LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS RADIOLOGIJOS KLINIKA
Gabrielė Feigelman
TIESIOSIOS ŽARNOS NAVIKO LIEKAMOJO TŪRIO POKYČIO
REIKŠMĖ PO NEOADJUVANTINĖS TERAPIJOS:
SISTEMINĖ TYRIMŲ APŽVALGA IR METAANALIZĖ
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 2. SUMMARY ... 5 3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6 4. SANTRUMPOS ... 7 5. SĄVOKOS ... 9 6. ĮVADAS ... 117. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
8.1. Tiesiosios žarnos vėžio epidemiologija ... 13
8.2. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodikos ... 13
8.2.1. Neoadjuvantinės terapijos reikšmė gydant tiesiosios žarnos vėžį ... 13
8.2.2. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo strategijos, kai yra pasiektas visiškas klinikinis atsakas ... 14
8.3. Klinikinio atsako vertinimo problemiškumas ir poreikis iš naujo įvertinti stadiją ... 15
8.4. Klinikinio atsako į neoadjuvantinę terapiją vertinimas atliekant magnetinio rezonanso tyrimą ... 16
8.5. Tiesiosios žarnos vėžio klinikinio atsako į neoadjuvantinę terapiją vertinimo tyrimai Lietuvoje ... 17
8.6. Sisteminės literatūros apžvalgos bei metaanalizės tyrimų, vertinančių diagnostinį metodo tikslumą, ypatumai ... 17
8.7. Magnetinio rezonanso voliumetrija ir jos diagnostinis tikslumas, prognozuojant sergančiųjų tiesiosios žarnos vėžiu atsaką į gydymą ... 18
8.7.1. Naviko liekamasis tūris ir jo skaičiavimo metodikos ... 18
8.7.2. Magnetinio rezonanso voliumetrijos diagnostinio tikslumo vertinimo metodikos ... 18
8.7.3. Naviko pradinio tūrio ir liekamojo tūrio pokyčio slenkstinės vertės pasirinkimo problema ... 19
8.7.4. Magnetinio rezonanso voliumetrijos panaudojimo problema klinikinėje praktikoje ... 19
9. TYRIMO METODIKA IR REZULTATAI ... 20
3
9.1.1. Tyrimų tinkamų, sisteminei literatūros apžvalgai bei metaanalizei, atranka... 20
9.1.2. Literatūros paieška ... 21
9.1.3. Sisteminės atskirų straipsnių duomenų analizės metodika ... 22
9.2. SISTEMINĖS LITERATŪROS APŽVALGOS REZULTATAI ... 23
9.2.1. Magnetinio rezonanso voliumetrijos metodo charakteristikos ir skirtingų tyrimų išeičių analizė ... 24
9.3. TYRIMŲ KOKYBĖS VERTINIMO METODIKA ... 26
9.4. TYRIMŲ KOKYBĖS VERTINIMO REZULTATAI PAGAL QUADAS – 2 SKALĘ ... 26
9.4.1. Veiksniai, lemiantys tyrimų tendencingumą ... 26
9.4.2. Veiksniai, lemiantys duomenų pritaikymą ... 27
9.4.3. Tyrimų kokybė ... 27
9.5. STATISTINĖS DUOMENŲ ANALIZĖS METODIKA ... 28
9.5.1. Duomenų heterogeniškumo ir slenkstinės vertės efekto identifikavimas ... 30
9.5.2. Tyrimų metaanalizė esant heterogeniškumui ir slenkstinės vertės efektui ... 31
9.5.3. Skirtingų tyrimų reikšmingumas ... 31
9.5.4. Bendras magnetinio rezonanso voliumetrijos tyrimų efektas ... 32
9.6. METAANALIZĖS REZULTATAI ... 32
9.6.1. Slenkstinės vertės efekto vertinimas hierarchinės jautrumo ir specifiškumo analizės metu ... 32
9.6.2. Magnetinio rezonanso voliumetrijos metodu apskaičiuoto naviko liekamojo tūrio pokyčio pasikliautinoji ir prognozuojamoji sritys ... 33
9.6.3. Kiekvieno magnetinio rezonanso voliumetrijos tyrimo reikšmingumas ... 34
9.6.4. Bendras magnetinio rezonanso voliumetrijos tyrimų diagnostinis tikslumas ... 35
10. REZULTATŲ APTARIMAS ... 35
11. IŠVADOS ... 40
4
1. SANTRAUKA
Autorius: Gabrielė Feigelman
Darbo pavadinimas: Tiesiosios žarnos naviko liekamojo tūrio pokyčio reikšmė po neoadjuvantinės terapijos: sisteminė tyrimų apžvalga ir metaanalizė.
Tikslas: Apžvelgti literatūrą apie magnetinio rezonanso voliumetrijos (MRV) metodo panaudojimą ir įvertinti slenkstinės vertės efekto poveikį duomenų heterogeniškumui bei MRV diagnostinį tikslumą po neoadjuvantinės terapijos, prognozuojant pacientų atsaką į gydymą, kuriems diagnozuotas tiesiosios žarnos vėžys (TŽV). Uždaviniai: 1) Įvertinti tyrimų kokybę pagal QUADAS – 2 metodiką; 2) Išrinkti aktualius tyrimų duomenis ir įvertinti heterogeniškumą bei slenkstinės vertės efektą; 3) Įvertinti bendrą MRV diagnostinį tikslumą.
Metodai: Sisteminė literatūros apžvalga buvo atlikta identifikuoti tyrimus, vertinančius MRV diagnostinį tikslumą naviko atsakui po neoadjuvantinės terapijos nustatyti. Įvertinta atrinktų tyrimų kokybė pagal QUADAS – 2 metodiką. Atlikta metaanalizė heterogeniškumui, slenkstinės vertės efektui bei bendram MRV diagnostiniam tikslumui įvertinti.
Tiriamųjų populiacija: Keturiose elektroninėse duomenų bazėse (MEDLINE, EBSCO host, Cochrane, ir Google Scholar) buvo rasta 560 straipsnių. Vienuolika tyrimų, kuriuose dalyvavo 1370 pacientų, buvo atrinkti po išsamios straipsnių peržiūros. Šiems pacientams buvo nustatytas lokaliai išplitęs TŽV su arba be potencialiai rezekuojamų metastazių, taikyta neoadjuvantinė terapija bei atliktas MRV tyrimas, siekiant įvertinti jų naviko liekamojo tūrio pokyčio reikšmę (TVRR).
Rezultatai: Vertinant tyrimų kokybę, didelę riziką šališkumui lėmė pacientų srauto ir laiko parinkimo veiksniai (18,18%), o didelę riziką duomenims pritaikyti – pacientų atrankos (27,27%) bei referentinio metodo veiksniai (18,18%). Šios metaanalizės duomenų heterogeniškumo negalima paaiškinti vien slenkstinės vertės efektu. MRV metodo bendras jautrumas, prognozuojant visišką patologinį naviko atsaką (pCR), kito intervale nuo 45% iki 74%, o specifiškumas – nuo 63% iki 85%, kai slenkstinė TVRR vertė kito nuo 75% iki 88,6%. Tarp tyrimų yra stebimas mažas jautrumo rezultatų heterogeniškumas (I2 < 50%),
prognozuojant pCR po neoadjuvantinės terapijos.
5
2. SUMMARY
Author: Gabrielė Feigelman
Title: Significance of Residual Rectal Tumor Volume Change After Neoadjuvant Therapy: Systematic Literature Review and Meta-analysis.
Purpose: To review the literature about use of volumetric magnetic resonance (MR) imaging method and to evaluate threshold effect on heterogeneity as well as the diagnostic accuracy of magnetic resonance volumetry (MRV) to predict response to treatment after neoadjuvant therapy (neoadj/t) in patients diagnosed with rectal cancer. Objectives: 1) To assess the quality of studies according to QUADAS – 2 tool; 2) To extract relevant data from studies and to evaluate heterogeneity as well as threshold effect; 3) To assess the overall diagnostic accuracy of MRV.
Methods: Systematic literature review was performed to identify studies evaluating the diagnostic accuracy of MRV to detect tumor response after neoadjuvant therapy. Quality of selected studies were assessed according to QUADAS – 2 tool. Meta-analysis was conducted to evaluate heterogeneity of data, threshold effect and the overall diagnostic accuracy of MRV.
Study Population: Five hundred and sixty articles were identified within 4 electronic databases (MEDLINE, EBSCO host, Cochrane, Google Scholar). Eleven studies comprising 1370 patients were selected after a comprehensive review of articles. These patients were diagnosed with locally advanced rectal cancer with or without potentially resectable metastases, they were treated with neoadj/t and volumetric MR imaging was performed to assess their tumor volume reduction rate (TVRR).
Results: During the quality assessment, high risk for bias was determined by patient flow and timing domain (18.18%) while high concerns regarding applicability – by patient selection (27.27%) and reference standard (18.18%) domains. Heterogeneity of data within this meta-analysis could not be explained only by threshold effect. The overall sensitivity of volumetric MR imaging method for prediction of complete pathological tumor response (pCR) variated within the range of 45% to 74%, specificity – 63% to 85% for cut-offs of TVRR ranging from 75% to 88,6%. Low interstudy heterogeneity (I2 < 50%) was observed within results
of sensitivity predicting pCR after neoadj/t.
6
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
7
4. SANTRUMPOS
CRT chemoradioterapija, chemospindulinė terapija neoadj/t neoadjuvantinė terapija
DMT diagnostinis metodo tikslumas
DRE digitalinis tiesiosios žarnos tyrimas (angl. digital rectal examination) 5-DFS 5 metų išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (angl. disease-free survival)
EBSCO EBSCO duomenų bazė
(angl. EBSCO: Elton B. Stephens Co. According to Forbes Magazine) ESMO Europos medicininės onkologijos draugija
(angl. European Society for Medical Oncology)
5FU 5-fluorouracilas
JAV Jungtinės Amerikos Valstijos
LARC lokaliai išplitęs tiesiosios žarnos vėžys (angl. locally advanced rectal cancer)
MR magnetinis rezonansas
MRT magnetinio rezonanso tomografija MRV magnetinio rezonanso voliumetrija
MRF mezorektalinė fascija (angl. mesorectal fascia)
5-OS 5 metų bendras išgyvenamumas (angl. overall survival)
RT radioterapija
T2w T2 režimas (angl. T2 weighted image)
SCRT trumpalaikė radioterapija (angl. short course radiotherapy) slenk_v slenkstinė vertė (angl. threshold value / cut-off)
TME pilna tiesiosios žarnos ir pasaito ekscizija (angl. total mesorectal excision) TVRR naviko liekamojo tūrio pokyčio reikšmė (angl. tumor volume reduction rate) TŽV tiesiosios žarnos vėžys
8
Klasifikavimo santrumpos
c žymi klinikę diagnozę
cCR visiškas klinikinis atsakas (angl. clinical complete response) CR visiškas atsakas (angl. complete response)
CRM cirkuliarioji rezekcinė riba, radialinis kraštas - šoninės tiesiosios žarnos rezekcijos ribos (angl. circumferential resectional margin)
EMVI ekstramurali veninė invazija (angl. extramural vascular invasion) y žymi diagnozę po neoadjuvantinės terapijos
LN liekamasis navikas
mr žymi magnetinio rezonanso tyrimo metu nustatyta diagnozę p žymi patologinio tyrimo metu nustatyta diagnozę
pCR visiškas patologinis atsakas (angl. pathological complete response)
QUADAS – 2 diagnostinį metodo tikslumą vertinančių tyrimų kokybės skalė (angl. Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies – 2)
R rezekcijos kraštas
RECIST RECIST kiterijai: solidinių navikų gydymo poveikio kriterijai (angl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)
TNM Amerikos jungtinio vėžio komiteto rekomenduojama klasifikacijos sistema, kuri vertina naviko išplitimą: T – pirminis navikas (angl. tumor), N – sritiniai limfmazgiai (angl. lymph nodes), M – atokiosios metastazės (angl. metastasis).
