LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS RADIOLOGIJOS KLINIKA Ausma Norkutė Magistrinis darbas
INKSTŲ ŠVIESIŲJŲ LĄSTELIŲ VĖŢIO PIKTYBIŠKUMO LAIPSNIO NUSTATYMAS KOMPIUTERINĖS TOMOGRAFIJOS METODU
Darbo vadovė: m. dr. Algirda Venclauskienė
2016 Kaunas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 5
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6
5. SANTRUMPOS ... 7
6. SĄVOKOS ... 8
7. ĮVADAS ... 9
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 10
9. LITERATŪROS APŢVALGA ... 11
9.1 Inkstų navikų radiologinė diagnostika ... 11
9.2 Kompiuterinės tomografijos fazės ir jų reikšmė inkstų navikų diagnostikoje ... 11
9.3 Inkstų navikų histologiniai tipai ... 12
9.3.1 Inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos histologija ir klasifikacija ... 12
9.3.2 Histologinių inkstų vėţio tipų ryšys su ligos prognoze... 13
9.3.3 Inkstų navikai ir jų skirtumai kompiuterinės tomografijos vaizduose ... 13
9.4 Inkstų navikai ir inkstų cistos ... 14
9.5 Inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos diferenciacijos laipsnio ryšys su navikų parametrais .. 14
10. TYRIMO METODIKA ... 17
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 18
12. IŠVADOS ... 23
3
1. SANTRAUKA
Magistrinio darbo autorius: Ausma Norkutė
Magistrinio darbo vadovas: m. dr. Algirda Venclauskienė
Darbo pavadinimas: inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio piktybiškumo laipsnio nustatymas kompiuterinės tomografijos metodu.
Tyrimo tikslas - palyginti kaip koreliuoja kompiuterinės tomografijos metodu išmatuotas inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankis su vėţio piktybiškumo laipsniu, nustatytu histologinio tyrimo metu. Darbo uţdaviniai: 1. Kompiuterinės tomografijos metodu išmatuoti skirtingos diferenciacijos inkstų šviesiųjų ląstelių navikų tankį natyvinėje ir kontrastinėse fazėse: arterinėje, veninėje ir ekskrecinėje. 2. Palyginti kaip koreliuoja naviko tankis su naviko diferenciacijos laipsniu. 3. Nustatyti inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio kritinę reikšmę, leidţiančią kompiuterinės tomografijos tyrimo metu numatyti skirtingus piktybiškumo laipsnius.
Tyrimo metodas. Atliktas retrospektyvinis tyrimas ligos istorijų ligonių, tirtų ir operuotų 2013 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno Klinikose dėl inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio. Pakartotinai perţiūrėti kompiuterinės tomografijos vaizdai. Vertintas inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankis skirtingose kompiuterinės tomografijos fazėse: natyvinėje, arterinėje, veninėje ir ekskrecinėje. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS programą. Analizuotos 50 pacientų ligos istorijos. Rezultatai. Ryškiausi inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio pokyčiai nustatyti veninėje kompiuterinės tomografijos tyrimo fazėje. Maţiausi naviko tankiai kontrastinėse fazėse buvo nustatyti tiriant blogos diferenciacijos laipsnio (G3) inkstų šviesiųjų ląstelių vėţį. Vidutinės(G2) ir blogos(G3) diferenciacijos laipsnio inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankis statistiškai reikšmingai skyrėsi veninėje (p=0,006) ir ekskrecinėje (p=0,001) kompiuterinės tomografijos fazėse. Nerasta ţenklios koreliacijos tarp KT tyrimo metu nustatyto inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio ir skirtingo vėţio piktybiškumo laipsnio, nustatyto histologinio tyrimo metu. Roc kreivės analizės metodu nustatytos inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio kritinės tankio reikšmės parodė, kad kompiuterinės tomografijos tyrimo metu leidţia diagnozuoti vidutiniškai diferencijuotą inkstų vėţį 70,9% (p=0,0052), o blogai diferencijuotą - 76,2% (p=0,0003). Išvados. Ryškiausi inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio pokyčiai nustatyti veninėje KT tyrimo fazėje. Ţymesnės koreliacijos tarp inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio ir vėţio piktybiškumo laipsnio nenustatyta. KT tyrimo metu galimadiagnozuoti70,9% vidutiniškai diferencijuotą ir 76,2% blogai diferencijuotą inkstų šviesiųjų ląstelių vėţį.
4
2. SUMMARY
Master‗s thesis author: Ausma Norkutė
Master‗s thesis adviser: Algirda Venclauskienė
Title: the assessment of differentiation grade in renal clear cell carcinoma by computed tomography.
The aim of this study- to compare correlation ofrenal clear cell carcinoma between density Measured by computed tomography and tumor differentiation grade in histological findings. Objectives of the study: 1.To measure density of various differentiation renal clear cell carcinoma defined by computed tomography in unenhanced phase and enhanced phases: arterija l(corticomedullary), venous (nephrographic) andexcretory. 2. To compare correlation of renal clear cell carcinoma between tumor density and tumor differentiation grade.
3. To assess the critical value of density of renal clear cell carcinoma, that allows to identify various differentiation grades of renal clear cell carcinoma by computed tomography.
Matherials and method. The retrospective study of case histories of patients treated with renal clear cell carcinoma in Lithuanian University of Health Sciences, KaunasClinics in 2013. Images of computed tomography were analyzed. Density of renal clear cellcarcinoma was measured with computed tomography in unenhanced and enhanced phases.SPSS program was used for statistical analysis. 50 case histories of patients were involved in this study. Results. The most significant alterations of density of renal clear cell carcinoma were seen in venous phase of computed tomography. The poorly differentiated (G3) renal clear cell carcinoma had lowest density which was seen in enhanced phases of computed tomography. The density of renal clear cell carcinoma were significantly difference between moderately (G2)and poorly (G3) differentiated tumors in venous (p=0,006) and excretory (p=0,001) phases. There was no clear correlation between densities measured by computed tomography and tumor differentiation grade in histological findings. The critical values of density of renal clear cell carcinoma estimated with ROC curve analysis method identified, that computed tomography allows to diagnose moderately differentiated (G2) tumor in 70,9% (p=0,0052) and poorly differentiated (G3) tumor in 76,2% (p=0,0003).
Conclusions. The most viewy density alterations of renal clear cell carcinoma were identified in venous phase of computed tomography. There was no clear correlation between renal tumor densities and tumor differentiation grade. The computed tomography allows to diagnose G2 tumor in 70,9% and G3 renal tumor in 76,2%.
