1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
GENETIKOS IR MOLEKULINĖS MEDICINOS KLINIKA
VAISIAUS ANATOMINIŲ PAKITIMŲ, NUSTATYTŲ
ULTRAGARSINIU TYRIMU, GENETINIŲ PRIEŽASČIŲ ANALIZĖ
Baigiamasis magistro darbas Medicinos vientisųjų studijų programa
Darbo autorė: Gabrielė Gudaitytė
Mokslinio darbo vadovė: doc. dr. Virginija Ašmonienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 6 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 65. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
6. SANTRUMPOS ... 7
7. SĄVOKOS ... 8
8. ĮVADAS ... 9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
10.1 Prenatalinė diagnostika ... 11
10.2 Prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika ... 11
10.3 Pirmojo nėštumo trečdalio prenatalinė patikra ... 11
10.4 Antrojo nėštumo trečdalio prenatalinė patikra ... 12
10.5 Chromosomų anomalijų ultragarsiniai žymenys ... 12
10.6 Down sindromui būdingi žymenys ... 13
10.7 Edwards sindromui būdingi žymenys ... 15
10.8 Patau sindromui būdingi žymenys ... 15
10.9 Triploidijai būdingi žymenys ... 16
10.10 Turner sindromui būdingi ulrtagarsinio tyrimo žymenys ... 17
11. TYRIMO METODIKA ... 18
11.2 Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka ... 18
11.1 Tyrimo eiga ... 18
11.3 Duomenų analizės metodai ... 18
12. REZULTATAI ... 19
12.1 Tiriamoji imtis, imties charakteristikos ... 19
12.2 Ultragarsiniu tyrimu nustatyti vaisiaus anatominiai pakitimai ... 22
12.3 Genetinių tyrimų, atliktų iš vaisiaus vandenų, rezultatai ... 25
12.4 Ultragarsiniu tyrimu nustatytų pakitimų ir genetinių tyrimų rezultatų sąsajos ... 26
12.4.1 21 chromosomos trisomijos UG radiniai ... 28
12.4.2 Triploidijos UG radinių ypatumai ... 28
12.4.3 Patau sindromo UG radinių ypatumai ... 29
12.4.4 Ultragarsiniu tyrimu nustatyti anatominiai pakitimai, būdingi Edwards sindromui ... 30
3
12.4.6 UG žymenys, nustatyti vaisiams su struktūriniais chromosomų pokyčiais ... 31
12.4.7 UG žymenys, nustatyti vaisiams su genų mutacijomis ... 31
14. IŠVADOS ... 35
4
1. SANTRAUKA
Gabrielė Gudaitytė
VAISIAUS ANATOMINIŲ PAKITIMŲ, NUSTATYTŲ ULTRAGARSINIU TYRIMU, GENETINIŲ PRIEŽASČIŲ ANALIZĖ
Tikslas: Išanalizuoti ultragarsiniu tyrimu nustatytų vaisiaus anatominių pakitimų genetines priežastis, nustatytas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose.
Uždaviniai: Išanalizuoti 2015-2018 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose konsultuotų nėščiųjų, kurių vaisiui ultragarsiniu tyrimu nustatyti pakitimai, demografinius rodiklius, anamnezę bei biocheminių-genetinių tyrimų rezultatus. Išanalizuoti vaisiaus ultragarsinio tyrimo metu nustatytus anatominius pokyčius. Išanalizuoti iš vaisiaus vandenų atliktų molekulinių citogenetinių, molekulinių genetinių ir citogenetinių tyrimų rezultatus. Įvertinti ultragarsinio tyrimo metu nustatytų vaisiaus pakitimų bei genetinių tyrimų, atliktų iš vaisiaus vandenų, rezultatų sąsajas. Metodai: Analizuotos 2015 – 2018 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno Klinikų Akušerijos ir ginekologijos klinikos invazinių procedūrų registracijos knygos atrenkant tas nėščiąsias, kurios konsultuotos gydytojo genetiko dėl vaisiui ultragarsiniu tyrimu nustatytų anatominių pakitimų bei kurioms buvo atlikti genetiniai tyrimai iš vaisiaus vandenų. Retrospektyviai išanalizuoti 122-ų nėščiųjų duomenys: akušerinė anamnezė, gretutinės ligos, žalingi įpročiai, genealogija, biocheminių-genetinių tyrimų rezultatai, vaisiaus ultragarsinio tyrimo rezultatai ir biocheminių-genetinių tyrimų, atliktų iš vaisiaus vandenų, rezultatai. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 22.0 programinį paketą.
Rezultatai: Dažniausias nėščiosios amžius buvo 30 m.. 35 m. ir vyresnės nėščiosios sudarė 30,3 proc. tiriamųjų. 38,5 proc. tiriamųjų tai buvo pirmas nėštumas. 27 proc. nėščiųjų biocheminiais – genetiniais tyrimais nustatyta padidėjusi chromosominių vaisiaus anomalijų rizika. Jaunesnių nei 30 m. tiriamųjų grupėse dažniausia buvo CNS patologija, 30 – 34 m. grupėje – VAS, o 35 m. ir vyresnių grupėje - širdies yda. Jaunesnių nei 35 m. moterų amžiaus grupėse vyravo vienas vaisiaus UG žymuo, 35 m. ir vyresnių - du. Kariotipo patologija nustatyta 26,2 proc. vaisių, iš kurių Down sindromas buvo dažniausias. Vaisiams su patologiniu kariotipu, ultragarsinio tyrimo metu buvo dažniau nustatytas patologinis NT, cistinė higroma, reversinė virkštelės kraujotaka, reversinė veninio latako kraujotaka bei vaisiaus vandenė.
5
2. SUMMARY
Gabrielė Gudaitytė
ANALYSIS OF GENETIC REASONS OF ANATOMICAL ABNORMALITIES DETECTED ON A FETAL ULTRASOUND
Aim: Analysis of the genetic reasons of anatomical abnormalities detected on a fetal ultrasound in the Hospital of Lithuanian university of Health Sciences Kauno Klinikos
Objectives: Analysis of anamnesis, demographic information and results of biochemical-genetical tests of the patients that were consulted by a genetician. Analysis of the fetal sonographic test findings. Analysis of the results of the genetic tests of amniotic fluid. Evaluation of the possible correlation between the fetal sonographic pathological findings and genetic fetal tests results.
Methods: Retrospective analysis of 122 outpatient cards of women, who underwent amniotic fluid testing in order to examine kariotype of a fetus that has anatomical abnormalities detected by ultrasound in Kaunas Clinics Hospital of Lithuanian University of Health Ssciences, in 2015 – 2018 was carried out. Fetal ultrasound findings, genetic test results, parents‘ age and smoking habits, women‘s BMI, overall health, obstetric history, medicaments taken during the pregnancy, biochemical tests and geneology were analysed. Statistical data analysis was performed by SPSS 22.0 program.
Results: Most frequent subject‘s age was 30 years. Women of 35 years or more made up 30,3 pct. For 38,5 pct. it was their first pregnancy. For 27 pct. higher than usual chromosomal fetal anomalies risk was detected. CNS patology was most frequent among younger than 30 years old women, IUGR – among 30-34 year-olds and heart anomaly was most frequent among 35 and older women. Chromosomal anomaly-related ultrasound markers were found in 20 pct. of fetuses. Abnormal kariotype was diagnosed for 26,2 pct. of fetuses of which 37,5 pct. were Down syndrome. Four out of thirty two patologies were structural chromosomal abnormalities and two gene mutations. Fetuses with abnormal kariotype, during ultrasound testing, were more often diagnosed with patological NT, cystic hygroma, reversed umbilical artery and ductus venosus flow and hydrops fetalis.
6
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo baigiamojo magistrinio darbo vadovei doc. dr. Virginijai Ašmonienei už patarimus, kantrybę ir vertingas įžvalgas ruošiant šį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
7
6. SANTRUMPOS
β-hCG (angl. β-human chorionic gonadotropin) – β-žmogaus chorioninis gonadotropinas DV (lot. ductus venosus) – veninis latakas
KMI – kūno masės indeksas n – absoliutus skaičius
NB (angl. nasal bone) – nosies kaulas
NT (angl. nuchal translucency) – sprando vaiskuma p – statistinis patikimumas
PAPP-A (angl. pregnancy associated plasma protein-A) – su nėštumu susijęs plazmos baltymas A SD – standartinis nuokrypis
SPD – skilvelių pertvaros defektas
T13 – 13-tos chromosomos trisomija, Patau sindromas T18 – 18-tos chromosomos trisomija, Edwards sindromas T21 – 21-os chromosomos trisomija, Down sindromas
8
7. SĄVOKOS
Amniocentezė - invazinė prenatalinės chromosomų anomalijų diagnostikos procedūra, kai punkcine adata kontroliuojant ultragarsiniu tyrimu pro nėščiosios pilvo ir gimdos sieną paimamas vaisiaus vandenų mėginys.
Aneuploidija - pakitęs chromosomų skaičius.
Mediana - skaičių aibės vidurinis (centrinis) skaičius, kuris dalija ją į dvi dalis.
Sprando vaiskuma - ultragarsiniu tyrimo metu matuojamas žymuo, atspindintis skysčio sankaupą
po vaisiaus oda sprando srityje, nustatomas pirmąjį nėštumo trečdalį (angl. Nuchal Translucency, NT).
Standartinis nuokrypis - dydis nusakantis atsitiktinio dydžio įgyjamų reikšmių sklaidą apie vidurkį. Triploidija - chromosomų patologija, kai yra trys chromosomų rinkinio kopijos.