T pirminis navikas (T – angl. tumor) pagal TNM klasifikaciją
N sritiniai limfmazgiai (N – angl. lymph nodes) pagal TNM klasifikaciją M atokiosios metastazės (M – angl. metastasis) pagal TNM klasifikaciją TRG naviko regresijos laipsnis (angl. tumor regression grade)
TRGB TRG pagal Bouzourene [1]
TRGD TRG pagal Dworak [2]
TRGM TRG pagal Mandard [3]
9
Statistikos santrumpos
CooksD Kuko įtakos matas (angl. Cook’s distance) FN klaidingai neigiami (angl. FN: false negatives) FP klaidingai teigiami (angl. FP: false postives)
I2 I2 heterogeniškumo matas (angl. heterogeneity statistic I2)
PI pasikliautinasis intervalas (angl. CI: confidence interval) Q Cochrano Q testas (angl. Cochrane Q test)
ROC/SROC/ HSROC
ROC kreivė: grafikas, rodantis tyrimo jautrumo ir specifiškumo sąryšį (angl. (Hierarchial (Summary)) Receiver Operating Characteristic)
sens jautrumas (angl. sensitivity) specif specifiškumas (angl. specificity)
TN teisingai neigiami (angl. TN: true negatives) TP teisingai teigiami (angl. TP: true positives)
5. SĄVOKOS
1. Daugiapjūvis metodas (angl. work-station approach) – naviko tūrio apskaičiavimo metodas, kurio metu rankiniu būdu ar naudojant kompiuterinę programą yra apvedamas naviko kontūras (pažymimas navikinio audinio plotas) kiekviename magnetinio rezonanso tyrimo metu atliktame pjūvyje [5,6]. Vėliau susumuojamas kiekvieno pjūvio navikinio audinio tūris, kuris gaunamas pažymėto navikinio audinio plotą padauginus iš pjūvio storio.
2. Dvimatis modelis (angl. bivariate model) – 2005 m. Reitsma [7] pasiūlytas atsitiktinių efektų (angl. random-effects) modelis naudojamas diagnostinį metodo tikslumą vertinančiuose moksliniuose darbuose poriniams jautrumo ir specifiškumo dydžiams įvertinti. Šis atsitiktinių efektų modelis integruotas į STATA metandi modulį.
10
4. Metaanalizė – kiekybinė statistinė tyrimų analizė, siekiant gauti bendrus statistiškai reikšmingus rezultatus [9].
5. Modulis – informacinių technologijų terminas apibūdinantis tam tikros surinktinės elektroninės struktūros funkcinį sudėtinį vienetą [9].
6. Naviko liekamojo tūrio pokyčio reikšmė (angl. tumor volume reduction rate) – procentinis dydis, kuris yra gautas: (Vpre-CRT – Vpost-CRT)/Vpre-CRT x 100, kai Vpre-CRT yra naviko tūris prieš neoadjuvantinę terapiją, o Vpost-CRT – po neoadjuvantinės terapijos [10].
7. Neoadjuvantinė terapija – priešoperacinis gydymas.
8. Organus tausojanti terapija (angl. organ preserving therapy) – konservatyviu gydymu paremta terapija, kai yra išvengiama didelės apimties audinių pašalinimo. Tiesiosios žarnos vėžio atveju ši terapija apima vietiniu chemoradioterapiniu/radioterapiniu gydymu paremtas metodikas („stebėk ir lauk“ ir lokali ekscizija).
9. Porinė Foresto diagrama (angl. coupled Forest plot) – diagrama skirta nustatyti slenkstinės vertės efektą, heterogeniškumą bei jo reikšmingumą.
10. Slenkstinė vertė (angl. threshold value / cut-off) – skaitinė diagnostinio testo reikšmė, kuri suklasifikuoja testo rezultatus į teigiamus ar neigiamus.
11. Slenkstinės vertės efektas (angl. threshold effect) – slenkstinės vertės efektas pasireiškia neigiama specifiškumo ir jautrumo koreliacija, priklausomai nuo diagnostinio metodo parinktos slenkstinės vertės dydžio [11–13].
12. STATA – statistinių duomenų analizavimo programa, kuri turi midas [14] ir metandi [15] modulius (StataCorp, LLC. Teksasas, JAV).
13. „Stebėk ir lauk” metodas (angl. “watch & wait” approach) – Habr-Gama ir bendraautorių [16] pasiūlyta konservatyvi strategija paremta vietine radioterapine/chemoradioterapine terapija ir rutininiu paciento sekimu.
14. Surogatinis rezultatas – netiesioginė išeitis, kuri prognozuoja tikrąsias išeitis.
15. Sutarimas tarp stebėtojų (angl. interobserver agreement) – konsensusas tarp nepriklausomų vertintojų interpretuojant tyrimo duomenis ar rezultatus.
16. Vienpjūvis metodas (angl. single slice approach) – Torkzad [17] ir Dresen [18] su bendraautoriais aprašytas magnetinio rezonanso voliumetrijos metodas, kuris yra pagrįstas naviko tūrio matavimu vienoje naviko ašinio pjūvio nuotraukoje, kurioje navikas yra maksimalaus dydžio [5].
11
6. ĮVADAS
Klinikinėje praktikoje vis dažniau diskutuojama apie konservatyvaus gydymo galimybes, kai tiesiosios žarnos navikas pasiekia visišką klinikinį atsaką po neoadjuvantinės terapijos. Tokiais atvejais konservatyvios tiesiosios žarnos vėžio gydymo strategijos („stebėk ir lauk“, lokali ekscizija po chemospindulinio gydymo) padėtų pacientams išvengti standartinio chirurginio gydymo (pilnos tiesiosios žarnos ir pasaito ekscizijos) sukeltų komplikacijų. Šiems pacientams nebereikėtų pašalinti svarbių organų, todėl būtų užtikrinta nepakitusi fiziologinė tuštinimosi funkcija bei gyvenimo kokybė. Konservatyvus gydymas taip pat galėtų būti naudingas pacientams, kuriems yra rizikinga atlikti operaciją dėl sunkios būklės, jei šių pacientų tiesiosios žarnos navikai pasiekė gerą ar visišką klinikinį atsaką po neoadjuvantinės chemoradioterapijos. Dėl šių priežasčių tikslinga ieškoti metodų, padedančių kuo anksčiau identifikuoti pacientus, kuriems būtų saugu bei naudinga taikyti konservatyvų tiesiosios žarnos vėžio gydymą.
Magnetinio rezonanso voliumetrija yra neinvazinis metodas, kurio metu yra vertinamas naviko klinikinis atsakas į neoadjuvantinę terapiją bei yra identifikuojami pacientai, tinkami konservatyviam, organus tausojančiam gydymui. Šis metodas padeda apskaičiuoti naviko liekamojo tūrio pokyčio reikšmę, kurios koreliacija su gerais patologinio tyrimo rezultatais yra aktuali mokslinių tyrimų tema. Tikimasi, kad ši reikšmė galėtų būti tinkama tiek artimiesiems (geram ar visiškam naviko patologiniui atsakui), tiek ir atokiesiems (bendram išgyvenamumui, išgyvenamumui be ligos pasireiškimo) tiesiosios žarnos vėžio gydymo rezultatams prognozuoti.
12
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Apžvelgti literatūrą apie magnetinio rezonanso voliumetrijos metodo panaudojimą ir įvertinti slenkstinės vertės efekto poveikį duomenų heterogeniškumui bei šio metodo diagnostinį tikslumą po neoadjuvantinės terapijos, prognozuojant pacientų atsaką į gydymą, kuriems diagnozuotas tiesiosios žarnos vėžys.
Uždaviniai:
1. Įvertinti tyrimų kokybę pagal QUADAS – 2 metodiką.
2. Išrinkti aktualius kiekvieno tyrimo duomenis ir įvertinti šių duomenų heterogeniškumą bei slenkstinės vertės efektą.
13
8. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1. Tiesiosios žarnos vėžio epidemiologija
Tiesiosios žarnos vėžio (TŽV) ir storosios žarnos vėžio epidemiologija įprastai vertinama kartu kaip kolorektalinio vėžio epidemiologinė statistika, todėl duomenys apie TŽV epidemiologinę situaciją yra šiek tiek riboti. Kolorektalinis vėžys dažniausiai būna lokalizuotas tiesiojoje žarnoje, kiek mažiau riestinėje žarnoje [19,20]. Jis taip pat dažniau pasireiškia vyrams (31,5% – tiesiojoje žarnoje, 23,1% – riestinėje žarnoje) negu moterims (23,1% – tiesiojoje žarnoje, 20,4% – riestinėje žarnoje) [19,20]. Mirtingumas nuo TŽV Europos Sąjungoje yra apie 4-10 atvejų/100 000 gyventojų [21]. Lietuvos Higienos instituto Sveikatos informacijos centro duomenimis, 2016 m. buvo užregistruota 903 mirtys nuo kolorektalinio vėžio, iš jų 44,3% mirtys buvo dėl tiesiosios-riestinės žarnos jungties naviko bei piktybinio TŽV [22]. Taigi mirtingumas nuo TŽV Lietuvoje 2016 m. buvo apie 14 atv./100 000 gyventojų [22].