5
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Etikos komiteto leidimas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC-MF-234, išdavimo data: 2014-12-11.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
6
5. SANTRUMPOS
UG - ultragarsinis tyrimas KT - kompiuterinė tomografija
MRT - magnetinio rezonanso tomografija HU - Hounsfieldo vienetas
TNM – T- pirminio naviko dydis, N- sritiniai limfmazgiai, M- tolimosios metastazės G1- gerai diferencijuotas navikas
G2 - vidutiniškai diferencijuotas navikas G3 - blogai diferencijuotas navikas
LSMU- Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
MACE (maximum contrast enhancement in Hounsfield units) - skirtumas tarp didţiausio tankio natyvinėje ir maţiausiai trijose vietose išmatuoto naviko tankio kontrastinėje fazėje
7
6. SĄVOKOS
Arterinė (kortikomeduliarinė) fazė - pirmoji kontrastinė kompiuterinės tomografijos fazė, išryškėjanti praėjus 35-85s po intraveninės kontrastinės medţiagos suleidimo.
Ekskrecinė fazė – galutinė kontrastinė kompiuterinės tomografijos fazė, išryškėjanti praėjus 3-5 minutėms po intraveninės kontrastinės medţiagos suleidimo.
Natyvinė fazė - kompiuterinės tomografijos fazė, kuri gaunama nenaudojant intraveninio kontrasto. Navikų diferenciacijos (piktybiškumo) laipsnis – ląstelių brandumą rodantis laipsnis. G1- gero diferenciacijos laipsnio navikas, G2- vidutiniškai diferencijuotas navikas, G3- blogo diferenciacijos laipsnio navikas, G4- nediferencijuotas navikas.
Šviesiųjų ląstelių karcinoma - tai daţniausiai pasitaikantis inkstų vėţio histologinis tipas. Šviesiųjų ląstelių karcinomos ląstelėse gausu glikogeno ir lipidų, tiriant mikroskopu, atskiros šio vėţio ląstelės atrodo labai blyškios ir šviesios.
Veninė (nefrografinė) fazė - kontrastinė kompiuterinės tomografijos fazė, išryškėjanti praėjus 85-180s po intraveninės kontrastinės medţiagos suleidimo.
8
7. ĮVADAS
Lietuvos vėţio registro duomenimis, 2012 metais buvo uţregistruoti 770 nauji inkstų vėţio atvejai. Iš visų piktybinių navikų inkstų vėţys nustatytas 4% atvejų. 434 kartus šis onkologinis susirgimas diagnozuotas vyrams, 336 - moterims. Lietuvoje nuo inkstų vėţio 2012 metais mirė 283 ţmonių (iš jų- 126 moterys ir 157 vyrai) [1]. Lyginant su kitų lokalizacijų navikais, šis piktybinis susirgimas nėra daţnas, tačiau tik ankstyva diagnostika padeda pasiekti gerų gydymo rezultatų [2]. Ankstyvą diagnostiką apsunkina tai, kad daţniausiai pasitaikančių inkstų vėţio simptomų triada - hematurija, juosmens skausmas, apčiuopiamas darinys pilvo ertmėje, pasireiškia jau paţengus ligai. Maţi inkstų navikai daţniausiai yra besimptomiai ir 30-40% atvejų diagnozuojami atsitiktinai (dėl kitų prieţasčių atliekant radiologinius pilvo ir retroperitoninio tarpo organų tyrimus (ultragarsinį tyrimą (UG), kompiuterinę tomografiją (KT), magnetinio rezonanso tomografija (MRT)) [3,4]. 25-30% atvejų diagnozavus inkstų karcinomą, randamos ir metastazės. 2% atvejų- išplitimas į abu inkstus [5]. Įtarus inkstų naviką, pirmiausia atliekamas inkstų UG tyrimas. Diagnozės patikslinimui, patvirtinimui, klinikinės stadijos nustatymui - KT ar, rečiau, MRT tyrimai [3,4].
Klinikinėje praktikoje priešoperacinė naviko histologinė verifikacija esant operabiliam navikui neatliekama. KT yra jautrus ir tikslus metodas, kuris laikomas auksiniu diagnostikos standartu.KT padeda diagnozuoti ir diferencijuoti inkstų vėţį ir palengvina operacinio gydymo planavimą [4,6]. Galimybė KT tyrimu nustatyti naviko piktybiškumą galėtų pakeisti perkutaninę inkstų navikų biopsiją. Naviko diferenciacijos laipsnio nustatymas KT metodu palengvintų klinikinių sprendimų priėmimą. Nustačius nedidelio diferenciacijos laipsnio inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomą, būtų galima pasirinkti maţiau invazines gydomąsias procedūras ar stebėjimą [7]. Šviesiųjų inkstų ląstelių karcinomos diagnostikai KT tyrimas turi didţiausią reikšmę, kadangi šio tipo inkstų navikas yra labiausiai vaskuliarizuotas, o jo tankumas KT kontrastinių fazių metu yra didţiausias [4,5].
9
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas: palyginti kaip koreliuoja kompiuterinės tomografijos metodu išmatuotas inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankis su vėţio piktybiškumo laipsniu, nustatytu histologinio tyrimo
metu.
Darbo uţdaviniai:
1. Kompiuterinės tomografijos metodu išmatuoti skirtingos diferenciacijos inkstų šviesiųjų ląstelių navikų tankį natyvinėje ir kontrastinėse fazėse: arterinėje, veninėje ir ekskrecinėje.
2. Palyginti kaip koreliuoja naviko tankis su naviko diferenciacijos laipsniu.
3. Nustatyti inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio kritinę reikšmę, leidţiančią kompiuterinės tomografijos tyrimo metu numatyti skirtingus piktybiškumo laipsnius.
10
9. LITERATŪROS APŢVALGA
9.1 Inkstų navikų radiologinė diagnostika
Radiologinių inkstų navikų diagnostikos metodų taikymas priešoperaciniame laikotarpyje svarbus numatant ligos prognozę, planuojant chirurginį gydymą ir jo strategiją [7,8]. Jeigu operacija nėra numatoma kaip pagrindinis gydymo būdas, neoperabilių navikų atveju atliekama perkutaninė inksto naviko biopsija. Esant operabiliam navikui, biopsija neatliekama dėl: galimo navikinių ląstelių išsisėjimo, subkapsulinės hematomos susidarymo rizikos ar galimo klaidingai neigiamo histologinio tyrimo atsakymo [2]. M. Jievaltas išskyrė pagrindinius radiologinių tyrimų tikslus: diferencijuoti piktybinius inkstų navikus nuo gerybinių, nustatyti naviko dydį, lokalizaciją, lokalų išplitimą, išplitimą į apatinę tuščiąją veną, trombus, limfmazgių pakitimus ir metastazes [4]. UG tyrimas, diagnozuojant inkstų navikus, pasiţymi 91% jautrumu ir 67% specifiškumu [9]. Ultragarsinio tyrimo metu diagnozuotas inksto darinys, panašus į navikinį darinį, turi būti ištirtas KT [2]. KT tyrimu vertinamas inkstų naviko išplitimas, diferencijuojamas piktybinis darinys nuo nepiktybinio. KT tyrimo jautrumas diagnozuojant inkstų navikus siekia 85%, specifiškumas - 63% [9].