9
8. ĮVADAS
Remiantis Pasaulio sveikatos organizacija, įgimtos formavimosi ydos – tai struktūrinės ar funkcinės anomalijos, susiformuojančios intrauterinio laikotarpio metu ir galimai nustatomos prenataliniame laikotarpyje, gimimo metu ar vėliau. Šių ydų priežastys gali būti vieno ar kelių genų pažaida, chromosomų skaičiaus ir struktūros patologija, daugiaveiksmis paveldimumas, teratogenai, mikroelementų trūkumas ir kt. Įgimtos formavimosi ydos - gana dažna perinatalinio mirštamumo priežastis, pasireiškianti 25-30 proc. visų nėštumų išsivysčiusiose šalyse [1]. Remiantis 2017 m. Lietuvos sveikatos statistikos duomenimis, 2010 – 2014 m. mažėjęs, 2014 – 2016 m. didėjęs, bendras kūdikių mirtingumas, skaičiuojant 1 tūkst. gyvų gimusiųjų, 2016 – 2017 m. sumažėjo nuo 4,5 iki 2,9 [2]. Kūdikių mirties priežasčių sąraše įgimtos formavimosi ydos tiek 2016 m., tiek 2017 m., kaip ir daugelį metų iki tol, užima pirmą vietą - atitinkamai sudarė 40,3 proc. ir 32,9 proc. visų kūdikių mirčių [2]. Iš visų gyvų gimusiųjų, 3 proc. turi vieną įgimtą anomaliją ir 0,7 proc. turi daugybinių anomalijų [3]. Vaiko, gimusio su anomalijomis, tėvai dažnai susiduria su apsigimimų pasikartojimo kitų nėštumų metu baime. Patologijos pasikartojimo tikimybė varijuoja priklausomai nuo genetinio komponento ligos etiologijoje. Tam tikros trisomijos yra sietinos su padidėjusia pasikartojimų rizika, o, pavyzdžiui, triploidija yra laikoma sporadiniu įvykiu, todėl pasikartojimo rizika kitam nėštumui ateityje neišauga [1,2]. Taigi, vaisiaus patologiją nulėmusios priežasties nustatymas yra itin reikšmingas.
10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: išanalizuoti ultragarsiniu tyrimu nustatytų vaisiaus anatominių pakitimų genetines priežastis, nustatytas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose.
Uždaviniai:
1. Išanalizuoti 2015-2018 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose konsultuotų nėščiųjų, kurių vaisiui ultragarsiniu tyrimu nustatyti pakitimai, demografinius rodiklius, anamnezę bei biocheminių-genetinių tyrimų rezultatus.
2. Išanalizuoti vaisiaus ultragarsinio tyrimo metu nustatytus anatominius pokyčius.
3. Išanalizuoti iš vaisiaus vandenų atliktų molekulinių citogenetinių, molekulinių genetinių ir citogenetinių tyrimų rezultatus.
11
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Prenatalinė diagnostika
Prenatalinė diagnostika – įvairių patikros ir diagnostikos priemonių visuma, skirta vaisiaus ligoms ir patologinėms būklėms iki gimimo išaiškinti. Prenatalinis ultragarsinis tyrimas yra plačiai naudojama priemonė, kurios svarbus pranašumas – galimybė identifikuoti įvairius apsigimimus bei anatominius pakitimus vaisiaus vystymosi eigoje [6,7]. Šis tyrimas rekomenduojamas visoms besilaukiančioms pacientėms ir yra rekomenduojamas mažiausiai vienas ultragarsinis tyrimas kiekvieno nėštumo trečdalio metu kaip standartinės prenatalinės priežiūros sudedamoji dalis [8].
10.2 Prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika
Prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika – tyrimų, kuriais nustatoma arba paneigiama vaisiaus chromosomų patologija, visuma. Lietuvoje ji atliekama nėščiajai nustačius rizikos veiksnių, iš kurių vienas - ultragarsinio tyrimo metu nustatyta vaisiaus ir (ar) nėštumo patologija arba chromosominės patologijos ultragarsiniai žymenys [6]. Atliktas tyrimas, patvirtinantis invazinių prenatalinių tyrimų svarbą nustatant vaisiaus patologiją didelės nėštumo rizikos grupėje: 83,1 proc. atvejų vaisiaus patologija nustatyta neinvaziniais prenataliniais tyrimo metodais ir 16,9 proc. atvejų – tik invaziniais [9].
10.3 Pirmojo nėštumo trečdalio prenatalinė patikra
12
Pirmąjį nėštumo trečdalį moters kraujo serume nustatoma su nėštumu susijusio plazmos baltymo A (PAPP-A) ir laisvojo β žmogaus chorioninio gonadotropino (β –hCG) koncentracijos. Tai - dvigubas testas [11]. Ultragarsinio tyrimo ir dvigubo testo rezultatai kartu vertinami kaip kombinuotas testas, kuriuo įvertinama vaisiaus aneuploidijų rizika. Nustačius gestacinį amžių, išmatavus sprando vaiskumą ir atlikus biocheminius nėščiųjų kraujo tyrimus pirmojo nėštumo trimestro metu, galima nustatyti daugiau nei 90 % 21 chromosomos trisomijos bei 91 proc. 18 chromosomos trisomijos atvejų [12].
10.4 Antrojo nėštumo trečdalio prenatalinė patikra
Antrojo nėštumo trečdalio prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų patikra vykdoma 15-20 nėštumo savaitę. Vertinama anamnezė bei duomenys, reikalingi nėštumo bei chromosomų anomalijų rizikai apskaičiuoti, ultragarsinis tyrimas (vertinami chromosomų anomalijų ultragarsiniai žymenys) bei trigubas testas (alfa-fetoproteinas (AFP), β-hCG ir nekonjuguotasis estriolis (uE3) [11].
Ultragarsinis tyrimas atliekamas 18+0 – 20+0 nėštumo savaitę. Vertinama vaisiaus anatomija: galva (kaukolė, skaidriosios pertvaros ertmė, didysis pjautuvas, gumburai, galvos smegenų skilveliai, smegenėlės, didžioji cisterna, chorioidiniai rezginiai), veidas (akiduobės, burna, viršutinės lūpos vientisumas), kaklas (ieškoma darinių), krūtinė/širdis (krūtinės ir plaučių forma bei dydis, širdies veikla, keturių kamerų širdies vaizdas, aorta ir plautinė arterija, diafragmos išvarža), pilvas (skrandžio padėtis, žarnos, inkstai, virkštelės prisitvirtinimas, šlapimo pūslė), skeletas (stuburas, dariniai, rankos ir plaštakos, kojos ir pėdos), lytiniai organai bei atliekama biometrija: matuojamas biparietalinis diametras, galvos apimtis, pilvo apimtis, šlaunikaulio ilgis [10].
10.5 Chromosomų anomalijų ultragarsiniai žymenys
13
Nedidelės reikšmės žymenys – tai nežinomos reikšmės ultragarsiniai radiniai. Dažnai jie siejami su normaliai besivystančiu vaisiumi, neturi klinikinių pasekmių ir yra savaime išnykstantys nėštumo eigoje ar po gimimo. Visgi, šie žymenys siejami su didesne vaisiaus aneuploidijų rizika, todėl turi būti vertinami kartu su motinos amžiumi bei biocheminiais žymenimis [13,14]. Pavieniai nedidelės reikšmės žymenys identifikuojami 11 – 17 proc. normalių vaisių atvejų. Paplitimas yra didesnis aneuploidijas turintiems vaisiams. Aneuploidijos rizika stipriai išauga nustačius daugiau nei viena žymenį [10]. Visgi, nustačius ir pavienį žymenį, būtinas detalus tolimesnis ištyrimas ir, galimai, nukreipimas į prenatalinį diagnostikos centrą rekomenduojant invazinį tyrimą vaisiaus kariotipo ištyrimui [13,14].
Tas pats ultragarsinis žymuo gali būti nustatomas skirtingų aneuploidijų atvejais, todėl svarbu nustatyti kiekvienai aneuploidijai būdingus dėsningumus ir įvertinti kelių ultragarsinių žymenų pasireiškimą kartu [15]. Toliau aptariami dažniausiai nustatomoms aneuploidijoms būdingi žymenys.
10.6 Down sindromui būdingi žymenys
Apytiksliai vienas trečdalis vaisių su 21 chromosomos trisomija turi vieną ar daugiau ultragarsu nustatomų struktūrinių pakitimų širdies ir kraujagyslių sistemoje ir centrinėje nervų sistemoje. 21 chromosomos trisomijai būdinga ventrikulomegalija, nosies kaulo hipoplazija ar aplazija, sprando raukšlės padidėjimas, širdies ydos, padidėjusio echogeniškumo židiniai širdyje, dvylikapirštės žarnos atrezija, stemplės atrezija, padidėjęs žarnyno echogeniškumas, inkstų patologija (hidronefrozė), trumpas šlaunikaulis ir žastikaulis, padidėjęs tarpas tarp nykščio ir kitų kojos pirštų (sandalo simptomas) ir penktojo rankos piršto vidurinio pirštakaulio hipoplazija [6]. Retrospektyvi studija, analizavusi nėščiųjų, kurioms buvo atlikta amniocentezė ir kurių vaisiams buvo patvirtinta 21 chromosomos trisomija, atvejus, nustatė, jog iš 249 atvejų, 35,5 proc. anatominių pakitimų ultragarinio tyrimo metu nenustatyta lyginant su 62,5 proc. atvejų, kai patologija nustatyta ultragarsinio tyrimo metu [16].
14
ultragarsinį ištyrimą 11+0-13+6 nėštumo savaitę [10,18]. Antrojo trimestro metu nosies kaulo žymens jautrumas Down sindromui varijuoja, bet dažniausiai yra žemesnis nei pirmojo trimestro metu. Vertinant nosies kaulo hipoplaziją kaip trisomijos žymenį, užtikrinamas didesnis jautrumas, tačiau ir didesnis tariamai teigiamų atsakymų dažnis [17]. Nustačius padidėjusio echogeniškumo žarnyną, 21 chromosomos trisomijos rizika išauga 5,5 – 6,7 karto [13]. Iš vaisių, kuriems patvirtinta 21 chromosomos trisomija, 13-21 proc. atvejų nustatomi padidėjusio echogeniškumo židiniai žarnyne [15]. Vaisiai su 21 chromosomos trisomija turi šiek tiek trumpesnius ilguosius kaulus nei sveiki vaisiai. Trumpas šlaunikaulis (kaulo matmuo < 2,5 procentilės pagal gestacinį amžių) padidina Down sindromo riziką 1,2 – 2,2 karto, nors sutrumpėjęs žąstikaulis laikomas dar patikimesniu Down sindromo rodikliu (tikėtinumo santykis yra atitinkamai 4,8 ir 3,7) [20]. Padidėjusio echogeniškumo židinys viename ar abiejuose širdies skilveliuose nustatomas 15 – 30 proc. 21 chromosomos trisomijų atvejų. Tikimybė, jog bus patvirtintas Down sindromas, svyruoja tarp 1,4 ir 1,8 [13]. Visgi, padidėjusio echogeniškumo židinys vaisiaus širdyje mažos rizikos nėščiųjų grupėje nepatvirtina padidėjusios vaisiaus aneuploidijos rizikos [13,17]. Ventrikulomegalija laikoma 21 chromosomos trisomijos rizikos veiksniu, kai nėra nustatoma kitų pakitimų ir yra randama 4 – 13 proc. vaisių su 21 chromosomos trisomija. Nustatytas žymuo šios trisomijos tikimybę padidina 25 kartus [13]. Trisomijos rizika didėja proporciškai ventrikulomegalijos dydžiui bei gretutinių anomalijų skaičiui. Pakitusi dešinioji subklavinė arterija yra nustatoma 24 proc. 21 chromosomos trisomiją turinčių vaisių [10]. Nustačius regurgitaciją pro triburį vožtuvą, yra 55 proc. tikimybė, jog to priežastis – 21 chromosomos trisomija. Patvirtinus reversinę veninio latako a-bangą, įtariama 21 chromosomos trisomija 65 proc. tikėtinumu [10,15].
