LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
PATOLOGINĖS ANATOMIJOS KLINIKA
Kotryna Glinskytė
FOLIKULINIŲ SKYDLIAUKĖS NAVIKŲ PALYGINAMASIS
TYRIMAS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovė doc. dr. Jurgita Makštienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. ĮVADAS ... 7
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
9.1. Skydliaukės anatominiai, histologiniai ir fiziologiniai ypatumai ... 9
9.2. Skydliaukės navikų epidemiologija ... 10
9.3. Skydliaukės navikai ... 11
9.4. Diagnostika ... 12
9.4.1. Neinvaziniai tyrimo metodai ... 12
9.4.2. Invaziniai tyrimo metodai ... 13
9.5. Skydliaukės mazgų stebėjimo ir gydymo taktika pagal Bethesdos sistemą ... 14
10. TYRIMO METODIKA ... 16
10.1. Tyrimo objektas ... 16
10.2. Tiriamųjų atranka ... 16
10.3. Tyrimo planavimas ... 16
10.4. Duomenų analizės metodai ... 17
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 18
11.1. Tiriamųjų klinikinė morfologinė charakteristika ... 18
11.2. Folikulinių adenomų ir karcinomų ryšys su naviko dydžiu ... 21
11.3. Folikulinių adenomų ir karcinomų citologinio tyrimo išvadų palyginimas ... 24
12. IŠVADOS ... 27
3
1. SANTRAUKA
Kotryna Glinskytė
FOLIKULINIŲ SKYDLIAUKĖS NAVIKŲ PALYGINAMASIS TYRIMAS
Tyrimo tikslas. Palyginti gerybinius ir piktybinius skydliaukės folikulinius navikus. Tyrimo uždaviniai.
1. Nustatyti gerybinių ir piktybinių skydliaukės folikulinių navikų klinikinių požymių skirtumus. 2. Išanalizuoti gerybinių ir piktybinių skydliaukės folikulinių navikų dydžių skirtumus.
3. Palyginti gerybinių ir piktybinių skydliaukės folikulinių navikų citologines išvadas.
Metodai. Atliktas retrospektyvus tyrimas, kuriame analizuoti klinikiniai, pooperacinės medžiagos patologijos ir aspiracinės punkcijos citologijos tyrimo duomenys. Statistinei duomenų analizei naudota SPSS 20.0 programa. Reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05.
Tyrimo dalyviai. Pacientai, kuriems 2004 - 2015 m. pooperacinė medžiaga tirta Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Patologinės anatomijos klinikoje ir histologiškai diagnozuotas skydliaukės folikulinis navikas.
Tyrimo rezultatai. Tiriamųjų imtį sudarė 1503 pacientai, moterys sudarė 81,8 %, o vyrai 18,2 %. Gerybiniai navikai nustatyti 1115 (81,7%) moterų ir 249 (18,3%) vyrams, o piktybiniai navikai nustatyti 114 (82,0%) moterų ir 25 (18,0%) vyrams. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 49,45±15,365 metai. Tarp gerybinių ir piktybinių skydliaukės folikulinių navikų klinikinių požymių reikšmingų skirtumų nerasta, tačiau rasti reikšmingi skirtumai tarp skirtingų folikulinių adenomų tipų. Oksifilinių/ Hürthle ląstelių adenomos dažniau nustatytos moterims nei vyrams bei reikšmingai dažniau nustatytos virš 81 m. nei kiti folikuliniai navikai. Toksinės adenomos ir folikulinės adenomos neklasifikuojamos kitaip (FA NOS) reikšmingai dažniau randamos didesnės nei atipinės, trabekulinės/mikrofolikulinės bei oksifilinės/ Hürthle ląstelių adenomos. Histologiškai diagnozuotoms folikulinėms adenomoms aspiracinėje punkcijoje reikšmingai dažniau nustatyta II citologinė kategorija, o folikulinėms karcinomoms - VI citologinė kategorija. Atipinių adenomų grupėje statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta V citologinė kategorija nei aktyvių/toksinių bei FA NOS adenomų grupėje, o FA NOS grupėje statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta II citologinė kategorija nei trabekulinių/mikrofolikulinių adenomų grupėje. Taip pat oksifilinių/ Hürthle adenomų grupėje statistiškai reikšmingai rečiau nustatoma I citologinė kategorija nei aktyvių/toksinių adenomų grupėje. Išvados. Vyrai ir moterys, kaip ir skirtingo amžiaus pacientai gerybiniais ir piktybiniais folikuliniais navikais sirgo vienodai dažnai, tačiau išskirstę gerybinius navikus pagal histologinius tipus nustatėme statistikai reikšmingus skirtumus. Histologiškai diagnozuotoms folikulinėms adenomoms aspiracinėje punkcijoje citologiškai statistiškai reikšmingai dažniau nustatyti gerybiniai pakitimai, o folikulinėms karcinomoms – piktybinis navikas.
4
2. SUMMARY
Kotryna Glinskytė
COMPARISON OF FOLLICULAR TUMORS OF THE THYROID. Aim. To compare benign and malignant follicular tumors of the thyroid. Objectives.
1. To identify the differences in clinical features between benign and malignant thyroid tumors. 2. To analyse differences in tumor size between benign and malignant thyroid tumors.
3. To compare cytological diagnosis between benign and malignant thyroid tumors.
Methods. A retrospective study was conducted, where clinical features, pathological postoperative material and fine needle aspiration findings were analysed. The data analysed using SPSS 20.0. software. A p value of less than 0.05 was considered to be statistically significant.
Study participants. Patients, whose postoperative material was examined from the year 2004 to 2015 at the Lithuanian University of Health Sciences Clinic of Pathological Anatomy and who histologically were diagnosed with follicular tumor of the thyroid.
Results. Into the study were enrolled 1503 patients, 81,8 % women and 18,2 % men. Benign tumors diagnosed for 1115 (81,7%) women and 249 (18,3%) men, malignant tumors for 114 (82,0%) women and 25 (18,0%) men. The average age of patients was 49,45±15,365 years. Significant differences of clinical features between benign and malignant follicular tumors of the thyroid were not found. However, significant differences were found between different follicular adenomas types. Hürthle cell adenomas were more frequent in women than in men, also they were more frequent at ages over 81 than other follicular tumor types. Follicular adenomas NOS found to be significantly bigger than atypical, trabecular/microfollicular and Hürthle cell adenomas. For follicular adenomas in fine needle aspiration were significantly more often diagnosed II cytological category, for follicular carcinomas - VI cytological category. In the atypical adenomas group V cytological category was significantly more often diagnosed than in active/toxic adenomas or follicular adenomas NOS groups. In the follicular adenomas NOS group the II cytological category was significantly more often diagnosed than in trabecular/microfollicular adenomas group. Also, in Hürthle cell adenomas group, I cytological category was much rarely diagnosed than in the active/toxic adenomas group.
Conclusions. Significant differences of clinical features between benign and malignant follicular tumors of the thyroid were not found. However, significant differences were found between different follicular adenomas types. II cytological category was significantly more often diagnosed in follicular adenomas fine-needle aspiration and VI cytological category in follicular carcinomas.
5
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei doc. dr. Jurgitai Makštienei ir prof. habil. dr. Daliai Pangonytei už skirtą laiką ir pastabas.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-378 (2017 m. kovo 27 d.).
6
6. SANTRUMPOS
AP FA FA NOS FK IFK MIFK T3 T4 TNM TTH UG aspiracinė punkcija folikulinė adenoma folikulinė adenoma neklasifikuojama kitaip folikulinė karcinoma
invazinė folikulinė karcinoma
minimaliai invazinė folikulinė karcinoma
trijodtironinas (skydliaukės išskiriamas hormonas) tiroksinas (skydliaukės išskiriamas hormonas)
piktybinių navikų klasifikacija, kuri nurodo naviko išplitimą ir pagal ją nustatoma ligos stadija
tirotropinis hormonas (adenohipofizės išskiriamas hormonas) ultragarsinis tyrimas
7
7. ĮVADAS
Skydliaukės navikai yra dažniausiai diagnozuojami endokrininių liaukų navikai [1]. Įvairiose pasaulio šalyse sergamumas skydliaukės navikais skirtingas, tačiau stebimas augantis naujų atvejų skaičius. Amerikoje naujų skydliaukės vėžio atvejų skaičius nuo 1992 m. iki 2013 m. padidėjo beveik tris kartus, iš viso nuo 5,9 iki 15,1 naujų atvejų/100000 gyventojų [2]. Nors ir tobulėja skydliaukės mazgų diagnostika (mazgų randama daugiau, jie mažesni), tačiau išlieka sunkumų diferencijuojant gerybinius mazgus nuo piktybinių. Didžiausia problema išlieka diferencijuojant folikulinius skydliaukės navikus, folikulinę adenomą (FA) ir folikulinę karcinomą (FK), o tai yra svarbu, kadangi skiriasi šių dviejų navikų gydymo taktika.