9.2 KT fazės ir jų reikšmė inkstų navikų diagnostikoje
KT tyrimo metu tiriant inkstų navikus svarbios natyvinė ir kontrastinės fazės. Natyvinėje fazėje galima nustatyti inkstų naviko lokalizaciją, riebalinius intarpus, hemoragijas, kitus morfologinius ypatumus. Ši fazė atliekama visuomet ir yra svarbi nustatant bazinį inkstų darinio tankį, kurio pokyčiai vėliau lyginami su tankiu kontrastinėse fazėse. Inkstų dariniai natyvinėje fazėje daţnai būna izodensiniai inkstų parenchimai. Piktybiškumo tikimybė didėja, jeigu natyvinės fazės metu nustatytas naviko tankis siekia ne maţiau 20 HU [5].Išskiriamos kelios kontrastinės fazės: arterinė (kortikomeduliarinė), veninė (nefrografinė) ir ekskrecinė [5].
Kortikomeduliarinėje kontrastinėje fazėje (pradţia 35-85s po kontrastinės medţiagos suleidimo) išryškėja inkstų ţievinis sluoksnis, hipervaskuliarūs navikai ima kaupti kontrastinę medţiagą. Ši fazė svarbi vertinant inkstų kraujagysles, jų anatomiją ir naviko kraujotaką. Tačiau sunku nustatyti maţus, blogai vaskuliarizuotus inkstų šerdies navikus. Jie šioje fazėje kontrastą kaupia blogai, todėl vizualizuojami prastai. Taip pat kyla sunkumų nustatant maţus, gerai vaskuliarizuotus inkstų ţievės navikus. Pastarieji daţnai yra tokio paties tankumo kaip ir šalia esanti inkstų ţievė [5].
11 Nefrografinės fazės pradţia yra85-180s po kontrastinės medţiagos suleidimo. Ji skirstoma į ankstyvąją ir vėlyvąją. Nefrografinės fazės metu inksto parenchima - homogeniška. Ši fazė tinkamiausia nustatant ir charakterizuojant maţus inkstų darinius [5]. Ekskrecinė fazė prasideda praėjus 3-5min. po kontrastinės medţiagos suleidimo. Jos metu galima įvertinti naviko plitimą į kolektorinę sistemą ir centrinės inksto dalies navikus. Tai ypač svarbu planuojant operacijos apimtį. Ekskrecinės fazės metu galima nustatyti naviko peraugimą į taureles ar geldeles [5].
9.3 Inkstų navikų histologiniai tipai
9.3.1 Inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos histologija ir klasifikacija
Skiriami keli pagrindiniai inkstų vėţio histologiniai tipai: šviesiųjų ląstelių (nustatomi daţniausiai ir sudaro apie 70% tarp visų inkstų navikų), papiliariniųlasteliu ir chromofobinių lastelių [5].Inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos ląstelėse gausu glikogeno ir lipidų. Riebalų kiekis ląstelėje susijęs su naviko diferenciacijos laipsniu. Jam blogėjant, lipidų kiekis ląstelėje maţėja. Gerai diferencijuotai inksto šviesiųjų ląstelių karcinomai būdingi maţi, hiperchromiški ir apvalūs ląstelių branduoliai. Blogėjant naviko diferenciacijai ląstelių branduoliai didėja (kartu nustatomi ir dideli branduolėliai), pasidaro netaisyklingos formos, aplink branduolius atsiranda difuzinis ar citoplazmos eozinofiliškumas, nustatomi kalcifikatai, nekrozės plotai ir hemosiderino sankaupos [4].
Klinikinėje praktikoje naudojama Fuhrmano inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomų klasifikacija [10]. Ši klasifikacija remiasi naviką sudarančių ląstelių branduolių dydţiu, forma ir deformacijomis. Pagal Fuhrmano klasifikaciją, G1 diferenciacijos laipsnio inkstų naviko ląstelėms būdingi maţi, apvalūs, vienodi branduoliai su vos pastebimomis nukleolėmis; G2 (nustatomas 40% atvejų) laipsnio navikai pasiţymi šiek tiek netaisyklingais branduoliais, kurių diametras siekia 15 mikronų; G3 laipsniui (nustatomas 30-40% atvejų) būdingi labai netaisyklingi branduoliai ir laisvas chromatinas. Branduolių diametras siekia 20 mikronų; G4 (nustatomas 15% atvejų) navikui būdingos gausios mitozės, multilobulinės ir pleomorfinės ląstelės. G1 ir G2 priskiriami prie maţo, o G3 ir G4- prie didelio diferenciacijos laipsnio [11,12].Nustatant branduolių diferenciacijos laipsnį, svarbu ištirti visą naviką ir neatsiţvelgiant į ląstelių kiekį, nustatyti aukščiausią laipsnį [4]. Ląstelių brandumą nurodantis diferenciacijos laipsnis didţiausią reikšmę turi inksto šviesiųjų ląstelių karcinomos prognozei [13].
12 9.3.2 Histologinių inkstų vėţio tipų ryšys su ligos prognoze
Nuo inkstų vėţio histologinio tipo priklauso ligos prognozė ir penkerių metų išgyvenamumas. Inkstų šviesiųjų ląstelių karcinoma, lyginant su papiliarine ir chromofobine karcinomomis, pasiţymi nepalankiausia prognoze [5,14,15]. Penkerių metų išgyvenamumas inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos atveju siekia 44-69%[7,16,17]. Chavielle ir bendraautorių studijos duomenimis, penkerių metų išgyvenamumas, inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos atveju siekia 68,9% [14]. Šio histologinio tipo karcinoma linkusi metastazuoti [15].