Kiti ultragarsiniai radiniai (vaisiaus vandenė, klinodaktilija, platus klubo kampas (angl. wide iliac angle) bei maža kaktinė skiltis), laikomi nedidelės reikšmės 21 chromosomos trisomijos žymenimis. Šie žymenys dažnai nustatomi normalų kariotipą turintiems vaisiams ir nėra naudojami 21 chromosomos trisomijos patikrai mažos nėštumo rizikos populiacijoje [15].
15
10.7 Edwards sindromui būdingi žymenys
Edwards sindromas, arba, 18 chromosomos trisomija, yra antra pagal dažnumą autosominių chromosomų trisomija, nustatoma antro nėštumo trimestro metu. Su 18 chromosomos trisomija siejami ultragarsiniai žymenys yra braškės formos galva, ventrikulomegalija, didžiosios smegenų jungties agenezė, padidėjusi didžioji smegenų cisterna, šoninių smegenų skilvelių kraujagyslinio rezginio cistos, Dandy-Walker sindromas, žemai prisitvirtinusios ausys, įskila lūpa ir (ar) gomurys, mikrognatija, padidėjusi sprando raukšlė, diafragmos išvarža, omfalocelė, širdies ydos (pertvaros ar vožtuvo defektai), bambos išvarža, stemplės atrezija, padidėjęs žarnyno echogeniškumas, mielomeningocelė, viena virkštelės arterija, virkštelės cistos, inkstų patologija (pasagos formos inkstas, hidronefrozė), trumpos galūnės, susikryžiavę pirštai, šleivapėdystė, vertikalus šokikaulis ir vaisiaus augimo sulėtėjimas (VAS) [12].
Sprando vaiskumos matmuo dažnai siekia 4,5 mm ir daugiau [14,20]. Nosies kaulas gali būti nematomas 50-53 proc. atvejų 11+0-13+6 nėštumo savaitę [15]. Širdies ydos pasitaiko daugiau nei 90 proc. 18 chromosomos trisomijos atvejų. Nustačius regurgitaciją pro triburį vožtuvą, yra 30 proc. tikimybė, kad tai 18 chromosomos trisomijos padarinys. Edwards sindromo tikimybė nustačius reversinę veninio latako a-bangą yra 65 proc. [6]. Chorioidinio rezginio cistos nustatomos 30 – 50 proc. 18 chromosomos trisomiją turinčių vaisių. Tačiau, kai cista nustatoma nepadidėjusios rizikos grupėje, amniocentezės rizika (1/250 nėštumo nutrūkimo tikimybė) yra didesnė už 18 chromosomos trisomijos nustatymo riziką (mažiau nei 1/374), todėl amniocentezę siūloma atlikti tik toms pacientėms, kurios turi didelės rizikos veiksnių [15]. Trečiojo trimestro metu dažnai nustatomas polihidramnionas kartu su VAS. Tai itin retas radinys bendroje populiacijoje, todėl yra patikimas 18-os chromosomos trisomijos žymuo. Kartu nustatoma nenormali rankų bei rankų pirštų padėtis dar padidina Edwards sindromo tikimybę [6,15].
Šios trisomijos nustatymo tikslumas gali siekti apytiksliai 90 proc. (su 2-3 proc. tariamai teigiamu rezultatu), jei ultragarsiniai žymenys vertinami kartu su motinos serumo žymenimis. Pirmo trimestro metu 18 chromosomos trisomijai būdingi motinos serumo žymenų pokyčiai yra itin žemos β-hCG ir PAPP-A serumo koncentracijos. Antro trimestro metu nustatomos žemos AFP, uE3 bei β-hCG koncentracijos [18].
10.8 Patau sindromui būdingi žymenys
16
nesuderinamų struktūrinių pakitimų [19]. Ultragarsiniu tyrimu nustatoma daugiau nei 90 proc. atvejų. Kai kurie vaisiaus defektai gali būti nustatomi 11+0-14+6 nėštumo savaitę, todėl šios trisomijos nustatymo dažnis pirmojo nėštumo trečdalio metu yra gana aukštas [15].
Patau sindromui būdinga centrinės nervų sistemos patologija (ventrikulomegalija, holoprozencefalija, didžiosios smegenų jungties agenezė, mikrocefalija, Dandy-Walker patologija), nervinio vamzdelio defektai, veido patologija (pvz. ciklopija), įskila lūpa ir (ar) gomurys, padidėjusi sprando raukšlė, diafragmos išvarža, pilvo sienos patologija (omfalocelė), širdies ydos (pertvaros defektai, Fallot tetrada, hipoplazinis kairysis skilvelis), echogeniškas židinys širdyje (39 proc.), bambos išvarža, inkstų patologija, polidaktilija, sindaktilija, VAS ir šleivapėdystė [6]. Padidėjęs sprando vaiskumos matmuo, būdingas daugumai 13 chromosomos trisomijų atvejų, dažnai būna 4,5 mm ir didesnis [14,20]. Nosies kaulo hipoplazija 11+0-13+6 nėštumo savaitę nustatoma 40-45 proc. atvejų [10,21]. Nustačius regurgitaciją pro triburį vožtuvą, tikimybė, kad tai 13 chromosomos trisomijos išraiška, yra 30 proc. Reversinė veninio latako a-banga siejama su 55 proc. Patau sindromo tikimybe [6].
Tiriant biocheminius motinos serumo žymenis pirmame nėštumo trečdalyje, nustatomas ženklus β-hCG ir PAPP-A koncentracijų sumažėjimas. Antruoju nėštumo trečdaliu trigubo testo hormonų kiekiai būna nepakitę [22].
10.9 Triploidijai būdingi žymenys
17
daugiau fenotipinių pakitimų (sutrikęs galūnių vystymasis, veido displazija, subektoderminė hemoragija ir choriono gaurelių cistos) [2,6]. Kitoje studijoje, 85 proc. savaiminių triploidų persileidimų atvejų buvo nustatyta choriono gaurelių cistų [2].
10.10 Turner sindromui būdingi ulrtagarsinio tyrimo žymenys
18
11. TYRIMO METODIKA
11.2 Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka
Tyrimo objektas - nėščiosios, konsultuotos Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno Klinikų gydytojo genetiko dėl įtariamų vaisiaus genetinių ligų 2015 – 2018 m.
Tiriamųjų atranka vykdyta analizuojant 2015 – 2018 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno Klinikų Akušerijos ir ginekologijos klinikos invazinių procedūrų registracijos knygas atrenkant tas nėščiąsias, kurios konsultuotos gydytojo genetiko dėl vaisiui ultragarsiniu tyrimu nustatytų anatominių pakitimų bei kurioms buvo atlikti genetiniai tyrimai iš vaisiaus vandenų. Atrinktos 184 kriterijus atitinkančios nėščiosios, tačiau dėl duomenų trūkumo į tyrimą įtrauktos 122.
11.1 Tyrimo eiga
Retrospektyviai išanalizuoti 122-ų nėščiųjų duomenys: akušerinė anamnezė, gretutinės ligos, žalingi įpročiai, genealogija, biocheminių-genetinių tyrimų rezultatai, vaisiaus ultragarsinio tyrimo rezultatai ir genetinių tyrimų, atliktų iš vaisiaus vandenų, rezultatai.
11.3 Duomenų analizės metodai
19
12. REZULTATAI
12.1 Tiriamoji imtis, imties charakteristikos
Į tyrimą įtrauktos 122 tiriamosios, kurioms 2015 – 2018 m. Lietuvos sveikatos mokslų ligoninės Kauno klinikų Akušerijos ir ginekologijos klinikoje Moterų konsultacijoje buvo atliktas ultragarsinis tyrimas ir nustatyta vaisiaus anatominių pakitimų, dėl kurių nėščiosios buvo siųstos gydytojo genetiko konsultacijai dėl genetinio vaisiaus ištyrimo.
Į tyrimą įtrauktų nėščiųjų amžiaus vidurkis buvo 30,5 metų (SD 5,8), mediana - 30 metų. Jauniausia tiriamoji – 16 metų, vyriausia – 44 metų. Viena iš prenatalinės vaisiaus chromosomų anomalijų patikros indikacijų – nėščiosios amžius gimdymo metu 35 metai ir daugiau [23]. Atsižvelgiant į tai, tiriamosios suskirstytos į 4 grupes: jaunesnės nei 25 metų, 25 – 29 metų, 30 – 34 metų ir 35 metų ir vyresnės. Tiriamųjų pasiskirstymas grupėse pagal amžių pateikiamas 1 lentelėje.
1 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių
Amžiaus grupė, metai < 25 25 – 29 30 – 34 ≥ 35
n (proc.) 17 (13,9) 45 (36,9) 23 (18,9) 37 (30,3)
Nėščiosios, kurių amžius buvo iki 35 m., sudarė 69,7 proc., iš kurių jaunesnės nei 25 m. tiriamosios sudarė 13,9 proc.. 35 m. ir vyresnės tiriamosios sudarė 30,3 proc. tirtų nėščiųjų.
Visų tiriamųjų grupių buvusių nėštumų duomenys pateikiami 2 lentelėje.