Diferencijuojant skydliaukės mazgus dažniausiai naudojamas UG (ultragarsinis) tyrimas ir skydliaukės mazgo AP (aspiracinė punkcija), tačiau nei vienu prieš operaciniu diagnostiniu tyrimu negalima tiksliai atskirti FK nuo FA. Ir toliau bandoma išsiaiškinti požymius, kurie galėtų padėti atskirti šiuos du navikus. Mokslininkai nagrinėja ultragarsinius navikų požymius, vieni teigia, kad mazgų hipoechogeniškumas, diametras >4cm, solidinės masės mazge, padidėjusi mazgo vaskuliarizacija, heterogeniška mazgo echostruktūra, prašviesėjimų apie mazgą nebuvimas, kalcifikatai bei paciento vyriška lytis parodo padidėjusią skydliaukės FK riziką [3,4], o kiti - jog UG tyrimo radiniai neturi reikšmės nustatant folikulinių navikų požymius lemiančius piktybiškumą [5]. AP citologiniame tyrime folikuliniams navikams būdingi pokyčiai – gausus kiekis ląstelių, išsidėsčiusių folikulinėmis, trabekulinėmis struktūromis ir retkarčiais folikulinių ląstelių atipija. Tačiau pastebima, jog folikulinėms karcinomoms dažnesnė ir ryškesnė ląstelinė atipija – anizocitozė, branduolio pleomorfizmas, netolygus chromatinas, ląstelių persidengimas [6]. Tačiau dažniausiai nėra patikimų kriterijų patvirtinančių citologinius piktybinius pokyčius. Taigi, nėra vieningo sprendimo, kokie tikslūs požymiai būdingi FA, o kurie FK. Nei UG nei AP tyrimai diagnozuojant šiuos folikulinius navikus nėra 100% patikimi.
Nepatikima diagnostika lemia netinkamos gydymo taktikos pasirinkimą. Tam turi įtakos klaidingai teigiami ir klaidingai neigiami tyrimų rezultatai. Dėl klaidingai teigiamų rezultatų padaroma per daug radikalių operacijų, o dėl klaidingai neigiamų reikalinga operacija gali būti neatlikta arba atidėta. FA gydymo metodai yra ne tokie radikalūs, tai yra labiau išsaugantys skydliaukę, o FK gydymo metu šalinama visa skydliaukė. Skydliaukė labai svarbus organas, ji atsakinga už metabolizmo, augimo procesus, ji turi būti tausojama ir kiek galima daugiau išsaugoma. Be reikalo ją išoperavus nukenčia paciento sveikata ir tolesnio gyvenimo kokybė. Taigi, svarbu priimti sprendimą dėl tinkamiausio gydymo. Kadangi folikulinių navikų diagnozės nustatymas išlieka sudėtingas, svarbu išanalizuoti klinikinius, pooperacinės medžiagos patologijos ir AP citologijos tyrimo duomenis galinčius padėti lengviau diferencijuoti šiuos navikus.
8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Palyginti gerybinius ir piktybinius skydliaukės folikulinius navikus.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti gerybinių ir piktybinių skydliaukės folikulinių navikų klinikinių požymių skirtumus. 2. Išanalizuoti gerybinių ir piktybinių skydliaukės folikulinių navikų dydžių skirtumus.
9
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Skydliaukės anatominiai, histologiniai ir fiziologiniai ypatumai
Skydliaukė yra labai gerai vaskuliarizuota endokrininė liauka, kuri yra priekinėje kaklo dalyje, priešais trachėją, ties penktu, šeštu stuburo slanksteliu (1pav.). Kartais skydliaukė arba jos dalis gali būti netipinėje vietoje - už krūtinkaulio (retrosternaliai). Suaugusio žmogaus skydliaukės masė priklauso nuo amžiaus, tačiau vidutiniškai sveria apie 20-35g. Ji sudaryta iš dešiniosios ir kairiosios skilčių, sujungtų sąsmauka. Taip pat dalis žmonių turi papildomą piramidinę skiltį, kuri gali prasidėti nuo sąsmaukos arba nuo vienos iš skilčių. Skydliaukę gaubia skaidulinio jungiamojo audinio kapsulė. Nuo kapsulės į skydliaukės gilumą atsišakoja daugybė plonų jungiamojo audinio pertvarėlių, kurios dalina skydliaukę į skilteles. Skilteles formuoja daugybė folikulų. Folikulas yra pagrindinis skydliaukės struktūros vienetas. Jį vienu sluoksniu iškloja epitelinės ląstelės (tirocitai) - A tipo ląstelės, kurios gamina skydliaukės hormonus – tiroksiną (T4) ir trijodtironiną (T3). Tirocitų aukštis priklauso nuo funkcinės liaukos būklės. Kai liaukos funkcija susilpnėjusi, folikulo ląstelės būna plokščios, o folikulo viduje susirenka daugiau koloido. Kai yra liaukos hiperfunkcija, ląstelės įgyja kubo arba prizmės formą, atsiranda mikrogaurelių, suaktyvėja tirocitų dalijimasis mitozės būdu, folikuluose ryškiai sumažėja koloido. Skydliaukės hormonų gamybai reikalingas jodas. Jodidai iš kraujo pro pamatinės membranos jodidų siurblį aktyviai patenka į ląstelę. Veikiant tiroperoksidazei oksiduojami virsta jodu, kuris folikulo viduje, prisijungia prie tiroglobulino. Toks tiroglobulinas folikulų ertmėje kaupiamas koloido pavidalu. Tirocitus, išskirti skydliaukės hormonus į kraują, skatina adenohipofizės išskiriamas hormonas - tirotropinas (TTH). Tirocitai endocitozės būdu paima iš koloido tiroglobuliną, kuris ląstelėje, prisijungus lizosomų fermentams, hidrolizuojamas iki skydliaukės hormonų - T4 ir T3 santykiu 10:1. Patekę į kraują hormonai sujungiami su plazmos baltymais. Audiniuose T4 paverčiamas į T3. Skydliaukės hormonai veikia beveik visų organizmo ląstelių branduolio receptorius ir taip skatina organizmo funkcijas dviem būdais: 1) valdo augimo vyksmus, skatina kaulų augimą, audinių diferenciaciją, CNS vystymąsi; 2) aktyvina medžiagų apykaitą. Taip pat skydliaukėje yra parafolikulinių ląstelių, kurios gamina kalcitoniną, kuris reguliuoja kalcio ir fosforo apykaitą.
Tiriant mikroskopiškai nepakitusios, sveikos folikulinės ląstelės yra mažos, kubinės, su mažu citoplazmos kiekiu. Jų branduolys yra apvalus su vientisu smulkiai grūdėtu chromatinu. Branduolėlis dažniausiai nėra matomas. Hürthle ląstelės yra pakitusios (metaplazavusios) folikulinės ląstelės. Jos yra didelės, daugiakampės su gausia grūdėta citoplazma, šiek tiek ekscentrišku branduoliu ir ryškiu branduolėliu. Jos stebimos skydliaukės audinyje kai kurių būklių atvejais: Hašimoto tiroidito, Graves ligos ir kt. Šie pokyčiai gali būti išplitę, gali lemti mazgų formavimąsi [7].