9.3.3 Inkstų navikai ir jų skirtumai KT vaizduose
Kompiuterinės tomografijos vaizduose inkstų navikams būdingi tokie poţymiai: netaisyklingos formos, neaiškių ribų dariniai, centrinėje naviko dalyje nekrozinės ar cistinės sritys, skirtingai kaupiančios kontrastinę medţiagą [4]. Nekrozės nustatymas susijęs su aukštesniu inkstų karcinomos diferenciacijos laipsniu, vėlesne stadija ir blogesne ligos prognoze [18]. Inkstų šviesiųjų ląstelių navikas kompiuterinėje tomogramoje daţniausiai matomas kaip apvalus, gerai ribotas, virš inksto paviršiaus iškilęs darinys. Nekrotiniai ar cistiniai intarpai inkstų darinyje taip pat labai būdingi šviesiųjų ląstelių inkstų karcinomai [4,5].
Kim J. K. ir kolegos nustatė, kad inkstų šviesiųjų ląstelių karcinoma KT vaizduose matoma kaip heterogeninis darinys, pasiţymintis didesniu tankiu (vidutiniškai 106±48 HU parenchiminėje fazėje ir 62±25 HU ekskrecinėje fazėje). KT kortikomeduliarineje fazėje nustatytas naviko tankis didesnis nei 84HU, o ekskrecinėje- didesnis nei 44HU - būdinga inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomai [19]. Jinzaki ir jo kolegų tyrime šviesiųjų ląstelių karcinoma kortikomeduliarinėje fazėje pasiţymi didesniu nei 100 HU tankiu [20].Dar vienoje studijoje nustatyta, jog arterinėje fazėje išmatuotas didesnis nei 74HU inkstų darinio tankis būdingas šviesiųjų ląstelių karcinomai [21]. Taip pat pastebėta, jog pagal naviko tankį skirtingose kontrastinėse fazėse, galima atskirti šviesiųjų ląstelių karcinomą nuo: papiliarinės karcinomos – 85%, chromofobinės karcinomos - 84% tikslumu. Šviesiųjų ląstelių karcinoma kortikomeduliarinėje fazėje pasiţymi didesniu tankiu papiliarinė karcinoma [22,23].Kalcinatai pasitaiko apie 30% inkstų karcinomų atvejų [5]. Naviko kalcifikacija, esant šviesiųjų ląstelių inkstų karcinomai, lyginant su kitų histologinių tipų inkstų navikais, pasitaiko rečiau (11%atvejų). Kalcifikatai daţnesni papiliarinio (32%) ir chromofobinio (38% atvejų) tipų inkstų vėţiui [19]. Kontrastinių fazių metu šviesiųjų ląstelių inkstų karcinoma pasiţymi dideliu tankiu [5,20]. Didesnis naviko tankis susijęs su jo hipervaskuliarumu [20].
13 9.4 Inkstų navikai ir inkstų cistos
Naviko tankumas kontrastinėse fazėse priklauso nuo: kontrastinės medţiagos kiekio, jos suleidimo greičio ir audinio, sudarančio darinį, tipo. Pastarasis veiksnys labai svarbus diferencijuojant inkstų naviką nuo inkstų cistos. Inkstų cista pasiţymi nedideliu tankiu (0-20 HU), nedidėjančiu kontrastinių fazių metu. Nuo aplinkinio audinio cistą skiria plona ir lygi sienelė. Inkstų navikui būdingas didesnis tankis (>20 HU), didėjantis kontrastinių fazių metu, daţnai aptinkami kalcifikatai, sudarantys darinio viduje pertvarėles. Solidinius inkstų darinius nuo cistinių tiksliau diferencijuoja ultragarsinis tyrimas. Inkstų cistai būdingi ultragarsiniai poţymiai: viduje nėra echogeninių masių, plona, lygi ir gerai matoma sienelė, taisyklinga, apvali ar ovali forma. Nuo cistos šonų matomi akustiniai šešėliai [5].Tačiau optimaliausias tyrimo metodas diagnozuojant komplikuotas inkstų cistas ir diferencijuojant jas su inkstų navikais yra MRT [9].K. Ishigami ir bendraautorių atliktame tyrime buvo išskirti du inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomų tipai: cistinių ląstelių ir solidinis. Nustatyta, jog cistinio tipo inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomoms (88,5% atvejų) būdinga G1 arba G2 diferenciacijos laipsniai. Solidinio tipo inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomoms - G3 ar G4. Cistinio tipo inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos atveju galima taikyti maţiau invazyvius gydymo metodus. Reikšmingos koreliacijos tarp cistinio naviko dydţio ir jo diferenciacijos laipsnio nenustatyta, tačiau solidinio tipo inkstų naviko dydis koreliuoja su ląstelių diferenciacijos laipsniu [11].
9.5 Inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos diferenciacijos laipsnio ryšys su navikų parametrais
Inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos tankis koreliuoja su naviko diferenciacijos laipsniu. Tai patvirtino keletas klinikinių tyrimų [25,26]. Pagal inkstų šviesiųjų ląstelių naviko tankį galima nustatyti naviko diferenciacijos laipsnį 84% jautrumu ir 93%specifiškumu. Kortikomeduliarinėje fazėje nustatytas maţas inkstų naviko tankis būdingas aukšto diferenciacijos laipsnio navikams [27]. M. Villalobos-Gollas su kolegomis tyrė KT tyrimo metu nustatytos didţiausios naviko hipodensinės zonos tankio koreliaciją su naviko diferenciacijos laipsniu. Nustatyta, jog nedidelio tankio navikai, kuriuose dominuoja hipodensinės zonos, susiję su aukštesniu naviko diferenciacijos laipsniu ir labiau paţengusia ligos stadija. Vidutinis hipodensinių naviko zonų tankis, G1 diferenciacijos laipsnio karcinomos atveju siekia 67,4 HU; G2-38,7 HU; G3-27,9HU; G4-15,1HU [26].H. Hundanpaa ir kt. atliko studiją, kurioje nustatė keturis statistiškai reikšmingus parametrus: 1) kvartilių skirtumas nefrografinėje fazėje (G1,G2-292,86 HU; G3,G4-241,19 HU); 2) standartinis nuokrypis tarp naviko
14 tankio skirtumo, išmatuoto arterinės ir natyvinės fazių metu (G1,G2-41,26 HU; G3,G4-34,66 HU); 3) kvartilių skirtumas tarp naviko tankio, išmatuoto nefrografinėje ir natyvinėje fazėse (G1,G2-297,12 HU; G3,G4-235,57 HU); 4) standartinis nuokrypis tarp naviko tankio, išmatuoto nefrografinės ir natyvinės fazių metu (G1,G2 - 42,45±9,05 HU; G3,G4 - 37,11±7,86 HU). Tyrimas parodė, kad nedidelio diferenciacijos laipsnio (G1 ir G2) inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos pasiţymi didesniu heterogeniškumu [28].
