. Lietuvoje gyveno 23250 asmenys, sergantys epilepsija, iš jų – 3348 vaikai. Daugiau nei pusės sergančiųjų epilepsija, ligos etiologija nėra aiški. Tačiau likusiems pacientams, kuriems galima nustatyti prieţastį, daţniausiai randami smegenų struktūros pokyčiai. Šiems pakitimams nustatyti viena iš tiksliausių priemonių yra galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Lyginant su kompiuterine tomografija (KT), šis tyrimas turi geresnę erdvinę rezoliuciją ir minkštųjų audinių vizualizaciją, gali būti atliekamas skirtingose plokštumose [2]. Pradėjus plačiai taikyti MRT klinikinėje praktikoje, nemaţai daliai pacientų, sergančių idiopatine epilepsija, buvo rasti struktūriniai pakitimai, kurie anksčiau taikytais tyrimais nebuvo nustatomi, pvz., polimikrogirija, hipokampo sklerozė, maţos apimties gliozės ţidiniai [3]. Nors procentais struktūrinių pakitimų kiekis nėra didelis, tačiau svarbus ir galintis pakeisti gydymo taktiką.
Yra nedaug atliktų tyrimų apie rastus pakitimus vaikų galvos smegenų MRT po pirmojo epilepsijos priepuolio. Pirmųjų tyrimų metu vaizdiniai tyrimai buvo atliekami tik po kelerių metų po pirmojo priepuolio, todėl rezultatai galėjo būti neteisingi, nes sergant epilepsija ilgesnį laikotarpį, gali pakisti smegenų struktūra [4, 5]. Taip pat imtis negalėjo būt reprezentatyti, nes šiuose tyrimuose nebuvo įtraukti pacientai su miokloniniais traukuliais, absansu ar generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais, jei anksčiau šiems pacientams yra buvę minėti traukulių tipai [6].
2008 m. atliktas tyrimas Indianos ir Sinsinačio vaikų ligoninėse, kurio autoriai, remdamiesi ankstesnių tyrimų klaidomis, padidino tiriamųjų imtį, įtraukdami visų tipų traukulių priepuolius, rėmėsi tik MRT, kuriuos įvertino gydytojas neuroradiologas ir sutrumpino MRT atlikimo laikotarpį po pirmojo traukulių epizodo iki pusės metų [7]. Remiantis šiuo uţsienyje atliktu tyrimu, atliktas mokslinis darbas, kuriuo buvo bandoma išsiaiškinti, kurios epilepsijos prieţastys yra daţniausios, kokie daţniausi pakitimai yra matomi galvos smegenų MR tyrime po pirmojo priepuolio ir kaip MRT padeda nustatyti epilepsijos priepuolio prieţastį.
10
9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Tikslas: Nustatyti, kokios epilepsijos prieţastys vaikams yra daţniausiai identifikuojamos galvos
smegenų MR tyrimu
Uţdaviniai:
1. Nustatyti ir įvertinti, kokie struktūriniai pakitimai vaikams yra daţniausiai randami galvos smegenų MRT, atliktame po pirmojo epilepsijos priepuolio
2. Nustatyti ir įvertinti pakitimų, randamų vaikams galvos smegenų MRT, atliktame dėl pirmojo epilepsijos priepuolio, priklausomybę nuo amţiaus, lyties
3. Nustatyti ir įvertinti pakitimų, randamų vaikams galvos smegenų MRT, atliktame dėl pirmojo epilepsijos priepuolio, priklausomybę nuo traukulių tipo
11
10. LITERATŪROS APŢVALGA
10.1 Epilepsijos apibrėţimas
Epilepsijos traukuliai kyla dėl staigios ir labai stiprios galvos smegenų ţievės neuronų elektrinės iškrovos. Epilepsijos diagnozė yra patvirtinama, kai simptomai atitinka bent vieną iš kriterijų [8]:
1. Maţiausiai 2 savaiminiai traukuliai, kuriuos skiria daugiau nei 24 val laiko tarpas
2. Vienas neprovokuotas epilepsinis priepuolis, tačiau yra klinikinių duomenų, nurodančių didelę (ne <60%) kartojimosi riziką. Daţnai šį kriterijų atitinka pacientai sergantys insultu, centrinės nervų sistemos infekcija arba yra trauminių paţeidimų
3. Epilepsinio sindromo diagnozė
Pacientai, neturėję epilepsinių traukulių epizodo, gali patirti traukulius dėl ūmios neurologinės ligos (pvz. insulto, meningito) ar traumos, metabolinių pakitimų, vaistų ar alkoholio nutraukimo [9]. Tokiems pacientams nėra nustatoma epilepsija, nes numanoma, jog šie traukuliai nesikartos, jei nebus tam tikro provokuojančio veiksnio (pvz. hipoglikemijos, alkoholio, benzodiazepinų vartojimo nutraukimo) [10]. Nors šio tipo traukuliai yra rizikos veiksnys epilepsijos išsivystymui, tačiau rizika yra maţesnė nei vėlyvųjų traukulių išsivystymas, kurie atsiranda po ūmios ligos persirgimo [11]. Tuo tarpu epilepsijos metu savaiminiai kartotiniai priepuoliai gali būti sustabdyti tik vartojant vaistus.
10.2 Epilepsijos prieţastys
Maţiau nei pusė epilepsijos atvejų turi identifikuojamą prieţastį [12 - 14]. Numanoma, jog daugumai pacientų epilepsija yra nulemta genetiškai. Likusiems pacientams, kuriems galima nustatyti prieţastį, daţniausios randamos prieţastys yra struktūriniai galvos smegenų pakitimai (hipokampo pakitimai, navikai, galvos traumos sąlygoti pakitimai, kraujagysliniai pakitimai, sklaidos defektai), centrinės nervų sistemos (CNS) infekcija ar metabolinė encefalopatija.
Amţiaus įtaka - išsivysčiusiose šalyse tikimybė susirgti epilepsija yra didţiausia iki vienerių metų amţiaus, ypač pirmaisiais gyvenimo mėnesiais. Po vienerių metų tikimybė maţėja ir išlieka panaši pirmąjį gyvenimo dešimtmetį. Sulaukus pilnametystės, tikimybė dar labiau maţėja ir yra pati maţiausia jaunam suaugusiam ir vidutinio amţiaus ţmogui. Virš 50m. tikimybė vėl pradeda didėti ir ties 70m. ji yra didesnė nei buvo kūdikystėje [15]. Neišsivysčiusiose šalyse situacija yra kitokia: tikimybė susirgti epilepsija senatvėje yra labai maţa, o didţiausia ji yra tarp jaunų suaugusių. [16]. Yra prieţasčių, kurios yra būdingos tam tikro amţiaus grupėms. Pvz.: naujagimiams daţniau yra randami metaboliniai sutrikimai, CNS ar generalizuotos infekcijos, encefalopatijos. Kūdikiams ir vaikams daţnesni karščiavimo sukelti
12 traukuliai. Taip pat dauguma genetinių sutrikimų pasireiškia tam tikrame būdingame amţiuje, pvz., Dravet sindromo pasireiškimas daţniausias kūdikystėje [17].
Metaboliniai pokyčiai gali sukelti traukulius bet kokio amţiaus pacientams, tačiau vyresni ţmonės turi didesnę riziką dėl daugybinių organų sistemų ligų, vaistų vartojimo. Hipoglikemija, hiperglikemija, hiponatremija, hipokalcemija ir uremija bei hepatinė encefalopatija gali būti ūminių simptominių traukulių prieţastimi. Tuo tarpu epilepsijos priepuolių prieţastis daţniausiai yra fenilketonurija ir kiti įgimti aminorūgščių ar organinių rūgščių sutrikimai, lipidozės, leukodistrofijos, mitochondropatijos [18].