10
1pav. Skydliaukės topografija
9.2. Skydliaukės navikų epidemiologija
Pirminiai skydliaukės navikai yra dažniausi endokrininių liaukų navikai pasaulyje [1]. Remiantis Nacionalinio vėžio instituto duomenimis Jungtinėse Amerikos Valstijose 2016 m. naujų atvejų per metus diagnozuota 3,8 %. Moterys skydliaukės navikais serga 3 kartus dažniau nei vyrai. Lietuvoje kiekvienais metais naujų skydliaukės vėžio atvejų diagnozuojama apie 350. 2000- 2003m. buvo nustatytas ypač ryškus sergamumo padidėjimas - vyrų ir moterų atitinkamai po 4,6 % ir 7,1 % kasmet [8]. 2006- 2012 m. pacientų turinčių skydliaukės naviką penkerių metų išgyvenamumas buvo 98,1 %, o mirtingumas - 0,3 %, taigi tai yra geros prognozės navikai - sergamumas didelis, o mirtingumas mažas [2].
FA yra dažniausias nepiktybinis skydliaukės navikas. Tikslus šių navikų paplitimas nėra aiškus, nes jie ne visada atskiriami nuo pavienių hiperplastinių mazgų. Šie navikai randami įvairaus amžiaus žmonėms, daugiausia 50- 60 metų [7]. FK yra antras dažniausiai diagnozuojamas skydliaukės piktybinis navikas. Pacientų, turinčių šį naviką, dešimties metų išgyvenamumas yra mažesnis lyginant su papiline karcinoma – 85 %, o mirštamumas 15- 28 % [10]. Paciento išgyvenamumas ypač priklauso nuo paciento amžiaus, rizikos faktorių, naviko mikrostruktūros ir invazyvumo bei tolimųjų metastazių buvimo [11]. Yra pastebėta, jog šių folikulinių navikų atsiradimui turi įtakos jodo trūkumas bei radiacijos poveikis vaikystėje [9].
Kairioji skiltis Dešinioji skiltis Sąsmauka Gerklos Skydliaukė Trachėja
11
9.3. Skydliaukės navikai
Skydliaukės navikai yra skirstomi į gerybinius ir piktybinius. Piktybiniai skydliaukės folikulinių ląstelių navikai skiriami į folikulinę, papilinę ir anaplazinę karcinomas. Folikulinė ir papilinė karcinomos yra diferencijuoti skydliaukės navikai, o anaplastinė karcinoma - nediferencijuotas. Skydliaukėje gali būti nustatomi ir kiti, ne folikulinio epitelio parafolikulinių ląstelių kilmės piktybiniai navikai: medulinė karcinoma, pirminė skydliaukės limfoma, metastazės iš inkstų, krūties, storųjų žarnų karcinomos ar melanomos [12].
Dažniausi gerybiniai navikai yra FA, kurios gali būti skirstomos pagal histologinius tipus: atipinė adenoma, mikrofolikulinė-trabekulinė adenoma, oksifilinių/Hürthle ląstelių adenoma, aktyvi/toksinė adenoma, FA NOS (neklasifikuojama kitaip) ir kt.
1. Oksifilinių/Hürthle ląstelių adenomos tai pavieniai gerai riboti, inkapsuliuoti navikai sudaryti iš ląstelių, kurios turi gausią granuliuotą eozinofilišką citoplazmą ir didelius ekscentriškus branduolius, su išryškėjusiais branduolėliais. Kaip ir kitos FA oksifilinių/Hürthle ląstelių adenoma gali būti įvairios architektūros. Koloidas dažnai būna tirštas ir gali formuoti struktūras panašias į psamominius kūnelius, dėl to oksifilinių/Hürthle ląstelių adenoma turi būti skiriama nuo papilinės karcinomos. Daugybinės adenomos ypač būna jaunoms moterims ir yra susijusios su rizika supiktybėti. Taip pat šios adenomos dažnai pasireiškia kartu su Hašimoto tiroiditu, o tai pasunkina mazgo diferencinę diagnostiką.
2. Mikrofolikulinei/trabekulinei adenomai būdingos mikrofolikulinės/trabekulinės struktūros edemiškoje stromoje, naviko centre. Daugiau nei 50 % šių navikų yra aneuploidiniai (su pakitusiu chromosomų skaičiumi).
3. Atipinei adenomai būdingas didelis ląstelingumas, branduolio atipija ar neįprasti
histologiniai požymiai, kurie gali būti panašūs į piktybinį procesą. Atipinės adenomos atveju nėra invazijos į kapsulę ir kraujagysles, todėl nepaisant keliančio susirūpinimą hisotolginio vaizdo, šis navikas laikomas gerybiniu.
4. Aktyvi/toksinė adenoma tiriant mikroskopiškai būna normofolikulinė arba mikrofolikulinė.
Ląstelės išklojančios folikulus būna aukštos stulpinės, o folikulų viduje yra sumažėjęs koloido kiekis. Vaizdas primena Graves ligos metu esančius pokyčius.
5. FA NOS. Jeigu folikulinių adenomų negalima priskirti kitiems variantams, tai jos priskiriamos folikulinių adenomų neklasifikuojamų kitaip grupei [12,13].
FA ir FK yra skydliaukės folikulinių ląstelių navikai. FA yra gerybinis navikas, apsuptas gerai ribota fibrozine kapsule, kurios neperauga ir neplinta į aplinkinius audinius, organus.
FK būdinga invazija į kapsulę ir kraujagysles, metastazės į kitus organus. FK gali būti invazinė (IFK) arba minimaliai invazinė (MIFK). IFK būdingas invazyvus augimas į kraujagysles, o
12
MIFK tai nėra būdinga. FK kitaip nei papilinė karcinoma, kuri plinta limfa, ji yra linkusi plisti krauju į kitus organus: kepenis, plaučius, kaulus [14]. Kaip ir visiems piktybiniams navikams taip ir FK yra taikoma TNM klasifikacija, kuri nurodo naviko išplitimą ir pagal ją nustatoma ligos stadija. T - rodo pirrminio naviko dydį ir išplitimą, N - naviko išplitimą sritiniuose limfmazgiuose, M - atokiąsias metastazes [12].
9.4. Diagnostika
9.4.1. Neinvaziniai tyrimo metodai
Dauguma pacientų, sergančių skydliaukės folikuliniu naviku, nejaučia jokių simptomų, o laboratoriniuose tyrimuose skydliaukės hormonų kiekis būna normalus (eutirozė). Klinikiniai požymiai atsiranda didėjant mazgui, dėl kompresijos į aplinkinius audinius. Dėl spaudimo į trachėją, stemplę, gerklų nervą – gali atsirasti kosulys, dusulys, užkimimas, sutrikęs rijimas, kaklo skausmas. Tačiau vietinių simptomų nebuvimas neatmeta piktybinio naviko [15].
Alireza Najafian ir bendraautorių [16] atliktame tyrime buvo ieškoma klinikinių požymių leidžiančių įtarti piktybinį naviką. Tyrime iš viso dalyvavo 616 pacientų sergančių piktybiniais ir nepiktybiniais folikuliniais navikais. Jie nustatė, jog vyriška lytis, skydliaukės karcinomos šeiminė anamnezė bei radiacijos poveikis kaklo ar galvos srityje buvo susiję su padidėjusia piktybiškumo rizika.
Pastaruoju metu išpopuliarėjus UG tyrimui, stipriai išaugo atsitiktinai diagnozuojamų skydliaukės mazgų skaičius, tai siejama su išaugusiu sergamumu skydliaukės navikais. Tai pigus, lengvai atliekamas, neturintis pašalinio poveikio neinvazinis skydliaukės ištyrimo metodas. Ištyrimas ultragarsu rekomenduojamas visiems pacientams, kuriems čiuopiant nustatomas mazgas skydliaukėje arba mazgas skydliaukėje nečiuopiamas, tačiau yra kitų rizikos veiksnių, skydliaukės ligoms būdingų simptomų. Tai yra vienas jautriausių tyrimų leidžiančių vizualizuoti mazginius pakitimus skydliaukėje [15,3]. Ultragarsu galima įvertinti mazgo: lokalizaciją, sąsają su aplinkinėmis struktūromis, tūrį, dydį, echografinę struktūrą, echogeniškumą, mazgo formą, krašto kontūro pokyčius, kalcifikatus, kraujotaką. Ultragarsu išskiriami mazgo piktybiškumo požymiai, leidžiantys išdiferencijuoti gerybinius mazgus, o tai padeda išvengti nereikalingų invazinių procedūrų ar radikalių gydymo metodų taikymo. Mazgo požymiai susiję su padidėjusia piktybiškumo rizika yra: mikrokalcifikatai, nelygūs mazgo kraštai, hipoechogeniškumas, padidėjusi mazgo vaskuliarizacija, ekstrakapsulinis augimas, pokyčiai regioniniuose limfmazgiuose (kalcifikatai, cistiniai pokyčiai ir pan.) [17,18].