2 lentelė. Skirtingo moterų amžiaus grupių nėštumų skaičius
Amžiaus grupė Nėštumas < 25 m. (n=17) 25–29 m. (n=45) 30–34 m. (n=23) ≥ 35 m. (n=37) p Pirmas Antras Trečias Ketvirtas Penktas Šeštas Septintas 9 (52,9/19,1)a 4 (23,5/11,4) 1 (5,9/5,6) 1 (5,9/11,1) 1 (11,8/28,6) 0 0 24 (53,3/51,1)a 15 (33,3/42,9) 1 (6,7/16,7) 2 (4,4/22,2) 1 (2,2/14,3) 0 0 8 (34,8/17,0) 9 (39,1/25,7) 1 (17,4/22,2) 2 (8,7/22,2) 0 0 0 6 (16,2/12,8)b 7 (18,9/20,0) 9 (27,0/55,6) 4 (10,8/44,4) 4 (10,8/57,1) 5 (13,5/100,0) 1 (2,7/100,0) p=0,02 SN SN SN SN SN SN Duomenys pateikiami: x/x - proc. stulpelyje/proc. eilutėje
SN - statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo
a - b – statistiškai reikšmingas skirtumas tarp grupių (Monte Carlo kriterijus)
20
3 lentelėje pateikiami neštumo nutraukimų ir savaiminių persileidimų dažniai skirtingo amžiaus grupėse.
3 lentelė. skirtingo moterų amžiaus grupių nėštumo nutraukimai ir savaiminių persileidimai
Amžiaus grupė Akušerinė anamnezė < 25 m. (n=17) 25–29 m. (n=45) 30–34 m. (n=23) ≥ 35 m. (n=37) p Nėštumo nutraukimai: Nėra Vienas Du Keturi 15 (88,2) 2 (11,8) 0 0 40 (88,9) 5 (11,1) 0 0 18 (78,3) 5 (21,7) 0 0 31 (83,8) 4 (10,8) 1 (2,7) 1 (2,7) SN SN SN SN Savaiminiai persileidimai: Nebuvę Vienas Du ir daugiau 14 (82,4/14,4) 3 (17,6/18,8) 0 40 (90,9/41,2) 3 (6,8/18,8) 1 (2,3/12,5) 19 (82,6/19,6) 3 (13,0/18,8) 1 (4,3/12,5) 24 (64,9/24,7) 7 (18,9/43,8) 6 (16,2/75,0) SN SN SN Duomenys pateikiami: x/x - proc. stulpelyje/proc. eilutėje
SN - statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo
Vertinant nėščiųjų akušerinę anamnezę reikšmingų skirtumų lyginant grupes nenustatyta. Dauguma moterų visose grupėse nėštumo nutraukimų nebuvo turėjusios. Visose, išskyrus 30-34 m. moterų grupę, po vieną nėštumo nutraukimą turėjo apie 10 proc. tiriamųjų, o 30-34 m. amžiaus grupėje – 21,7 proc. Taip pat ir savaiminių persileidimų neturėjusiųjų buvo dauguma visose amžiaus grupėse. Du ir daugiau persileidimų turėjo 6 tiriamosios 35 m. ir vyresniųjų grupėje, po vieną nėščiąją 25-29 m. ir 30-34 m. grupėse, o jaunesnių nei 25 m. tokių moterų nenustatyta.
Apsunkinta šeiminė anamnezė nustatyta 16 (13,1 proc.) tiriamųjų. Gretutinių ligų, KMI ir rūkymo pasiskirstymas amžiaus grupėse pateikiami 4 lentelėje.
4 lentelė. Skirtingo moterų amžiaus grupių gretutinės ligos, KMI ir rūkymas
Amžiaus grupės Anamnezės duomenys < 25 m. (n=17) 25–29 m. (n=45) 30–34 m. (n=23) ≥ 35 m. (n=37) p Gretutinės ligos: Neturi Turi Gimdos mioma PKS CD Preeklampsija Širdies yda Dviragė gimda Depresija 16 (94,1/14,8) 1 (5,9/7,1) 0 0 1 (5,9/50,0) 0 0 0 0 40 (88,9/37,0) 5 (11,1/35,7) 0 1 (2,2/100,0) 0 2 (4,4/100,0) 1 (2,2/100,0) 1 (2,2/100,0) 0 22 (95,7/20,4) 1 (4,3/7,1) 0 1 (4,3/50,0) 0 0 0 0 0 30 (81,1/27,8) 7 (18,9/50,0) 4 (10,8/100,0) 0 1 (2,7/50,0) 0 0 0 1 (2,7/100,0) SN SN SN SN SN SN SN SN SN KMI: Normalus (18,5-24,99) Viršsvoris (25-30) Nutukimas (>30) Mažas svoris (<18,5) 14 (82,4/16,9) 1 (5,8/4,0) 2 (11,8/18,2) 0 33 (73,3/39,8) 9 (20,0/36,0) 2 (4,4/18,2) 1 (2,2/33,3) 14 (60,9/16,9) 6 (26,1/24,0) 3 (13,0/27,3) 0 22 (59,5/26,5) 9 (24,3/36,0) 4 (10,8/36,4) 2 (5,4/66,7) SN SN SN SN Rūkymas: Rūkė prieš nėštumą Rūko Nerūko 0 0 17 (100/14,7) 1 (2,2/50,0) 0 44 (97,8/37,9) 0 1 (4,3/25,0) 22 (95,7/19,0) 1 (2,7/50,0) 3 (8,1/75,0) 33 (89,2/28,4) SN SN SN Duomenys pateikiami: x/x - proc. stulpelyje/proc. eilutėje
21
Lyginant skirtingo amžiaus tiriamųjų grupes, statistiškai reikšmingų skirtumų vertinant gretutines ligas, KMI ir rūkymo paplitimą, nenustatyta. Iš visų tiriamųjų, 14 (11,5 proc.) nurodė turinčios gretutinių ligų. Jaunesnių nei 25 m. ir 30 – 34 m. amžiaus tiriamųjų grupėse gretutinių ligų nustatyta po vieną atvejį, 25 – 29 m. amžiaus grupėje – penki, o 35 m. amžiaus ir vyresnių tarpe – septyni atvejai. Per mažą arba per didelį KMI turinčių jaunesnių nei 25 m. moterų grupėje buvo trys (17,6 proc.), 25 – 29 m. amžiaus grupėje – dvylika (26,6 proc.), 30 – 34 m. amžiaus tiriamųjų grupėje – devynios (39,1 proc.), o 35 m. ir vyresnių grupėje – penkiolika (40,5 proc.). Rūkančiųjų arba rūkiusiųjų iki nėštumo jaunesnių nei 30 m. amžiaus tiriamųjų grupėse nustatyta po vieną, o 35 metų ir vyresnių moterų grupėje – viena rūkiusi (2,7 proc.) iki pastojimo bei trys (8,1 proc.) rūkančios nėštumo metu.
Vartojusios medikamentų nėštumo metu nurodė 20 moterų (16,4 proc.), tačiau visi vartoti vaistai, remiantis Jugtinių Amerikos Valstijų Maisto ir vaistų administracijos (angl. Food and Drug Administration) klasifikacija, priklausė A arba B kategorijoms, kurioms priskiriami medikamentai, nedidinantys vaisiaus patologijos rizikos.
Iš visų tiriamųjų imties, chromosomų patologijos rizika (skaičiuojama vertinant serumo biocheminių žymenų tyrimų rezultatus kartu su ultragarsinio tyrimo duomenimis) vertinta 43,4 proc. (n=53) tiriamosioms. Iš jų, padidėjusi chromosominės vaisiaus patologijos rizika nustatyta 62,3 proc. (n=33) nėštumų. Šių tyrimų rezultatų pasiskirstymas skirtingo amžiaus grupėse pateikiamas 5 lentelėje.
5 lentelė. Skirtingo amžiaus moterų grupių biocheminių-genetinių tyrimų rezultatai
Trimestras Rizikos vertinimas < 25 m. 25-29 m. 30-34m. ≥ 35 m. p
Viso n=6 n=19 n=7 n=21 I Vertinta chromosomų patologijos rizika (n=32) Padidėjusi 5 (83,3/15,6) 2 (40,0/10,0) 10 (52,6/31,3) 4a (40,0/20,0) 4 (57,1/12,5) 2 (50,0/10,0) 13 (61,9/40,6) 12b (92,3/60,0) SN p=0,03 II Vertinta chromosomų patologijos rizika (n=21) Padidėjusi 1 (16,7/4,8) 0 9 (47,4/42,9) 6 (66,7/46,2) 3 (42,9/14,3) 2 (66,7/15,4) 8 (38,1/38,0) 5 (62,5/38,5) SN SN Duomenys pateikiami: x/x - proc. stulpelyje/proc. eilutėje
SN – statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo
a - b – statistiškai reikšmingas skirtumas tarp grupių (Monte Carlo kriterijus)
Padidėjusi vaisiaus chromosominių anomalijų rizika dvigubu pirmo nėštumo trimestro testu buvo dažniau nustatyta 35 m. ir vyresnių grupėje nei 25 – 29 m. amžiaus tiriamųjų grupėje. Kitų statistiškai reikšmingų skirtumų lyginant chromosomų patologijos vertinimo bei padidėjusios rizikos nustatymo dažnį skirtingo amžiaus grupėse nenustatyta.
22
6 lentelė. Tiriamųjų partnerių duomenys
Kriterijus Dažnis, n (proc.)
Vyrų amžius: < 42 metų ≥ 42 metų n.d. 99 (81,1) 10 (8,2) 13 (10,6) Vyrų rūkymas: Rūko Nerūko n.d. 49 (40,2) 24 (19,7) 49 (40,2) n.d. – nėra duomenų
Vyrų amžiaus vidurkis - 30,9 m. (SD 9,1), mediana – 31 m. Jauniausias vaisiaus tėvas buvo 23 metų, vyriausias – 49 metų amžiaus. Turintys vaikų su kita moterimi nurodė 5,7 proc. (n=7) vyrų, iš kurių vienas teigė turintis vaiką, sergantį cerebriniu paralyžiumi. Kita vyrų dalis – 90,2 proc. (n=110) nurodė vaikų neturintys. Trūkstamos informacijos dalis šiuo klausimu buvo 4,1 proc. (n=5). Didžioji dalis (81,1 proc.) vyrų buvo jaunesni nei 42 metų amžiaus. Rūkančių vyrų dalis sudarė 40,2 proc. (n=49), nerūkančiųjų - 19,7 proc. (n=24) ir 40,2 proc. (n=49) - trūko duomenų.
Tyrimo metu vertintas abiejų vaisiaus tėvų amžius kartu, skirstant į grupes pagal vyresnįjį. 7-oje lentelėje pateikiamas porų pasiskirstymas skirtingo amžiaus grupėse.
7 lentelė. Porų amžiaus pasiskirstymas
Amžiaus grupė < 25 25-29 30-35 36-40 > 40 n.d.