Dauguma genetinę prieţastį turinčių epilepsijos formų, prasideda ankstyvoje vaikystėje. Manoma, kad epilepsiją lemiantys genai nulemia polinkį susirgti vienu ar kitu idiopatiniu epilepsijos sindromu, o jų paveldėjimas yra kompleksinis, t.y. poligeninis ir jam daro įtaką aplinkos veiksniai [19, 20]. Daţniausiai šiais atvejais MRT pakitimų nėra, o tikroji prieţastis numanoma, jog yra genetinių pakitimų nulemti jonų kanalų pokyčiai ar receptorių defektai, keičiantys neurono dirglumą [20].
Glioziniai ţidiniai – naujausi tyrimai rodo, jog glija atlieka svarbų vaidmenį epileptogenezėje, kai yra sutrikdytos jos funkcijos. Pagrindinis traukulių priepuolio mechanizmas yra glijoje vykstančios uţdegimo reakcijos ir pakitęs santykis tarp jaudinimo ir slopinimo. Paţeistų glijos ląstelių ţidinių vaidmuo epileptogenezėje, pvz., glioziniai randai, navikai, yra įrodytas eksperimentiniais epilepsijos modeliais [21].
Hipokampo sklerozė – tai hipokampo atrofija kartu su neuronų ţūtimi ir glioze, dar vadinama mesialine smilkinine skleroze. Atliktame tyrime vaikų neurochirurgijos skyriuje, apie 20% vaikų, jaunesnių nei 12 m. ir 30% vaikų, jaunesnių nei 18 m. turėjo hipokampo sklerozę. Daţniausiai šio defekto prieţastis yra prenatalinis neurogenezės sutrikimas [22, 23]. Dauguma jaunesnių nei 3m. pacientų, turi ekstratemporalinius ţidinius [24]. Lyginant su suaugusiais, 79% operacijų buvo anterotemporalinės rezekcijos ar migdolohipokampektomijos esant temporalinės skilties epilepsijai, daţniausiai susietai su hipokampo skleroze. Dalis pacientų su šia patologija, turėjo febrilinius traukulius kūdikystėje ar ankstyvoje vaikystėje [25].
MRT reikšmingai padidino galimybę atpaţinti neuronų migracijos sutrikimus (NMS) ir padėjo sumaţinti neţinomos etiologijos epilepsijos atvejų skaičių [3]. NMS atsiranda dėl vienos ar kelių stadijų sutrikdymo smegenų ţievės vystymosi procese:
1. Kamieninų ląstelių proliferacija (neuroblastai) germinalinėje matriksoje netoli skilvelių sienelės 2. Nesubrendusių neuronų migracija palei radialines glijos skaidulas per baltąją medţiagą link
besivystančios ţievės 3. Ţievės organizacija
13 Šie sutrikimai pagal MRT yra klasifikuojami į fokalinius, hemisferinius ir generalizuotus/multifokalinius. Pvz.: generalizuoti sutrikimai yra lisencefalija, pachigirija ir subependiminė heterotopija. Daţniausi hemisferinės NMS yra Sturge-Weber sindromas ir hemimegalencefalija. Fokalinė gali būti ţievinė displazija, šizencefalija, polimikrogirija. Viename tyrime, atliktame Melburno ligoninės pediatrijos skyriuje, tirti 109 vaikai, kuriems MRT nustatyta NSM. 75% šių vaikų sirgo epilepsija, 68% - vystymosi sutrikimus ar protinį atsilikimą, 48% vaikų neurologiniame ištyrime rasti pakitimai [26]. Daţnai NMS yra susiję su įvairiais chromosomų defektais, kurie įvyksta dėl somatinėse ar lytinėse ląstelėse kilusių mutacijų. Viename tyrime 158 ţmonėms su smegenų malformacija buvo atliktas genų sekvenavimas. 30 iš jų turėjo subkortikalinę heterotopiją, 20 - polimikrogiriją su megalencefalija, 61 - periventrikulinę mazginę heterotopiją, ir 47 - pachigiriją. 17% ţmonių turėjo genų mutacijas and 30% iš šių mutacijų buvo somatinės. Daţniausiais mutacijos buvo šiuose genuose:
DCX, LIS1, FLNA, TUBB2B, DYNC1H1, PIK3CA, AKT3, PTEN, ir MTOR [27 - 30].
10-20% vaikų, patyrusių galvos traumą, vėliau išsivysto epilepsijos priepuoliai. Retrospektyviniame tyrime, vykusiame Mičigano vaikų ligoninėje, iš 321 vaiko, turėjusio galvos traumą, epilepsija buvo diagnozuota 47 (15%) vaikams. Iš jų 31 (66%) vaikas buvo vyriškos lyties ir 16 (34%) – moteriškos lyties, o jų amţius buvo nuo 1m. iki 15 m. 8 pacientai (17%) turėjo vidutinio sunkumo ir 39 (83%) - sunkią galvos traumą. Riziką iki 20% didina penetruojantys paţeidimai, depresiniai kaukolės lūţiai ar subdūrinė hematoma [31].
Daţnai sergant bakteriniu meningitu, pacientams pasireiškia traukuliai. Tokiems pacientams didėja tikimybė, jog ir pasveikus šie traukuliai kartosis ir pacientai sirgs epilepsija. Didţiausia rizika epilepsijai išsivystyti yra persirgus pneumokokiniu meningitu, tikimybė vaikams yra 13 - 15%. [32]. Nustatyta, jog ţmogaus herpesvirusas 6B (HHV-6B) yra susijęs su hipokampo skleroze, kuri yra daţna ţievės smilkininės dalies epilepsijos prieţastimi. Viename tyrime buvo ištirta 52 pacientų, sergančių hipokampo sklerozės sukelta epilepsija, ir 23 sergančių epilepsija pacientų, kurie neturėjo hipokampo sklerozės, audinių mėginiai iš hipokampo, migdolo ir kablio buvo tirti PGR tyrimu ieškant HHV-6 DNR. 27 pacientams iš 52 buvo rasta HHV-6 DNR, tuo tarpu 23 pacientai, kurie neturėjo hipokampo sklerozės, HHV-6 DNR rasta nebuvo. Todėl manoma, jog HHV-6B gali sukelti hipokampo sklerozę, modifikuodamas genų ekspresiją [33]. Taip pat yra pastebėtas ryšys tarp Toxoplasma gondii infekcijos ir epilepsijos išsivystymo. Vienoje ligoninėje atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 90 vaikų (40 su kriptogenine epilepsija, 30 su nekriptogenine epilepsija ir 20 sveikų vaikų kontrolinė grupė). Buvo tirta ELISA metodu seropozityvumas anti-Toxoplasma gondii IgG. 20% vaikų sergančių kriptogenine
14 epilepsija rasta anti-Toxoplasma gondii IgG, tuo tarpu tarp nekriptogenine epilepsija sergančiųjų ir sveikų vaikų kontrolinės grupės anti-Toxoplasma gondii IgG rasta nebuvo [34].