Atskirai šie požymiai nėra tokie reikšmingi diagnostikai, kaip visų šių požymių kombinacija. Esant bent 2 iš šių požymių – piktybiškumo rizika labai padidėja [17].
13
9.4.2. Invaziniai tyrimo metodai
Skydliaukės mazgo AP - yra auksinis standartas skydliaukės mazgų diferencinėje diagnostikoje. Tai geriausias tyrimas skydliaukės papilinei ir medulinei karcinomai diagnozuoti, tačiau nėra patikimų kriterijų atskiriant FA ir FK [19,20].
Indikacijos AP atlikimui:
1. Mazgai, kurių skersmuo > 1cm, o UG tyrime mazgas solidinis ir hipoechogeniškas.
2. Bet kokio dydžio mazgai, kuriuos tiriant UG nustatomas kapsulės peraugimas arba metastazės kaklo limfmazgiuose.
3. Bet kokio dydžio mazgai pacientams, kuriems anamnezėje buvusi kaklo apšvita arba pirmos eilės giminėms diagnozuota papilinė skydliaukės karcinoma, medulinė skydliaukės karcinoma arba daugybinių endokrininių liaukų neoplazijos 2- ojo tipo sindromas (MEN2).
4. Mazgai, kurių skersmuo < 1cm, o UG tyrime yra piktybiškumo požymių [15].
Citologinio tyrimo klasifikacijos nuo 1997 m. keitėsi ir tobulėjo. Pirmoji buvo Papanicolaou (1997-2006 m.), kurią sudarė 5 citologinės kategorijos. 2006-2007 metais naudotos Amerikos skydliaukės asociacijos sudarytos klasifikacijos, kurias sudarė 4 citologinės kategorijos. Ir galiausiai nuo 2007 m. citologinės diagnozės skirstomos pagal Bethesda sistemą į 6 kategorijas [20,32]:
1. AP neinformatyvi arba netinkama. Mėginiai patenka į šią kategoriją tuomet, jei juose nėra pakankamo ląstelių skaičiaus, aspiruotas cistos turinys be epitelinių ląstelių, per daug yra kraujo arba yra netinkamas preparato paruošimas.
2. Gerybiniai pakitimai. Pakitimai būdingi koloidiniams, hiperplastiniams mazgams, gerybinėms cistoms arba esant limfocitiniam arba granuliominiam tiroiditui.
3. Nenustatytos reikšmės folikulinio epitelio atipija. Ši kategorija nustatoma tuomet, kai randamos ląstelės su architektonine ar branduolio atipija, tačiau jos negali būti klasifikuojamos kaip piktybinis navikas ar folikulinė neoplazija ar jos įtarimas.
4. Folikulinė ir Hürthle ląstelių neoplazija arba folikulinės neoplazijos įtarimas. Šiai kategorijai priskiriami visi mėginiai, kuriuose randamos gausios mikrofolikulais išsidėsčiusios folikulinio epitelio ląstelės su išreikštu branduolių persidengimu. Folikuliniai pokyčiai gali būti randami atliekant AP iš adenomatozinės hiperplazijos židinių, folikulinės adenomos ir karcinomos.
5. Piktybinio naviko įtarimas. Priskiriami aspirantai, kuriuose randami keli piktybiniam navikui būdingi požymiai, tačiau jų nepakanka, kad galima būtų parašyti piktybinio naviko diagnozę.
6. Piktybinis navikas. Pakitimai būdingi piktybiniams navikams.
Dažniausiai AP (60- 80 %) citologinio tyrimo rezultatuose randami gerybiniai pakitimai, 10- 20 % folikulinės neoplazijos, 3,5- 10 % piktybinis navikas, 2,5- 10 % įtariamas piktybinis navikas, o neinformatyvūs sudaro 10- 15 %visų tiriamųjų. Šis tyrimas yra patikimas ir jautrus, jei tyrimą atlieka
14
patyręs patologas. Jautrumas yra apie 65- 98 %, o specifiškumas 72- 100 %. Atliktos AP klaidingai neigiami rezultatai - nediagnozuoti piktybiniai navikai - be UG kontrolės siekia vidutiniškai 1- 11 %. Klaidingai teigiami rezultatai siekia 1- 7,7 %. AP pakitimai yra lemiami nusprendžiant tolimesnę mazgų stebėjimo ir gydymo taktiką, sumažina nereikalingų skydliaukės operacijų skaičių pacientams su gerybiniais mazgais. Tačiau AP diagnostinė vertė esant folikuliniams navikams labai ribota. Citologijos rezultatuose folikulinė neoplazija arba folikulinės neoplazijos įtarimas yra „pilkosios zonos“ - joms esant galima tik įtarti FK [15].
Sclabas ir bendraautorių [21] studijoje buvo lyginami skydliaukės mazgų citologijos ir histologijos tyrimo rezultatai. Iš viso studijoje dalyvavo 240 pacientų. Buvo pastebėta, jog mazgų, kurių citologinio tyrimo išvada buvo folikulinė neoplazija, dydis > 2cm buvo susijęs su padidėjusia piktybiškumo rizika. Todėl visiems pacientams, priskirtiems šiai citologinei kategorijai ir esant tokiam mazgo dydžiui, jie siūlo chirurginį gydymą.
Zubair ir kiti [22] ištyrė 167 pacientus su folikuline neoplazija ir ieškojo, kokie požymiai gali padėti atskirti piktybinius mazgus nuo gerybinių. Paaiškėjo, kad piktybiniai navikai buvo dažniau randami vyrams ir esant mazgui daugiau nei 3 cm.
Meleck ir bendraautorių [23] atliktoje studijoje tirti pacientai, kurių skydliaukės mazgų citologiniuose tyrimuose buvo nustatytos Hürthle ląstelių neoplazijos. Rezultatuose paaiškėjo, jog vyriška lytis ir mazgo dydis >4cm reikšmingai susiję su Hürthle ląstelių karcinoma.
Gauger ir bendraautorių [24] atliktame tyrime buvo tirta folikulinių karcinomų ir adenomų sąsaja su dydžiu ir amžiumi. Ištyrus 100 pacientų, sergančių skydliaukės folikuline karcinoma ir 100 pacientų sergančių skydliaukės FA, paaiškėjo, jog nei pacientų amžiaus vidurkis nei mazgo dydis šiose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
9.5. Skydliaukės mazgų stebėjimo ir gydymo taktika pagal Bethesdos sistemą
Skydliaukės vėžio prognozė paprastai yra palankesnė nei kitų piktybinių ligų. Norint sėkmingai gydyti skydliaukės vėžį, labai svarbu kuo anksčiau jį nustatyti ir gydyti. Skydliaukės mazgų gydymas ir stebėjimas labiausiai priklauso nuo skydliaukės UG tyrimo bei AP.
1) AP nenformatyvi (nediagnostinė). Esant nediagnostiniam citologinio tyrimo atsakymui AP tyrimas rekomenduojamas kartoti. Jei pakartotinai atlikus AP atsakymas taip pat neinformatyvus ir yra ultragarsinių ar klinikinių piktybiškumo požymių - mazgas chirurgiškai šalinamas.
2) Gerybiniai pakitimai. Daugeliui nepiktybinių skydliaukės mazgų su gerybiniais citologijos ir UG tyrimų atsakymais nereikia operacijos. Chirurginis gydymas indikuotinas esant vietiniams spaudimo simptomams: spaudimo jausmas kakle, disfagija (sutrikęs rijimas), troškulys,
15
dusulys, užkimimas ir jei mazgas greitai auga arba įtartini požymiai tiriant UG. Rekomenduojamas gydymas - vienos skydliaukės skilties ir sąsmaukos pašalinimas.