Sergamumas TŽV 2016 m. ES yra 15-25 atvejai/100 000 gyventojų ir spėjama, kad jis toliau didės [21]. Vertinant situaciją kaimyninėjė Lenkijos valstybėje, naujų TŽV atvejų skaičius per pastaruosius 11 metų nuolat didėjo ir 2008 metais išaugo 47,2% vyrų grupėje bei 25 % – moterų grupėje lyginant su 1999 m, o sergamumas TŽV 2008 m. Lenkijoje buvo 11,8 atv./100 000 vyrų bei 5,6 atv./100 000 moterų [20]. Dažniausiai TŽV dažniausiai yra diagnozuojamas vyresniems negu 50 metų amžiaus pacientams, bet per pastaruosius 30 m. Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) yra stebimas sparčiai didėjantis naujų TŽV atvejų skaičius, ypač tarp jaunesnių pacientų [23]. Jeigu išsilaikys tokios pačios tendencijos kaip ir periode nuo 1975 – 2010 m. tikėtina, kad naujų užregistruotų TŽV atvejų skaičius JAV iki 2030 m. išaugs 124,2% tarp 20-30 m. ir 40,6% tarp 35-49 m. amžiaus pacientų, lyginant su 2010 m. duomenimis [23]. Tai rodo, kad vis daugiau darbingo amžiaus žmonių reikės gydyti nuo TŽV ir stengtis jiems užtikrinti geresnę gyvenimo kokybę, parenkant optimalų gydymą kiekvienam pacientui.
8.2. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodikos
8.2.1. Neoadjuvantinės terapijos reikšmė gydant tiesiosios žarnos vėžį
14
galima rinktis konservatyvų gydymą su neoadjuvantine terapija (neoadj/t): radioterapija (RT)/ trumpalaikė radioterapija (SCRT), chemoradioterapija (CRT). Konservatyvios strategijos („stebėk ir lauk“ ar lokali ekscizija) po neoadj/t galėtų būti rekomenduojamos senyviems žmonėms bei pacientams su sunkiais gretutiniais susirgimais [23]. Taigi, optimalus gydymas yra parenkamas ne tik pagal paciento TNM piktybinių navikų išplitimo vertinimo klasifikaciją (TNM), bet ir pagal bendrą paciento būklę.
Pacientams su LARC sprendimas dėl neoadj/t turėtų būti priimtas, remiantis priešoperacinio magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimo rezultatais. Jei prieš operaciją MRT tyrimo metu įtariama, kad chirurginis gydymas bus siejamas su cT4, kai rezekcijos kraštas bus pažeistas ligos, liga
apėmusi MRF ar cirkuliariąją rezekcinę ribą (CRM+), tada patartina skirti priešoperacinę neoadj/t [24]. Priešoperacinė CRT leistų sumažinti lokalaus atkryčio, metastazinės ligos tikimybę ir užtikrinti kokybišką rezekcijos kraštą R0 [25,26]. Įrodyta, kad šiems pacientams CRT užtikrina geresnius pataloginio atsako rezultatus, geresnę vietinę ligos kontrolę lyginant su standartine RT ir atokiuosius gydymo rezultatus (DFS) lyginant su SCRT [27,28]. Šiuo metu 5-fluorouracilas (5FU) ar kiti peroraliniai fluoropirimidinai kartu su RT išlieka standartine neoadj/t [29]. Verta taip pat paminėti, kad gydymo metu buvo pasiektos geresnės išeitys tiems pacientams, kuriems buvo skirta neoadj/t (RT/CRT/SCPRT), o ne adjuvantinė CRT [26,30].
8.2.2. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo strategijos, kai yra pasiektas visiškas klinikinis atsakas
Gydymo protokoluose atsiradus neoadj/t buvo pastebėta, kad iki 40% (15-27% pagal Kalyan ir kt. [31], 10-40% pagal Glynne-Jones ir kt. [24]) visų pacientų pasiekia visišką klinikinį atsaką (cCR), todėl atsirado nauja mokslinė problema, kuri privertė susimąstyti, ką reikia daryti, jeigu pacientas pasiekia gerą ar net cCR. Kaip atsakas į šią mokslinę problemą išaugo susidomėjimas konservatyvesnių TŽV gydymo strategijų („stebėk ir lauk“ strategija, lokalia rezekcija po CRT) plėtra. Žemos lokalizacijos tiesiosios žarnos navikai turi didesnę pooperacinę riziką nulemti urogenitalinę ar anorektalinę disfunkciją, todėl yra tikimasi, kad, pritaikius organus tausojančią strategiją, šių komplikacijų pasitaikys rečiau arba jų bus galima išvengti. Taigi pagrindinis iššūkis, gydant TŽV, yra tinkamas gydymo radikalumas, užtikrinant mažą atkryčio tikimybę bei svarbių organizmo funkcijų išsaugojimą.
15
dėlto pasiekia cCR po neoadj/t, nors ir rečiau negu ankstyvosios stadijos navikai [32]. Taigi, ši aktyvaus stebėjimo taktika yra svarstoma, kai restadijavimo tyrimų (digitalinio tiesiosios žarnos tyrimo (DRE), endoskopijos ir kitų vaizdinių tyrimų) duomenys rodo visišką CR. Vienas didžiausių „stebėk ir lauk“ strategijos iššūkių yra užtikrinti onkologinį saugumą. Lokalaus naviko atsinaujinimo tikimybė yra apie 10-30% ir dauguma šių atvejų yra lengvai koreguojami [32]. 2014 m. buvo įkurta „stebėk ir lauk“ strategijos duomenų bazė [33]. Tikimasi, kad ši daugiacentrinė duomenų bazė leis tiksliau įvertinti organus tausojančios strategijos privalumus, trūkumus bei onkologinį saugumą pacientams, kurie serga TŽV [33].
Kita strategija, kuri gali būti rekomenduojama ne tik visiško, bet ir gero CR navikams, yra lokali ekscizija po chemospindulinio gydymo, kadangi jos metu yra rečiau pažeidžiama anorektalinė funkcija lyginant su standartine TME. Kita vertus, lokalios ekscizijos metu nėra pašalinami limfmazgiai, todėl išlieka problema, kaip užtikrinti onkologinį saugumą. Du tyrimai (Jung ir kt., 2016; GRECCAR 2), kurie lygino tarpusavyje TME ir lokalios ekscizijos atokiuosius rezultatus, patvirtino onkologinį lokalios ekscizijos saugumą, nesant statistiškai reikšmingo skirtumo tarp ligos atkryčių atvejų dažnio, 3 ar 5 metų bendro išgyvenamumo (3-OS - Jung ir kt., 2016; 5-OS - GRECCAR 2) bei 5 metų išgyvenamumo be ligos (5-DFS) [34,35]. Tai teikia vilčių, kad gerai atrinkus pacientus po neoadj/t bus galima dažniau atlikti lokalią eksciziją. Kita vertus, GRECCAR 2 tyrimas vis dėlto neįrodė lokalios ekscizijos pranašumo prieš TME, kadangi daliai pacientų lokalios ekscizijos grupėje vėliau buvo atlikta TME, kuri galėjo padidinti ne tik mirčių, bet ir komplikacijų skaičių [35]. Autoriai pastebėjo, kad GRECCAR 2 tyrimo metu buvo atliktas perteklinis TME operacijų kiekis, nes patologinio tyrimo metu buvo rasta labai mažai patologinių limfmazgių [35]. Visa tai leidžia suvokti, koks svarbus yra pacientų atrankos klausimas prieš skiriant konservatyvesnes gydymo metodikas, tokias kaip „stebėk ir lauk“ bei lokali ekscizija po neoadj/t.
8.3. Klinikinio atsako vertinimo problemiškumas ir poreikis iš naujo įvertinti stadiją
16
tinkamiausių metodų įvertinti naviko atsakui į neoadj/t, tačiau klinikinėje praktikoje atsiranda pavojus, kad nepakankamai tiksliai įvertinsime gautus tyrimo duomenis dėl reaktyviųjų pokyčių (edemos, uždegimo) bei liekamojo naviko (LN) audinio nekrozės fibrozės, fragmentacijos [38,40–42]. Dėl šios priežasties atsiranda rizika pervertinti klinikinį naviko atsaką ir pasirinkti klaidingą tolimesnę gydymo taktiką.
Sergančiųjų TŽV atsako į neoadj/t vertinimas, atliekant MR tyrimą, yra svarbus keliais aspektais. Visų pirma, jeigu MRV metodu vertintas klinikinis atsakas patikimai koreliuotų su patologiniu atsaku, tai kai kuriems pacientams būtų galima rinktis konservatyvesnę gydymo taktiką priklausomai nuo naviko liekamojo tūrio pokyčio reiškmės (TVRR) dydžio. Jei TVRR patikimai koreliuotų su atokiaisiais TŽV gydymo rezultatais, tai šis klinikinio atsako kriterijus („surogatinis rezultatas“) galėtų sutrumpinti onkologinių tyrimų laiką [43,44]. Taigi sergančiųjų TŽV ankstyvojo atsako į gydymą vertinimas pagrįstas tam tikrų surogatinių rezultatų koreliacija su geru ar visišku patologiniu atsaku bei atokiaisiais gydymo rezultatais (5-OS, 5-DFS).
8.4. Klinikinio atsako į neoadjuvantinę terapiją vertinimas atliekant magnetinio rezonanso tyrimą
Nors egzistuoja keletas skirtingų būdų (naviko regresijos laipsnis (TRG), cT, CRM, TVRR, RECIST kriterijai (angl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)), kaip atliekant MRT tyrimą vertinti naviko atsaką į neoadj/t, tačiau trūksta tyrimų, kurie tarpusavyje palygintų skirtingų parametrų diagnostinius tikslumus. Dėl šios priežasties vis dar išlieka diskutuotinas klausimas, kuris MR tyrimo parametras yra efektyviausias naviko atsakui į neoadj/t įvertinti. Vis dėlto 2017 m. Europos medicininės onkologijos draugija (ESMO) savo rekomendacijose siūlo apsiriboti tik pakartotiniu ymrCRM vertinimu po neoadj/t, kad būtų pasiektos švarios rezekcijos krašto ribos [24].
17
8.5. Tiesiosios žarnos vėžio klinikinio atsako į neoadjuvantinę terapiją vertinimo tyrimai Lietuvoje
Lietuvoje tyrimų, kuriuose vertinamas TŽV klinikinis atsakas po neoadj/t, atlikta itin mažai. Latkausko ir kolegų tyrime buvo vertinamas TŽV klinikinis atsakas į neoadj/t pagal vėžio stadijos sumažėjimą, atliekant endorektalinį ultragarsą ir dubens kompiuterinę tomografiją prieš onkologinį gydymą ir praėjus 5–6 savaitėms po gydymo prieš planuojamą chirurginę operaciją [46]..Šio tyrimo metu buvo
vertinama, kaip pasikeitė T ir N stadija bei navikinės sienelės infiltracija [46]. Vėlesni tyrimo rezultatai parodė geresnio išgyvenamumo tendenciją pacientams, kuriems stadija po neoadj/t sumažėjo, tačiau autoriai nenustatė statistiškai reikšmingo išgyvenamumo skirtumo lyginant su pacientais, kurių stadija nepakito [43]. Taigi Lietuvoje TŽV klinikinio atsako po neoadj/t vertinimo klausimas pradėtas analizuoti pasitelkiant naviko stadijos sumažėjimo kriterijų, tačiau kol kas nėra paskelbtų duomenų apie MRV panaudojimą vertinant klinikinį naviko atsaką į neoadj/t bei analizuojant artimuosius ir atokiuosius TŽV gydymo rezultatus.