Svarbiu faktoriumi tampa ir naviko dydis. Navikui padidėjus 1cm, naviko piktybiškumo tikimybė vidutiniškai padidėja 16%. Inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos atveju, naviko dydis koreliuoja su diferenciacijos laipsniu. Didėjant naviko dydţiui, didėja blogos diferenciacijos (G3,G4) navikų daţnis [29]. C. Zhangas ir kolegos nustatė, kad didėjant naviko matmenims, santykinai didėja inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos nustatymo daţnis [30].
2013 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Kauno Klinikųradiologijos klinikoje atliktame tyrime nustatyta, jog naviko diferenciacijos laipsnis statistiškai patikimai koreliuoja su naviko ribų aiškumu, taip pat su kompiuterinėje tomogramoje matomu gretutinių organų peraugimu [2].
R. Veeratterapillay su bendraautoriais atliko tyrimą, kurio metu analizavo koreliaciją tarp KT tyrimo metodu išmatuoto inkstų šviesiųjų ląstelių naviko tankio ir klinikinio - patologinio ištyrimo metu nustatytų: naviko dydţio, stadijos, piktybiškumo laipsnio ir išgyvenamumo prognozės. KT tyrimo metodu išmatuotam inkstų šviesiųjų ląstelių naviko tankiui atspindėti buvo įvestas dydis MACE (maximum contrast enhancement in Hounsfield units), kuris gautas apskaičiavus skirtumą tarp didţiausio tankio natyvinėje ir maţiausiai trijose vietose išmatuoto naviko tankio kontrastinėje fazėje. MACE svyravo nuo 21-155 HU, mediana - 60,5 HU. Nustatyta silpna atvirkštinė koreliacija tarp MACE ir naviko dydţio. Nekrozės buvimas susietas su maţesne MACE verte. Didesnė nei 50 HU MACE vertė susijusi su blogesne prognoze ir maţesniu 5 metų išgyvenamumu. Tačiau statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp naviko piktybiškumo laipsnio ar stadijos ir MACE nenustatyta [31].
Nustatyta, kad naviko diferenciacijos laipsnis susijęs su ligos stadija (G3,G4 diferenciacijos laipsnio navikai susiję su labiau paţengusia ligos stadija) ir inkstų karcinomos diametru. Didesnio diferenciacijos laipsnio navikai yra heterogeniškesni, neaiškesnių ribų, didesnio diametro [32].
Nustatant inkstų vėţio stadiją pagal TNM klasifikaciją, KT metodo tikslumas siekia 91% [7]. Ayzel Turkvatan ir kolegų atliktame tyrime buvo siekiama nustatyti naviko stadiją kompiuterinės tomografijos metodu. KT duomenys buvo lyginti su histologinio tyrimo rezultatais ir operaciniais radiniais. Kompiuterinės tomografijos vaizdai patikimai padėjo nustatyti tolimąsias metastazes (M) bei naviko dydį (T). Blogesni rezultatai buvo tiriant naviko išplitimą į limfmazgius (N). Didţiausia problema iškilo diferencijuojant T1/T2 nuo T3a naviko stadijos. T3a stadijai būdingas naviko išplitimas į inkstų veną ar jos šakas, perinefrinį riebalinį audinį, inkstų sinuso riebalinį audinį,
15 neperaugant Gerota fascijos. Navikinių masių nustatymas riebalinėje kapsulėje pasiţymi dideliu specifiškumu (98%), tačiau nedideliu jautrumu (46%) [8]. Sokhi ir kolegos nustatė, kad KT vaizduose matomas neaiškių ribų, su būdingais nekrozės poţymiais, centrinės lokalizacijos navikas, leidţia įtarti T3a stadiją [33].
Nustatyta sąsaja tarp inkstų naviko diferenciacijos laipsnio ir jo intravaskulinės invazijos. Didţiajai daliai į kraujagysles neplintančių navikų būdingas vidutinis diferenciacijos laipsnis (G2). Blogos diferenciacijos (G3) inkstų navikams būdinga intravaskulinė invazija [34].
KT tyrimas turi didelę vertę inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomos diagnostikoje. KT vaizduose analizuojant tokius parametrus kaip naviko dydis, ribų aiškumas, nekrozė ir intravaskulinė invazija, galima gauti daug informacijos apie inkstų darinio piktybiškumą. Naviko tankis, išmatuotas skirtingų KT fazių metu, taip pat tampa svarbiu rodikliu siekiant nustatyti naviko diferenciacijos laipsnį, kuris lemia ligos prognozę.
16
10. TYRIMO METODIKA
Retrospektyvinis ligos istorijų tyrimas, ligonių, tirtų ir operuotų 2013 metais LSMU Kauno Klinikose dėl inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio. Į tiriamąją grupę įtraukta 50 pacientų ligos istorijos. Išsikėlus ligos istorijas, pakartotinai perţiūrėti KT tyrimo vaizdai. Vertintas inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankis (HU) skirtingose KT fazėse: natyvinėje, arterinėje, veninėje ir ekskrecinėje fazėse(pagal LSMU Kauno Klinikų, Radiologijos Klinikos naudojamą protokolą: arterinės fazės pradţia - po 30s, veninės - po 60s, ekskrecinės – po 10 min. nuo kontrastinės medţiagos suleidimo).Inkstų vėţio tankio vidurkis vertintas skirtingose tyrimo fazėse ir lygintas su skirtingu vėţio piktybiškumo (diferenciacijos) laipsniu, nustatytu histologinio tyrimo metu. Analizuota, kaip koreliuoja KT metu nustatytas inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankis su skirtingu inkstų vėţio piktybiškumo (diferenciacijos) laipsniu.Skaičiuota inkstų vėţio tankio kritinė reikšmė, kuri leistų nustatyti skirtingus piktybiškumo laipsnius KT tyrimo metu.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS programą. Skaičiuoti gautų rezultatų aritmetiniai vidurkiai ir standartiniai nuokrypiai. Parametriniams kriterijams skaičiuoti naudotas Stjudent t testas, o neparametriniams kriterijams -x² kriterijus arba Mann-Whitney ―U‖ testas. Esant maţam kintamojo dydţiui taikytas Mann-Whitney ―U‖ testas. Statistiškai reikšminga laikyta, kai p < 0,05. Inkstų vėţio tankio koreliacijai su skirtingais vėţio piktybiškumo laipsniais nustatyti naudotas Spearman‘o koreliacijos koeficientas. Inkstų vėţio tankio kritinei reikšmei nustatyti naudota Roc kreivė. Nustačius inkstų vėţio tankio kritinę reikšmę, vertintas plotas po kreive (AUC). Kuo ploto po kreive reikšmė arčiau 1, tuo tikslesnė kritinė tankio reikšmė.