3) Nenustatytos reikšmės folikulinio epitelio atipija. Esant nenustatytos reikšmės folikulinio epitelio atipijai AP turi būti pakartotas po 3 mėnesių. Tolesnė gydymo taktika priklauso nuo pakartotinės AP ir UG tyrimo atsakymo.
4) Folikulinė ir Hürthle ląstelių neoplazija arba folikulinės neoplazijos įtarimas. Esant folikulinei ir Hürthle ląstelių neoplazijai arba/ar jos įtarimui pirmo pasirinkimo gydymas yra operacinis, tačiau nereikėtų remtis vien tik citologine diagnoze, gydymo taktika pasirenkama vertinant ir paciento būklę, anamnezę bei UG tyrimo vaizdus. Operacijos metu šalinama skydliaukės skiltis ir sąsmauka arba visa skydliaukė. Po chirurginės intervencijos apie 15- 30 % histologiškai ištirtų mazgų būna piktybiniai.
5) Piktybinio naviko įtarimas. Rekomenduojamas chirurginis gydymas ir intraoperacinė biopsija, kad įvertinti operacijos apimtį. Po chirurginės intervencijos 60- 75 % histologiškai ištirtų mazgų būna piktybiniai.
6) Piktybinis navikas. Visais atvejais rekomenduojamas chirurginis ištyrimas, tačiau prieš operaciją reikia papildomai ištirti dėl naviko išplitimo. Po chirurginės intervencijos 97- 99 % ištirtų mazgų būna piktybiniai [15,20].
Tačiau ne visada tyrimai parodo ar mazgas yra piktybinis ar ne. Daugelis FK diagnozuojamos tik pooperacinės medžiagos ištyrimo metu. Idealiu diagnostikos atveju, skydliaukės ištyrimas ir mazgo piktybiškumo nustatymas būtų tikslus ir tai leistų padaryti operaciją kada reikia ir apimties kokios reikia [25].
16
10. TYRIMO METODIKA
10.1. Tyrimo objektas
Tyrimo objektas - pacientai, kuriems 2004 - 2015 m. pooperacinė medžiaga tirta patologijos klinikoje ir histologiškai diagnozuotas skydliaukės folikulinis navikas. Duomenys rinkti iš LSMU ligoninės Kauno klinikų Patologinės anatomijos klinikos duomenų bazės.
10.2. Tiriamųjų atranka
Tiriamųjų imtį sudarė 1743 pacientai. Į tyrimą įtraukti pacientai skydliaukėje turėję ne daugiau nei vieną adenomą ir kuriems nebuvo diagnozuota adenoma ir karcinoma kartu. Tyrimo atrankos kriterijus atitiko 1503 tiriamieji. 1364 pacientams diagnozuota skydliaukės FA, o 139 pacientams - skydliaukės FK.
10.3. Tyrimo planavimas
Retrospektyviai buvo išanalizuoti klinikiniai, pooperacinės medžiagos patologijos ir AP citologijos tyrimo duomenys.
Visi tiriamieji buvo suskirstyti į 7 grupes pagal amžių: 0-20 m.,21-30 m., 31-40 m., 41-50 m., 61-70 m., 71-80 m., >81 m. Pacientai buvo sugrupuoti pagal naviko dydį į 5 grupes: 0-1 cm; 1,01-2 cm; 2,01-3 cm; 3,01-4 cm; >4 cm. Gerybiniai ir piktybiniai navikai buvo suskirstyti į grupes pagal histologinį tipą. Gerybiniai į 5 grupes:
1. Atipinė folikulinė adenoma
2. Mikrofolikulinė-trabekulinė adenoma 3. Oksifilinių/Hürthle ląstelių adenoma 4. Aktyvi/toksinė adenoma
5. Folikulinė adenoma neklasifikuojama kitaip (FA NOS) Piktybiniai navikai suskirstyti į 2 grupes:
1. Minimaliai invazinė folikulinė karcinoma (MIFK) 2. Invazinė folikulinė karcinoma (IFK)
Daliai pacientų prieš operaciją buvo atliktas AP citologinis tyrimas. Iš viso AP atlikta 563 (37,46 %) pacientams, o neatlikta 940 (62,54 %) pacientų. Tyrimo metu buvo vertinami prieš operaciją
17
atliktos AP citologinio tyrimo rezultatai, jei jis buvo atliktas ne daugiau nei prieš vienerius metus laiko iki operacijos ir buvo punktuotas ne daugiau kaip vienas mazgas. Šiuos kriterijus atitiko 422 pacientai, kurie sudarė 28 % visos tiriamųjų grupės. Visi citologinių tyrimų atsakymai, įskaitant senesnių metų išvadas, rašytas pagal anksčiau taikytas klasifikacijos sistemas, buvo sugrupuoti pagal Bethesda sistemą (2007 m.) į 6 kategorijas [20]:
1. AP neinformatyvi (nediagnostinė) 2. Gerybiniai pakitimai
3. Nenustatytos reikšmės folikulinio epitelio atipija
4. Folikulinė ir Hürthle ląstelių neoplazija arba folikulinės neoplazijos įtarimas 5. Piktybinio naviko įtarimas
6. Piktybinis navikas
10.4. Duomenų analizės metodai
Duomenys apdoroti naudojant Microsoft Excel 2010 ir SPSS 20.0 programas. Naudota aprašomoji statistika. Kokybinių požymių reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas lyginamosiose grupėse tikrintas taikant Chi kvadrato požymių homogeniškumo kriterijų. Rezultatai aprašyti, pateikiant kokybinio požymio reikšmių dažnį ir santykinį dažnį lyginamosiose imtyse. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.
18
11.
REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
11.1. Tiriamųjų klinikinė morfologinė charakteristika
Tiriamųjų grupę sudarė 1229 (81,8%) moterys ir 274 (18,2%) vyrai. Gerybiniai navikai nustatyti 1115 (81,7%) moterų ir 249 (18,3%) vyrams. Piktybiniai navikai nustatyti 114 (82,0%) moterų ir 25 (18,0%) vyrams (1 lentelė). Piktybinių ir gerybinių navikų santykis abejose lyties grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,523). Mūsų gauti rezultatai sutapo su Rago ir bendraautorių [26] gautais rezultatais, tačiau skyrėsi nuo Sillery ir bendraautorių [27] bei Dosen ir bendraautorių [25], kur buvo įrodyta, jog vyriška lytis susijusi su naviko piktybiškumo rizika. Najafian ir kiti [16] nustatė, jog vienas iš rizikos veiksnių sirgti piktybiniais folikuliniais skydliaukės navikais buvo vyriška lytis (kartu su skydliaukės karcinomos šeimine anamneze ir radiacijos poveikiu).
1 lentelė. Gerybinių ir piktybinių navikų pasiskirstymas pagal lytį Folikuliniai navikai
Lytis Gerybiniai Piktybiniai
Moterys 1115 (81,7%) 114 (82,0%)
Vyrai 249 (18,3%) 25 (18,0%)
Iš viso 1364 (100%) 139 (100%)
Suskirsčius folikulinius navikus pagal histologinį tipą didžiausią dalį navikų sudarė FA NOS grupė, o mažiausią - MIFK (2 pav.).
19
Oksifilinės/Hürthle adenomos moterims nustatytos statistiškai reikšmingai dažniau nei vyrams (p<0,05) (2 lentelė). Literatūroje mažai studijų kuriose nagrinėja folikulinio naviko histologinių tipų sąsaja su lytimi. Dažniausiai aprašomos studijos, nagrinėjančios vieną tipą. Yi Wei Zhang ir bendraautorių [28] studijoje analizavo Hürthle ląstelių adenomas ir karcinomas ir nustatė, jog vyrai ir moterys vienodai dažniau sirgo oksifiline adenoma ir karcinoma, tuo tarpu, Melck ir bendraautoriai [23] nustatė, jog Hürthle ląstelių karcinoma dažniau nustatyta vyrams nei moterims.