Tuberozinė sklerozė – tai genetinė liga, paţeidţianti daugelį organų sistemų, tarp jų ir CNS, daţnai sukelianti epilepsiją, kuri pasireiškia jau pirmaisiais gyvenimo mėnesiais ir yra atspari daugeliui vaistų. Ji gali būti paveldima autosominiu dominantiniu būdu ar išsivystyti atsiradus genų mutacijai. MRT matomos ţievės tuberos – tai nenormaliai susiformavę glijos mazgai. Jos nustatomos apytiksliai 80% asmenų, sergančių tuberozine skleroze, ir neretai būna daugybinės, tačiau ne visi šie ţidiniai būna epileptogeniški. Tuberos susiformuoja dar vaisiaus stadijoje ir vėliau daţniausiai neprogresuoja. Subependiminiai mazgeliai nustatomi beveik 80% ligonių. Daţniausiai jie aptinkami šoninių smegenų skilvelių priekinių ragų sienelėse. Jie kalcifikuojasi, todėl geriau matomi KT. Kai kurie jų gali pradėti augti ir pavirsti astrocitoma [35].
Vaikų amţiuje CNS navikai yra vieni daţniausių tarp solidinių navikų. Vienas iš daţniausių simptomų, kuriuo pasireiškia navikai, yra traukuliai. Riziką, jog navikai sukels epilepsijos priepuolius, didina supratentorinė lokalizacija ir tam tikri histologiniai naviko tipai, pvz., embrioplastinis neuroepitelinis navikas, ganglioglioma ir oligodendroglioma. Neretai epilepsijos priepuolius taip pat sukelia ir metastazės iš kitų navikų, leukeminės infiltracijos ar smegenų paţeidimai, įgyti po taikyto spindulinio ar chemoterapinio gydymo [36].
Senatvėje kraujagyslinės, degeneracinės ir neoplastinės prieţastys yra daţnesnės nei jaunesnio amţiaus pacientams, o vaikams daţniau nei kitose amţiaus grupėse, prieţastis yra įgimtos galvos smegenų malformacijos. Šie bendriniai principai buvo iliustruoti populiaciniame kohortiniame tyrime, kuriame buvo tiriami 1195 pacientai su naujai nustatytais ar įtartais epilepsiniais traukuliais, 564 iš kurių turėjo jau diagnozuotą epilepsiją [12]. Rezultatai tarp vyrų ir moterų buvo panašūs, 25% buvo jaunesni nei 15 metų, ir 24% buvo vyresni nei 60 metų. Dauguma (62%) epilepsinių traukulių buvo idiopatiniai. Likusiems 15% buvo kraujagyslinė kilmė ir 6% - neoplastinė kilmė. Daţniau prieţastis buvo identifikuojama vyresniems pacientams - 49% dėl kraujagyslinių ligų ir 11% - dėl auglio [12].
10.3 Epilepsijos diagnostika
Epilepsija nustatoma ne iškart ir neteisingos diagnozės yra daţnas reiškinys [37]. Pirmojo priepuolio diagnozavimas prasideda nuo anamnezės surinkimo. Svarbiausia renkant anamnezę yra išsiklausti ar prieš traukulių epizodą nebuvo tam tikro aplinkos ar fiziologinio dirgiklio, galėjusio išprovokuoti priepuolį. Kai kuriems pacientams sergantiems epilepsija, priepuolį gali išprovokuoti tam tikri veiksniai ar fiziologinės būklės pvz., stiprios emocijos, garsi muzika ir blykčiojančios šviesos,
15 karščiavimas, menstruacijos [38, 39]. Todėl susieti veiksnius su traukulių epizodu daţniausiai yra sunku, taip pat tokiu atveju reikia diferencijuoti tarp epilepsijos ir ūmių traukulių epizodo. Ūmius simptominius traukulius padeda paneigti laboratoriniai tyrimai, nors reikšmingi pakitimai randami retai [40]. Kardiogeninė sinkopė gali atsirasti kaip antriniai hipoksiniai traukuliai, todėl tikslinga atlikti EKG siekiant identifikuoti sinkopės prieţastį, pvz., įgimtą prailgėjusio QT sindromą ar aritmiją [41]. Lumbalinė punkcija atliekama, jei įtariame ūmų infekcinį procesą, kuris įtraukia CNS arba pacientas serga onkologine liga, kuri galėtų metastazuoti [40].
Vaizdiniai tyrimai reikalingi paneigti struktūrinius galvos smegenų pakitimus, jei yra aišku, jog priepuolis neturėjo provokuojančio veiksnio [40]. Pagrindinis planinis tyrimas epilepsijos diagnostikoje yra MRT. Lyginant su KT, šis tyrimas turi geresnę erdvinę rezoliuciją ir minkštųjų audinių vizualizaciją. Taip pat gali būti atliekamas skirtingose ašyse [2]. Galvos smegenų KT yra tinkama paţeidimams atmesti skubios pagalbos situacijose, pvz., abscesui, hemoragijoms ar plačiam infarktui, arba jeigu MRT yra neprieinamas, arba pacientas turi šiam tyrimui kontraindikacijų (pvz.: širdies stimuliatorius, aneurizmos klipsai, sunki klaustrofobija). Sisteminė 15 publikuotų straipsnių apţvalga padarė išvadą, jog KT be kontrasto atliktas priėmimo skyriuje pakeitė gydymo planą nuo 9 iki 17% suaugusių pacientų, atvykusių po pirmojo epilepsijos priepuolio [42].
Apţvelgiant tyrimus, kuriuose tiriama, kiek procentų tarp epilepsiją sergančiųjų yra randami pakitimai vaizdiniuose tyrimuose, gaunamas platus (nuo 3 iki 38%) rezultatų spektras [43]. Rezultatai atspindi tai, jog jie priklauso nuo to, koks vaizdinis tyrimas buvo naudotas (KT ar MRT), kada jis buvo atliekamas, kokia populiacija buvo tirta. Pvz.: priėmimo skyriuose atliktuose tyrimuose pacientai daţniau turės aiškius pakitimus galvos smegenų KT ar MRT, kurie atitiks sukeliamus simptomus [44]. Taip pat, lyginant suaugusiųjų populiaciją su vaikų, yra didesnė tikimybė, jog rasime aiškią traukulių prieţastį atlikus vaizdinius tyrimus [45].
Elektroencefalografija (EEG) yra esminis tyrimas epilepsijos diagnostikoje, kuomet vaizdiniais tyrimais nėra randama epilepsijos prieţastis. Šiuo tyrimu galima atskirti ţidininius nuo generalizuotų traukulių [40].
10.4 Epilepsijos diagnostika galvos smegenų MRT
Tyrimai atskleidţia, jog daugiau nei 50% pacientų, nesvarbu kokio amţiaus grupei priklauso, neturės pakitimų galvos smegenų MRT, o didţiausia tikimybė rasti pakitimus bus sergančiųjų ţidininiais traukuliais grupėje [46]. Patologijos, kurias galima identifikuoti MRT [47]:
16 Galvos smegenų ţievės displazija
Galvos smegenų augliai Kraujagyslinės malformacijos
Trauminiai galvos smegenų suţeidimai
Infekcijos, t.y. encefalitas, galvos smegenų abscesas, granulomos, ir cistos
Ţidininės galvos smegenų ţievės displazijos yra antra pagal daţnumą epilepsijos prieţastis [47]. Didėjant tyrimų jautrumui, ši prieţastis yra vis daţniau nustatoma [48]. Atlikti tyrimai rodo, jog neţymūs ţidininiai pokyčiai, pvz., ţievės sustorėjimas, daţnai yra nepastebimi pirminiame MRT vertinime ir identifikuojami tik pakartotinės perţiūros metu [49].