17
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
2013 metais LSMU Kauno Klinikose dėl inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio operuoti 93 pacientai. Į tyrimą įtraukta 50 pacientų. Iš jų 17 (34%) moterų ir 33 (66%) vyrų. Likusių 43 pacientų Radiologijos klinikos KT tyrimų duomenų bazėje rasti nepavyko. Vidutiniškai diferencijuotas (G2) inkstų vėţys pasitaikė daţniausiai. Jis nustatytas 33 pacientams (66%), blogai diferencijuotas (G3)- 14 pacientų (28%), gerai diferencijuotas (G1) - 3 pacientams (6%). Didţiausi skirtumai tarp skirtingų inksto vėţio diferenciacijos laipsnių stebėti veninėje KT tyrimo fazėje. Nustatyta, kad kontrastinėse fazėse maţiausias naviko tankis būdingas blogo diferenciacijos laipsnio (G3) inkstų šviesiųjų ląstelių navikams, lyginant su G1 ir G2 diferenciacijos laipsnį turinčiais navikais (1 lentelė).
1 lentelė. Skirtingo piktybiškumo laipsnio inkstų šviesiųjų ląstelių vėžio tankis skirtingose KT tyrimo
fazėse G1 (n=3) G2 (n=33) G3 (n=14) P Natyvinė fazė (HU) 29,33±7,23 31,60±9,02 32,29±7,73 SN* SN** SN*** Arterinė fazė (HU) 71,67±10,69 86,93±32,64 71,71±24,61 SN* SN** SN*** Veninė fazė (HU) 92,33±14,36 88,91±25,29 64,64±23,25 SN* p=0,078** p=0,006*** Ekskrecinė fazė (HU) 66,67±15,82 68,42±14,45 51,36±13,17 SN* SN** p=0,001*** G1 vs. G2*; G1 vs. G3**; G2 vs. G3*** SN - Statistiškai nereikšminga
18 Koreliacija tarp inkstų vėţio piktybiškumo laipsnio ir tankio analizuota tik veninėje fazėje, nes joje buvo ryškiausi pokyčiai KT tyrimo metu. Koreliacijos tarp blogai diferencijuoto (G3) inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio ir vėţio tankio nenustatyta (p=0,7994). Spearmen‗o koreliacijos koeficientas parodė, kad blogos diferenciacijos inkstų vėţio tankio reikšmės plačiai išsibarsčiusios ir kai kuriais atvejais yra panašios su gerai (G1) ir vidutiniškai (G2) diferencijuoto inksto vėţio tankio reikšmėmis (1 paveikslas).
1 pav. Koreliacija tarp piktybiškumo laipsnio ir vėžio tankio. Blogai diferencijuotas(G3)inkstų
šviesiųjų ląstelių vėžys (Veninė fazė).Blogai diferencijuoto (G3) inkstų vėžio tankio reikšmių
išsibarstymo palyginimas (mėlyna linija) su gerai diferencijuoto (G1) ir vidutiniškai diferencijuoto (G2) inksto vėžio tankio reikšmėmis. Spearmen‘o koeficiento eilės koreliacija -0,0748; 95% CI -0,582
- 0,475; P=0,7994
Analizuojant vidutiniškai diferencijuotą (G2) inkstų šviesiųjų ląstelių vėţį, stebėtas maţesnis naviko tankio reikšmių išsibarstymas lyginant su gerai diferencijuotu (G1) ir blogai diferencijuotu (G3) inksto vėţiu. Stebėta neţymi koreliacija tarp inkstų vėţio piktybiškumo laipsnio (G2) ir tankio, tačiau statistiškai reikšminga nebuvo (p=0,2650; 2 paveikslas).
Gerai diferencijuoto inkstų vėţio kritinė tankio reikšmė neskaičiuota dėl maţos pacientų imties. Roc kreivės analizė atlikta veninėje fazėje, nes joje buvo ryškiausi pokyčiai KT tyrimo metu. Roc kreivės analizė parodė, kad vidutiniškai diferencijuoto (G2) inkstų šviesiųjų ląstelių optimali kritinė tankio reikšmė yra >80 HU. Plotas po kreive (AUC) - 0,709, jautrumas siekė 63,6%, specifiškumas - 70,6%. Ši optimali reikšmė buvo statistiškai reikšminga (p=0,0052). Roc kreivės analizė pavaizduota 3 paveiksle. KT tyrimo metu nustačius inksto vėţio tankį >80 HU, tikimybė, kad inkstų šviesiųjų ląstelių vėţys yra vidutiniškai diferencijuotas (G2), siekia 70,9%.
19 2 pav. Koreliacija tarp piktybiškumo laipsnio ir vėžio tankio. Vidutiniškai diferencijuotas(G2)inkstų
šviesiųjų ląstelių vėžys (Veninė fazė).Vidutiniškai diferencijuoto (G2) inkstų vėžio tankio reikšmių
išsibarstymo palyginimas (mėlyna linija) su gerai diferencijuoto (G1) ir blogai diferencijuoto (G3) inksto vėžio tankio reikšmėmis. Spearmen‘o koeficiento eilės koreliacija 0,307; 95% CI -0,243 -
0,708; P=0,2650
Tankis (HU) Jautrumas 95 proc. CI Specifiškumas 95 proc. CI
80 63,64 41,5 - 79,6 70,59 44 - 89,7
AUC 0,709; p=0,0052
20 Blogai diferencijuoto inkstų vėţio (G3) Roc kreivės analizė parodė, kad optimali kritinė tankio reikšmė yra <86 HU. Plotas po kreive (AUC) buvo 0,762, jautrumas siekė 85,7%, o specifiškumas - 58,3%. Ši optimali reikšmė buvo statistiškai reikšminga (p=0,0003). Roc kreivės analizė pavaizduota 4 paveiksle. KT tyrimo metu nustačius inksto vėţio tankį < 86 HU, tikimybė, kad inkstų šviesiųjų ląstelių vėţys bus blogai diferencijuotas (G3), siekia 76,2%.