2 lentelė. Navikų histologinių tipų pasiskirstymas pagal lytį Naviko histologinis tipas
Lytis Atipinė adenoma Trabekulinė/ mikrofoliku-linė adenoma Oksifilinė/ Hürthle adenoma Aktyvi/ toksinė adeno-ma Folikulinė adenoma neklasifi-kuojama kitaip Minimali invazinė folikulinė karcinoma Invazinė folikulinė karcinoma Moterys 96 (84,96%) 361 (80,76) 97* (89,81) 141 (82,94) 420 (79,85) 43 (76,78) 71 (85,54) Vyrai 17 (15,04%) 86 (19,24) 11* (10,19) 29 (18,06) 106 (20,15) 13 (23,22) 12 (14,46) Iš viso 113 (100%) 447 (100%) 108 (100%) 170 (100%) 526 (100%) 56 (100%) 83 (100%) * reikšminga, kai p<0,05.
Tiriamųjų amžius svyravo nuo 6 iki 87 metų, o amžiaus vidurkis buvo 49,45 ± 15,36 metų. Dažniausiai folikuliniai navikai diagnozuoti 41- 50 m. ir 51- 60 m. pacientams atitinkamai 323 (21,5%) ir 343 (22,8%), mažiausiai pacientams virš 81 m. amžiaus - 13 (0,9%) (3 pav.). Visose amžiaus grupėse pacientai vienodai dažnai sirgo gerybiniais bei piktybiniais folikuliniais skydliaukės navikais (p=0,79), kaip ir Došen ir bendraautorių [25] studijoje, kur tyrė paciento amžiaus ryšį su gerybiniais bei piktybiniais navikais.
Silery ir kitų [27] atliktoje studijoje folikuliniai navikai taip pat dažniausiai diagnozuoti 40-60 m. amžiaus pacientams, tačiau, kitaip nei mūsų studijoje, piktybiniai navikai dažniau diagnozuojami vyresnio amžiaus pacientams.
Jung Hyun Yoon ir bendraautorių [14] atliktame tyrime piktybiniai navikai taip pat nustatyti vyresniems pacientams. Pacientų sergančių folikuline karcinoma amžiaus vidurkis buvo didesnis nei sergančių folikuline adenoma.
Tačiau yra ir kitokią mokslinę informaciją pateikiančių mokslininkų. Najafian ir bendraautorių [16] tyrime buvo nustatyta, jog >45 m. amžiaus pacientams dažniau nustatomi gerybiniai navikai.
20
3 pav. Gerybinių ir piktybinių navikų pasiskirstymas pagal amžių (%)
Atipinė ir trabekulinė/mikrofolikulinė adenoma dažniausiai nustatyta 51- 60 metų, oksifilinė/ Hürthle ląstelių adenoma - 61- 70 m., aktyvi/ toksinė adenoma - 41- 50 m., FA NOS ir MIFK - 51- 60 m., o IFK 41- 50 m. amžiuje. Tuo tarpu FA NOS, MIFK, IFK mažiausiai nustatyta >81 m. amžiuje (3 lentelė).
Oksifilinių/ Hürthle ląstelių adenomos statistikai reikšmingai dažniau nustatomos >81 metų amžiuje nei kiti folikuliniai navikai (p=0,01). Mūsų tyrimo rezultatai dalinai sutapo su Yi Wei Zhang ir bendraautorių [28] studija, kur buvo nustatyta, jog Hürthle ląstelių navikai statistiškai reikšmingai dažniau diagnozuojami vyresnio amžiaus pacientams, o lyginant Hürthle ląstelių piktybinius ir gerybinius navikus tarpusavyje, piktybiniai navikai dažniau nustatomi vyresniems pacientams. Sanders ir kiti [31] studijoje lygino Hürthle ląstelių karcinomas ir folikulines karcinomas tarpusavyje ir nustatė, jog Hürthle ląstelių karcinoma dažniau nustatoma vyresnio amžiaus pacientams.
Tiriant piktybinių navikų histologinių tipų (MIFK ir IFK) sąsajas su amžiumi - statistikai reikšmingo skirtumo nerasta (p=0,091), tačiau matoma tendencija, jog IFK dažniau nei MIFK pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms, 71- 80 m. amžiaus grupėje IFK - 12 (85,7%), o MIFK - 2 (14,3%). Panašūs rezultatai gauti Jung Hee Shin ir bendraautorių [29] atliktoje studijoje, nustatyta, kad IFK statistiškai reikšmingai dažniau nustatomos vyresnio amžiaus pacientams.
21
3 lentelė. Folikulinių skydliaukės navikų histologinių tipų pasiskirstymas pagal amžių Naviko histologinis tipas
Amžiaus grupės Atipinė adenoma Trabekulinė /mikro-folikulinė adenoma Oksifilinė/ Hürthle ląstelių adenoma Aktyvi/ toksinė adeno-ma Folikulinė adenoma neklasifi-kuojama kitaip Minimali invazinė folikulinė karcinoma Invazinė folikul-inė karci-noma 0-20 3 (2,7%) 14 (3,1%) 3 (2,8%) 6 (3,5%) 22 (4,2%) 2 (3,6%) 1 (1,2%) 21-30 9 (8,0%) 44 (9,8%) 6 (5,6%) 15 (8,8%) 57 (10,8%) 9 (16,1%) 5 (6,0%) 31-40 18 (15,9%) 69 (15,4%) 12 (11,1%) 28 (16,5%) 94 (17,9%) 7 (12,5%) 14 (16,9%) 41-50 21 (18,6%) 92 (20,6%) 21 (19,4%) 44 (25,9%) 113 (21,5%) 10 (17,9%) 22 (26,5%) 51-60 32 (28,3%) 103 (23,0%) 23 (21,3%) 37 (21,8%) 117 (22,2%) 14 (25,0%) 17 (20,5%) 61-70 20 (17,7%) 82 (18,3%) 28 (25,9%) 33 (19,4%) 88 (16,7%) 12 (21,4%) 12 (14,5%) 71-80 9 (8,0%) 40 (8,9%) 9 (8,3%) 7 (4,1%) 32 (6,1%) 2 (3,6%) 12 (14,5%) >81 1 (0,9%) 2 (0,7%) 6* (5,6%) 0 (0,0 %) 3 (0,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Iš viso 113 (100 %) 447 (100 %) 108 (100 %) 170 (100 %) 526 (100 %) 56 (100%) 83 (100 %) *reikšminga, p<0,05.
Taigi, tyrime nustatėme, kad tarp gerybinių ir piktybinių skydliaukės folikulinių navikų klinikinių požymių skirtumų nėra, tačiau nustatyti reikšmingi skirtumai tarp folikulinių navikų histologinių tipų: oksifilinių/Hürthle ląstelių adenomos dažniau nustatomos moterims ir randamos dažniau >81 metų amžiuje nei kiti folikuliniai navikai.
11.2. Folikulinių adenomų ir karcinomų ryšys su naviko dydžiu
Tiriamieji pagal naviko dydį suskirstyti į 5 grupes. Ir piktybinių ir gerybinių navikų grupėse vyravo 1,01-2 cm dydžio navikai - 458 (30,5 %), mažiausiai rasta 0- 1cm dydžio navikų 115 (7,7%) (4 pav.). Gerybinių ir piktybinių navikų dažnis skirtingose dydžių grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,743), kaip ir Dosen ir kitų [25], Gauger ir kitų [24] bei Jung Hyun Yoon ir kitų [14] studijose. Gauger ir kiti [24] savo tyrime ieškojo ar operacijos metu rasto naviko dydis gali lemti didesnę/mažesnę operacijos apimtį. Tačiau išoperuotų FA ir FK dydis buvo panašus.
22
Jung Hyun Yoon ir kiti [14] savo studijoje ištyrė skydliaukės folikulinių navikų UG tyrimo duomenis ir nustatė, jog papilinių skydliaukės karcinomų folikuliniai variantai būna reikšmingai mažesni už FA ir FK, o tarp FA ir FK navikų dydžių reikšmingų skirtumų nerasta.
Priešingai nei mes Najafian ir bendraautoriai [16] savo tyrime teigė, jog mazgo dydis >4 cm kartu su sutrikusiu rijimu, spaudimo pojučiu kakle bei fizinio ištyrimo metu rasti daugybiniai mazgeliai susijęs su gerybiniu procesu.