Porų skaičius, n (proc.) 9 (7,4) 25 (20,5) 31 (25,4) 27 (22,1) 12 (9,8) 18 (14,8)
Didžiausią tiriamųjų dalį (25,4 proc.) sudarė 30 – 35 metų amžiaus poros. 22,1 proc. sudarė 36 - 40 metų amžiaus ir 20,5 proc. – 25 - 29 metų poros. Vyresnių nei 40 metų porų buvo 12 (9,8 proc.), jaunesnių nei 25 metų – 9 (7,4 proc.).
12.2 Ultragarsiniu tyrimu nustatyti vaisiaus anatominiai pakitimai
23
dideli inkstai, multicistinis inkstas, didelė šlapimo pūslė bei inkstų agenezė. Vertinant galūnes, dažniausiai buvo matomi trumpi ilgieji kaulai, šleivapėdystė, plaštakų patologija bei Sandalo simptomas. Kitos dažnos vaisiaus patologijos buvo padidėjęs NT, VAS, vaisiaus vandenė, virkštelės patologija (1 arterija, reversinė kraujotaka) ir cistinė higroma. Kitos patologijos buvo nustatomos rečiau. Visi ultragarsiniu tyrimu nustatyti vaisiaus anatominiai pakitimai pateikiami 8 lentelėje.
8 lentelė. Nustatyti vaisiaus UG pokyčiai
UG žymuo Dažnis, n (proc.) UG žymuo Dažnis, n (proc.)
Virškinamojo trakto patologija: Hiperechogeniškas žarnynas Hepatomegalija Stemplės atrezija Nepatikslinta 18 (22,0) 13 (10,7) 2 (1,6) 2 (1,6) 1 (0,8)
Pilvo sienos patologija: Bambos išvarža Gastrošizė Omfalocelė 8 (6,6) 1 (0,8) 2 (1,6) 5 (4,1) Širdies-kraujagyslių patologija: Širdies yda
Hiperechogeniškas taškas širdyje SPD
Regurgitacija pro triburį vožtuvą Skystis perikarde
Reversinė kraujotaka virkštelėje Viena virkštelės arterija Reversinė DV kraujotaka 52 (42,6) 34 (27,9) 10 (8,2) 1 (0,8) 12 (9,8) 3 (2,5) 3 (2,5) 15 (12,3) 4 (3,3) Urogenitalinės sistemos patologija:
Pielektazė Inkstų agenezė Dideli inkstai Multicistinis inkstas Didelė šlapimo pūslė 21 (17,2) 13 (10,7) 1 (0,8) 4 (3,3) 3 (2,5) 2 (1,6) CNS patologija: Ventrikulomegalija Didelė didžioji cisterna
Didžiosios smegenų jungties agenezė Hidrocefalija
Encefalocelė
Smegenėlių hipoplazija Holoprozencefalija Mikrocefalija
Kraujagyslinio rezginio cista Dandy Walker sindromas Įskilas stuburas 41 (33,6) 10 (8,2) 1 (0,8) 5 (4,1) 16 (13,1) 4 (3,3) 7 (5,7) 2 (1,6) 3 (2,5) 8 (6,6) 1 (0,8) 2 (1,6) Oligohidramnionas Polihidramnionas Vaisiaus vandenė VAS 11 (9,0) 8 (6,6) 15 (12,3) 16 (13,1) Galūnių patologija
Trumpi ilgieji kaulai Sandalo simptomas Šleivapėdystė Plaštakų patologija 21 (17,2) 7 (5,7) 1 (0,8) 10 (8,2) 5 (4,1) Veido – kaukolės patologija
Profilio patologija Citrinos formos galva Nematomas nosies kaulas
38 (31,1) 6 (4,9) 5 (4,1) 8 (6,6) Kryžkaulio teratoma Stora placenta Padidėjęs NT 3 (2,5) 1 (0,8) 19 (5,6)
Buvo vertinamas net tik ultragarsinių žymenų tipas, bet ir tam pačiam vaisiui nustatytų UG žymenų skaičius. Šis pasiskirstymas pateikiamas 9 lentelėje.
9 lentelė. UG žymenų kiekio nustatymo tam pačiam vaisiui pasiskirstymas
UG žymenys (n) 1 2 3 4 5 6 7 8
Dažnis, n (proc.) 38 (31,1) 29 (23,8) 28 (23) 9 (7,4) 9 (7,4) 4 (3,3) 4 (3,3) 1 (0,8)
24
12.2.1 Ultragarsinio tyrimo metu nustatytų anatominių vaisiaus pakitimų ir nėščiųjų charakteristikų sąsajos
Trijose iš keturių amžiaus grupių (<25 m., 25-29 m. ir 30-34 m.) dažniausiai vaisiui buvo nustatomas vienas UG žymuo. 35 metų ir vyresnių nėščiųjų grupėje dažniausiai buvo nustatomi du ultragarsiniai žymenys. 25-29 m. amžiaus grupėje buvo daugiausia UG žymenų, nustatytų tam pačiam vaisiui: keturi atvejai po septynis UG žymenis ir vienas atvejis, kai tam pačiam vaisiui buvo nustatyti aštuoni UG žymenys. Jaunesnių nei 25 m. ir 35 m. ir vyresnių grupėse buvo nustatyti atvejai po šešis UG žymenis, o 30-34 m. amžiaus tiriamųjų grupėje – po penkis. Statistiškai reikšmingų skirtumų lyginant grupes pagal UG žymenų kiekį, nustatytą vaisiui, nerasta.
Tyrimo metu buvo analizuojama, kokie UG žymenys nustatyti kiekvienoje amžiaus grupėje bei jų pasiskirstymas. Visi ultragarsinio tyrimo metu nustatyti radiniai bei jų dažnis pateikiami 10 lentelėje.
10 lentelė. Nustatyti UG žymenys skirtingo amžiaus grupėse
Amžiaus grupė UG žymuo < 25 m. 25-29 m. 30-34 m. ≥35 m. p NT>3mm 3 (17,6/15,8) 7 (15,6/36,8) 3 (13,0/15,8) 6 (16,2/31,6) SN Vaisiaus vandenė 1 (5,9/6,7) 10 (22,2/66,7) 2 (8,7/13,3) 2 (5,4/13,3) SN VAS 1 (5,9/6,3) 5 (11,1/31,3) 7 (30,4/43,8) 3 (8,1/18,8) SN Kryžkaulio teratoma 0 1 (2,2/33,3) 0 2 (5,4/66,7) SN Stora placenta 0 1 (2,2/100,0) 0 0 SN Cistinė higroma 1 (5,9/7,1) 6 (13,3/42,9) 1 (4,3/7,1) 6 (16,2/42,9) SN Virškinimo sistemos patologija 3 (17,6/13,6) 13 (28,9/59,1) 3 (13,0/13,6) 3 (8,1/13,6) SN Pilvo sienos patologija 1 (5,9/12,5) 5 (11,1/52,5) 0 3 (8,1/37,5) SN Urogenitalinės sistemos patologija 4 (23,5/18,2) 5 (11,1/22,7) 3 (13,0/13,6) 10 (27/45,5) SN CNS patologija 7 (41,2/17,1) 18 (40,0/43,9) 5 (21,7/12,2) 11 (29,7/26,8) SN Širdies-kraujagyslių patologija 9 (52,8/16,1) 21 (46,7/37,5) 4 (17,4/7,1) 22 (59,4/39,3) SN Vaisiaus vandenų patologija 4 (23,5/21,1) 8 (17,8/42,1) 4 (17,4/21,1) 3 (8,1/15,8) SN Galūnių patologija 3 (17,6/14,3) 8 (17,8/38,1) 5 (21,7/23,8) 5 (13,5/23,8) SN Veido-kaukolės patologija 2 (11,7/11,1) 5 (11,1/27,8) 5 (21,7/27,8) 6 (16,2/33,3) SN Duomenys pateikiami: x/x - proc. stulpelyje/proc. eilutėje
SN – statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo
25
12.3 Genetinių tyrimų, atliktų iš vaisiaus vandenų, rezultatai
Visoms 122 nėščiosioms, konsultuotoms gydytojo genetiko dėl vaisiui ultragarsinio tyrimo metu nustatytų pakitimų, atliktas vaisiaus vandenų tyrimas ir ištirtas vaisiaus kariotipas.
Normalus kariotipas nustatytas 73,8 proc. (n=90) vaisių, o patologija rasta 26,2 proc. (n=32) atvejų. Iš 81 tiriamojo, kuriam atliktas kariotipavimas, nustatyta 12 (14,8 proc.) patologijos atvejų. Iš 60 vaisių, tirtų FISH (fluorescentinė in situ hibridizacija) metodu, nustatyta 18 (28,3 proc.) patologijų.
Procentinis patologinių vaisiaus vandenų tyrimo rezultatų pasiskirstymas pateikiamas 1 paveiksle.
1 pav. Vaisiaus vandenų tyrimo patologinių rezultatų pasiskirstymas
21 chromosomos trisomija (Down sindromas) buvo dažniausiai nustatyta aneuploidija (9,8 proc. (n=12)). Turner sindromo atvejai sudarė 4,1 proc. (5), triploidija - 3,3 proc. (n=4), Patau sindromas – 2,5 proc. (n=3) ir 1,6 proc. (n=2) atvejų nustatytas Edwards sindromas. Taip pat buvo nustatyta ir po vieną (0,8 proc.) FGFR3 ir TP63 genų mutaciją ir keturi (3,3 proc.) struktūrinių chromosomų pakitimų atvejai, iš kurių – dvi chromosomų inversijos (46,XY,inv(9)(p11;q13) ir 46,XX,inv(9)(p11q12)), markerinė chromosoma (47,XX,+mar) ir papildomi nežinomos kilmės aštuntos chromosomos ruožai (46,XY,add(8)(p23)).