Tankis (HU) Jautrumas 95 proc. CI Specifiškumas 95 proc. CI
< 86 85,71 57,2 - 98,2 58,33 40,8 - 74,5
AUC 0,762; p=0,0003
4 pav. Blogai diferencijuoto (G3) inkstų šviesiųjų ląstelių vėžio Roc kreivės analizė
Ye- Hua Zhu ir kolegų atliktoje studijoje taip pat buvo nustatyta, jog maţas inkstų naviko tankis būdingas aukšto diferenciacijos laipsnio navikams [27]. Villalobos - Gollas ir kt. savo studijoje patvirtino, jog nedidelio tankio inkstų navikai, susiję su aukštesniu diferenciacijos laipsniu bei labiau paţengusia ligos stadija [26]. Remiantis literatūros duomenimis, piktybiškumo tikimybė didėja, jeigu natyvinės fazės metu nustatytas naviko tankis siekia ne maţiau kaip 20 HU. Analizuojant mūsų tyrimo duomenis, inkstų navikų tankis natyvinėje fazėje taip pat siekė daugiau nei 20 HU ir, didėjant diferenciacijos laipsniui, navikų tankis natyvinėje fazėje atitinkamai didėjo. J.K. Kim ir kolegų studijoje nustatyta, jog inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomai ekskrecinėje fazėje būdingas tankis yra 62±25 HU [25]. Kortikomeduliarinėje fazėje nustatytas tankis didesnis nei 84 HU, o ekskrecinėje
21 fazėje didesnis nei 44 HU būdinga inkstų šviesiųjų ląstelių karcinomai [19]. Kitoje studijoje arterinės fazės metu nustatytas didesnis nei 74 HU naviko tankis taip pat būdingas šviesiųjų ląstelių vėţiui [21]. Mūsų atliktame tyrime gauti panašūs skaičiai. Nors literatūroje teigiama, kad randama ţenkli koreliacija tarp inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio, nustatyto KT tyrimo metu ir vėţio piktybiškumo (diferenciacijos) laipsnio [25,26], tačiau mes savo tyrime ţenklesnės koreliacijos negavome, išskyrus statistiškai reikšmingą skirtumą veninėje ir ekskrecinėje fazėse tarp blogai diferencijuoto (G3) ir vidutiniškai diferencijuoto (G2) inkstų vėţio. Stebėtas akivaizdus tankio skirtumas ir tarp gerai diferencijuoto (G1) ir blogai diferencijuoto (G3) inkstų vėţio, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp šių grupių negauta dėl maţos pacientų imties (3 pacientai G1 grupėje).Koreliacijos tarp inkstų vėţio piktybiškumo laipsnio ir tankio neradimo mūsų atliktame perspektyviniame darbe galima paaiškinti pacientų imties trūkumu. Surinkus daugiau pacientų, rezultatai gali ir pasikeisti.
Literatūros šaltinių teigimu, inkstų naviko piktybiškumo laipsnį taip pat atspindi KT tyrimo metu diagnozuotas naviko dydis, kalcinatai bei nekrozė. Mes savo tyrime neįtraukėme šių parametrų į iškeltus uţdavinius. Mūsų tyrimo tikslas buvo išgryninti tik vėţio tankio reikšmę prognozuojant piktybiškumo laipsnį KT tyrimo metu. Surinkus daugiau pacientų, tačiau gavus panašias reikšmes, būtų galima įtraukti ir papildomus minėtus kriterijus prognozuojant inkstų vėţio piktybiškumo laipsnį KT tyrimo metu. Ateityje šis darbas galėtų būti tęsiamas įtraukiant į tyrimą daugiau pacientų su inkstų šviesiųjų ląstelių navikais.
Literatūros šaltiniuose nepavyko rasti klinikinių tyrimų, kurie nagrinėtų kritines tankio reikšmes prognozuojant inkstų vėţio piktybiškumo laipsnį. Vidutiniškai diferencijuoto (G2) inkstų vėţio kritinė reikšmė buvo > 80 HU, o blogai diferencijuoto (G3) - < 86 HU. Atitinkamai jautrumas siekė nuo 63 iki 85%, o specifiškumas tik nuo 58 iki 70%. KT tyrimo metu G2 ir G3 inkstų vėţio piktybiškumo laipsnį galime nustatyti tik nuo 70 iki 76% tikslumu. Mūsų tyrime vėţio tankio parametrų intervalas siekė < 80 ir > 86 HU, į kurį galėjo patekti skirtingų inkstų vėţio piktybiškumo laipsnių (G1, G2 ir G3) tankio reikšmės. Tokie rezultatai parodė, kad KT tyrimo metu nuo 26 iki 30 % atvejų galime klaidingai nustatyti G2 ir G3 inkstų vėţio piktybiškumo laipsnį. Tokius mūsų tyrimo rezultatus galima būtų paaiškinti maţa pacientų imtimi. Tai yra dar vienas argumentas, dėl ko turėtų būti tęsiamas šis darbas.
22
12. IŠVADOS
1. Ryškiausi inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio pokyčiai nustatyti veninėje KT tyrimo fazėje. 2. Ţymesnės koreliacijos tarp inkstų šviesiųjų ląstelių vėţio tankio ir vėţio piktybiškumo laipsnio
nenustatyta.
3. KT tyrimo metu galima diagnozuoti 70,9% vidutiniškai diferencijuotą ir 76,2%blogai diferencijuotą inkstų šviesiųjų ląstelių vėţį.
23
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Lietuvos vėţio registras. Prieiga per internetą: www.nvi.lt
2. M. Straţinskas, V. Atstupėnaitė, A. Basevičius. Inkstų navikų radiologiniai poţymiai kompiuterinės tomografijos vaizduose 2013.
3. M. Vaičekauskas, G. Michailovas. Kompiuterinės tomografijos svarba diagnozuojant suaugusiųjų inkstų navikus, jų išplitimą bei planuojant gydymą. 2008
4. M. Jievaltas. Inkstų vėţys. 2006
5. Quaia E. Radiological imaging of the kidney. Berlin: Springer; 2010.
6. A. Bartusevičienė, A. Vitėnas, R. Ambrozaitis „Inkstų ir šlapimo takų ligų rentgeninė diagnostika― 2011.
7. Tsili A. Advances of multidetector computed tomography in the characterization and staging of renal cell carcinoma. World Journal of Radiology. 2015;7(6):110.
8. Turkvatan A, Akdur P, Altinel M, Olcer T, Turhan N, Cumhur T et al.Preoperative staging of renal cell carcinoma with multidetector CT. Diagnostic and interventional radiology. 2009.