10.5 MRT atlikimo tvarka
Nėra priimto bendro protokolo, kuris nurodytų, kaip ir kokia tvarka turėtų būti atliekamas MRT tyrimas epilepsijos diagnozavimui. Tačiau yra bendrinis susitarimas, jog turėtų būti atliekami šie vaizdai: plonų pjūvių T1W seka, aksialinės ir koronarinės ašies T2W seka, FLAIR reţimas (aksialinis, ir koronarinis, jei įmanoma), ir aukštos rezoliucijos įstriţinis koronarinis T2W hipokampo vaizdas. Maksimalus pjūvio storis neturėtų viršyti 4 – 5 mm. Ţidininės epilepsijos atvejais, plonesni pjūviai (2 ar 3 mm) arba 3D vaizdais (su pjūvio storiu 1 – 2 mm) gali būti reikalingi identifikuojant ar charakterizuojant subtilias ţievines malformacijas. Gadolinio naudojimas nėra būtinas pirmajame MRT, tačiau gali būti naudingas, norint geriau vizualizuoti pakitimus rastus MRT be kontrasto arba kartotiniame MRT, kai pirmą kartą jokia patologija nebuvo rasta. T.y. gadolinio kontrastas daţniausiai yra naudojamas, kai nekontrastinis MRT leidţia įtarti auglį, kraujagyslines malformacijas, uţdegiminius ţidinius [50].
Siekiant tiksliau atpaţinti hipokampinę sklerozę, kiekybinė volumetrinė hipokampo analizė gali padėti padidinti tyrimo jautrumą. Volumetriniai metodai koreliuoja su histologiniais tyrimais, kurių metu patvirtintas hipokampo ląstelių skaičiaus sumaţėjimas [51]. Tačiau, hipokampo volumetrija nėra dar tinkamai įdiegta į klinikinę praktiką, nes šis tyrimas reikalauja laiko ir techninio išmanymo. Todėl šią techniką keičia automatinės programos. Tyrimai įrodė, jog šios programos gali aptikti hipokampo asimetriją ir lateralinę hipokampo atrofiją pakankamai tiksliai [52].
10.6 MRT interpretavimo ypatumai
MRT ar KT randami struktūriniai pakitimai daţnai leidţia nustatyti ţidininę epilepsiją, tačiau šie radiniai neturi būti interpretuojami izoliuotai, bet derinami su klinika ir kitais paciento tyrimais. Dauguma
17 MRT randamų pakitimų yra nespecifiniai ir gali būti atsitiktiniai, kaip buvo rasta tyrime, kuriame iš 134 įvertintų MRT, 24% parodė patologiją, iš kurių 88% buvo nespecifiniai [53]. Ne visos MRT randamos patologijos gali būti epilepsijos traukulių prieţastimi. Dauguma cistinių paţeidimų (arachnoidinės cistos, choroidalinės įplėšos cistos), lakūnariniai insultai, skilvelių asimetrija, difuzinė atrofija, izoliuota venų anomalija (pvz.: kuri nėra asocijuota su arteriovenine malformacija ar kavernine angioma) nėra epileptogeniniai ir neturėtų būti vertinami kaip epilepsijos prieţastis [54].
Pacientams su idiopatine generalizuota epilepsija, MRT pakitimai randami 24% pacientų [53]. Dauguma šių radinių nėra epileptogeniniai (arachnoidinės cistos, difuzinė ţievės atrofija, bazalinių ganglijų pakitimai, skilvelių pakitimai (uni- ar bilateralinis tūrio padidėjimas šoniniuose skilveliuose), baltosios medţiagos pakitimai (hiperintensinis T2W signalas frontalinėje skiltyje), sumaţėjęs hipokampo tūris, ţidininiai vingio pakitimai, gliozės ţidiniai frontalinėje skiltyje, o potencialūs epileptogeniniai ţidiniai buvo randami tik nuo 3 iki 4% pacientų. Panašūs rezultatai buvo gauti ir tyrime, kuriame MRT patologiniai pakitimai rasti 15% vaikų, tiriant 71 vaiką, kurie turėjo klinikinius ir EEG epilepsijos poţymius, o jų epilepsija buvo gerybinės eigos. Maţiau nei pusė MRT radinių buvo potencialiai epileptogeniški. Tirtų vaikų gerybinė epilepsijos eiga įrodo MRT radinių atsitiktinumą [55].
Daţnai MRT randami pakitimai yra tik laikini, kilę dėl paties epilepsijos priepuolio ir nėra jo prieţastis, o tik pasekmė. Jie daţniausiai randami po ilgesnio priepuolio ar kartotinių priepuolių per trumpą laiko tarpą ir pasireiškia kaip lokali edema, hiperintensinis T2W signalas, signalo restrikcija difuzijos reţime, ir ţidininis parenchiminis ar/ir leptomeninginis kontrasto kaupimas, kurie kartojant MRT išnyksta [56].
MRT tyrimo vertė taip pat priklauso ir nuo šį tyrimą vertinančiojo kompetencijos. Tyrime, kuriame 123 pacientai buvo nukreipti chirurginiam epilepsijos gydymui, turėjo MRT nuotrauką, atliktą ne specializuotoje klinikoje. Šios originalios MRT interpretacija buvo palyginta su jos reinterpretacija ir taip pat su naujai atliktu MRT specializuotoje klinikoje. MRT jautrumas ţidininiams pakitimams buvo rastas atitinkamai 39%, 50% ir 91% tyrimų. Pacientai buvo atrinkti taip, jog jie neturėtų ūmių ţidininių galvos smegenų ligų, pvz., galvos smegenų abscesų, greitai didėjančių auglių. Daţniausiai praleista diagnozė buvo hipokampo atrofija [57].
18
11. TYRIMO METODIKA
Atlikta retrospektyvinė 134 pacientų, sergančių epilepsija, kurie 2016 metais buvo tirti ir gydyti LSMUL KK Vaikų neurologijos skyriuje ligos istorijų analizė. Analizuoti amţiaus, lyties, traukulių tipo ir EEG tyrimo bei MRT aprašymų ir išvadų duomenys. Tyrimo protokolas buvo patvirtintas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto posėdyje ir gautas komiteto leidimas atlikti minėtą tyrimą (Nr. BEC-MF-201).
Tyrimas vykdytas keliais etapais. Prieš organizuojant tyrimą buvo analizuota mokslinė literatūra epilepsijos prieţasčių ir ištyrimo galvos smegenų MRT tema. Mokslinės literatūros paieška buvo atliekama elektroninėse duomenų bazėse: Medline (PubMed), BMJ group, The Cochrane Library,
Science direct, Wiley online library. Literatūra buvo renkama LSMU bibliotekoje ir namuose. Duomenų bazėse literatūros paieška atlikta panaudojant reikšminių ţodţių grupę: epilepsijos prieţastys; epilepsijos diagnostika MRT (causes of childhood epilepsy, epilepsy MRI findings).
Tyrimo pradţioje suformuluota problema, parengtas tyrimo planas – iškeltas tyrimo tikslas, suformuluoti uţdaviniai ir parinkti tyrimo metodai. Planuojant tyrimą, pasirinktas retrospektyvinis tyrimo būdas. Tyrimas pradėtas 2017 metais, todėl retrospektyviai pasirinkti 2016 metų duomenys. Klinikiniam tyrimui buvo nustatyti pacientų įtraukimo kriterijai.
Įtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Pacientai, kurių diagnozė pagal TLK – 10 - AM, yra
a. G40.20 - Nuo smegenų paţeidimo lokalizacijos priklausanti (ţidininė) (dalinė) simptominė epilepsija ir epilepsiniai sindromai su sudėtingais daliniais priepuoliais, neminint sunkiai gydomos epilepsijos
b. G40.30 - Išplitusi (generalizuota) idiopatinė epilepsija ir epilepsiniai sindromai, neminint sunkiai gydomos epilepsijos
c. G40.80 - Kitokia epilepsija, neminint sunkiai gydomos epilepsijos d. G40.9 - Epilepsija, nepatikslinta, neminint sunkiai gydomos epilepsijos;
2. Pacientai, kuriems patyrus pirmąjį epilepsijos priepuolį nuspręsta atlikti MRT, šis tyrimas atliktas 6 mėn. laikotarpyje po pirmojo epilepsijos priepuolio.
Pacientai, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, bet jie nebuvo diagnozuoti kaip epilepsiniai, nebuvo atmesti. Pacientai, kurių traukulių epizodas turėjo aiškią prieţastį, pvz., ūmi infekcija, toksinai, trauma, tyrime nedalyvavo.
19 Pacientams galvos smegenų MRT tyrimai atlikti 1,5 T galingumo magnetinio rezonanso tomografu Siemens Avanto. Pagal Kauno klinikų galvos smegenų MRT, sergant epilepsija, protokolą, naudotos sekos:
1. Aksialinis T2W/ FLAIR; TR9000ms, TE89; pjūvio storis 5mm 2. Aksialinis T2W; TR5000ms, TE93ms; pjūvio storis 5mm 3. Aksialinis DW/ ADC; TR2900ms, TE89ms; pjūvio storis 5mm 4. Aksialinis T2W fl 2d/ hemo; TR800ms, TE26ms; pjūvio storis 5mm 5. Aksialinis T1W MPR/ P2 iso; TR1900ms, TE3ms; pjūvio storis 1mm
6. Koronalinis T2W; TR4000ms, TE80ms; pjūvio storis 3mm, (hipokampo vizualizacijai) 7. Koronalinis T1W/ IR; TR7000ms, TE69ms; pjūvio storis 4mm, (hipokampo vizualizacijai) 8. Sagitalinis T1W; TR552ms, TE17ms; pjūvio storis 5mm
Toliau vykdytas duomenų rinkimas, po kurio sekė teorinis ir statistinis gautos medţiagos apdorojimas ir interpretavimas.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis programų paketu „SPSS 20.0 for Windows“ bei „Microsoft Excel 2007“ programa.
Hipotezei apie poţymių priklausomumą patikrinti naudotas susijusių poţymių χ2 (chi kvadrato) kriterijus. Gautų duomenų tikrinimui pasirinktas statistinio reikšmingumo lygmuo lygus 0,05.
Duomenys nurodyti absoliučiąja verte ir procentais. Statistinės duomenų analizės rezultatai pateikiami diagramomis.
20
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
12.1 Bendrieji duomenys
Tyrime dalyvavo 134 pacientai, iš kurių 66 buvo mergaitės (49,3%) ir 68 – berniukai (50,3%). Tyrime dalyvavusių pacientų amţius siekė nuo 1 iki 17 metų. Bendras amţiaus vidurkis buvo 7,19 ± 5,12m. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp mergaičių ir berniukų amţiaus nebuvo (p>0,05). Pacientai suskirstyti į amţiaus grupes pagal ankstyvąjį ikimokyklinį (1-3m.), vėlyvąjį ikimokyklinį (4-6 m.), jaunesnįjį mokyklinį (7-12m.) ir vyresnįjį mokyklinį (13-17m.) amţių. Ankstyvojo ikimokyklinio amţiaus grupėje buvo 44 vaikai (32,8%), vėlyvojo ikimokyklinio – 26 (19,4%), jaunesniojo mokyklinio – 33 (24,6%) ir vyresniojo mokyklinio – 31 vaikas (23,1%). Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį ir amţių pavaizduotas diagramoje (1 pav.). Visiems 134 pacientams (100%) buvo atliktas EEG tyrimas. 7 pacientams (4,9%) epilepsiforminių pakitimų ar lėto aktyvumo ţidinių neuţregistruota (šiems pacientams MRT pakitimų taipogi nerasta). Pagal Tarptautinę epilepsijos priepuolių klasifikaciją priepuoliai suskirstyti į 3 pagrindines klases: ţidininius, generalizuotus ir neklasifikuojamus. Atsiţvelgiant į šią klasifikaciją, pacientai sugrupuoti į 4 grupes: pirmoji – tie, kuriems pasireiškė ţidininiai traukuliai, antroji – generalizuoti traukuliai, trečioji – neklasifikuojami traukuliai; ketvirtajai grupei priskiriami pacientai, kurių traukuliai nebuvo patikslinti. Pirmoje grupėje buvo 44 (32,8%) pacientai, antroje – 32 (23,9%), trečioje – 45 (33,6%), ketvirtoje – 13 (9,7%) pacientų.
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį ir amžių
12.2 Rasti pakitimai MRT
Išanalizavus 134 pacientų ligos istorijose rastus MRT aprašymus ir išvadas bei lyginant juos su EEG tyrimo duomenimis, rezultatai buvo suskirstyti į 9 grupes pagal rastus pakitimus:
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Ankstyvasis ikimokyklinis Vėlyvasis ikimokyklinis Jaunesnysis mokyklinis Vyresnysis mokyklinis Vyrai Moterys
21 1. Be pakitimų;
2. Pakitimai, kurie nėra epileptogeniniai ţidiniai – tai saiki hidrocefalija, subtentorinė lipoma, uni– ar bilateralinis tūrio padidėjimas šoniniuose skilveliuose; taip pat pakitimai, kurie nekoreliavo su atliktu EEG tyrimu;
3. Glioziniai pakitimai – tai įvairaus dydţio ir lokalizacijos glioziniai ţidiniai, leukomaliacija; 4. Sklaidos defektai – tai ţidininė ţievės displazija, polimikrogirija, lisencefalija;
5. Hipokampo pakitimai – tai įvairaus laipsnio hipokampo atrofiniai pakitimai, sklerozė ar hipoplazija;
6. Infekcijos sukelti pakitimai – tai rasti po persirgto herpetinio encefalito, bakterinio meningoencefalito sukelti pakitimai, kalcinatai po persirgtos toksoplazmozės;
7. CNS navikai – astrocitoma;
8. Kraujagysliniai pakitimai – kavernoma, veninė angioma; 9. Tuberozinė sklerozė.
Apskaičiavus daţnį, gauti rezultatai, jog daţniausiai galvos smegenų MRT buvo be pakitimų (n=66; 49,3%). Antra pagal daţnį grupė buvo glioziniai pakitimai (n=28; 20,9%). Sklaidos defektų ir hipokampo pakitimų rasta lygiai tiek pat, t.y. n=10 (7,5%). Toliau pagal daţnį pasiskirstė infekcija ir kraujagysliniai pakitimai (n=4; 3%), bei navikai (n=2; 1,5%). Tuberozinė sklerozė buvo rečiausia, rastas tik 1 atvejis (0,7%). Pakitimų, kurie įtakos epilepsijai neturi, buvo 9 (6,7%). Šie duomenys pavaizduoti diagramoje (2 pav.).