4 pav. Navikų dydžių pasiskirstymas gerybinių ir piktybinių folikulinių navikų grupėse
FA NOS ir aktyvios/toksinės adenomos statistiškai reikšmingai rečiau nustatomos iki 1cm dydžio nei atipinės, trabekulinės/mikrofolikulinės bei oksifilinės/ Hürthle ląstelių adenomos (p=0,000). Taip pat nustatyta, jog statistiškai reikšmingai dažniau FA NOS randamos >4cm dydžio nei trabekulinės/mikrofolikulinės adenomos (p=0,000) (5 pav.). Mūsų studijoje gauti rezultatai nesutapo su Melck ir bendraautorių [23] rezultatais. Jie tyrė Hürthle ląstelių navikus ir nustatė, jog Hürthle ląstelių karcinomos dažniausiai nustatomos >4 cm dydžio. Taip pat ir Yi Wei Zhang ir kiti [28] nenustatė sąsajos su dydžiu. Tyrime gerybinių Hürthle ląstelių navikų dydžių vidurkis buvo 2,5±0,2cm, o piktybinių navikų - 4,5±0,7cm.
Tiriant piktybinių navikų histologinių tipų (MIFK ir IFK) sąsajas su naviko dydžiu - statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta (p=0,584), tačiau matomas ryškus skirtumas >4 cm dydžio grupėje. Joje IFK nustatoma dvigubai daugiau nei MIFK, atitinkamai 17 (68,0%) ir 8 (32,0%). Taip
23
pat ir Jung Hee Shin ir bendraautorių [29] atliktoje studijoje buvo pastebėta, jog IFK dažniau nustatomos didesnio dydžio nei MIFK.
5 pav. Navikų dydžių pasiskirstymas pagal navikų histologinį tipą
a, b reikšminga, kai p<0,05
Taigi, mūsų tyrimu nustatėme, kad gerybinių ir piktybinių navikų dydis statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau rasti reikšmingi skirtumai tarp skirtingų folikulinių adenomų tipų. Toksinės adenomos ir FA NOS reikšmingai dažniau randamos didesnės nei atipinės, trabekulinės/ mikrofolikulinės bei oksifilinės/ Hürthle ląstelių adenomos. FA NOS reikšmingai dažniau randamos >4 cm dydžio nei trabekulinės/mikrofolikulinės adenomos.
24
11.3. Folikulinių adenomų ir karcinomų citologinio tyrimo išvadų palyginimas
AP tyrimas buvo atliktas 422 pacientams. Folikulinės adenomos histologiškai diagnozuotos 374 (88,63%) pacientams, o folikulinės karcinomos - 48 (11,37 %) pacientams. Kai citologinė išvada priskirta II citologinei kategorijai (gerybiniai pakitimai), histologinėje pooperacinėje medžiagoje statistiškai reikšmingai dažniau buvo rasti gerybiniai folikuliniai navikai, o kai citologinė išvada buvo priskirta VI citologinei kategorijai (piktybinis navikas), tai dažniau buvo rasti piktybiniai folikuliniai navikai nei gerybiniai (p=0,000) (6 pav.). Didžioji pacientų dalis, dalyvavusių mūsų tyrime, buvo priskirti IV citologinei kategorijai (folikulinė ir Hürthle ląstelių neoplazija arba folikulinės neoplazijos įtarimas). Mūsų tyrimo rezultatai sutapo su Jack Yang ir bendraautorių [19] studijoje gautais rezultatais.
6 pav. Gerybinių ir piktybinių navikų pasiskirstymas pagal citologines kategorijas
I - AP neinformatyvi; II - gerybiniai pakitimai; III - nenustatytos reikšmės folikulinio epitelio atipija; IV - folikulinė ir Hürthle ląstelių neoplazija arba folikulinės neoplazijos įtarimas; V - piktybinio naviko
įtarimas; VI - piktybinis navikas. *reikšminga, p<0,05
Esant šiai tendencijai, kad gerybiniai skydliaukės folikuliniai navikai nustatomi dažniau II-oje, o piktybiniai VI-oje citologinėje kategorijII-oje, galime parinkti tinkamesnį gydymo metodą. Nustačius II-ą citologinę kategoriją gerybinio naviko tikimybė yra didesnė, todėl reikia rinktis mažiau
19,3% 21,7%* 13,4% 39,6% 4,8% 1,3%* 16,7% 8,3%* 8,3% 50% 4,2% 12,5%* 0 10 20 30 40 50 60 I II III IV V VI Citologinės kategorijos Gerybiniai Piktybiniai Folikuliniai navikai %
25
radikalų gydymo būdą, o nustačius VI citologinę kategoriją - radikalų. Tačiau matoma, jog kitose citologinėse kategorijose gerybinių ir piktybinių navikų dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tai parodo, kad vien citologinio tyrimo nepakanka, reikia kompleksiškai vertinti visų tyrimų rezultatus ir, žinoma, ateityje reikia ieškoti ne tik naujų diagnostikos kriterijų, bet ir kitų diagnostikos metodų padėsiančių diferencijuoti skydliaukės folikulinius navikus.
Atipinių adenomų grupėje statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta V citologinė kategorija nei aktyvių/toksinių bei FA NOS adenomų grupėje, o FA NOS grupėje statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta II citologinė kategorija nei trabekulinių/mikrofolikulinių adenomų grupėje. Taip pat oksifilinių/ Hürthle adenomų grupėje statistiškai reikšmingai rečiau nustatoma I citologinė kategorija nei aktyvių/toksinių adenomų grupėje (4 lentelė) (p=0,000).
4 lentelė. Citologinės kategorijos pagal navikų histologinį tipą
Naviko histologinis tipas Citolo-ginės katego-rijos Atipinė adenoma Trabekulinė /mikrofolik ulinė adenoma Oksifilinė/ Hürthle ląstelių adenoma Aktyvi/ toksinė adenoma Folikulinė adenoma neklasifi- kuojama kitaip Minimaliai invazinė folikulinė karcinoma Invazinė folikulinė karcinoma I 1 (4,0%) 24 (16,9%) 2b (4,9%) 13a (37,1%) 32 (24,4%) 5 (27,8%) 3 (10,0%) II 2 (8,0%) 23b (16,2%) 4 (9,8%) 10 (28,6%) 42a (32,1%) 2 (11,1%) 2 (6,7%) III 2 (8,0%) 18 (12,7%) 6 (14,6%) 6 (17,1%) 18 (13,7%) 1 (5,6%) 3 (10,0%) IV 12 (48,0)% 65 (45,8%) 28 (68,3%) 5 (14,3%) 38 (29,0%) 8 (44,4%) 16 (53,3%) V 6a (24,0%) 10 (7,0%) 1 (2,4%) 0b (0,0%) 1b (0,8%) 0 (0,0%) 2 (6,7%) VI 2 (8,0%) 2 (1,4%) 0 (0,0%) 1 (2,9%) 0c (0,0%) 2 (11,1%) 4a (13,3%) Iš viso 25 (100,0%) 142 (100,0%) 41 (100,0%) 35 (100,0%) 131 (100,0%) 18 (100,0%) 30 (100,0%)
Santrumpos: I - AP neinformatyvi; II - gerybiniai pakitimai; III - nenustatytos reikšmės folikulinio epitelio atipija; IV - folikulinė ir Hürthle ląstelių neoplazija arba folikulinės neoplazijos įtarimas; V - piktybinio naviko įtarimas; VI - piktybinis navikas. a, b, c, kai p<0,05.
Yra atlikta mažai studijų su skydliaukės folikulinių navikų histologiniais tipais ir citologinėmis kategorijomis. Daugelis jų tiria Hürthle ląstelių navikus. Ito ir bendraautorių [30] atliktoje studijoje nustatyta, jog ir gerybiniai ir piktybiniai oksifilinių/ Hürthle ląstelių navikai dažniausiai patenka į IV citologinę kategoriją. Šie rezultatai sutapo su mūsų tyrimo, tačiau mūsų tyrime gauti rezultatai nebuvo statistiškai reikšmingi.