Tyrimo metu buvo vertinamas patologinių kariotipų nustatymo dažnis skirtingo amžiaus nėščiųjų grupėse (11 lentelė). 37.5% n=12 15.6% n=5 12.5% n=4 12.5% n=4 9.3% n=3 6.2% n=2 6.2% n=2 21 chromosomos trisomija X monosomija Triploidija
Struktūriniai chromosomų pokyčiai 13 chromosomos trisomija Genų mutacija
26
11 lentelė. Patologinių kariotipų nustatymo dažnis skirtingo amžiaus grupėse
Amžiaus grupė Kariotipas <25 25-29 30-34 ≥35 p Normalus kariotipas 15 (88,2/16,7) 33 (73,3/36,7) 16 (69,6/17,8) 26 (70,3/28,9) SN Patologinis kariotipas T21 T18 T13 Triploidija X Monosomija Chromosomos struktūriniai pokyčiai Genų mutacijos 2 (11,8/6,3) 0 0 0 1 (50,0/25,0) 0 0 1 (50,0/50,0) 12 (26,7/37,5) 2 (16,7/16,7)a 1 (8,3/50,0) 1 (8,3/33,3) 3 (25,0/75,0) 3 (25,0/60,0) 2 (16,7/50,0) 0 7 (30,4/21,9) 1 (14,3/8,3)a 1 (14,3/50,0) 2 (28,6/66,7) 0 1 (14,3/20,0) 1 (14,3/25,0) 1 (14,3/50,0) 11 (29,7/34,4) 9 (81,8/75,0)b 0 0 0 1 (9,1/20,0) 1 (9,1/25,0) 0 SN p=0,028 SN SN SN SN SN SN Duomenys pateikiami: x/x - proc. stulpelyje/proc. eilutėje
a - b – statistiškai reikšmingas skirtumas tarp grupių (Monte Carlo kriterijus) SN – statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo
Grupėje iki 25 m. nustatytos 2 (11,8 proc.) patologijos, 25-29 m. amžiaus grupėje – dvylika (26,7 proc.) patologijų, 30-34 m. amžiaus grupėje – septyni (30,4 proc.) patologijos atvejų, o 35 m. ir vyresnių grupėje – vienuolika (29,7 proc.) atvejų. Jaunesnių nei 25 m. amžiaus grupėje nustatyta viena triploidija ir viena genų mutacija, 25-29 m. amžiaus grupėje nustatytos trys triploidijos ir trys X monosomijos, du Down sindromo atvejai, du struktūrinių chromosomų pakitimų atvejai ir po vieną 18 ir 13 chromosomų trisomiją. 30-34 m. amžiaus grupėje nustatytos dvi 13 chromosomos trisomijos ir po vieną 21, 18 chromosomų trisomiją, X monosomiją, genų mutaciją bei vienas struktūrinių chromosomų pokyčių atvejis. 35 m. ir vyresnių grupėje didžioji patologijų dalis buvo 21 chromosomos trisomija (n=9). Šioje grupėje taip pat nustatyta viena X monosomija ir vienas struktūrinių chromosomų pokyčių atvejis. 35 metų ir vyresnių tiriamųjų grupėje Down sindromas vaisiui buvo nustatytas dažniau lyginant su 25-29 m. bei 30-34 m. amžiaus tiriamųjų grupėmis (p=0,028).
12.4 Ultragarsiniu tyrimu nustatytų pakitimų ir genetinių tyrimų rezultatų sąsajos
Tyrimo metu buvo vertinamas UG žymenų pasiskirstymas normalaus kariotipo ir aneuploidijos grupėse. 12-oje lentelėje pateikiamas visų nustatytų UG žymenų pasiskirstymas šiose grupėse.
Normalaus kariotipo grupėje UG tyrimo metu pagal dažnumą nustatomos patologijos išsidėstė taip: širdies – kraujagyslių sistemos patologija, CNS patologija, virškinamojo trakto patologija, urogenitalinės sistemos patologija, vaisiaus vandenų patologija, VAS, galūnių patologija, padidėjęs NT, pilvo sienos patologija ir kiti rečiau nustatyti radiniai. Aneuploidijų grupėje pagal dažnumą nustatyti UG radiniai išsidėstė šia tvarka: širdies – kraujagyslių sistemos patologija, cistinė higroma, vienodu dažniu nustatytas padidėjęs NT, vaisiaus vandenė ir CNS patologija. Kitos patologijos nustatytos rečiau.
27
12 lentelė. UG žymenų nustatymas normalaus ir patologinio kariotipo grupėse
Kariotipas UG žymuo Normalus kariotipas Aneuploidija p NT > 3mm 9 (10,0)a 8 (32)b p=0,008 Cistinė higroma 3 (3,3)a 11 (44)b p<0,001
Virškinamojo trakto patologija 18 (20) 2 (8) SN
Pilvo sienos patologija 8 0 SN
Urogenitalinės sistemos patologija 17 (18,9) 3 (12) SN
CNS patologija 30 (33,3) 8 (30,8) SN
Galūnių patologija 15 (16,6) 4 (16) SN
Veido-kaukolės patologija 12 5 SN
Širdies-kraujagyslių sistemos patologija Reversinė DV kraujotaka
Reversinė kraujotaka virkštelėje
34 1 (1,1)a 0a 14 3 (12)b 3 (12)b SN p=0,01 p=0,001
Vaisiaus vandenų patologija 14 5 SN
Vaisiaus vandenė 7 (7,8)a 8 (30,8)b p=0,002
VAS 13 (14,4) 2 (8) SN
Kryžkaulio teratoma 2 (2,2) 1 (4) SN
Stora placenta 1 (1,1) 0 SN
Duomenys pateikiami: n (proc.)
SN – statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo
a - b – statistiškai reikšmingas skirtumas tarp grupių (Monte Carlo kriterijus)
Tiek normalaus kariotipo, tiek aneuploidijų grupėje, CNS ir širdies–kraujgyslių sistemos patologija buvo dažniausi UG radiniai. Vaisiams, kuriems nustatyta aneuploidija, buvo dažniau nustatomas patologinis NT, cistinė higroma, reversinė virkštelės kraujotaka, reversinė veninio latako kraujotaka bei vaisiaus vandenė lyginant su normalaus kariotipo vaisių grupe.
Bent vienas chromosomų anomalijų žymuo (patologinis NT, nematomas nosies kaulas, reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą ir veninį lataką) nustatytas 20 proc. (n=18) normalaus kariotipo vaisių, o patologinio kariotipo vaisių grupėje – statistiškai reikšmingai dažniau (40,6 proc. (n=13)) (p=0,021). Vaisiams, kuriems buvo nustatytas bent vienas iš chromosomų anomalijų ultragarsinių žymenų, buvo dažniau nustatyta aneuploidija (39,3 proc. (11)) nei vaisiams, kuriems šių žymenų nebuvo nustatyta (17,9 proc. (14)) (p=0,023). Nustačius du ir daugiau ultragarsinių žymenų, aneuploidija buvo nustatyta dažniau (62,5 proc. (5)) lyginant su vaisių, kuriems šių ultragarsinių žymenų nebuvo nustatyta, grupe (17,2 proc. (15) (p=0,011). Šis pasiskirstymas pavaizduotas 2 paveiksle.
2 pav. chromosomų anomalijų UG žymenų nustatymas
28
12.4.1 21 chromosomos trisomijos UG radiniai
Vaisiams (n=12), kuriems buvo nustatytas Down sindromas, lyginant su normalaus kariotipo vaisiais, ultragarsinio tyrimo metu dažniau nustatytas padidėjęs NT, cistinė higroma, reversinė virkštelės kraujotaka, širdies yda, reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą, reversinė veninio latako kraujotaka bei vaisiaus vandenė. Ultragarsinio tyrimo metu nustatytų pakitimų dažniai pateikiami 13 lentelėje.
13 lentelė. Normalaus kariotipo ir T21 vaisių UG žymenų nustatymo dažniai
Kariotipas UG žymuo T21 Normalus kariotipas p Padidėjęs NT 5 (45,5)a 9 (10)b p=0,003 Cistinė higroma 5 (45,5) a 3 (3,3) b p<0,001
Reversinė virkštelės kraujotaka 2 (18,2) a 0 b p<0,001
Širdies yda 3 (27,3) a 7 (7,8) b p=0,011
Reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą 3 (27,3) a 7 (7,8) b p=0,046
Reversinė veninio latako kraujotaka 2 (18,2) a 1 (1,1) b p=0,003
Vaisiaus vandenė 3 (27,3) a 5 (5,6) b p=0,046
Nematomas nosies kaulas 2 (18,2) 5 (5,5) SN
Viena virkštelės arterija 1 (9,1) 12 (13,3) SN
VAS 1 (9,1) 13 (14,4) SN
Trumpi ilgieji kaulai 1 (9,1) 6 (6,7) SN
Šleivapėdystė 2 (18,2) 3 (7,8) SN
CNS patologija 2 (18,2) 30 (33,3) SN
Krajagyslinio rezginio cista 1 (9,1) 7 (7,8) SN Duomenys pateikiami: n (proc.)
SN – statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo
a - b – statistiškai reikšmingas skirtumas tarp grupių (Monte Carlo kriterijus)
Vaisiams su T21 širdies yda nustatyta 27,3 proc., o CNS patologija – 18,2 proc. atvejų. Patologinis NT nustatytas 45,5 proc. 21 chromosomos trisomiją turinčių vaisių. Iš visų vaisių su padidėjusiu NT (n=19), 26,3 proc. (n=5) turėjo papildomą 21 chromosomą. Iš visų vaisių su cistine higroma (n=14), 35,7 proc. (n=5) buvo 21 chromosomos trisomijos atvejai. Nosies kaulo patologija nustatyta 18,2 proc. vaisių su T21, VAS – 9,1 proc.
12.4.2 Triploidijos UG radinių ypatumai
29
yda ir pielektazė. Visais keturiais atvejais vaisiui buvo nustatyta du ar daugiau UG radinių. UG radiniai pateikiami 14 lentelėje.
14 lentelė. Vaisių su triploidija UG radiniai
Triploidijos atvejis UG radinys
Pirmas Širdies yda
Pielektazė
Viena virkštelės arterija Hidrocefalija
Smegenėlių hipoplazija Antras Viena virkštelės arterija
Hidrocefalija Oligohidramnionas Trečias VAS Oligohidramnionas Ketvirtas Patologinis NT Cistinė higroma Vaisiaus vandenė
12.4.3 Patau sindromo UG radinių ypatumai
Tyrimo metu buvo nustatyti trys 13 chromosomos trisomijos atvejai. UG radiniai, nustatyti Patau sindromą turintiems vaisiams pateikiami 15 lentelėje.
15 lentelė. Vaisių su Patau sindromu UG radiniai
T13 atvejis UG radinys
Pirmas Pielektazė
Oligohidramnionas Smegenėlių hipoplazija Antras Holoprozencefalija
Trečias Hiperechogeniškas žarnynas Dideli inkstai
Profilio patologija Plaštakų patologija Smegenėlių hipoplazija
30
12.4.4 Ultragarsiniu tyrimu nustatyti anatominiai pakitimai, būdingi Edwards sindromui
Tyrimo metu nustatyti du 18 chromosomos trisomijos atvejai. UG radiniai, nustatyti vaisiams su Edwards sindromu, pateikiami 16 lentelėje.