2 pav. MRT rastų pakitimų pasiskirstymas tarp tiriamųjų
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Be pakitimų Glioziniai pakitimai Hipokampo pakitimai Sklaidos defektai Neepileptogeniniai pakitimai Kraujagysliniai pakitimai Infekciniai pakitimai CNS navikai Tuberozinė sklerozė MRT rastų pakitimų dažnis
22 Lyginant šiuos gautus rezultatus su įvairiais uţsienyje atliktų tyrimų rezultatais, atliktuose MRT daţniausiai pakitimų nebuvo stebima (nuo 53 iki 84% atvejų) [12-14, 58, 59]. Ispanijoje, Navara mieste atliktame tyrime, kuriame tirti 457 vaikų MRT duomenys, glioziniai pakitimai buvo rasti 16% pacientų, sklaidos defektų – 19,6%, kraujagysliniai pakitimai – 1,5% [13]. Kitame panašaus pobūdţio tyrime, kuris buvo atliktas Irane, Teherane, 10% vaikų turėjo sklaidos defektų, 8% buvo rasti glioziniai pakitimai, 4% - CNS navikai ir 1,5% – kraujagysliniai pakitimai [14]. Amerikoje atliktame tyrime, kuriame dalyvavo Indianos ir Sinsinačio universitetinės ligoninės pacientai, MRT, atliktame po pirmojo epilepsijos priepuolio, glioziniai pakitimai buvo rasti 23% vaikų, sklaidos defektai – 12%, o hipokampo pakitimai – 15% pacientų [7]. Kaip matome iš šių tyrimų rezultatų, tam tikrų rastų pakitimų daţnis procentaliai yra įvairus. Viena iš prieţasčių yra tai, jog šie tyrimai nėra atlikti pagal tokią pačią metodiką, t.y. skyrėsi MRT atlikimo laikas ryšyje su pirmu priepuoliu, taip pat kai kuriose studijose nebuvo įtraukti visi epilepsijos traukulių tipai. Siekiant atlikti tikslesnį duomenų vertinimą, tyrimų metodikos turėtų būti suderintos tarptautiniu mastu, tokiu atveju galėtume tiksliai palyginti tyrimų rezultatus.
12.3 Daţniausiai nustatomos prieţastys, remiantis MRT rastais pakitimais
Atlikus 134 pacientų ligos istorijų analizę, pastebėta, kad daugiau nei pusei pacientų (56%) epilepsijos prieţastis, atlikus MRT, nenustatyta. 59 pacientams MRT tyrimu prieţastis buvo nustatyta. Didţiausią dalį nustatytų epilepsijos prieţasčių sudarė struktūriniai pakitimai (91,5%). 4 pacientams (6,8%), atlikus MRT, buvo patvirtinta, jog epilepsiją sukėlė persirgtos CNS infekcijos liekamieji reiškiniai. Taip pat išskirtas vienas genetinės ligos – tuberozinės sklerozės atvejis. Daugiau nei pusė struktūrinių pakitimų buvo glioziniai (51,9%), sklaidos defektų ir hipokampo pakitimų atvejų nustatyta po lygiai – 18,5%. Kraujagysliniai pakitimai sudarė 7,4% struktūrinių pakitimų, o navikai – maţiausią dalį (3,7%). Šiuos duomenis sunku palyginti su kitų autorių atliktais tyrimais, nes yra naudojami skirtingi struktūrinių pokyčių grupavimai, taipogi ne visada atskiriami galimai epileptogeniniai ţidiniai nuo neepileptogeninių. Pvz.: Indianos valstijoje atliktame tyrime MRT gauti rezultatai yra išskiriami į turėjusius ir neturėjusius pakitimų. O pakitimai yra suskirstomi į pilkosios ir baltosios medţiagos pakitimus, tūrio sumaţėjimą ir skilvelių padidėjimą. Tačiau nėra nurodyta, ar visi šie pakitimai galėtų būti potencialiai epileptogeniniai [60]. Įvairių tyrimų rezultatai skiriasi ir dėl endeminių zonų, pvz., Indijoje atliktame tyrime neurocisticerkozės sukelti pakitimai buvo nustatyti 42,5% vaikų, tuberkulomos – 30%, o hipokampo sklerozė – 15%, gliozė – 10%, o navikai – tik 2,5% vaikų [61].
23
12.4 Pakitimų, randamų galvos smegenų MR tyrime, priklausomybė nuo lyties ir amţiaus
Pagal gautus duomenis, statistiškai reikšmingo ryšio tarp lyties ir randamų pakitimų MRT, po pirmojo epilepsijos priepuolio, nustatyta nebuvo (p>0,05). Tiriant nustatytų pakitimų priklausomybę nuo amţiaus, statistiškai reikšmingo ryšio taip pat nebuvo stebėta (p=0,125). Šie statistiniai ryšiai uţsienio mokslininkų yra tiriami rečiau. Anksčiau minėtame Ispanijoje atliktame tyrime buvo nustatytas statistiškai reikšmingas ryšis tarp pacientų amţiaus ir pakitimų MRT. Tačiau kitaip negu šiame tyrime, ispanų mokslininkai į imtį įtraukė ir kūdikius. Pastebėta, jog jiems yra daţniau randami epileptogeniniai ţidiniai (42,3%). Tuo tarpu vaikystėje ir paauglystėje epileptogeniniai ţidiniai nustatomi rečiau – atitinkamai 18,2% ir 15,9% [13]. Irane atliktame tyrime statistiškai patikimas ryšys tarp pakitimų MRT ir pacientų lyties nustatytas nebuvo [14]. Kadangi pateiktų tyrimų rezultatai yra skirtingi, norint patikslinti MRT pakitimų ryšį su lytimi ir amţiumi, reikėtų atlikti didesnės imties tyrimą.
12.5 Pakitimų, randamų galvos smegenų MR tyrime, priklausomybė nuo traukulių tipo
Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp traukulių tipo ir MRT pakitimų, stebėtų po pirmojo epilepsijos priepuolio (p=0,001). Pastebėta, jog pacientams, sergantiems ţidinine epilepsija, yra didesnė tikimybė nustatyti gliozinius ţidinius, navikus ar kraujagyslinius pakitimus, tačiau jiems rečiau gali būti stebimi neepileptogeniniai pakitimai. Pacientų, kuriems pasireiškia generalizuoti traukuliai, MRT galimai rečiau bus be pakitimų, jiems daţniau gali būti nustatomi sklaidos defektai ar hipokampo pakitimai. Tikėtina, kad pacientų, sergančių neapibrėţta epilepsijos forma arba nepatikslinta epilepsija, MRT daţniau bus be pakitimų. Kitų autorių tyrimuose šis ryšys ne visada nustatomas kaip statistiškai reikšmingas. Irane atliktame tyrime, nustatant ryšį tarp MRT pakitimų ir traukulių tipo, statistiškai reikšmingo ryšio nestebėta (p=0,7) [14]. Tačiau Amerikoje atlikto tyrimo rezultatai skelbia, jog vaikams, kuriems pasireiškė generalizuoti ar ţidininiai traukuliai, tikimybė rasti MRT pakitimų yra didesnė (42,9% ir 39,2%) [7]. MRT stebimų pakitimų priklausomybė nuo traukulių tipo galėtų būti patikslinta atliekant prospektyvinį tyrimą apimant didesnę imtį.
24
13. IŠVADOS
1. Daugeliu atvejų epilepsija yra idiopatinė. Didţiausią dalį MRT nustatytų prieţasčių sudaro
struktūriniai pakitimai, kurie pagal daţnį pasiskirsto taip: glioziniai ţidiniai, hipokampo pakitimai, sklaidos defektai, infekcija ir kraujagysliniai pakitimai, CNS navikai.
2. Statistiškai reikšmingo ryšio tarp randamų pakitimų MRT, po pirmojo epilepsijos priepuolio, su amţiumi ar lytimi nustatyta nebuvo (p >0,05).