8.6. Sisteminės literatūros apžvalgos bei metaanalizės tyrimų, vertinančių diagnostinį metodo tikslumą, ypatumai
18
MRV tema jau yra atlikta keleta sisteminių literatūros apžvalgų [49,50], tačiau kiekvienais metais naujų tyrimų šia tema atsiranda vis daugiau. Taigi, nepaisant visų iššūkių, susijusių su DMT vertinančių tyrimų sisteminės apžvalgos ir metaanalizės įgyvendinimu, tokių tyrimų poreikis nuolatos auga. Gali būti, kad kaip atsaką į augantį tokių tyrimų poreikį 2015 m. Lee su bendraautoriais publikavo savo praktines rekomendacijas tyrėjams, kurios galėtų tarnauti kaip gairės DMT tyrimų sisteminei apžvalgai bei metaanalizei [12,47].
8.7. Magnetinio rezonanso voliumetrija ir jos diagnostinis tikslumas, prognozuojant sergančiųjų tiesiosios žarnos vėžiu atsaką į gydymą
8.7.1. Naviko liekamasis tūris ir jo skaičiavimo metodikos
Egzistuoja dvi pagrindinės metodologijos, kaip skaičiuoti naviko tūrį atliekant MR tyrimą: vienpjūvis metodas (angl. a single slice method) ir daugiapjūvis metodas (angl. work–station approach). Vienpjūvio metodo metu naviko tūris apskaičiuojamas vienoje naviko ašinio pjūvio nuotraukoje, kurioje navikas yra maksimalaus dydžio [5,17,18]. Tokioje nuotraukoje yra pamatuojamas maksimalus naviko ilgis ir plotis dviejose plokštumose, o sagitalinėje plokštumoje – naviko aukštis [5,51]. Naviko tūris gali būti apskaičiuotas ir kitu daugiapjūviu metodu, kai rankiniu būdu ar naudojant kompiuterinę programą yra apvedamas naviko kontūras (navikinio audinio plotas) kiekviename MRT pjūvyje [5,6]. Verta paminėti, kad, kai kurių autorių nuomone, daugiapjūvis metodas nėra pranšesnis už vienpjūvį metodą, nes padidėja laiko sąnaudos navikinio audinio kontūrui apvesti kiekviename pjūvyje [50]. Standartiškai TVRR yra išreiškiamas procentiniu dydžiu, gautu TVRR = (Vpre-CRT – Vpost-CRT)/Vpre-CRT x 100, kur Vpre-CRT yra naviko tūris prieš neoadj/t, o Vpost-CRT – po neoadj/t [10,52,53].
19
atokiaisiais rezultatais (5-DFS ir 5-OS). Viename tokio tipo tyrime buvo pastebėta, kad TRG buvo pranašesnis už ypTNM vertinimo sistemą [54]. Kitame tyrime buvo pastebėta, kad MRV yra tinkamesnis metodas, įvertinant ir prognozuojant visišką naviko atsaką (ypT0) negu TRG, T stadijos sumažėjimą, kadangi šio metodo diagnostinis tikslumas ypT0 išeičiai atitinkamai siekė 80%, o TRG, T stadijos sumažėjimo atveju buvo intervale nuo 51% iki 60% [49]. Taip pat verta paminėti, kad egzistuoja kelios skirtingos TRG sistemos, todėl visiškas patologinis atsakas yra klasifikuojamas skirtingai, pavyzdžiui, TRG1 pagal Mandard, o pagal Dworak – kaip TRG4 [2,3,5,41]. Nors įvairūs autoriai naudoja skirtingas histopatologinio atsako išeitis MRV diagnostiniam tikslumui apskaičiuoti, tačiau dažniausiai naudojamos TRG (gero atsako navikai lyginami su prasto atsako navikais), pCR (ypT0 ar TRG lyginami su LN), ypTNM stadijos sumažėjimo sistemos.
8.7.3. Naviko pradinio tūrio ir liekamojo tūrio pokyčio slenkstinės vertės pasirinkimo problema
Vertinti MRV metodo diagnostinį tikslumą yra gana problemiška, nes jį galbūt lemia tiek naviko pradinis tūris, tiek TVRR. Slenkstinės vertės efektas pasireiškia neigiama specifiškumo ir jautrumo koreliacija kintant slenkstinei diagnostinio tyrimo vertei [11–13]. Šis slenkstinės vertės efektas yra natūrali ir retai išvengiama DMT analizuojančių tyrimų charakteristika, kuri gali lemti diagnostinio tikslumo rezultatų heterogeniškumą, kol nėra pasiektas sutarimas dėl optimaliausios slenkstinės vertės. Dėl slenkstinės vertės nulemto duomenų heterogeniškumo DMT vertinančiuose tyrimuose, priešingai negu įprastuose klinikiniuose tyrimuose, reikia gana kritiškai vertinti apibendrintas išvadas apie DMT. Metaanalizės rezultatus patartina pateikti kaip SROC kreivę tais atvejais, kai yra didelis duomenų heterogeniškumas ir stebima kintama slenkstinė vertė bei teigiama koreliacija tarp jautrumo ir klaidingai teigiamų diagnozuotų atvejų skaičiaus [13]. Be to, TVRR vertinimas santykinai priklauso ir nuo naviko pradinio dydžio. Kai kuriuose tyrimuose dalyvavo pacientai, kuriems MRV metu buvo rastas navikas su santykinai mažesniu pradiniu naviko tūriu negu kituose tyrimuose, ir tai gali lemti sunkumus apibendrinant rezultatus klinikinėje praktikoje, kadangi MR tyrimo metu mažesnius navikus sunkiau kokybiškai įvertinti negu didesnius navikus [5].
20
specifiškumas yra panašus ar net 10% geresnis, tačiau jautrumas – 10% mažesnis negu pateiktas literatūroje [49]. Kasdienėje klinikinėje praktikoje MRV diagnostinis tikslumas gali skirtis nuo literatūroje pateiktų rezultatų, nes MRT įranga, techniniai parametrai, protokolai bei pacientų paruošimas įvairiose institucijose skiriasi. Mokslininkų buvo pastebėta, kad ypT ar ypTRG labiau koreliuoja su MR kriterijais (ymrTRG ir naviko tūrio pokyčio reikšme) 14 savaitę negu 9 savaitę po neoadjuvantinės CRT [55]. Taigi ne tik klinikinio atsako vertinimą, bet ir pacientų išeitis gali lemti skirtingas laiko intervalas tarp neoadj/t, MR tyrimo bei operacijos. Didelės laiko sąnaudos taip pat yra aktualus MRV panaudojimą ribojantis veiksnys. Ši problema ypač jaučiama, kai reikia rankiniu būdu apvesti naviko kontūrą dideliame kiekyje MRT pjūvių. Be to, diagnostinis metodo jautrumas yra santykinai mažas, todėl daug pacientų su visišku atsaku gali būti neatrasti arba jiems bus klaidingai nustatytas prastas naviko atsakas į gydymą neoadj/t[49]. Visa tai gali lemti, kad mažesnei populiacijai bus galima taikyti konservatyvų gydymą.
9. TYRIMO METODIKA IR REZULTATAI
Šio mokslinio darbo tyrimo metodika sudaryta iš trijų etapų. Pirmame etape buvo vykdoma sisteminė literatūros antranka bei apžvalga MRV tema. Antrame etape buvo vertinama atrinktų tyrimų kokybė. Trečiame etape buvo atliekama atrinktų tyrimų duomenų metaanalizė. Šiame moksliniame darbe pradžioje bus aptarta kiekvieno etapo metodologija ir rezultatai, o vėliau bus pateiktas visų trijų tyrimo dalių rezultatų aptarimas.
9.1. SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGOS METODIKA
9.1.1. Tyrimų tinkamų, sisteminei literatūros apžvalgai bei metaanalizei, atranka
21
atsaku (TRG (1-2)) ir prastu patologiniu atsaku (TRG (3-5)1) arba visišku naviko atsaku (ypT0) ir LN.
Straipsniai laikyti netinkamais, jeigu jie parašyti kitomis kalbomis nei anglų ar lietuvių, metodologinė dalis paremta tyrimais su gyvūnais, tyrimo duomenys prieinami tik kaip ataskaitos, pristatymai, paskaitos, laiškai ar straipsniai knygose. Taip pat buvo tikrinama autorystė, derinant su kitais duomenimis, siekiant išvengti pakartotinio tyrimų įtraukimo.
9.1.2. Literatūros paieška
Literatūros analizė buvo atliekama ieškant tinkamų tyrimų, kurie publikuoti nuo 2005 m. sausio mėnesio iki 2017 m. lapkričio mėnesio septintos dienos. Paieška buvo atlikta naudojantis MEDLINE, EBSCO host, Cochrane, ir Google Scholar duomenų bazėmis, įvedus šiuos raktinius žodžius: „MR volume*“, „tumor shrinkage“, „tumor volume*“, „MR tumor*“, „rectal“/„LARC“, after neoadjuvant“/„preoperative“. Gauti paieškų rezultatai buvo peržvelgti rankiniu būdų. Pirmiausia buvo perskaityti kiekvieno tyrimo pavadinimas, anotacija ir identifikuoti tyrimai, kurie atitinka prieš tai minėtus kriterijus. Visas straipsnis buvo skaitomas tik tais atvejais, kai pavadinimas ar anotacija nesuteikė pakankamai informacijos tyrimo tinkamumui įvertinti šiai sisteminei literatūros apžvalgai bei metaanalizei. Atrinktų straipsnių literatūros sąrašai buvo peržvelgti siekiant identifikuoti potencialiai reikšmingus tyrimus. Galu gale buvo identifikuota 11 tyrimų, kurie atitiko visus prieš tai išvardytus reikalavimus.