16 lentelė. Vaisių su Edwards sindromu UG radiniai
T18 atvejis UG radinys
Pirmas Hiperechogeniškas žarnynas Didelė didžioji smegenų cisterna Didžiosios smegenų jungties agenezė Hidrocefalija
VAS
Profilio patologija Antras Polihidramnionas
Dviems vaisiams, kuriems buvo nustatyta 18 chromosomos trisomija, UG tyrimo metu nustatytų vienodų radinių nebuvo. Vienam vaisiui rastos žarnyno, CNS, profilio patologijos bei VAS. Kitam vaisiui nustatytas tik polihidramnionas. Iš dviejų vaisių, vienam nustatytos šešios skirtingos patologijos, o kitam - tik viena.
12.4.5 Turner sindromo UG radinių ypatumai
Tyrimo metu nustatyti penki vaisiai su 45,X kariotipu. UG tyrimo metu šiems vaisiams nustatyti radiniai pateikiami 17 lentelėje.
17 lentelė. Vaisių su Turner sindromu UG radiniai Turner sindromo atvejis UG radinys
Pirmas Cistinė higroma
Vaisiaus vandenė
Hiperechogeniškas taškas širdyje
Antras Cistinė higroma
Vaisiaus vandenė
Reversinė veninio latako kraujotaka
Trečias Cistinė higroma
Patologinis NT Kryžkaulio teratoma
Ketvirtas Cistinė higroma
Patologinis NT
Nematomas nosies kaulas
Reversinė veninio latako kraujotaka Reversinė virkštelės kraujotaka
Reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą Vaisiaus vandenė
Penktas Cistinė higroma
31
Iš penkių vaisių, kuriems nustatyta X monosomija, visiems buvo būdinga cistinė higroma. Po tris iš jų – vaisiaus vandenė bei patologinis NT, dviems – reversinė kraujotaka pro veninį lataką. Kitos patologijos (hiperechogeniškas taškas širdyje, kryžkaulio teratoma, nematomas nosies kaulas, reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą ir virkštelėje) nesikartojo.
12.4.6 UG žymenys, nustatyti vaisiams su struktūriniais chromosomų pokyčiais
Nustatyti keturi struktūrinių chromosomų pakitimų atvejai. Diagnozuotos dvi inversijos (46,XY,inv(9)(p11;q13) ir 46,XX,inv(9)(p11q12)), viena markerinė chromosoma (47,XX,+mar) ir vienas papildomų nežinomos kilmės aštuntos chromosomos ruožų atvejis (46,XY,add(8)(p23)).
Vaisiui, kuriam nustatyta 46,XY,inv(9)(p11;q13), ultragarsinio tyrimo metu rastas padidėjęs NT, nematomas nosies kaulas, žarnyno patologija, omfalocelė ir reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą.
Kito vaisiaus, kuriam buvo nustatyta 9-os chromosomos inversija, atvejis buvo priskirtas normaliam polimorfizmui (46,XX,inv(9)(p11q12)). Tiriant šį vaisių ultragarsu, nustatyta encefalocelė, plėstos inkstų geldelės, omfalocelė, šleivapėdystė, gomurio ir lūpos defektas, žemai prisitvirtinusios ausys, sulenkti pirštai ir smilius, dengiantis kitus pirštus.
Vaisiui, kuriam nustatyti papildomi nežinomos kilmės aštuntos chromosomos ruožai (46,XY,add(8)(p23)), buvo būdingas VAS ir vaisiaus vandenė.
Ketvirtuoju struktūrinių chromosomų pokyčių atveju nustatyta papildoma markerinė chromosoma (54proc. 47,xx+mar[27]/46,xx[23]). Šiam vaisiui ultragarsinio tyrimo metu diagnozuota cistinė higroma ir vaisiaus vandenė.
12.4.7 UG žymenys, nustatyti vaisiams su genų mutacijomis
Vienam iš ultragarsiniu tyrimu tirtų vaisių buvo nustatyta achondrodisplazija. Šiam vaisiui nustatyta fibroblastų augimo faktoriaus receptoriaus 3 (FGFR3) geno mutacija.
32
33
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Į šį tyrimą įtrauktų nėščiųjų amžiaus vidurkis buvo 30,5 metų, o gimdžiusių pirmą kartą – 27,7 metų. 2016 m. Lietuvoje nustatyti amžiaus vidurkiai buvo atitinkamai 29,7 m. visų gimdžiusiųjų ir 27,3 m. gimdžiusių pirmą kartą [3].
Šiame tyrime bent vienas chromosomų anomalijų ultragarsinis žymuo nustatytas 20 proc. normalaus kariotipo vaisių ir 40,6 proc. patologinį kariotipą turinčių vaisių. Remiantis literatūra, šie žymenys nustatomi 11-17 proc. normalaus kariotipo vaisių [13,14,24] ir turi sąsajų su padidėjusia vaisiaus aneuploidijos rizika [13].
Down sindromas buvo dažniausiai nustatyta aneuploidija (9,8 proc.). Remiantis literatūra, Down sindromas yra dažniausia ir sudaro apie pusę visų prenataliniu periodu nustatomų aneuploidijų [10]. Patau sindromas sudarė 2,5 proc., o Edwards sindromas - 1,6 proc. atvejų. 21, 18 ir 13 chromosomų trisomijos kartu sudaro apie trečdalį visų nustatomų aneuploidijų [9].
Apytiksliai vienas trečdalis vaisių su T21 turi vieną ar daugiau ultragarsu nustatomų struktūrinių pakitimų CNS ir širdies-kraujagyslių sistemoje [15]. Šio tyrimo metu širdies yda nustatyta 27,3 proc., o CNS patologija – 18,2 proc. atvejų. Padidėjusi sprando raukšlė laikoma jautriausiu (40 – 50 proc.) ir specifiškiausiu (99 proc.) šios trisomijos UG žymeniu [15]. Šiame tyrime patologinis NT nustatytas 45,5 proc. T21 turinčių vaisių. Iš visų vaisių su padidėjusiu NT (n=19), 26,3 proc. (n=5) turėjo papildomą 21 chromosomą. Šioje imtyje, iš visų vaisių su cistine higroma (n=14), 35,7 proc. (n=5) buvo T21 atvejai. Literatūroje nurodytas dažnis – 15 proc. [14]. Ventrikulomegalija, pielektazė ir žarnyno patologija nustatoma 4-25 proc. vaisių su Down sindromu [6,17,25], tačiau šiame tyrime minėtų patologijų nebuvo nustatyta. Nosies kaulo patologija nustatoma iki 80 proc. vaisių su T21 [15,20]. Šioje imtyje tokių nustatyta 18,2 proc.. VAS nustatomas 30 proc. dažniu [6,14,26], tuo tarpu šioje imtyje – 9,1 proc.
Vaisiams, kuriems diagnozuota triploidija, ultragarsinio tyrimo metu buvo nustatyti vieni būdingiausių šiai patologijai žymenų, remiantis literatūra, nustatomų 55-70 proc. atvejų [27]: viena virkštelės arterija, hidrocefalija, oligohidramnionas, širdies yda bei inkstų patologija. Triploidiją turinčio vaisiaus patologija skiriasi priklausomai nuo to, iš kurio tėvo buvo gautas papildomas chromosomų rinkinys, tačiau šiame tyrime tipiškų anatominių vaisiaus pakitimų būdingų vienam ar kitam paveldėjimui, nenustatyta. Vienas ar daugiau UG žymenų nustatomi daugiau nei 50 proc. triploidijos atvejų [14]. Šio tyrimo metu visiems keturiems atvejams nustatyta du ar daugiau UG radinių.
34
atvejį. Literatūroje aprašyti anksčiau atlikti tyrimai patvirtina, jog šiai patologijai labiausiai būdingi kaukolės bei veido defektai, CNS patologija (holoprozencefalija, didžiosios smegenų jungties agenezė, ventrikulomegalija), patologinis NT, urogenitalinės sistemos patologija (multicistiniai inkstai), įskilas stuburas, virškinamojo trakto bei širdies patologija [27,28]. Šio tyrimo metu nustatytos daugumos šių sistemų patologijos vaisiams su 13 chromosomos trisomija. Reversinė veninio latako kraujotaka nustatoma 55 proc. T13 vaisių, reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą – 30 proc., o VAS - 50 proc. vaisių [18,20,26]. Šio tyrimo metu vaisiams su 13 chromosomos trisomija šių patologijų nebuvo rasta.
Anatominiai pakitimai vaisiams su Edwards sindromu nustatomi 53 proc. atvejų [14]. Šio tyrimo metu iš nustatytų dviejų šios patologijos atvejų, vienam vaisiui buvo nustatytos šešios skirtingos patologijos, o kitam - tik viena. Polihidramnionas ir VAS, nustatomi kartu, yra laikoma skiriamuoju šios patologijos bruožu [12,14,18], tačiau šiame tyrime abu radiniai nustatyti tam pačiam vaisiui nebuvo. Kiti radiniai, būdingi 18 chromosomos trisomijai, yra plaštakų patologija, skilvelio sienos defektas, hidrocefalija ir lūpos/gomurio nesuaugimas bei VAS [29,30,31,32]. Vienam iš dviejų vaisių su T18, nustatytos dvi iš šių patologijų (hidrocefalija ir lūpos/gomurio nesuaugimas).
Visiems X monosomiją turintiems vaisiams nustatyta cistinė higroma. Vaisiaus vandenė bei patologinis NT nustatyti trims, reversinė kraujotaka pro veninį lataką - dviems iš penkių vaisių. Kitos patologijos (hiperechogeniškas taškas širdyje, kryžkaulio teratoma, nematomas nosies kaulas, reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą ir virkštelėje) nustatyti po vieną kartą. Atlikti tyrimai patvirtina, kad Turner sindromą turintiems vaisiams būdinga cistinė higroma, vaisiaus vandenė (60 proc.), širdies patologija (20 proc.), inkstų patologija, padidėjęs NT ir trumpi ilgieji kaulai [14,18,33].
Vaisiui, kuriam nustatyta 46,XY,inv(9)(p11;q13), ultragarsinio tyrimo metu rastas padidėjęs NT, nematomas nosies kaulas, žarnyno patologija, omfalocelė ir reversinė kraujotaka pro triburį vožtuvą. Literatūroje teigiama, kad šią inversiją turintiems vaisiams būdinga veido patologija ir sutrikęs vystymasis [35].
Vaisiui, kuriam nustatyti papildomi nežinomos kilmės aštuntos chromosomos ruožai (46,XY,add(8)(p23)), buvo būdingas VAS ir vaisiaus vandenė. Tai retas chromosomų anomalijos sindromas, galintis pasireikšti įvairiu fenotipu, tačiau dažniausiai nustatoma veido patologija ir širdies ydos. Kartais nustatoma ir makrocefalija ir galūnių patologija [36].
Vaisiui, kuriam nustatyta FGFR3 geno mutacija, ultragarsinio tyrimo metu achondrodisplazija įtarta dėl trumpų ilgųjų kaulų ir makrocefalijos [37].
35
14. IŠVADOS
1. Nėščiųjų, konsultuotų gydytojo genetiko dėl ultragarsinio tyrimo metu nustatytų vaisiaus anatominių pakitimų, amžiaus vidurkis 30 m.. 35 m. ir vyresnės nėščiosios sudarė daugiau nei 30 proc. tiriamųjų. Beveik 20 proc. tiriamųjų turėjo bent vieną savaiminį persileidimą anamnezėje, iš kurių beveik 7 proc. anamnezėje turėjo du ir daugiau savaiminių persileidimų. 27 proc. nėščiųjų biocheminiais – genetiniais tyrimais nustatyta padidėjusi chromosominių vaisiaus anomalijų rizika. 35 m. amžiaus ir vyresnių nėščiųjų grupėje statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta didelė pirmo nėštumo trimestro chromosomų patologijos rizika palyginus su jaunesnio amžiaus nėščiųjų grupėmis.
2. Dažniausias visų tiriamųjų ultragarsinio tyrimo radinys, nustatytas beveik 43 proc. tirtų vaisių, buvo širdies – kraujagyslių sistemos patologija. Beveik 34 proc. vaisių buvo nustatyta CNS patologija. Veido – kaukolės patologija diagnozuota atitinkamai 31,1 proc. tirtų vaisių.
Vaisiaus CNS patologija dažniausiai nustatyta jaunesnių nei 30 m. tiriamųjų grupėse. 30 – 34 m. amžiaus grupėje dažniausia vaisiaus patologija buvo VAS. 35 m. ir vyresnių tiriamųjų grupėje dažniausiai buvo nustatoma vaisiaus širdies yda.
3. Chromosominės ligos diagnozuotos daugiau nei 26 proc. nėščiųjų vaisių, 37,5 proc. patologijų sudarė 21 chromosomos trisomija. Ši aneuploidija statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta 35 m. ir vyresnių tiriamųjų grupėje. Patvirtintos dvi retos ligos atliekant molekulinius citogenetinius tyrimus iš vaisiaus vandenų.
36
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Sankar V, Phadke S. Clinical utility of fetal autopsy and comparison with prenatal ultrasound findings. Journal of Perinatology 2006;26(4):224-229.
2. Lietuvos Sveikatos Statistika 2017 m. Interneto prieiga:
http://hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/Statistikos/LT_sveik_stat_health/Lietuvos_sveikatos_statistika _2017_2.pdf [žiūrėta 2019-03-20].
3. Harris M, Poland B, Dill F. Triploidy in 40 Human Spontaneous Abortuses: Assessment of Phenotype in Embryos. Obstetrics & Gynecology 1981;57(5):600-606.
4. Beamon C, Hardisty E, Harris S, Vora N. A single center’s experience with noninvasive prenatal testing. Genetics in Medicine 2016;16(9):681-687.
5. Badeau M, Lindsay C, Blais J, Takwoingi Y, Langlois S, Légaré F, et al. Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017 Nov 10;11:CD011767.
6. Abraitis V, Arlauskienė A, Bagušytė L, Barčaitė E, Bartkevičienė D, Biržietis T, ir kt. Prenatalinė diagnostika. Interneto prieiga: https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/Veiklos_sritys/ Programos_ir_projektai/Sveicarijos_parama/Akuserines%20metodikos/Prenataline%20diagnos tika.pdf [žiūrėta 2018-06-01].
7. Sfakianaki A, Copel J. Routine prenatal ultrasonography as a screening tool. Interneto prieiga:
https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/routine-prenatal-ultrasonography-as-a-screening-tool?search=fetal malformations [žiūrėta 2018-05-22].
8. Salomon LJ, Alfirevic Z, Berghella V, Bilardo C, Hernandez-Andrade E, Johnsen SL, et al. Practice guidelines for performance of the routine mid-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstetrics & Gynecology 2011;37:116.
9. Norton M, Nakagawa S, Norem C, Gregorich S, Kuppermann M. Effects of Changes in Prenatal Aneuploidy Screening Policies in an Integrated Health Care System. Obstetrics & Gynecology 2013;121(2):265-271.
10. Abraitis V, Arlauskienė A, Bagušytė L, Barčaitė E, Bartkevičienė D, Biržietis T, ir kt.
Ultragarsinė patikra ir tyrimas nėštumo metu. Interneto prieiga:
https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/Veiklos_sritys/Programos_ir_projektai/Sveicarij os_parama/Akuserines%20metodikos/Ultragarsine%20patikra%20ir%20tyrimas%20nestumo% 20metu.pdf [žiūrėta 2018-06-01].
37
12. Messerlian G, Farina A, Palomaki G. First-trimester combined test and integrated tests for screening for Down syndrome and trisomy 18. Interneto prieiga: https://www-uptodate- com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/first-trimester-combined-test-and-integrated-tests-for-screening-for-down-syndrome-and-trisomy-18?topicRef=430&source=see_link [žiūrėta 2018-06-01].
13. Sharda S, Phadke S. Uptake of invasive prenatal diagnostic tests in women after detection of soft markers for chromosomal abnormality on ultrasonographic evaluation. Journal of Perinatology 2007;27(9):550-555.
14. Nadišauskienė R. Nėštumo patologija. Vitae Litera; 2008.
15. Benacerraf B. Sonographic findings associated with fetal aneuploidy. Interneto prieiga: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/sonographic-findings-associated-
with-fetal-aneuploidy?search=fetal%20malformations&source=search_result&selectedTitle=7~150&usag e_type=default&display_rank=7 [žiūrėta 2018-05-22].
16. Simpson L. Cystic hygroma and increased nuchal translucency. Interneto prieiga: https://www-
uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/cystic-hygroma-and-increased-nuchal-translucency?search=fetal malformations [žiūrėta 2018-05-22].
17. Phillips C, Cui Y, Fanucchi H, Rijhsinghani A. Impact of Fetal Anomalies in Down Syndrome Terminations. Obstetrics & Gynecology 2018;131:88S.
18. Beryl R, Benacerraf MD. Sonographic findings associated with fetal aneuploidy. Interneto prieiga: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/sonographic-findings-
associated-with-fetal-aneuploidy?search=fetal%20sonography&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_t ype=default&display_rank=4#H21 [žiūrėta 2018-06-20].
19. Weremowicz S. Congenital cytogenetic abnormalities. Interneto prieiga: https://www-uptodate-
com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/congenital-cytogenetic-abnormalities?search=Congenital%20cytogenetic%20abnormalities&source=search_result&sel ectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 [žiūrėta 2018-06-01].
20. Papp C, Szigeti Z, Toth-Pal E, Hajdu J, Joo JG, Papp Z. Ultrasonographic Findings of Fetal Aneuploidies in the Second Trimester – Our Experiences 2008. Fetal Diagn Ther 2008;23:97– 105.
21. Kathryn K, Ostermaier MD. Down syndrome: Clinical features and diagnosis. Interneto prieiga:
38
22. Maxwell S, Bower C, O'Leary P. Impact of prenatal screening and diagnostic testing on trends in Down syndrome births and terminations in Western Australia 1980 to 2013. Prenat Diagn 2015;35(13):1324-1330.
23. Fete TJ, Grange DK. Tumor protein p63-related disorders. Interneto prieiga: https://www-
uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/tumor-protein-p63-related-disorders?search=tp63%20gene%20syndrome%20eec3&source=search_result&selectedTitle= 1~150&usage_type=default&display_rank=1 [žiūrėta 2019-03-16].
24. Wagner P, Sonek J, Hoopmann M, Abele H, Kagan KO. First-trimester screening for trisomies 18 and 13, triploidy and Turner syndrome by detailed early anomaly scan. Ultrasound Obstetrics & Gynecology 2016 Oct;48(4):446-451.
25. Donner C, Daelemans C, Ceysens G. Prenatal screening: the example of Down's syndrome screening. Rev Med Brux 2015;36(4):207-211.
26. Nyberg DA, Resta RG, Luthy DA, Hickok DE, Mahony BS, Hirsch JH. Prenatal sonographic indings of down syndrome: review of 94 cases. Obstetrics & Gynecology 1990 Sep;76(3 ( Pt 1)):370-377.
27. Zalel, Shapiro, Weissmann-Brenner, Berkenstadt, Leibovitz, Bronshtein. Prenatal sonographic features of triploidy at 12–16 weeks. Prenatal Diagnosis 2016 May;36(7):650-655.
28. Kroes, Janssens, Defoort. Ultrasound features in trisomy 13 (Patau syndrome) and trisomy 18 (Edwards syndrome) in a consecutive series of 47 cases. Facts, Views & Vision in ObGyn 2014;6(4):245-249.
29. Bahado-Singh RO, Choi SJ, Oz U, Mendilcioglu I, Rowther M, Persutte W. Early Second-Trimester Individualized estimation of trisomy 18 risk by ultrasound. Obstetrics & Gynecology 2003 Mar;101(3):463-468.
30. Brumfield CG, Wenstrom KD, Owen J, Davis RO. Ultrasound findings and multiple marker screening in trisomy 18. Obstetrics & Gynecology 2000 Jan;95(1):51-54.
31. Ge Y, Xia L, Wu Y, Cao H. Employ ductus venosus blood flow in the early detection of trisomy 21, trisomy 18, and trisomy 13. Medicine 2019 Mar;98(12):e14773.
32. Carlson DE, Platt LD, Medearis AL. The ultrasound triad of fetal hydramnios, abnormal hand posturing, and any other anomaly predicts autosomal trisomy. Obstetrics & Gynecology 1992 May;79(5 ( Pt 1)):731-734.
33. Renna, Pisani, Conversano, Perrone, Casciaro, Di Renzo ir kt. Sonographic markers for early diagnosis of fetal malformations. World Journal of Radiology 2013 Oct;5(10):356-371.