9. L. Dobrovolskienė, S. Kaminskaitė, V. Šimatonienė „Lyginamoji ultrasonografijos, kompiuterinės tomografijos ir MRT tyrimų vertė diferencijuojant inkstų cistas ir inkstų navikus― 2009. 10. Samaratunga H. The ISUP system of staging, grading and classification of renal cell neoplasia. jkcvhl. 2014;1(3):26.
11. Ishigami K, Leite L, Pakalniskis M, Lee D, Holanda D, Kuehn D. Tumor grade of clear cell renal cell carcinoma assessed by contrast-enhanced computed tomography. SpringerPlus. 2014;3(1):694.
12. Pathology Grading of Renal Cell Carcinoma. Medscape. 2016; Prieiga per internetą: http://emedicine.medscape.com/article/1612022-overview
13. Delahunt B, Bethwaite P, Nacey J. Outcome prediction for renal cell carcinoma: evaluation of prognostic factors for tumours divided according to histological subtype. Pathology. 2007;39(5):459-465.
14. Cheville J, Lohse C, Zincke H, Weaver A, Blute M. Comparisons of Outcome and Prognostic Features Among Histologic Subtypes of Renal Cell Carcinoma. The American Journal of Surgical Pathology. 2003;27(5):612-624.
15. Leibovich B, Lohse C, Crispen P, Boorjian S, Thompson R, Blute M et al. Histological Subtype is an Independent Predictor of Outcome for Patients With Renal Cell Carcinoma. The Journal of Urology. 2010;183(4):1309-1316.
24 16. Prasad S, Humphrey P, Catena J, Narra V, Srigley J, Cortez A et al. Common and Uncommon Histologic Subtypes of Renal Cell Carcinoma: Imaging Spectrum with Pathologic Correlation1. RadioGraphics. 2006;26(6):1795-1806.
17. Patard J, Leray E, Rioux-Leclercq N, Cindolo L, Ficarra V, Zisman A et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. Journal of clinical oncology. 2005. Prieiga per internetą: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15837991
18. Lam J, Shvarts O, Said J, Pantuck A, Seligson D, Aldridge M et al. Clinicopathologic and molecular correlations of necrosis in the primary tumor of patients with renal cell carcinoma. Cancer. 2005;103(12):2517-2525.
19. Kim J, Kim T, Ahn H, Kim C, Kim K, Cho K. Differentiation of Subtypes of Renal Cell Carcinoma on Helical CT Scans. American Journal of Roentgenology. 2002;178(6):1499-1506.
20. Jinzaki M, Tanimoto A, Mukai M, Ikeda E, Kobayashi S, Yuasa Y et al. Double-Phase Helical CT of Small Renal Parenchymal Neoplasms: Correlation with Pathologic Findings and Tumor Angiogenesis. Journal of Computer Assisted Tomography. 2000;24(6):835-842.
21. Ţokalj I, Marotti M, Kolarić B. Pretreatment differentiation of renal cell carcinoma subtypes by CT: the influence of different tumor enhancement measurement approaches. Int Urol Nephrol. 2014;46(6):1089-1100.
22. Ruppert-Kohlmayr A, Uggowitzer M, Meissnitzer T, Ruppert G. Differentiation of Renal Clear Cell Carcinoma and Renal Papillary Carcinoma Using Quantitative CT Enhancement Parameters. American Journal of Roentgenology. 2004;183(5):1387-1391.
23. Young J, Margolis D, Sauk S, Pantuck A, Sayre J, Raman S. Clear Cell Renal Cell Carcinoma: Discrimination from Other Renal Cell Carcinoma Subtypes and Oncocytoma at Multiphasic Multidetector CT. Radiology. 2013;267(2):444-453.
24. Wang J, Min P, Wang P, Cheng W, Zhang X, Wang Y et al. Dynamic CT Evaluation of Tumor Vascularity in Renal Cell Carcinoma. American Journal of Roentgenology. 2006;186(5):1423-1430.
25. Kwon Y, Kim B, Park C, Kim C, Chang H. Effectiveness of Computed Tomography for Predicting the Nuclear Grade of Renal Cell Carcinoma. Korean Journal of Urology. 2009;50(10):942.
26.Villalobos-Gollás M, Aguilar-Davidov B, Culebro-García C, Gómez-Alvarado M, Rojas-Garcia P, Ibarra-Fombona R et al. Pathological implications of areas of lower enhancement on contrast-enhanced computed tomography in renal-cell carcinoma: additional information for selecting candidates for surveillance protocols. Int Urol Nephrol. 2012;44(5):1369-1374.
25 27. Zhu Y, Wang X, Zhang J, Chen Y, Kong W, Huang Y. Low Enhancement on Multiphase Contrast-Enhanced CT Images: An Independent Predictor of the Presence of High Tumor Grade of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. American Journal of Roentgenology. 2014;203(3):W295-W300.
28. Huhdanpaa H, Hwang D, Cen S, Quinn B, Nayyar M, Zhang X et al. CT prediction of the Fuhrman grade of clear cell renal cell carcinoma (RCC): towards the development of computer-assisted diagnostic method. Abdom Imaging. 2015;40(8):3168-3174.
29.Thompson R, Kurta J, Kaag M, Tickoo S, Kundu S, Katz D et al. Tumor Size is Associated With Malignant Potential in Renal Cell Carcinoma Cases. The Journal of Urology. 2009;181(5):2033-2036.
30. Zhang C, Li X, Hao H, Yu W, He Z, Zhou L. The correlation between size of renal cell carcinoma and its histopathological characteristics: a single center study of 1867 renal cell carcinoma cases. BJU International. 2012;110(11b):E481-E485.
31. Veeratterapillay R, Ijabla R, Conaway D, Haslam P, Soomro N, Heer R. Contrast-enhanced CT in 100 clear cell renal cell cancers — an analysis of enhancement, tumour size, and survival. Clinical Radiology. 2015;70(12):1357-1361.
32. Birnbaum B, Bosniak M, Krinsky G, Cheng D, Waisman J, Ambrosino M. Renal cell carcinoma: Correlation of CT findings with nuclear morphologic grading in 100 tumors. Abdom Imaging. 1994;19(3):262-266.
33. Sokhi H, Mok W, Patel U. Stage T3a renal cell carcinoma: staging accuracy of CT for sinus fat, perinephric fat or renal vein invasion. The British Journal of Radiology. 2015;88(1045):20140504.
34. M. Barisienė, A. Bakavičius, H. Ramonas, F. Jankevičius „Inkstų piktybinių navikų su invazija į venas chirurginio gydymo rezultatai― 2015.