Vėliau atrinkti tyrimai buvo suskirtstyti į du pogrupius (8:6 tyrimai) pagal straipsniuose pateiktas išeitis. Šiuose pogrupiuose buvo atliekama duomenų metaanalizė. Į pirmąjį pogrupį buvo atrinkti aštuoni straipsniai, kurie MRV metodo diagnostinį tikslumą vertino TVRR lygindami su visišku pataloginiu naviko atsaku (ypT0 = TRGM1 = TRGD4), o į antrąjį pogrupį buvo atrinkti šeši straipsniai, kurie MRV metodo
diagnostinį tikslumą vertino TVRR lygindami su geru (TRGM 1-2) naviko regresijos laipsniu. Kartais tas
pats mokslinis darbas (Suzuki ir kt., 2014 m.; Martens ir kt., 2015 m.; Yeo ir kt., 2010 m.) buvo įtraukiamas į abu pogrupius, jeigu tame pačiame tyrime TVRR reikšmė buvo lyginama su abejomis išeitimis: tiek su naviko visišku patologiniu atsaku, tiek su geru naviko atsaku pagal TRG. Literatūros paieškos vykdymo eiga pavaizduota 1 paveiksle.
22
1 pav. Literatūros paieškos vykdymo eiga 9.1.3. Sisteminės atskirų straipsnių duomenų analizės metodika
Iš kiekvieno straipsnio buvo išrinkta bei išanalizuota ši aktuali informacija: pirmasis pagal sąrašą autorius, publikavimo metai, pacientų charakteristikos (tiriamųjų skaičius bei pasiskirstymas pagal lytį, tyrimo tipas, TŽV TNM kriterijus bei išplitimas, taikyta neoadj/t, laikas nuo CRT užbaigimo iki operacinio
Pašalinti 89 pasikartojantys moksliniai darbai
Po detalesnės analizės buvo pašalinta 60 straipsnių: 25 Tyrime dalyvavo < 50 pacientų 1 Ta pati tiriamųjų populiacija 24 Nevisaverčiai MRV duomenys
6 Kita naviko tūrio skaičiavimo metodika 2 Kita MR metodika naviko kontūrui nustatyti 2 Kiti patologinio atsako vertinimo kriterijai Buvo atrinkta 11 tyrimų, tinkančių šiai sisteminei
apžvalgai ir metaanalizei
Po pavadinimų ir anotacijų peržiūros buvo pašalinti 402 straipsniai: 250 MR nenaudojamas tyrime
94 Kitos MR metodikos klinikiniam atsakui vertinti 8 Atvejo analizė
22 Kitos kalbos (ne anglų/lietuvių) 28 Kiti navikai (ne TŽV)
69 straipsniai buvo atrinkti detalesnei analizei. Dar 2 straipsniai buvo įtraukti po papildomos paieškos rankiniu būdu.
Iš viso rasta 560 straipsnių iki 2017 m. lapkričio 7 d.: 184 Medline duomenų bazėje
107 Cochrane Library duomenų bazėje 269 EBSCO Host duomenų bazėje
pCR ir LN (8 tyrimai)
TRGM (1-2) ir TRGM (3-5)
23
gydymo), MRV metodo charakteristikos (MR galingumas, naviko kontūro identifikavimo technika, naviko tūrio apskaičiavimo metodika, naviko pradinio tūrio mediana ar vidurkis, MR vaizdų vertintojų skaičius, laikas tarp pakartotinio MRT tyrimo ir neoadjuvantinės CRT, išeitys).
Naviko liekamojo tūrio pokytis vertinamas kartu su pataloginio tyrimo duomenimis. Remiantis Martens ir bendraautorių mokslinio darbo [49] pavyzdžiu, šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje ir metaanalizėje duomenų vertinimui supaprastinti kelios skirtingos TRG sistemos (Mandard [3], Dworak [2], Bouzourene [1], Ryan [4]) buvo konvertuotos į TRG sistemą pagal Mandard (pavyzdžiui naviko regresijos laipsnis žymintis gerą naviko patologinį atsaką TRGM 1-2 = TRGD 3-4 = TRGB 1-2 =
TRGR 0-1, o visiškas naviko patologinis atsakas ypT0 = TRGM 1 = TRGD 4).
9.2. SISTEMINĖS LITERATŪROS APŽVALGOS REZULTATAI
Visi atrinkti tyrimai buvo publikuoti nuo 2005 m. iki 2017 m. Sisteminės literatūros apžvalgos metu, peržiūrėjus 560 straipsnius Medline, Cochrane Library, EBSCO Host duomenų bazėse, tik vienuolika straipsnių atitiko šios sisteminės literatūros apžvalgos ir metaanalizės kriterijus. Iš visų atrinktų tyrimų - penki tyrimai buvo retrospektyviniai, o šeši – prospektyviniai. Be to, du prospektyviniai tyrimai buvo daugiacentriniai kohortiniai tyrimai.
Vienuolikoje tyrimų iš viso dalyvavo 1370 pacientų. Tiriamųjų skaičiaus mediana 105, intervale [50;405]. Vyrų ir moterų santykis 2:1. Devyniuose tyrimuose galėjo dalyvauti tik tie pacientai, kurie turėjo LARC, dar viename tyrime (Seierstad ir kt., 2015 m.) buvo taip pat leidžiama dalyvauti pacientams su sinchroninėmis, potencialiai rezekuojamomis metastazėmis (6 iš 69 tyrimo dalyvių). Viename retrospektyviniame tyrime (Kim ir kt., 2005 m.) galėjo dalyvauti pacientai su cT3-T4 rezektabiliais tiesiosios žarnos navikais.
24
1 lentelė. Atrinktų tyrimų pacientų populiacijos ir neoadjuvantinės terapijos ypatybės
Straipsnis (Autorius, metai) N T yr im as TŽV TNM kriterijus M et as ta zė s M V Neoadjuvantinė terapija L ai ka s nu o C R T ik i op er ac ij os ( sa v. ) Curvo-Semedo ir kt., 2011; [56] 50 R LARC: cT3 - 4 ar cN+ N 14 36 50.4 Gy + kapecitabinas 9-11 Fujii ir kt., 2015; [57] 73 R LARC: cT3 - 4; 10 cm nuo AV N/D 21 52 45 Gy / 50.4 Gy/ 63 Gy + kapecitabinas AR FOLFOX4 N/D Ha ir kt., 2013; [58] 100 R LARC: cT3 - 4 ± cN N/D 28 72 50.4 Gy + 5FU OR kapecitabinas 7
Yeo ir kt., 2010; [53] 405 R LARC: cT3 - 4, 9 cm nuo AV N 140 265
50.4 Gy + 5FU+leukovorinas AR kapecitabinas ± irinotekanas 4-8 Kang ir kt., 2010; [59] 84 P cT3 - 4 ar cN+; 10 cm nuo AV N 23 61 50.4 Gy + 5FU + leukovorinas AR kapecitabinas AR irinotekanas 4-6 Kim ir kt., 2005; [60] 112 R cT3 - 4, rezektabilūs N/D 32 80 50.4 Gy + 5FU + leukovorinas 4-6
Lambregts ir kt., 2014; [61] 112 DPK LARC N 36 76 50.4 Gy + kapecitabinas ± nelfinaviras AR tik 50,4 Gy AR 25 Gy ± sirolimusas N/D Martens ir kt., 2015; [49] 146 DPK LARC: cT3 - 4 ar N+; N/D 56 90 50.4 Gy+kapecitabinas AR 45 Gy +
5FU + oksalplatina ± bevacizumabas 6-14 Seierstad ir kt., 2015; [52] 69 P cT3 - 4 ar N+, CRM ≤ 3 mm; ECOG 0-1, ≥ 18 m; Y 31 38
Nordic Flox + (50 Gy + oksalplatina
+ kapecitabinas kas 2 sav.) 6-8 Suzuki ir kt., 2014; [62] 114 P cT3 - 4 McT2 N+ M00 ar ; N 28 86 40–45 Gy + uracilas + tegafuras AR S‐1 6-8 Xiao ir kt., 2015; [10] 105 P cT3 – 4 M0 ar cN; 12 cm nuo AV N 32 73 50 Gy + 5FU ± oksalplatina 6-8
9.2.1. Magnetinio rezonanso voliumetrijos metodo charakteristikos ir skirtingų tyrimų išeičių analizė
Skirtingi naviko ir sveikų audinių signalų intensyvumai T2w, leidžia ašiniame vaizde identifikuoti naviko kontūrą, kuris reikalingas naviko skerspjūvio plotui apskaičiuoti. Visuose vienuolika tyrimų naviko
25
kontūras buvo identifikuojamas manualiniu būdu. Kai kuriuose tyrimuose navikų pradinių tūrių vidurkis (Xiao ir kt., 2015 m.) arba mediana (Kim ir kt., 2005 m.) viršijo 40 cm3, o kai kuriuose buvo daugiau nei
dvigubai mažesni (Yeo ir kt., 2010 m.; Seierstad ir kt., 2015 m.; Ha ir kt., 2013 m.). Šešiuose tyrimuose MR vaizdai buvo analizuojami dviejų vertintojų, o likusiuose penkiuose tyrimuose buvo tik vienas vertintojas. Devyniuose tyrimuose naviko tūris apskaičiuotas skerspjūvio plotą padauginus iš pjūvio storio, o dar dviejuose tyrimuose (Martens ir kt., 2015 m.; Seierstad ir kt., 2015 m.) papildomai buvo įvertintas pjūvio tarpas. Dauguma tyrimo vykdytojų naudojo 1.5 T galingumo MR įranga šiuose MRV tyrimuose. Dažniausiai MRV pakartotinis tyrimas būdavo atliekamas 4-tą sav. bei 6-8 sav. po neoadjuvantinės CRT užbaigimo.