3. Apskaičiuojant ryšį tarp rastų pakitimų MRT po pirmojo epilepsijos priepuolio ir traukulių tipo, rastas statistiškai reikšmingas ryšys (p=0,001). Tikėtina, kad pacientai, sergantys ţidinine epilepsija, daţniau turės epileptogeninius ţidinius, o pacientams, sergantiems neapibrėţta epilepsijos forma arba nepatikslinta epilepsija, MRT daţniau bus be pakitimų.
25
14. LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. Lohith G. Kini, James C. Gee, and Brian Litt. Computational analysis in epilepsy neuroimaging: A survey of features and methods [Internet]. 2016 Feb 23 [cited 2016 Mar 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4833048/
2. Chuang NA, Otsubo H, Chuang SH. Magnetic resonance imaging in pediatric epilepsy [Internet]. 2002 Feb [cited 2016 Mar 05]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11847500 3. Whiting S, Duchowny M Clinical spectrum of cortical dysplasia in childhood: diagnosis and
treatment issues [Internet]. 1999 Dec [cited 2016 Mar 07]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=10614562
4. Fuerst D, Shah J, Shah A, Watson C. Hippocampal sclerosis is a progressive disorder: a
longitudinal volumetric MRI study. Ann Neurol.[Internet]. 2003 [cited 2016 Mar 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12601713
5. Salmenpera T, Kononen M, Roberts N, Vanninen R, Pitkanen A, Kalviainen R. Hippocampal damage in newly diagnosed focal epilepsy: a prospective MRI study. Neurology. [Internet]. 2005 [cited 2016 Mar 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15642905
6. Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, Petix M, Maytal J, Kang H, et al. Risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure in childhood: a prospective study. Pediatrics. [Internet]. 1990 [cited 2016 Mar 04]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/pubmed/2339031
7. Andrew J. Kalnin, Philip S. Fastenau, Ton J. deGrauw, Beverly S. Musick, Susan M. Perkins, Cynthia S. Johnson et al. MR Imaging Findings in Children with First Recognized Seizure [Internet]. 2008 Dec [cited 2016 Mar 04]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2677696/
8. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy [Internet]. 2014 Apr 14 [cited 2016 Mar 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/pubmed?term=24730690 9. Beghi E, Carpio A, Forsgren L, Hesdorffer DC, Malmgren K, Sander JW, et al. Recommendation
for a definition of acute symptomatic seizure [Internet]. 2009 Sep 3 [cited 2016 Mar 14]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=19732133
10. Hauser WA, Ng SK, Brust JC. Alcohol, seizures, and epilepsy. [Internet]. 1988 Aug [cited 2016 Jan 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=3168960
26 11. Hesdorffer DC, Benn EK, Cascino GD, Hauser WA. Is a first acute symptomatic seizure epilepsy?
Mortality and risk for recurrent seizure. [Internet]. 2013 Mar [cited 2016 Mar 3]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=19374657
12. Sander JW, Hart YM, Johnson AL, Shorvon SD. National General Practice Study of Epilepsy: newly diagnosed epileptic seizures in a general population [Internet]. 1990 Nov 24 [cited 2016 Feb 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=1978113
13. Durá-Travé T, Yoldi-Petri ME, Esparza-Estaún J, Gallinas-Victoriano F, Aguilera-Albesa S, Sagastibelza-Zabaleta A. Magnetic resonance imaging abnormalities in children with epilepsy [Internet]. 2012 Aug [cited 2016 Mar 16]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22248328
14. Amirsalari S, Saburi A, Hadi R, Torkaman M, Beiraghdar F, Afsharpayman S, Ghazavi Y. Magnetic resonance imaging findings in epileptic children and its relation to clinical and demographic findings [Internet]. 2012 [cited 2017 Mar 04]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22267377
15. Annegers JF, Hauser WA, Lee JR, Rocca WA Incidence of acute symptomatic seizures in Rochester, Minnesota, 1935-1984 [Internet]. 1995 Apr [cited 2016 Mar 12]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=7607110
16. Rwiza HT, Kilonzo GP, Haule J, Matuja WB, Mteza I, Mbena P et al. Prevalence and incidence of epilepsy in Ulanga, a rural Tanzanian district: a community-based study [Internet]. 1992 Nov [cited 2016 Mar 29]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=1464263 17. Anne T. Berg, Samuel F. Berkovic, Martin J. Brodie, Jeffrey Buchhalter, J. Helen Cross,Walter
Van Emde Boas. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009 [Internet]. 2010 Feb 26 [cited 2016 Mar 04]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x/abstract
18. Castilla-Guerra L, del Carmen Fernández-Moreno M, López-Chozas JM, Fernández-Bolaños R Electrolytes disturbances and seizures. [Internet]. 2006 Dec [cited 2016 Mar 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17201695
19. Petrovski S, Kwan P. Unraveling the genetics of common epilepsies: approaches, platforms, and caveats [Internet]. 2013 Mar [cited 2016 Mar 07]. Available from:
27 20. Koeleman BP. What do genetic studies tell us about the heritable basis of common epilepsy?
Polygenic or complex epilepsy [Internet]. 2017 Mar 25 [cited 2017 Apr 03]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28347857
21. Devinsky O, Vezzani A, Najjar S, De Lanerolle NC, Rogawski MA. Glia and epilepsy: excitability and inflammation [Internet]. 2013 Mar [cited 2016 Mar 04]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23298414
22. Wyllie E, Comair YG, Kotagal P, Bulacio J, Bingaman W, Ruggieri P. Seizure outcome after epilepsy surgery in children and adolescents [Internet]. 1998 Nov [cited 2016 Mar 21]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=9818929
23. Duchowny M, Levin B, Jayakar P, Resnick T, Alvarez L, Morrison G, Dean P. Temporal lobectomy in early childhood [Internet]. 1992 Mar [cited 2016 Mar 09]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=1547759
24. Duchowny M, Jayakar P, Resnick T, Harvey AS, Alvarez L, Dean P. Epilepsy surgery in the first three years of life [Internet]. 1998 Jul [cited 2016 Mar 04]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=9670902
25. Engel J Jr. Surgery for seizures [Internet]. 1996 Mar [cited 2016 Apr 07]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=8592530
26. Leventer RJ, Phelan EM, Coleman LT, Kean MJ, Jackson GD, Harvey AS. Clinical and imaging features of cortical malformations in childhood [Internet]. 1999 Sep [cited 2016 Mar 06].