26
Taigi, tyrime nustatėme, kad gerybinių ir piktybinių navikų citologinės kategorijos reikšmingai skyrėsi, histologiškai diagnozuotoms folikulinėms adenomoms aspiracinėje punkcijoje dažniau nustatyta II citologinė kategorija, o folikulinėms karcinomoms - VI citologinė kategorija, o tai yra svarbu parenkant tinkamiausią gydymo metodą. Lyginant histologinius folikulinių navikų tipus skirtumai rasti tik tarp folikulinių adenomų tipų.
27
12. IŠVADOS
1. Vyrai ir moterys, taip pat kaip ir skirtingo amžiaus pacientai gerybiniais ir piktybiniais folikuliniais navikais sirgo vienodai dažnai, Hürthle ląstelių adenomos histologinis tipas buvo dažnesnis moterims bei pacientams virš 80 m amžiaus.
2. Gerybiniai ir piktybiniai navikai buvo panašaus dyžio, toksinės ir folikulinės adenomos (NOS) buvo didesnės nei atipinės, mikrofolikulinės/trabekulinės ar Hiurthle ląstelių adenomos. Didžiausios (virš 4 cm) buvo diagnozuojamos folikulinės adenomos (NOS).
3. Histologiškai diagnozuotoms folikulinėms adenomoms aspiracinėje punkcijoje citologiškai reikšmingai dažniau nustatyti gerybiniai pakitimai (II citologinė kategorija), o folikulinėms karcinomoms – piktybinis navikas (VI citologinė kategorija).
28
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Agate L, Lorusso L, Elisei R. New and old knowledge on differentiated thyroid cancer epidemiology and risk factors. J Endocrinol Invest. 2012; 35(6): 3–9.
2. Cancer of the thyroid – cancer stat facts [internet]. Seer.cancer.gov. 2017. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/thyro.html.
3. Zhang J, Hu B. Sonographic Features of Thyroid Follicular Carcinoma in Comparison With Thyroid Follicular Adenoma. J Ultrasound Med. 2014;33(2):221-7.
4. Seo H, Lee D, Park S, Min H, Na D. Thyroid follicular neoplasms: Can sonography distinguish between adenomas and carcinomas?. J Clinical Ultrasound. 2009;37(9):493-500.
5. Hagag P, Strauss S, Weiss M. Role of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in evaluation of nonpalpable thyroid nodules. Thyroid.1998; 8:989–5.
6. Park H, Park W, Kim S, Choi S, Cho Y, Kang S et al. Cytologic Features of Folliculars Adenoma and Follicular Carcinoma of the Thyroid: A Study on the Likelihood of Cytologic Diagnosis by Fine Needle Aspiration Cytology. Korean J Cytopathol. 2008;19(2):152-9. 7. Sudha R. Kini. Thyroid cytopathology: an atlas and text [Internet]. 1st ed. Lippincott Williams
& Wilkins; 2008: 100-1. Available from:
https://books.google.lt/books?id=rX1AYczWoNkC&printsec=frontcover&hl=lt#v=onepage&q &f=fals.
8. Mišeikytė-Kaubrienė E, Ulinskas K, Smailytė G. Skydliaukės vėžys Lietuvoje: išgyvenamumo pokyčiai ir jiems įtakos turintys veiksniai. Medicinos teorija ir praktika 2016;22(1):39-45. 9. Yuri E. Nikiforov,Paul W. Biddinger, Lester D. R. Thompson. Diagnostic pathology and
molecular genetics of the thyroid. Humana Press Inc; 2012. 119-20.
10. Hundahl S, Fleming I, Fremgen A, Menck H. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. Cancer. 1998;83(12):2638-48. 11. Chung-Yau Lo, Wai-Fan Chan. Follicular Thyroid Carcinoma. The Role of Histology and
Staging Systems in Predicting Survival. 2005 Nov; 242(5): 708-15.
12. Ronald A. Dellelis, Ricardo V. Lloyd. Pathology and Genetics. Tumors of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press; 2004.100-1.
13. Lloyd V. Differential diagnosis and molecular advances. Endocrine pathology. Second Edition. Springer Science & Business Media; 2010. 202-3.
14. Yoon J, Kim E, Youk J, Moon H, Kwak J. Better Understanding in the Differentiation of Thyroid Follicular Adenoma, Follicular Carcinoma, and Follicular Variant of Papillary Carcinoma: A Retrospective Study. Int J Endocrinol. 2014;2014:1-9.
29
15. Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick D, Valcavi R, Hegedüs L et al. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. Endocr Prac. 2010;16(1):1-43.
16. Najafian A, Olson M, Schneider E, Zeiger M. Clinical Presentation of Patients with a Thyroid Follicular Neoplasm: Are there Preoperative Predictors of Malignancy?. Ann Surg Oncol. 2015;22(9):3007-13.
17. Popoveniuc G, Jonklaas J. Thyroid Nodules. Med Clin North Am. 2012;96(2):329-49.
18. Kamran S, Marqusee E, Kim M, Frates M, Ritner J, Peters H et al. Thyroid Nodule Siz e and Prediction of Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):564-70.
19. Yang J, Schnadig V, Logrono R, Wasserman P. Fine-needle aspiration of thyroid nodules: A study of 4703 patients with histologic and clinical correlations. Cancer. 2007;111(5):306-15. 20. Cibas E, Ali S. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid.
2009;19(11):1159-65.
21. Sclabas G, Staerkel G, Shapiro S, Fornage B, Sherman S, Vassillopoulou-Sellin R et al. Fine-needle aspiration of the thyroid and correlation with histopathology in a contemporary series of 240 patients. Am J Surg. 2003;186(6):702-10.
22. Baloch Z, Fleisher S, LiVolsi V, Gupta P. Diagnosis of ‘‘follicular neoplasm‘‘: A gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol. 2002;26(1):41-4.
23. Melck A, Bugis S, Baliski C, Irvine R, Anderson D, Wilkins G et al. Hemithyroidectomy: the preferred initial surgical approach for management of Hurthle cell neoplasm. Am J Surg. 2008;191(5):593-7.
24. Gauger P, Reeve T, Delbridge L. Intraoperative decision making in follicular lesions of the thyroid: is tumor size important? J Am Coll Surg. 1999;189(3):253-8.
25. Dosen D, Turić M, Smalcelj J, Janusić R, Pastorić Grgić M, Separović V. The value of frozen section in intraoperative surgical management of thyroid follicular carcinoma. Head & Neck. 2003;25(7):521-8.
26. Rago T, Di Coscio G, Basolo F, Scutari M, Elisei R, Berti P et al. Combined clinical, thyroid ultrasound and cytological features help to predict thyroid malignancy in follicular and Hrthle cell thyroid lesions: results from a series of 505 consecutive patients. Clin Endocrinol. 2007;0(0).
27. Sillery J, Reading C, Charboneau J, Henrichsen T, Hay I, Mandrekar J. Thyroid Follicular Carcinoma: Sonographic Features of 50 Cases. Am J Roentgenol. 2010;194(1):44-54.
30
28. Zhang Y, Greenblatt D, Repplinger D, Bargren A, Adler J, Sippel R et al. Older Age and Larger Tumor Size Predict Malignancy in Hürthle Cell Neoplasms of the Thyroid. Ann Surg Oncol. 2008;15(10):2842-6.
29. Shin J, Han B, Ko E, Oh Y, Kim J. Differentiation of widely invasive and minimally invasive follicular thyroid carcinoma with sonography. Eur J Radiol. 2010;74(3):453-7.
30. Ito Y, Hirokawa M, Miyauchi A, Kihara M, Yabuta T, Masuoka H et al. Diagnosis and surgical indications of oxyphilic follicular tumors in Japan: Surgical specimens and cytology. Endocr J. 2016;63(11):977-82.
31. Sanders L, Silverman M. Follicular and Hrthle cell carcinoma: Predicting outcome and directing therapy. Surgery. 1998;124(6):967-74.
32. Papadimos D, Beaty A, Bethwaite P, Braye S, Carter Ch, Chong G et al. Thyroid cytology structured reporting protocol, 1st edition. Austral Clin Prac Guidelines. 2014; 14-24.