2 lentelė. Magnetinio rezonanso voliumetrija ir referentinio metodo išeitys
Straipsnis T es la , M R N av ik o ko nt ūr o id en ti fi k av im as V = Ssk x ps V er ti nt oj ų sk ai či us TVR R re ik šm ės pa ri n ki m as V pr e-C R T (c m 3 ) T ru k m ė nu o C R T ik i M R T Iš ei ty s pCR
Curvo-Semedo ir kt., 2011; [56] 1.5 T M Y 2 ROC Md <20 6-8 pCR ir LN TRGypT0; M
Fujii ir kt., 2015; [57] 1.5 T M Y 2 ROC N/D N/D TRGD - Ha ir kt., 2013; [58] 1.5 T M Y 1 ROC Md <20 N/D pCR ir LN TRGD Yeo ir kt., 2010; [53] 1.5 T* M Y 1 N/D Md <20 A <20 1-4d. p/o pCR ir LN TRGD TRGD Kang ir kt., 2010; [59] N/D M Y 2 N/D N/D 3-5 pCR ir LN TRGM Kim ir kt., 2005; [60] 1.5 T M Y 1 N/D Md >40 4-6 pCR ir LN TRGD Lambregts ir kt., 2014; [61] 1.5 T M Y 2 pgl.kt. a.t. A 20-40 6-8 pCR ir LN ypT0 Martens ir kt., 2015; [49] 1.5 T 3 T M x PT 2 pgl.kt. a.t. A 20-40 3-9 pCR ir LN TRGM ypT0 Seierstad ir kt., 2015; [52] 1.5T M x PT 1 100% specif Md <20 4 TRGB - Suzuki ir kt., 2014; [62] 1.5T M Y 1 N/D N/D Iškart p/o pCR ir LN TRGM TRGM
Xiao ir kt., 2015; [10] N/D M Y 2 ROC A >40 N/D TRGR -
Santrumpos: p/o – prieš operaciją; Y – yra; pgl.kt.a.t. – pagal kitų autorių tyrimus; Md –mediana; A – vidurkis (angl. average); V – tūris; Ssk – skerspjūvio plotas; ps – pjūvio storis; PT – pjūvio tarpas; M – manualinis; pCR – visiškas patologinis atsakas; ROC – kreivė, rodanti tyrimo jautrumo ir specifiškumo sąryšį; N/D – nėra duomenų; specif – specifiškumas;
26
Šešiuose tyrimuose mokslininkai MRV metodo diagnostinį tikslumą vertino TVRR lygindami su geru (TRGM 1-2 = TRGD 3-4 = TRGB 1-2 = TRGR 0-1) naviko regresijos laipsniu, o dar aštuoniuose
tyrimuose – su naviko visišku pataloginiu atsaku (ypT0 = TRGM 1 = TRGD 4). Šioje sisteminėje literatūros
apžvalgoje bei metaanalizėje įtrauktų tyrimų slenkstinė vertė buvo parinkta veinu iš trijų metodų: optimali slenkstinė vertė buvo nustatyta pagal ROC kreives (Curvo-Semedo ir kt., 2011 m.; Fujii ir kt., 2015 m.; Ha ir kt., 2013 m.; Xiao ir kt., 2015 m.), parinkta 100% specifiškumui (Seierstad ir kt., 2015 m.), tikrinta pagal kitų mokslininkų MRV metodo nustatytas slenkstines vertes (Lambregts ir kt., 2015 m.; Martens ir kt., 2015 m.). Detalesnė informacija apie MRV metodo charakteristikas ir skirtingų tyrimų išeitis pateikta lentelėje Nr.2.
9.3. TYRIMŲ KOKYBĖS VERTINIMO METODIKA
Mokslininkai rekomenduoja diagnostinių tyrimų kokybę įvertinti pagal struktūrizuotą QUADAS – 2 (angl. Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies – 2) vertinimo skalę [47,63]. Remiantis šia skale, tyrimo kokybė yra apibūdinama dviem aspektais: tendencingumo rizika ir tyrimų pritaikymu. Kiekvieną iš šių aspektų gali lemti pacientų atrankos, diagnostinio metodo, referentinio metodo, pacientų srauto ir laiko parinkimo veiksniai. Kiekvienam tyrimui priskiriama rizikos kategorija (maža, didelė arba nežinoma rizika) kiekvienoje veiksnių grupėje [63]. Tyrimų pasiskirstymą pagal tendencingumo ar duomenų pritaikymo rizikos kategorijas galima pamatyti 2A ir 2B paveiksluose.
9.4. TYRIMŲ KOKYBĖS VERTINIMO REZULTATAI PAGAL QUADAS – 2 SKALĘ
9.4.1. Veiksniai, lemiantys tyrimų tendencingumą
2A pav. Veiksnių, lemiančių tyrimų tendencingumo riziką, diagrama
36,36% 100,00% 54,55% 72,73% 18,18% 45,45% 45,45% 27,27%
Pacientų srauto ir laiko parinkimo Referentinio metodo Diagnostinio metodo Pacientų atrankos
Tyrimų dalis (%) skirtingose veiksnių grupėse su
maža, didele, nežinoma tendencingumo rizika
27
Beveik penktadalyje tyrimų (18,18%) didelę šališkumo riziką dažniausiai lėmė pacientų srauto ir laiko parinkimo veiksniai. Tendencingumo rizika mažiausia referentinio metodo (100%), kiek didesnė pacientų atrankos (72,73%), diagnostinio metodo (54,55%) kategorijose. Beveik kas antrame (45,45%) straipsnyje trūko išsamios informacijos apie diagnostinio metodo, pacientų srauto ir laiko parinkimo tendencingumo riziką. Veiksnių, lemiančių tyrimų tendencingumą, pasiskirstymas pavaizduotas 2A pav.
9.4.2. Veiksniai, lemiantys duomenų pritaikymą
Daugiausia tyrimų (81,82%) su maža duomenų pritaikymo rizika yra referentinio metodo veiksnių grupėse, tačiau beveik penktadalis (18.18%) tyrimų (Curvo-Semedo ir kt., 2011 m.; Lambregts ir kt., 2015 m.) referentinio metodo ir 27,27% procentai tyrimų pacientų atrankos kategorijose turi didelę riziką. Kas antras tyrimas diagnostinio metodo veiksnių kategorijoje pasižymi maža duomenų pritaikymo rizika. Daugiausiai neaiškumų dėl duomenų trūkumo straipsniuose (45,45%) buvo diagnostinio metodo veiksnių kategorijoje. Remiantis diagrama (2B pav.), daugiau nei pusė tyrimų pasižymi maža duomenų pritaikymo rizika atskirose kategorijose.
2B pav. Veiksnių, lemiančių duomenų pritaikymo riziką, diagrama 9.4.3. Tyrimų kokybė
Atskirų tyrimų kokybės analizė pavaizduota 3 lentelėje. Remdamiesi lentelėje pateiktais duomenimis, galime pastebėti, kad du tyrimai išsiskiria didele rizika net keliose kategorijose. Curvo-Semedo ir bendraautorių tyrimas išsiskyrė didele rizika pacientų srauto ir laiko parinkimo (tendencingumo rizika), referentinio metodo (duomenų pritaikymo rizika) kategorijose. Seierstad ir bendraautorių tyrimas pasižymi didele rizika pacientų srauto ir laiko parinkimo (tendencingumo rizika),
81,82% 54,55% 45,45% 18,18% 27,27% 45,45% 27,27% Referentinio metodo Diagnostinio metodo Pacientų atrankos
Tyrimų dalis (%) skirtingose veiksnių grupėse su
maža, didele, nežinoma duomenų pritaikymo rizika
28
pacientų atrankos (duomenų pritaikymo rizika) kategorijose. Yeo ir bendraautorių tyrimas pasižymėjo didele duomenų pritaikomumo rizika pacientų atrankos grupėje, bei stokojo tinkamo informacijos pateikimo net keliose veiksnių grupėse. Dviejuose retrospektyviniuose straipsniuose (Yeo ir kt., 2010 m.; Kim ir kt., 2005 m.) trūko infomacijos tiek apie vertintojo informuotumą, tiek ir apie slenkstinės vertės parinkimą (diagnostinio metodo veiksnių kategorijoje). Daugiausia informacijos atskirose veiksnių grupėse trūko 2014 m. Suzuki ir bendraautorių straipsnyje. Analizuojant tyrimų kokybę geriausiai įvertintas vienas tyrimas (Martens ir kt., 2015 m.) gali būti išskirtas kaip kokybiškiausias tyrimas, kadangi pasižymi maža tendencingumo ir duomenų pritaikymo rizika.
3 lentelė. Atrinktų tyrimų kokybės analizė
T en d en ci ng um o ri zi ka P ac ie n tų s ra u ta s ir la ik o pa ri n ki m as R ef er en ti ni s m et od as D ia gn os ti ni s m et od as P ac ie n tų a tr an ka D uo m en ų p ri ta ik om u m o ri zi ka R ef er en ti ni s m et od as D ia gn os ti ni s m et od as P ac ie n tų a tr an ka 1 Curvo-Semedo ir kt., 2011; [56] 2 Fujii ir kt., 2015; [57] 3 Ha ir kt., 2013; [58] 4 Yeo ir kt., 2010; [53] 5 Kang ir kt., 2010; [59] 6 Kim ir kt., 2005; [60] 7 Lambregts ir kt., 2014; [61] 8 Martens ir kt., 2015;[49] 9 Seierstad ir kt., 2015; [52] 10 Suzuki ir kt., 2014; [62] 11 Xiao ir kt., 2015; [10]
9.5. STATISTINĖS DUOMENŲ ANALIZĖS METODIKA
Statistinė duomenų analizė buvo vykdoma, naudojant šią programinę įrangą: Microsoft Excel 2013 (Microsoft, Vašingtonas, JAV) ir STATA IC 15 (StataCorp, LLC. Teksasas, JAV). Ši metaanalizė buvo vykdoma dviejuose tyrimų pogrupiuose, kurie tarpusavyje skyrėsi referentinio metodo išeitimis. Į pirmąjį pogrupį buvo atrinkti tie tyrimai, kurie MRV metodo diagnostinį tikslumą vertino TVRR lygindami su visišku pataloginiu naviko atsaku (ypT0 = TRGM 1 = TRGD 4), o antrajame pogrupyje – su geru
29
(TRGM 1-2 = TRGD 3-4 = TRGB 1-2 = TRGR 0-1) naviko regresijos laipsniu. Kartais tas pats mokslinis
darbas (Suzuki ir kt., 2014 m.; Martens ir kt., 2015 m.;Yeo ir kt., 2010 m.) buvo įtraukiamas į abu pogrupius, jeigu tame pačiame tyrime TVRR reikšmė buvo lyginama su abejomis išeitimis: tiek su naviko visišku patologiniu atsaku, tiek su geru naviko atsaku pagal TRG. Iš kiekvieno straipsnio buvo išrinkta ši aktuali informacija: naviko pataloginio atsako duomenys (TRG, ypT), MRV diagnostinio tikslumo duomenys (TP, TN, FP, FN, jautrumas, specifiškumas) ir TVRR slenkstinė vertė (slenk_v). Pagal gautus duomenis buvo sudarytos 2 x 2 duomenų lentėlės (TP, TN, FP, FN) priklausomai nuo slenkstinės vertės. Atskirų tyrimų duomenys, kurie buvo naudoti metandi modulyje, pavaizduoti 3A ir 3B paveiksluose.
3A pav. MRV diagnostinio tikslumo duomenys (pCR ir LN grupėje)
3B pav. MRV diagnostinio tikslumo duomenys (TRGM 1-2 ir TRGM 3-5 grupėje)
Jeigu tyrimo duomenys (Fujii ir kt., 2015 m.; Yeo ir kt., 2010 m.; Martens ir kt., 2015 m.) buvo pateikti su keliomis skirtingomis slenkstinėmis vertėmis, tada kiekvienai straipsnyje aprašytai slenkstinei vertei buvo skaičiuojamas Youden indeksas. Youden indeksas – tai jautrumo ir specifiškumo - 1 suma [64]. Kai kurie autoriai [48,62,64] šį indeksą naudoja optimaliai slenkstinei vertei parinkti įvairiuose diagnostiniuose tyrimuose. Tolimesnėje metaanalizėje buvo naudojami tik tie MRV duomenys (TP, TN,
TP FN FP TN
30
FP, FN, jautrumas ir specifiškumas), kurių slenkstinė vertė turėjo didžiausią Youden indeksą. Tai buvo atlikta tam, kad tyrimai, turintys daugiau negu vieną slenkstinę vertę, reprezentuotų tiriamąją populiaciją tik vieną kartą bei tokiu būdu neiškreiptų MRV diagnostinio tikslumo analizės.
9.5.1. Duomenų heterogeniškumo ir slenkstinės vertės efekto identifikavimas
Cochrano Q testas (angl. Q: Cochrane Q test) ir I2 heterogeniškumo matas (angl. I2: heterogeneity
statistic I2) padeda įvertinti klinikinių tyrimų duomenų heterogeniškumą. Šiuo metu nėra galutinai sutarta,
nuo kada heterogeniškumas laikomas reikšmingu, bet Higgins kartu su kolegomis savo moksliniame darbe pasiūlė, kad heterogeniškumas gali būti laikomas mažu (25%–50%), vidutiniu (50%–75%) arba dideliu (≥75%) priklausomai nuo I2 mato dydžio [65]. DMT vertinančių tyrimų metaanalizėje heterogeniškumo
vertinimas pagal Cochrano Q testą ar I2 matą yra neinformatyvus bei problemiškas, nes šio tipo
moksliniuose darbuose gana dažnai bus stebimas duomenų heterogeniškumas dėl slenkstinės vertės efekto ar kitų veiksnių [12]. Taigi pagrindinis DMT vertinančių tyrimų metaanalizės tikslas bus išanalizuoti ne heterogeniškumo dydį, o priežastis [66].
31
9.5.2. Tyrimų metaanalizė esant heterogeniškumui ir slenkstinės vertės efektui
2001 m. Rutter ir Gatsonis DMT vertinančių tyrimų metaanalizėje pasiūlė naudoti HSROC kreivės modelį [8,66]. HSROC kreivės – tai daugiamatis metodas, kuris įvertina porinius jautrumo ir specifiškumo dydžius. Jis tinkamas įvertinti duomenų heterogeniškumui tiek kiekviename tyrime atskirai, tiek ir bendrai tarp tyrimų [8,47]. HSROC metodas rekomenduotinas, kai reikia tinkamai įvertinti į metaanalizę įtrauktus tyrimus, kurie pasižymi duomenų heterogeniškumu, skirtingos slenkstinės vertės efektu bei koreliacija tarp jautrumo bei specifiškumo [13,47,48]. Šioje metaanalizėje HSROC kreivės kartu su prognozuojamąja ir pasikliautinąja sritimis, suminiu tyrimų efektu pateiktos 6A ir 6B paveikslų grafikuose, kurie nubraižyti naudojant STATA metandi ir metandiplot modulius. Metaanalizės rezultatus patartina pateikti kaip SROC kreivę, kai yra stebima kintama slenkstinė vertė bei teigiama koreliacija tarp jautrumo ir klaidingai teigiamų diagnozuotų atvejų skaičiaus [13].
Abejuose grafikuose (6A ir 6B pav.) pasikliautinoji sritis su 95% PI nusako, koks galėtų būti realus MRV metodo bendras diagnostinis tikslumas, prognozuojant naviko visišką patologinį (6A pav.) ar gerą (6B pav.) atsakus po neoadj/t, remiantis įtrauktų į šią metaanalizę tyrimų duomenimis [11]. Tuo tarpu prognozuojamoji sritis su 95% PI nusako, kokias potencialias MRV jautrumo ir specifiškumo vertes galime stebėti ateityje, kituose tyrimuose [15]. Pasikliautinoji sritis taip pat padeda identifikuoti tyrimus, kurie galėtų būti statistiškai labai nutolę bei iškreipti rezultatus, nusakančius bendrąjį tyrimų diagnostinį tyrimų tikslumą [67].
9.5.3. Skirtingų tyrimų reikšmingumas
Kiekvieno tyrimų reikšmingumą metaanalizės rezultatams rekomenduojama įvertinti daugialype regresine duomenų analize. Jos metu galime identifikuoti tyrimus, kurie lemia duomenų išskirtis, jeigu paeiliui išanalizuosime Kuko įtakos mato (angl. Cook‘s distance) bei standartizuotųjų liekanų (angl. standardized residuals) grafikus [15]. Kuko įtakos matas (CooksD) parodo prognozės pokytį, kai yra pašalinamas i - sis stebėjimas [68]. Jeigu CooksDi>4/n, tai i-sis stebėjimas laikomas išskirtimi, i=1,...,n, čia
32
9.5.4. Bendras magnetinio rezonanso voliumetrijos tyrimų efektas
Iš tolimesnės metaanalizės pašalinti visi duomenų išskirtis nulėmę tyrimai, kad būtų objektyviau įvertintas bendras MRV diagnostinis tikslumas. Tolimesnė analizė atlikta tik pogrupyje, kuris analizavo MRV gebėjimą identifikuoti visišką naviko pataloginį atsaką, nes dėl slenkstinės vertės efekto rekomenduotina naudoti tik HSROC modelį, kuriam reikia jautrumo ir specifiškumo duomenų bent iš keturių atskirų tyrimų [70]. Pirmiausia tyrimai buvo išrikiuoti jų diagnostinio jautrumo mažėjimo tvarka. HSROC modelio pagrindinis principas sako, kad kiekviename tyrime egzistuoja pamatinė SROC kreivė, kurią apibūdina kreivės asimetrijos (β) ir diagnostinio tikslumo (α) parametrai [15]. Dėl duomenų heterogeniškumo, galimo slenkstinės vertės efekto, mažo tyrimų kiekio nėra tikslinga MRV metodo bendrą diagnostinį tikslumą vertinti konkrečia sumine jautrumo ar specifiškumo reikšme [12].
9.6. METAANALIZĖS REZULTATAI
9.6.1. Slenkstinės vertės efekto vertinimas hierarchinės jautrumo ir specifiškumo analizės metu
Vienuolikos atskirų tyrimų jautrumas (angl. sensitivity) ir specifiškumas (angl. specificity) kiekviename pogrupyje jautrumo vertės mažėjimo tvarka pavaizduoti porinėse Foresto diagramose (4A pav. ir 4B pav.). Remiantis gautomis I2 ir Q reikšmėmis, stebimas tyrimų jautrumo ir specifiškumo
heterogeniškumas. Iš Foresto diagramų (4A pav. ir 4B pav.) galime padaryti išvadą, kad šios metaanalizės duomenų heterogeniškumo negalima paaiškinti vien tik slenkstinės vertės efektu.
33
4B pav. Porinė TRGM 1-2 ir TRGM 3-5 tyrimų grupės Foresto diagrama
9.6.2. Magnetinio rezonanso voliumetrijos metodu apskaičiuoto naviko liekamojo tūrio pokyčio pasikliautinoji ir prognozuojamoji sritys
5A ir 5B paveikslų grafikai yra pagalbiniai. Jie skirti tam, kad būtų galima lengviau įvertinti kiekvieno tyrimo populiacijos dydį bei identifikuoti konkretų tyrimą (pagal eilės numerį 5A ir 5B paveikslų grafikuose ir paveiksluose 3A, 3B) 6A ir 6B paveikslų grafikuose. Remdamiesi 6A paveikslo grafiku, matome, kad trijų (Suzuki ir kt. 2014 m.; Curvo-Semedo ir kt., 2011 m.; Kim ir kt., 2005 m.) tyrimų rezultatai išeina už pasikliautinosios zonos ribų. 6A Paveikslo grafike dar dviejų tyrimų (Martens ir kt., 2015 m.; Yeo ir kt., 2010 m.) rezultatai patenka ant pasikliautinosios zonos ribos. Tuo tarpu 6B paveikslo grafike tik vieno tyrimo (Seierstad ir kt., 2015 m.) rezultatai yra per daug nutolę nuo pasikliautinosios zonos ribų. Remdamiesi 6A ir 6B paveikslų grafikais matome, kad MRV metodo diagnostinis jautrumas ir specifiškumas yra netolygūs (nesimetriškos 6A ir 6B pav. grafikų HSROC kreivės, β<0) visiškam ir geram naviko atsakui po neoadj/t nustatyti.
5A pav.
5B pav.
5A ir 5B pav. Abejų grupių (5A pav. pCR ir LN, o 5B pav. TRGM 1-2 ir
TRGM 3-5) grafikai, parodantys
34
6A ir 6B pav. Pasikliautinosios ir prognozuojamosios srities grafikai skirtingose tyrimų grupėse (6A pav. - pCR ir LN, o 6B pav. - TRGM 1-2 ir TRGM 3-5)
9.6.3. Kiekvieno magnetinio rezonanso voliumetrijos tyrimo reikšmingumas
Kuko įtakos mato grafike (7A pav.) matome, kad trys tyrimai (Curvo-Semedo ir kt., 2011 m.; Suzuki ir kt. 2014 m,; Yeo ir kt., 2010 m.) galėjo nulemti tyrimų duomenų išskirtis. Abejonių kelia tik vieno tyrimo (Kim ir kt., 2005 m.) Kuko įtakos mato grafikas. Kitame Kuko mato įtakos grafike (7B pav.), matome, kad taip pat trys tyrimai (Martens ir kt., 2015 m.; Seierstad ir kt., 2015 m.; Fujii ir kt., 2015 m.) galėjo nulemti metaanalizės duomenų išskirtis. Nors šioje metaanalizėje nė vieno tyrimo standartizuotosios liekanos absoliutinis didumas neviršija trijų standartinių nuokrypių, tačiau standartizuotųjų liekanų grafikai leidžia įžvelgti, kad vienuose tyrimuose yra netolygesni specifiškumo duomenys (7A pav. Curvo-Semedo ir kt., 2011 m.; Suzuki ir kt., 2014 m.; Kim ir kt., 2005 m.;, o 7B pav. Seierstad ir kt., 2015 m.; Yeo ir kt., 2010 m.), o jautrumo duomenys – kituose (7A pav. Curvo-Semedo ir kt., 2011 m.; Yeo ir kt., 2010 m.;, o 7B pav. Martens ir kt., 2015 m.).
7A pav. 7B pav.
7A ir 7B pav. Kuko įtakos mato ir standartizuotųjų liekanų grafikai (7A pav. - pCR ir LN grupės, o 7B pav. - TRGM 1-2 ir TRGM 3-5 grupės)
35
9.6.4. Bendras magnetinio rezonanso voliumetrijos tyrimų diagnostinis tikslumas
Iš Foresto diagramos (8A pav.) matome, kad duomenų išskirtis lemia ne tik slenkstinės vertės efektas, todėl vertinant suminį MRV metodo jautrumą bei specifiškumą reikia atkreipti dėmesį į dviejų tyrimų (Kang ir kt, 2010 m.; Martens ir kt., 2015 m.) poziciją Kuko įtakos mato ir standartizuotųjų liekanų grafike (7A pav.) bei šio tyrimo slenkstinės vertės dydį. Remdamiesi Kuko įtakos mato ir standartizuotųjų liekanų grafiku (7A pav.) matome, kad Martens ir bendraautorių tyrimas turi neigiamą poveikį MRV suminiam jautrumui ir teigiamą – suminiam specifiškumui atsižvelgiant į šio tyrimo slenkstinės vertės dydį metaanalizės kontekste. Tuo tarpu Kang ir kitų autorių tyrimas turi teigiamą poveikį MRV suminiam jautrumui ir neigiamą – suminiam specifiškumui. Pagal HSROC kreivę galima daryti prielaidą, kad MRV metodo bendras jautrumas, prognozuojant visišką naviko patologinį atsaką, kinta intervale nuo 45% iki 74% (95% PI), o specifiškumas – intervale nuo 63% iki 85% ( 95% PI), kai slenkstinė vertė yra intervale nuo 75% iki 88,6%. Jautrumo I2 matas mažesnis nei 50%, o specifiškumo kiek didesnis nei 75%. Visi keturi tyrimai patenka į
pasikliautinąją ir prognozuojamąją sritis (8B pav.).
8A pav. 8B pav.
8A pav. Porinė Foresto diagrama ir 8B pav. Pasikliautinosios ir prognozuojamosios srities grafikas
10. REZULTATŲ APTARIMAS
36
straipsnių buvo taikyta neoadjuvantinė CRT fluoropirimidinų grupės preparatais, kuri įvairių autorių duomenimis pranašesnė už gydymą tik RT ir tai tik patvirtina, kad 5FU ar kiti peroraliniai fluoropirimidinai kartu su RT išlieka standartine neoadj/t [29].
Šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje ir metaanalizėje didžiausią šališkumo riziką MRV metodo diagnostinio tikslumo rezultatams galėjo lemti diagnostinio metodo, pacientų srauto ir laiko parinkimo veiksniai. Visuose vienuolikoje atrinktų tyrimų buvo gana heterogeniški laiko skalės duomenys, tačiau daugumoje jų MR duomenų vertinimas ir operacinis gydymas buvo atlikti tame pačiame laiko intervale po neoadj/t. Poroje tyrimų (Curvo-Semedo ir kt., 2011 m.; Seierstad ir kt., 2015 m.) MR duomenų vertinimo ir operacijos atlikimo laiko intervalai labai skyrėsi, kadangi operacija buvo atlikta vėliau. Remiantis West ir bendraautorių moksliniu darbu, navikinio audinio regresija vis dar vyksta iki 14 savaitės po neoadjuvantinės CRT [55]. Taigi, kelių savaičių skirtumas tarp MRV atlikimo po neoadj/t ir pačios operacijos gali lemti skirtumą tarp naviko klinikinio ir pataloginio atsako rezultatų ir galimai padidintą klaidingai neigiamų atvejų skaičių.
Pagrindiniai diagnostinio metodo veiksniai lemiantys tendencingumo riziką: vertintojo informuotumas apie pacientų patologines išeitis bei slenkstinės vertės parinkimas. Dviejuose retrospektyviniuose straipsniuose (Yeo ir kt., 2010 m.; Kim ir kt., 2005 m.) trūko infomacijos tiek apie vertintojo informuotumą, tiek ir apie slenkstinės vertės parinkimą. Slenkstinės vertės parinkimo klausimas retai išvengiamas DMT vertinančiuose tyrimuose, kadangi dauguma šių tyrimų įvairiais metodais (ROC kreivė, TVRR 100% specifiškumui) stengiasi nustatyti optimalią slenkstinę vertę. Seierstad ir bendraautorių tyrime TVRR slenkstinės vertės parinkimas pagal maksimalų MRV specifiškumą užtikrina, kad pacientams su LN nebus taikoma konservatyvi terapija („stebėk ir lauk“ ar lokali ekscizija) ir nepadidės naviko atkryčio rizika, tačiau tokiu atveju dalis pacientų su visišku klinikiniu atsaku nebus identifikuoti [52]. Taigi, nesutariant dėl optimalios slenkstinės TVRR yra itin mažai prospektyvinių tyrimų (Lambregts ir kt., 2014 m,; Martens ir kt., 2015 m.) su iš anksto parinkta slenkstine TVRR, kurie sumažintų riziką tendencingai paveikti MRV diagnostinio tikslumo rezultatus.
Naviko pradinio dydžio homogeniškumas pacientų populiacijoje gali apsunkinti konkretaus tyrimo duomenų pritaikymą visiems TŽV sergantiems pacientams. Mažesnius (<20 cm3) navikus yra sunkiau
37
sekimo protokolą [56,61]. Kita vertus, biopsinė medžiaga buvo analizuojama pagal tuos pačius TRG ar ypT0 kriterijus. Pagrindiniai diagnostinio metodo veiksniai, kurie gali lemti tyrimo duomenų pritaikomumą: MRT protokolo skirtumai, mažas MR vaizdų vertintojų skaičius ir patirties trūkumas, MRV fibrozinio audinio įtraukimas į naviko tūrio skaičiavimus, sutarimo tarp stebėtojų (angl. inter-observer agreement) duomenų stoka.
Taip pat nereikėtų pamiršti, kad objektyviam tendencingumo ir duomenų pritaikomumo rizikos įvertinimui didelę reikšmę turi išsamus duomenų pateikimas straipsniuose. Beveik pusėje (45,45%) straipsnių trūko išsamios informacijos apie diagnostinį metodą, pacientų srautus ir laiko parinkimą, trečdalyje straipsnių trūko informacijos, kaip buvo atlikta pacientų atranka.
DMT nagrinėjančiuose moksliniuose darbuose pasitaikantis duomenų heterogeniškumas dažnai būna nulemtas slenkstinės vertės efekto, tačiau šiame tyrime iš porinių Foresto diagramų (4A ir 4B pav.) paaiškėjo, kad šios metaanalizės duomenų heterogeniškumo negalima paaiškinti vien tik slenkstinės vertės efektu, todėl tolimesnė metaanalizė buvo skirta identifikuoti ir eliminuoti tyrimams, kurie nulėmė duomenų išskirtis. HSROC kreivės su pasikliautinąja ir prognozuojamąja sritimis, Kuko įtakos mato bei standartizuotųjų liekanų grafikai padėjo identifikuoti konkrečius tyrimus, lemiančius duomenų išskirtis.
Šiame tyrime duomenų metaanalizė buvo atliekama dviejuose pogrupiuose pagal straipsniuose pateiktas išeitis. Į pirmąjį pogrupį buvo atrinkti tyrimai, kurie MRV metodo diagnostinį tikslumą vertino TVRR lygindami su visišku pataloginiu naviko atsaku (ypT0 = TRGM 1 = TRGD 4), o į antrąjį pogrupį buvo
atrinkti tie tyrimai, kurie MRV metodo diagnostinį tikslumą vertino TVRR lygindami su geru (TRGM 1-2)
38
išskirtis pirmame metaanalizės pogrupyje, o kiti trys tyrimai (Seierstad ir kt., 2015 m.; Martens ir kt., 2015; Fujii ir kt., 2015 m.)– antrame metaanalizės pogrupyje.
Jeigu vertintume QUADAS – 2 kokybės analizės rezultatus bei metaanalizės metu identifikuotus duomenų išskirtis lemiančius tyrimus, pastebėtume, kad abi šios analizės siūlo atsargiai vertinti kelių tyrimų (Curvo-Semedo ir kt., 2011 m.; Suzuki ir kt., 2014 m.; Seierstad ir kt., 2015 m.;Yeo ir kt., 2010 m.) rezultatus, atkreipiant dėmesį į kiekvieno tyrimų kokybę lėmusias priežastis. Visi moksliniai darbai, kurie galėjo lemti duomenų išskirtis, buvo pašalinti iš tolimesnės analizės tam, kad sumažintume duomenų heterogeniškumą ir objektyviau įvertintume bendrą MRV diagnostinį tikslumą. Po atskirų tyrimų įtakos duomenų išskirtims nustatymo šioje metaanalizėje pritrūko tyrimų, kurie leistų apibendrinti bendrą MRV metodo diagnostinį efektyvumą, prognozuojamąją ir pasikliautinąją sritis bei iš naujo įvertinti slenkstinės vertės efektą antrąjame pogrupyje, kadangi HSROC metodui sugeneruoti reikia duomenų bent iš keturių skirtingų tyrimų [70]. Be to, iš asimetrinės HSROC kreivės grafiko (6B pav.) matyti, kad MRV metodo diagnostinio jautrumo vertės mažiau varijuoja lyginant su klaidingai nustatytų gero naviko atsako atvejų skaičiumi po neoadj/t.
Dėl duomenų heterogeniškumo, galimo slenkstinės vertės efekto, mažo tyrimų kiekio nėra tikslinga MRV metodo bendrą diagnostinį tikslumą vertinti konkrečia sumine jautrumo ar specifiškumo reikšme [12]. Pagal HSROC kreivę galima daryti prielaidą, kad MRV metodo bendras jautrumas, prognozuojant naviko visišką patologinį naviko atsaką (TVRR, kai išeitis pCR ar LN), kinta intervale nuo 45% iki 74% (95% PI), o specifiškumas – intervale nuo 63% iki 85% (95% PI), kai slenkstinė TVRR vertė yra intervale nuo 75% iki 88,6%. Lygindami šios metaanalizės rezultatus su Martens ir bendraautorių prospektyviniame kohortiniame patvirtinančiame moksliniame darbe [49] pateiktais apibendrintais MRV diagnostinio tikslumo duomenimis (jautrumas 14%-45%, kai TVRR 80%-86,6%), gavome kiek aukštesnį MRV jautrumą (jautrumas nuo 45% iki 74%, kai TVRR 75-88,6%). Iš 8A paveikslo Foresto diagramos matome, kad po konkrečių tyrimų eliminavimo MRV jautrumo rezultatai mažai heterogeniški (mažas heterogeniškumas, kai I2 mažiau 50%),
prognozuojant pCR po neoadj/t. Taigi, MRV diagnostinis jautrumas mažiau negu specifiškumas varijuoja tarp atskirų tyrimų, kai TVRR lyginame su visišku patologiniu naviko atsaku. Dėl šios priežasties tikrasis MRV jautrumas turėtų dažniau atitikti literatūroje aprašytus jautrumus (t.y. patekti į intervalą nuo 45% iki 74%), kai slenkstinė TVRR vertė yra intervale nuo 75% iki 88,6%.
39