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=10489031
27. Jansen LA, Mirzaa GM, Ishak GE, O'Roak BJ, Hiatt JB, Roden WH. PI3K/AKT pathway mutations cause a spectrum of brain malformations from megalencephaly to focal cortical dysplasia [Internet]. 2015 Jun [cited 2016 Mar 04]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=25722288
28. Lim JS, Kim WI, Kang HC, Kim SH, Park AH, Park EK. Brain somatic mutations in MTOR cause focal cortical dysplasia type II leading to intractable epilepsy [Internet]. 2015 Apr [cited 2016 Dec 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=25799227
29. Poirier K, Lebrun N, Broix L, Tian G, Saillour Y, Boscheron C et al. Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly [Internet]. 2013 Jun [cited 2016 Mar 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=23603762
28 30. Jamuar SS, Lam AT, Kircher M, D'Gama AM, Wang J, Barry BJ, et al. Somatic mutations in
cerebral cortical malformations [Internet]. 2014 Aug [cited 2016 Feb 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=25140959
31. Park JT, Chugani HT. Post-traumatic epilepsy in children-experience from a tertiary referral center [Internet]. 2015 Feb [cited 2016 Dec 03]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25693582
32. Lucas MJ, Brouwer MC, van de Beek D. Neurological sequelae of bacterial meningitis [Internet]. 2016 Jul [cited 2016 Dec 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27105658 33. Kawamura Y, Nakayama A, Kato T, Miura H, Ishihara N, Ihira M et al. Pathogenic Role of
Human Herpesvirus 6B Infection in Mesial Temporal Lobe Epilepsy [Internet]. 2015 Oct 1 [cited 2016 Mar 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25840441
34. Eraky MA, Abdel-Hady S, Abdallah KF. Seropositivity of Toxoplasma gondii and Toxocara spp. in Children with Cryptogenic Epilepsy, Benha, Egypt [Internet]. 2016 Jun [cited 2016 Nov 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27417090
35. Barkovich AJ, Guerrini R, Kuzniecky RI, Jackson GD, Dobyns WB. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012 [Internet]. 2012 May [cited 2016 Mar 14]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22427329/
36. Sánchez Fernández I, Loddenkemper T. Seizures caused by brain tumors in children [Internet]. 2017 Jan [cited 2017 Mar 23]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28017579 37. Scheepers B, Clough P, Pickles C. The misdiagnosis of epilepsy: findings of a population study. .
[Internet]. 1998 Oct [cited 2016 Feb 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=9808117
38. Fisher RS, Harding G, Erba G, Barkley GL, Wilkins A. Photic- and pattern-induced seizures: a review for the Epilepsy Foundation of America Working Group . [Internet]. 2005 Sep [cited 2016 Jan 5]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=16146439
39. Ferlisi M, Shorvon S. Seizure precipitants (triggering factors) in patients with epilepsy. [Internet]. 2014 Apr [cited 2016 Mar 26]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24632482 40. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth G, Shinnar S, Levisohn P, Ting T, et al. Practice Parameter:
evaluating an apparent unprovoked first seizure in adults (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. [Internet]. 2007 Nov [cited 2016 Mar 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=18025394
29 41. Angus-Leppan H. First seizures in adults. [Internet]. 2014 Apr [cited 2016 Jun 14]. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=24736280
42. Harden CL, Huff JS, Schwartz TH, Dubinsky RM, Zimmerman RD, Weinstein S, et al. Reassessment: neuroimaging in the emergency patient presenting with seizure (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. [Internet]. 2007 Oct [cited 2016 Mar 29]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=17967993
43. Adams SM, Knowles PD. Evaluation of a first seizure. [Internet]. 2007 May [cited 2016 Feb 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=17508528
44. Bernal B, Altman NR. Evidence-based medicine: neuroimaging of seizures. [Internet]. 2003 May [cited 2016 Mar 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=13677802 45. Sharma S, Riviello JJ, Harper MB, Baskin MN. The role of emergent neuroimaging in children
with new-onset afebrile seizures [Internet]. 2003 Jan [cited 2016 Jun 5]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/pubmed/12509546
46. Hakami T, McIntosh A, Todaro M, Lui E, Yerra R, Tan KM, et al. MRI-identified pathology in adults with new-onset seizures. [Internet]. 2013 Sep [cited 2016 Jun 5]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=23925763
47. King MA, Newton MR, Jackson GD, Fitt GJ, Mitchell LA, Silvapulle MJ, Berkovic SF. Epileptology of the first-seizure presentation: a clinical, electroencephalographic, and magnetic resonance imaging study of 300 consecutive patients. [Internet]. 1998 Sep [cited 2016 Jul 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=9759742
48. Kim YH, Kang HC, Kim DS, Kim SH, Shim KW, Kim HD, Lee JS. Neuroimaging in identifying focal cortical dysplasia and prognostic factors in pediatric and adolescent epilepsy surgery. [Internet]. 2011 Apr [cited 2016 Apr 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=21275980
49. Oster JM, Igbokwe E, Cosgrove GR, Cole AJ. Identifying subtle cortical gyral abnormalities as a predictor of focal cortical dysplasia and a cure for epilepsy. [Internet]. 2012 Feb [cited 2016 Mar 3]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=21987396
50. Gaillard WD, Chiron C, Cross JH, Harvey AS, Kuzniecky R, Hertz-Pannier L, Vezina LG; Guidelines for imaging infants and children with recent-onset epilepsy. [Internet]. 2009 Sep [cited 2016 Mar 14]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=19389145
30 51. Hammers A, Heckemann R, Koepp MJ, Duncan JS, Hajnal JV, Rueckert D, Aljabar P. Automatic
detection and quantification of hippocampal atrophy on MRI in temporal lobe epilepsy: a proof-of-principle study. [Internet]. 2007 May [cited 2016 Jun 24]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=17428687
52. Farid N, Girard HM, Kemmotsu N, Smith ME, Magda SW, Lim WY, et al. Temporal lobe epilepsy: quantitative MR volumetry in detection of hippocampal atrophy. [Internet]. 2012 Aug [cited 2016 Jun 16]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22723496
53. Betting LE, Mory SB, Lopes-Cendes I, Li LM, Guerreiro MM, Guerreiro CA, Cendes F. MRI reveals structural abnormalities in patients with idiopathic generalized epilepsy. [Internet]. 2006 Sep [cited 2016 Jul 26]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=16966549 54. Vattipally VR, Bronen RA. MR imaging of epilepsy: strategies for successful interpretation.
[Internet]. 2004 Aug [cited 2016 Jan 24]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=15324853
55. Gelisse P, Corda D, Raybaud C, Dravet C, Bureau M, Genton P. Abnormal neuroimaging in patients with benign epilepsy with centrotemporal spikes. [Internet]. 2003 Mar [cited 2016 Jan 7]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=12614393
56. Tracey A. Milligan Amir Zamani, Edward Bromfield. Frequency and patterns of MRI abnormalities due to status epilepticus. [Internet]. 2009 Mar [cited 2016 Feb 2]. Available from http://www.seizure-journal.com/article/S1059-1311(08)00148-9/abstract
57. Von Oertzen J, Urbach H, Jungbluth S, Kurthen M, Reuber M, Fernández G, Elger CE. Standard magnetic resonance imaging is inadequate for patients with refractory focal epilepsy. [Internet]. 2002 Dec [cited 2016 Feb 2]. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=12438463
58. Bernd Pohlmann-Eden, Ettore Beghi, Carol Camfield, Peter Camfield. The first seizure and its management in adults and children [Internet]. 2006 Feb 11 [cited 2016 Apr 04]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1363913/
59. Berg AT, Mathern GW, Bronen RA, Fulbright RK, DiMario F, Testa FM, Levy SR. Frequency, prognosis and surgical treatment of structural abnormalities seen with magnetic resonance imaging in childhood epilepsy [Internet]. 2009 Oct [cited 2016 Mar 13]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19638447
60. Jason S. Doescher, Ton J. deGrauw, Beverly S., Musick David W., Dunn Andrew J., Kalnin John C. Egelhoff et al. Magnetic Resonance Imaging and Electroencephalographic Findings in a Cohort
31 of Normal Children With Newly Diagnosed Seizures. [Internet]. 2006 Jun [cited 2016 Mar 13]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1560181/
61. Jeniffer VN, Udayakumar S, Pushpalatha K. A clinical study to identify the possible etiology of complex partial seizures using magnetic resonance imaging brain findings and its implications on treatment. [Internet]. 2015 Oct [cited 2016 Mar 13]. Available from:
