LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
KRYŽMINĖS ALERGINĖS REAKCIJOS IR JŲ REIKŠMĖ
ALERGINIŲ LIGŲ DIAGNOSTIKAI. SISTEMINĖ
LITERATŪROS APŽVALGA
Magistrantūros studijų programos ,,MEDICINA“ baigiamasis darbas
Darbo vadovas Doc. Jolanta Kudzytė
Darbą atliko Agnė Nedzinskaitė
2
TURINYS
1 LITERATŪROS APŽVALGA ... 7
1.1 Kryžminės alerginės reakcijos ... 7
1.2 Dažniausios alerginės kryžminės reakcijos tarp maisto produktų ... 7
1.2.1 Alergija pienui ... 7
1.2.2 Alergija kiaušiniams ... 8
1.2.3 Alergija žuviai ir jūros gėrybėms ... 8
1.2.4 Alergija riešutams ir sėkloms ... 9
1.2.5 Alergija ankštiniams augalams ... 10
1.3 Kryžminiai alerginiai sindromai ... 11
1.3.1 Žiedadulkių - maisto sindromas ... 11
1.3.2 Vaisių - latekso sindromas ... 11
1.4 Alergiją sukeliantys vaistai ir kryžminės reakcijos tarp jų ... 13
1.5 Kryžminių alerginių reakcijų ir alerginių ligų nustatymas ... 14
2 TYRIMO METODIKA ... 16
2.1 Tyrimo medžiaga ir metodai ... 16
2.1.1 Tyrimo tipas ... 16
2.1.2 Duomenų rinkimas ir kriterijai įtraukimui į sisteminę apžvalgą ... 16
2.1.3 Pagrindiniai rinkti duomenys iš straipsnių, įtrauktų į sisteminę apžvalgą ... 17
3 REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 18
3.1 Tyrimų, įtrauktų į sisteminę literatūros apžvalgą, charakteristikos ... 18
3.2 Straipsnių rezultatų analizė ... 21
3.2.1 Tiriamųjų vaikų analizė ... 21
3.2.2 Kryžminės alerginės reakcijos ir jų dažnis ... 22
3.2.3 Naudotų tyrimo metodų analizė ... 23
4 IŠVADOS ... 25
5 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 26
3
SANTRAUKA
Nedzinskaitė, Agnė. Kryžminės alerginės reakcijos ir jų reikšmė alerginių ligų diagnostikai. Sisteminė literatūrosapžvalga.
Darbo tikslas: apžvelgti dažniausias alergines kryžmines reakcijas, pasireiškiančias vaikams ir įvertinti jų reikšmę alerginių ligų diagnostikai.
Tyrimo metodika: sisteminė literatūros apžvalga. Paieškos metu buvo naudota kompiuterinė bibliografinė bazė ,,MEDLINE“, paieškos metu naudoti reikšminiai žodžiai: „allergic crossed reactions“, „cross reactivity in children“, „allergy children“, „allergic disease diagnosis“. Paieškos laikotarpis 2007 metų sausis – 2018 metų kovas.
Rezultatai: paieškos laikotarpyje buvo rasti 987 straipsniai su reikšminiais žodžiais. Į sisteminę literatūros analizę iš viso įtraukta 14 straipsnių. 2 į apžvalgą įtraukti tyrimai yra kohortiniai retrospektyviniai, 2 momentiniai tyrimai, 10 klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų.
Išvados: vaikams dažniausiai pasireiškia alerginės kryžminės reakcijos tarp riešutų, ankštinių augalų, skirtingų gyvulių pieno, maisto ir žiedadulkių, o pagrindinis kryžminis sindromas yra žiedadulkių-maisto sindromas, dažniau pasireiškiantis alerginėmis ligomis sergantiems vaikams. Dažniausių kryžminių alerginių reakcijų žinojimas leidžia greičiau nustatyti alergijas kitiems alergenams bei diagnozuoti alerginius kryžminius sindromus.
SUMMARY
Nedzinskaitė, Agnė. Allergic Cross-reactions and their Impact on Diagnosing Allergic Diseases. Systematic Literature Overview.
Objective: to overview the most common allergic cross-reactions for children and estimate their impact on the diagnostics of allergic diseases.
Methods: this systematic literature review was performed using Medline database for data published between 2007 and 2018.The key words were used: „allergic crossed reactions“, „cross reactivity in children“, „allergy children“, „allergic diseases diagnosis“.
Results: after screening 987 search results, 14 studies were included in this review, 2 of them were cohort studies, 2 were cross-sectional studies, 10 randomized controlled trials.
Conclusion: the most common allergic cross-reactions for children are between nuts, legumes, milk, food and pollen. The most common allergic syndrome is food-pollen syndrome which occurs more often to children with allergic diseases. Knowledge of the most frequent allergic crossed reactions allows to diagnose allergy for other common allergens and to diagnose allergic syndromes.
4
SANTRUMPOS
DNR – deoksiribonukleininė rūgštis. IgE – imunoglobulinas E.
MMR (ang. Measles, mumps, rubella) – tymų, raudonukės ir parotito vakcina. NVNU - nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo.
ODM – odos dūrio mėginys.
SĄVOKOS
Anafilaksija - tai sunki ir staigi, gyvybei pavojinga, alerginė reakcija, dažniausiai pasireiškianti niežtinčiu bėrimu, gerklės ar liežuvio tinimu, dusuliu, vėmimu, galvos svaigimu ir žemu arteriniu kraujo spaudimu. Dilgėlinė - tai ribotas, dažniausiai trumpalaikis odos ir gleivinės bėrimas niežtinčiomis pūkšlėmis.
5
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Etikos leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Bioetikos centras. Leidimo numeris – BEC – MF – 406.
6
ĮVADAS
Alergines ligas jau galima vadinti šiuolaikinio pasaulio epidemija - tai įrodo vis augantis sergančiųjų skaičius ir vis plačiau nagrinėjama alergologijos mokslo šaka. Kūdikiai iki vienerių metų dažniausiai kenčia nuo atopinio dermatito ir alergijos maisto produktams, vyresniems, ikimokyklinio amžiaus vaikams pradeda reikštis astmos simptomai, o paauglystė yra alerginio rinito sirgimo pikas. Europoje alergijos požymiai pasireiškia maždaug kas ketvirtam vaikui [1], Lietuvoje situacija panaši – alerginiu rinitu serga maždaug 4,6 % vaikų iki 17 m., astma – maždaug 4,3%, o atopiniu dermatitu apie 8% vaikų, taigi maždaug kas penktam vaikui pasireiškia alergijos požymiai [2].
Alergologija yra nauja medicinos mokslo šaka, pradėta nagrinėti tik prieš maždaug šimtą metų, kai austrų pediatras Clemens von Pirquet 1906 metais pirmą kartą paminėjo žodį „alergija“. Jau tuometinė jo alergijos išsivystymo teorija nedaug pasikeitė iki šių dienų. Vis dėlto, per šimtmetį atrasta daugybė alergijos diagnostikos, gydymo metodų, pagilėjo žinios apie jos patogenezę, mechanizmus.
Buvo pastebėta, kad žmonės, alergiški vienam alergenui, dažniau įsijautrina tam tikriems kitiems alergenams, tuomet ir pradėtos nagrinėti kryžminės alerginės reakcijos. Kryžminio reaktyvumo supratimas turi ne tik mokslinę reikšmę, tačiau yra svarbus ir klinikiniame gydytojo darbe – leidžia suprasti ligos vystymosi mechanizmą, greičiau diagnozuoti ligą, optimaliau naudoti tyrimus ir atveria naujas diagnostikos bei imunoterapijos, kitų gydymo rūšių galimybes. Norint apžvelgti daugybę pasaulyje atliktų tyrimų, apklausų ir kitos literatūrinės medžiagos apie dažniausiai pasitaikančias kryžmines reakcijas ir kuo jų diagnozavimas naudingos nustatant alergines ligas, atlikta sisteminė literatūros analizė.
Darbo tikslas: apžvelgti dažniausias alergines kryžmines reakcijas, pasireiškiančias vaikams ir įvertinti jų reikšmę ligų diagnostikai.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti dažniausiai pasireiškiančias alergines kryžmines reakcijas vaikams. 2. Nustatyti vaikams būdingus kryžminius sindromus.
7
1 LITERATŪROS APŽVALGA
1.1 Kryžminės alerginės reakcijos
Kryžminio reaktyvumo pagrindas molekuliniu lygmeniu yra suprantamas kaip struktūrinis panašumas tarp baltymų iš skirtingų šaltinių. Atsiradus galimybei ištirti baltymų deoksiribonukleininės rūgšties (DNR) sekas, buvo nustatyta, kad alergenus galima suskirstyti į kelias struktūrines baltymų šeimas, nepaisant to, jog alergenai yra iš skirtingų šaltinių [3, 4].
Tridimensinėje alergeno struktūroje nustatoma prieinama paviršiaus struktūra arba epitopas, kuri sąveikauja su antikūnais. Antikūno prisijungimo vieta, kuria jis sąveikauja su epitopu, vadinama paratopu. Jiems susijungus ir įvyksta alerginė reakcija [4].
Kliniškai kryžminis reaktyvumas pasireiškia kaip imuninio atsako reakcija į alergeną be prieš tai buvusios ekspozicijos [3]. Kita klinikinė išraiška gali būti simptomų atsiradimas po kontakto su medžiaga, kuri nėra linkusi jautrinti, pvz.: obuoliai. Šiaurės Europoje sunku rasti atvejį, kai būtų alergija obuoliams, be alergijos žiedadulkėms. Šiuo pavyzdžiu galima paaiškinti kryžminės reakcijos mechanizmą: žiedadulkių alergenas veikia kaip pirminis alergenas ir skatina imuninę sistemą produkuoti imunoglobulinus E (IgE), tuo tarpu homologiškas alergenas obuolyje nesugeba sukelti IgE produkcijos, bet gali sukelti simptomus dėl gebėjimo aktyvuoti putliąsias ląsteles, pripildytas IgE ir žiedadulkių baltymo [5].
1.2 Dažniausios alerginės kryžminės reakcijos tarp maisto produktų
1.2.1 Alergija pienui
Alergija pienui yra viena iš dažniausių alergijų, pasireiškianti apie 2-3 % vaikų visame pasaulyje [6]. Galimos kryžminės reakcijos tarp karvės ir kitų žinduolių pieno nustatytos in vitro tyrimais. Buvo ištirta, kad net 92% karvės pieno baltymui alergiškų pacientų yra alergiški ir ožkos pienui. Tokius rezultatus lemia tai, jog karvė ir ožka yra filogeniškai giminingi gyvūnai, o avis ir ožka netgi priklauso tam pačiam pogrupiui, tad karvės ir avies pieno kryžminės reakcijos taip pat labai dažnos. Tyrimai taip pat parodė, kad tik 4% vaikų kliniškai pasireiškia reakcija į kumelės pieną [6, 7]. E. M. Navarrete-Rodriguez atliktame tyrime, buvo tirta 15 karvės pieno baltymui alergiškų vaikų, kurių amžius svyravo tarp 1 ir 9 metų. Nei vienam tiriamajam nepasireiškė nepageidaujamų reakcijų į kupranugario pieną [8]. Taigi, kupranugario pienas, kaip ir asilės bei kumelės pienas yra mažiau alergizuojantis nei karvės. Vis dėlto, esant alergijai vieno žinduolio pienui, rekomenduojama vengti ir kitų žinduolių pieno, bent jau iki tol, kol bus ištirta tolerancija kitiems pieno baltymams.
Galimas kryžminis reaktyvumas ir tarp karvės pieno ir kiaušinių bei pieno ir veršienos. 10% - 20% vaikų alergiškų karvės pienui yra alergiški veršienai, tačiau net 93% alergiškų veršienai, turi alergiją ir
8 karvės pieno baltymui. Šio pieno - mėsos sindromo molekulinis pagrindas yra alergija jaučio baltymui, kuris yra termolabilus, todėl iškepus mėsą, klinikinės reakcijos pasireiškimo tikimybė yra mažesnė. Pienui alergiškiems pacientams nebūtina vengti termiškai apdorotos veršienos, išskyrus tuos atvejus, kai jau yra anksčiau pasireiškusi alerginė reakcija į mėsą [7].
1.2.2 Alergija kiaušiniams
Daugelyje šaltinių alergija kiaušiniams vertinama kaip antra pagal dažnį maisto alergija jauname amžiuje, pasireiškianti maždaug 1-2 % vaikų ir kaip dažniausia maisto alergija vaikams, sergantiems atopiniu dermatitu [9, 10]. Vis dėlto, ji laikoma geros prognozės alergija, kadangi didžioji dalis vaikų įgyja toleranciją jau mokykliniame amžiuje. Kaplan-Meier atliko analizę, kurioje buvo tiriamos 881 kiaušiniams alergiško paciento nuo 10 iki 23 metų amžiaus ligos istorijos. Išvadose pateiktos prognozės rodo, kad toleranciją kiaušiniams iki ketverių metų amžiaus įgys 4% pacientų, iki šešerių metų - 12% , iki dešimties metų - 37%, iki šešiolikos metų – 68%.
Neretai galimos kryžminės reakcijos tarp skirtingų paukščių kiaušinių, pavyzdžiui, vištų, ančių ir žąsų [9]. Dažniausiai įjautrinimą sukelia vištų kiaušiniai, tačiau buvo nustatyti alergijos žąsų ir ančių kiaušiniams atvejai, be alergijos vištos kiaušiniams. Galimas kiaušinio – paukščio sindromas, kai esant alergijai kiaušiniams, atsiranda respiracinė alergija paukščio antigenams, tačiau šis sindromas vaikams retas [11]. Diskutuotinas vakcinų, tokių kaip MMR (angl. Measles, mumps, rubella - tymų, epideminio parotito, raudonukės) bei gripo, kurioms pagaminti naudojamas vištos embriono fibroblastas, saugumas kiaušiniams alergiškiems vaikams. Vis dėlto nauji tyrimai rodo, kad MMR bei gripo vakcinos yra saugios vartoti, nesukelia anafilaksinių reakcijų ir nėra nustatyto ryšio tarp alergijos kiaušiniams ir reakcijos į vakcinas [12, 13].
1.2.3 Alergija žuviai ir jūros gėrybėms
Alergijos žuviai pasireiškimas tiesiogiai priklauso nuo šalyje suvartojamo žuvies kiekio, būtent dėl to Europoje, žuviai alergiškų vaikų daugiausia yra Skandinavijos regione, Ispanijoje ir Portugalijoje. Ispanijoje žuvis yra trečias pagal dažnį alergenas vaikams iki dviejų metų ir rikiuojasi iškart po karvės pieno ir kiaušinių [14]. Alergijos žuviai molekulinis substratas yra alerginė reakcija į parvalbuminus. Būtent dėl šio baltymo, kontroliuojančio kalcio apykaitą, vyksta kryžminės reakcijos tarp skirtingų rūšių žuvų. Parvalbuminai randami baltos žuvies raumenyje ir yra ypač atsparūs karščio, denatūruojančių medžiagų ir proteolizinių fermentų poveikiui. Tai antra didžiausia gyvūninio maisto alergenų šeima. Apie 50% pacientų, alergiškų vienai žuvies rūšiai, pasireiškia reakcija į bent dar vieną žuvų rūšį, tačiau tik 40% iš jų ši reakcija pasireiškia kliniškai, net jei tyrimų rezultatai yra teigiami [7, 15].
Alergija jūros gėrybėms labiau būdinga suaugusiems, tačiau galima ir vaikams. Pagrindiniai alergenai yra tropomiozinai – eukariotinių ląstelių struktūriniai baltymai, galintys sensibilizuoti patekę
9 į organizmą tiek inhaliaciniu, tiek virškinimo keliu. Tropomiozinai yra kryžminių reakcijų tarp vėžiagyvių, dvigeldžių, pilvakojų ir galvakojų pagrindas. Reakcijos į kitą jūros gėrybių rūšį rizika yra net 75%, kai yra jau nustatytas įsijautrinimas vienai kiautinių rūšiai [7], o kryžminės reakcijos tarp žuvies ir vėžiagyvio ar moliusko pasireiškimo rizika yra lygi 50%. Tai reiškia, jog net 50% vėžiagyviams alergiškų vaikų gali toleruoti žuvį. P. Turner ir kitų tyrime, iš 167 žuviai alergiškų vaikų, 59% buvo nustatyta reakcija į vėžiagyvius, tačiau kliniškai ji pasireiškė tik 22% [15].
1.2.4 Alergija riešutams ir sėkloms
Žemės ir įvairūs medžių riešutai yra vieni iš dažniausiai mirtinas alergines reakcijas sukeliančių alergenų. Atliekamų naujausių tyrimų rezultatai rodo, kad Jungtinių Amerikos Valstijų vaikų, alergiškų žemės riešutams, nuolat daugėja: nuo 0,4% 1997 metais iki 2,1% 2010 metais [16]. Tuo tarpu kitose vakarietiškose šalyse, kaip Kanada, Jungtinė Karalystė, Australija alergijos riešutams dažnis svyruoja apie 1-2 %, o Prancūzijoje, Danijoje alergijos dažnis yra mažesnis nei 1%. Panašus dažnis tarp alergijos žemės riešutams ir medžių riešutams. Iš pastarųjų dažniausiai įsijautrinama graikiniams, anakardžių riešutams ir migdolams. Nuo ketvirtadalio iki pusės žemės riešutams alergiškų pacientų turi koalergiją ir medžio riešutams, o maždaug pusė medžio riešutams alergiškų pacientų yra alergiški dar bent vienai riešutų rūšiai [17, 18]. Išskiriama riešutų grupė, tarp kurios atstovų reakcijos yra ryškios. Jai priklauso graikiniai, pekano ir lazdyno riešutai. Kitai grupei, tarp kurios atstovų pasireiškia vidutinės kryžminės reakcijos, priklauso lazdyno, braziliški, anakardžių riešutai, pistacijos bet migdolai. Vis dėlto, stipriausias reaktyvumas yra tarp vienos šeimos riešutų, kaip graikinių ir pekano bei vienai šeimai priklausančių anakardžių ir pistacijų [18, 19]. Sėklos taip pat yra vienas iš dažnų maisto alergenų, o iš jų dažniausiai reakcijas sukelia sezamo ir garstyčių, tačiau galimas įsijautrinimas ir aguonos, kanapių, saulėgrąžų bei kitoms sėkloms. Prancūzijos nacionalinio duomenų banko duomenimis, alergija sėkloms pasireiškia maždaug 2,14% vaikų [17]. Būdingos sėklų kryžminės reakcijos su kitomis sėklomis bei riešutais, kurių atsiradimas aiškinamas homologiniais baltymais, esančiais sėklose, riešutuose ir tam tikruose ankštiniuose augaluose [20, 21]. Šie baltymai yra klasifikuojami į albuminus ir globulinus, o pastarieji išskiriami į 7S globulinus (vicilinus) ir 11S globulinus (glicinus ir leguminus) [7, 20]. Dažniausios reakcijos in vitro tarp riešutų ir sezamo sėklų pateiktos 1 lentelėje.
10
1 lentelė. Koreliacija (r s) tarp specifinių IgE kiekio serume 324 pacientams su nustatyta ar įtariama
žemės, medžių riešutų ir/ar sėklų alergija [18].
Žemės riešutai Lazdynų riešutai Migdolai Pekano riešutai Anakardžių riešutai Pistacijos Graikiniai riešutai Sezamo sėklos Žemės riešutai 1.00 0.46 0.53* 0.08 0.21 0.21 0.04 0.34 Lazdynų riešutai 0.46 1.00 0.84** 0.62* 0.70* 0.72* 0.57* 0.79* Migdolai 0.53* 0.84** 1.00 0.46 0.64* 0.65* 0.40 0.73* Pekano riešutai 0.08 0.62* 0.46 1.00 0.51* 0.53* 0.96** 0.61* Anakardžių reišutai 0.20 0.70* 0.64* 0.51* 1.00 0.95** 0.45 0.61* Pistacijos 0.21 0.73* 0.65* 0.53* 0.95** 1.00 0.48 0.65* Graikiniai riešutai 0.04 0.57* 0.40 0.96** 0.45 0.48 1.00 0.57* Sezamo sėklos 0.34 0.79* 0.73* 0.61* 0.61* 0.65* 0.57* 1.00
Koreliacija yra laikoma silpna, jei r s < 0,5 , vidutinė (*), jei r s 0,5-0,8, stipri(**), jei r s > 0,8.
1.2.5 Alergija ankštiniams augalams
Serologiškai kryžminės reakcijos tarp ankštinių augalų labai dažnos, pacientams, kuriems yra alergija bent vienam ankštiniam augalui, tačiau kliniškai pasireiškia rečiau [22]. Anot B. Garcia, dažniausios reakcijos būna tarp lęšių ir žirnių (73%), lęšių ir avinžirnių (69%), avinžirnių ir žirnių (60%), žirnių ir žemės riešutų (57%) bei lęšių ir žemės riešutų (50%). Labiausiai klinikinis kryžminių reakcijų pasireiškimas priklauso nuo mitybos įpročių, todėl Ispanijoje, kur populiariausias ir gausiai maistui naudojamas ankštinis alergenas yra lęšiai, net 82% vaikų nustatoma reakcija į dar du ar daugiau ankštinių augalų. Tuo tarpu JAV, kur dažniausi alergenai yra soja ir žemės riešutas, o kiti ankštiniai valgomi retai, tik 5% vaikų pasireiškia reakcija į kitus ankštinius augalus [7]. Taip pat pasireiškia ir kryžminės reakcijos tarp ankštinių augalų ir medžių, žemės riešutų bei sėklų, tokių kaip sezamo ir aguonų, kadangi visi šie augalai priklauso asiūklainių klasės magnolijūnų poklasiui. Šiam poklasiui priklauso ir kai kurie
11 kaulavaisiai, pavyzdžiui, abrikosai, persikai, vyšnios, todėl visus juos reikėtų vartoti atsargiai ir stebėti galimas reakcijas, esant alergijai bent vienam ankštiniam augalui ar riešutui [23].
1.3 Kryžminiai alerginiai sindromai
1.3.1 Žiedadulkių - maisto sindromas
Žiedadulkių - maisto sindromas – tai sąsaja tarp įkvepiamų žiedadulkių alergijos ir burnos alergijos simptomų, atsirandančių dėl tam tikrų vaisių, daržovių ir prieskonių suvartojimo [24]. Žiedadulkių - maisto sindromas vystosi dėl epitopų panašumo pirminėse ir ketvirtinėse žiedadulkių ir maisto alergenų struktūrose, kadangi nors proteinai augaluose ir nėra susiję botaniškai, jie yra panašūs struktūriškai [24, 25]. Kliniškai kryžminės reakcijos pasireiškia, kai pacientui su nustatyta alergija medžių, žolių ar piktžolių žiedadulkėms, atsiranda burnos perštėjimas, niežėjimas, užkimimas ar burnos, gerklės, liežuvio ar lūpų tinimas, suvalgius termiškai neapdorotą vaisių ar daržovę, kuriam alergija iki šiol nebuvo nustatyta. Iki 10% pacientų, gali pasireikšti sisteminės reakcijos, iš kurių dažniausios yra virškinamojo trakto disfunkcija ir dilgėlinės tipo bėrimas, ypač retais atvejais galima anafilaksija [26]. Kartais klinikinių simptomų gali ir nebūti, tačiau reakciją parodo odos dūrio mėginys [26, 27]. Žiedadulkių maisto sindromo paplitimas vaikams literatūroje svyruoja nuo 4,8% iki 6%. Tuo tarpu ištyrus 6-14 metų, alerginėmis ligomis sergančius vaikus, buvo rastas reikšmingai didesnis sindromo pasireiškimo dažnis: 8,9% sergančiųjų alerginiu rinitu, 9,1% sergančiųjų astma ir 9,6%-12,2% žiedadulkėms alergiškų vaikų (priklausomai nuo žiedadulkių), pasireiškė burnos alergijos simptomai. Vaisiai, daržovės ar prieskoniai, kurie dažniausiai provokuoja burnos simptomus, priklauso nuo šalies ar regiono mitybos įpročių, todėl tiriant Meksikoje gyvenančius vaikus, dažniausiu alergenu nustatytas ananasas [27]. Tuo tarpu Šiaurės Europoje, kai yra alergija beržų žiedadulkėms, dažniausiai įsijautrinama obuoliams [5]. Dažniausiai kryžmines reakcijas sukelia medžių žiedadulkės, ypač beržų alergenas Bet v 1, kuris priklauso profilinams. Bet v 1 reakcijos su vaisiais ar daržovėmis, apibūdinamos kaip beržo–vaisių ir daržovių sindromas, kuris vystosi, kai dėl įsijautrinimo beržų alergenams organizme vystosi reakcija į panašius alergenus obuoliuose, vyšniose, kriaušėse, lazdyno ir žemės riešutuose, salieruose, morkose, sojų pupelėse, kiviuose. Beržų Bet v 2 alergenas taip pat dažnai sukelia kryžmines reakcijas dėl organizmo atsako į profilinus erškėtinių šeimos augaluose, tokiuose kaip obuoliai, vyšnios, kriaušės bei kituose, pavyzdžiui, pomidorai, bulvės, salierai, ananasai ir kt [25].
1.3.2 Vaisių - latekso sindromas
Vaisių – latekso sindromas - tai sąsaja tarp alergijos lateksui ir alergijos augaliniam maistui, pasireiškianti 30 – 50% pacientų, kurie yra alergiški lateksui [7]. Lateksas gali būti gaminamas sintetiniu
12 arba natūraliu gamybos būdu, o pastaruoju būdu lateksas yra išgaunamas iš Brazilinio kaučiukmedžio skysčio, panašaus į sulą [28]. Kaučiuke yra baltymas heveinas, kuris struktūriškai panašus į kitų augalų baltymus ir gali būti laikomas kryžminių reakcijų pagrindu [7, 29]. Į heveiną panašūs alergenai, kurie sukelia daugiau nei pusę visų sindromo reakcijų yra randami bananuose, kiviuose, avokaduose, kaštonuose, būtent todėl sindromas pavadintas vaisių – latekso, tačiau naujesni tyrimai parodė, kad reakcijas taip pat sukelia pomidorai, bulvės, saldžiosios paprikos [30, 29]. Nepaisant dažnų kryžminių reakcijų tarp šių augalų ir latekso, Radauer ir kitų atliktame tyrime nebuvo rasta statistiškai reikšminga koreliacija tarp latekso ir augalinio maisto sindromo bei sensibilizacijos heveinui [29]. Kryžminių reakcijų dažnis tarp latekso ir augalų bei kitų kryžmiškai reaguojančių alergenų pateiktas 1 paveikslėlyje. Yra keletas alergijos lateksui rizikos grupių, kuriose alergijos ir sindromo pasireiškimas dažnesnis. Pirmajai grupei, medicinos, maisto pramonės ir kitų sričių darbuotojams, dirbantiems su latekso gaminiais, vaikai nepriklauso, tačiau rizika gali padidėti, jei jiems atliekama daug operacijų ar chirurginių intervencijų, jei jie turi įgimtą meningocelę, įgimtas virškinamojo trakto anomalijas ar spina bifida (įskiląjį stuburą) [28, 31]. Vaikams, kuriems diagnozuota spina bifida, alergijos lateksui rizika yra net 20-67% [28]. Kliniškai alergija lateksui dažniausiai pasireiškia kaip kontaktinis dermatitas, o sindromas pasireiškia, kai lateksui alergiškam vaikui, suvalgius termiškai neapdorotą tam tikrą augalinio maisto produktą, kuriam alergija nenustatyta, vystosi kvėpavimo sistemos, virškinamojo trakto simptomai arba įvairaus laipsnio anafilaksija [30].
13
1 pav. Apytikslis kryžminių reakcijų tarp maisto produktų, žiedadulkių ir latekso dažnis [29]
1.4 Alergiją sukeliantys vaistai ir kryžminės reakcijos tarp jų
Nepageidaujamas reakcijas į medikamentus galima išskirti į dvi grupes – A ir B. A grupei priklauso iki 90% visų reakcijų. Jos vadinamos vaisto nepageidaujamu poveikiu, yra nuspėjamos pagal vaisto veikimo mechanizmą ir gali pasireikšti visiems jį vartojantiems pacientams. Tuo tarpu B tipo reakcijos sudaro tik apie 10% visų reakcijų ir gali pasireikšti ne visiems vartojantiems, o tik tam tikrai
14 grupei žmonių dėl specifinio imunologinio organizmo atsako į vaisto veikliąsias medžiagas. B reakcijos dažniausiai yra nenuspėjamos ir nesusijusios su vaisto veikimu, jos vadinamos alergija vaistams [32, 33]. Alergija medikamentams gali pasireikšti kaip I, II, III ar IV tipo alerginė reakcija, todėl jos simptomai gali būti labai įvairūs, nuo anafilaksinės reakcijos iki vaistų sukeltos anemijos, vaskulito, dermatito ar gyvybei pavojingo Stevens-Johnson sindromo. I tipo reakcijos yra dažniausios ir pasireiškia kaip angioedema, virškinamojo trakto disfunkcija, kvėpavimo sutrikimai ar anafilaksija [32]. Tokias reakcijas gali sukelti beta laktamininiai antibiotikai ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), kurie yra vieni iš dažniausiai vaikams skiriamų vaistų. Šiose didelėse vaistų grupėse galimos kryžminės alerginės reakcijos tarp tos pačios grupės atstovų.
Penicilinai, cefalosporinai, monobaktamai ir karbapenemai priklauso beta laktaminių antibiotikų grupei, visi jie struktūriškai panašūs – turi beta-laktaminį žiedą, kuris gali būti kryžminių reakcijų pagrindas [34]. Tyrimai rodo, kad 90% pacientų, kuriems yra pasireiškusi reakcija į peniciliną, vis dėlto gali toleruoti penicilinus [33, 35]. Nepaisant to, 52% penicilino alergiją turinčių pacientų su neigiamais odos mėginio rezultatais, yra vis tiek linkę atsisakyti penicilinų vartojimo [33]. Tuo tarpu, 11% penicilinui alergiškų pacientų, buvo nustatyta teigiama odos reakcija į cefalosporinus, tačiau kliniškai reakcijos pasireiškė tik 1% pacientų. Kryžminių reakcijų dažnis tarp penicilinų ir karbapenemų yra dar mažesnis – 0,8%-1% [34]. Dėl reto kryžminio reaktyvumo pasireiškimo, nauji tyrimai nerekomenduoja griežtai atsisakyti cefalosporinų grupės antibiotikų, žmonėms su alergijos penicilinui anamneze [34, 33].
Nepageidaujamos reakcijos į aspiriną ir kitus NVNU taip pat yra dažnos ir gali pasireikšti vienu iš dviejų būdų, besivystančių dėl skirtingų mechanizmų. Pirmuoju būdu, pacientai reaguoja į vieną ar kelias artimai susijusias cheminių medžiagų grupes, reakcija vyksta dėl IgE sintezės. Kitas kelias – kai pseudoalergija atsiranda, pacientui reaguojant į vaistuose esantį medžiagų mišinį. Tai kryžminė reakcija tarp kelių skirtingų cheminių komponentų, kuri kliniškai pasireiškia kaip aspirininė astma, dilgėlinė, angioedema ar anafilaksija [36]. Naujais duomenimis, alergijos NVNU vaikams dažnis yra 16,9% [37], o provokaciniai tyrimai parodė, kad 86% 8-18 metų pacientų reaguoja į daugiau nei vieną NVNU [36].
1.5 Kryžminių alerginių reakcijų ir alerginių ligų nustatymas
Alerginės reakcijos gali būti nustatomos pagal išsamią anamnezę, atsiradusius simptomus, nustačius pokyčius objektyvaus ištyrimo metu ir patvirtinus diagnozę specialiais tyrimais. Vien klinikinio pasireiškimo įvertinimo neužtenka dėl pacientų skirtingai suprantamų ir interpretuojamų simptomų [38]. Vienas iš dažniausiai naudojamų tyrimų – odos dūrio mėginys (ODM), kuris naudojamas nustatyti ligoms, kurios pasireiškia dėl IgE sukeltos I tipo reakcijos, pavyzdžiui, alerginiam rinitui, konjunktyvitui, astmai, alergijai maistui, vaistams, lateksui [39]. Odos dūrio mėginys plačiai naudojamas daugybės alerginių ligų diagnostikai ir dėl to, jog yra nebrangus, rezultatas matomas greitai, leidžia pacientui pačiam pamatyti reakcijas ir geriau suvokti savąsias. Dar vienas tyrimas yra odos lopo
15 mėginys, kuris padeda išaiškinti lėtojo tipo alergines reakcijas į kai kuriuos alergenus, tačiau nenaudojamas įkvepiamiems alergenams, kadangi šie sukelia greitojo tipo su IgE susijusias reakcijas. Praktikoje jis taikomas daug rečiau nei ODM [39, 40]. Dažnai naudojami in vitro testai, identifikuojantys antikūnus prieš alergenui specifinius IgE, populiariausia technika - ELISA. Maisto alergijai diagnozuoti taip pat naudojama eliminacinė diena, maisto dienoraščiai, provokaciniai mėginiai [39].
Dažniausių kryžminių alerginių reakcijų žinojimas leidžia nuosekliai planuoti tyrimus, nes nustačius alergiją vienam maisto produktui, gyvūnui ar augalui, verta tikrinti dėl kryžminio alerginio sindromo, pavyzdžiui, kiaulienos-katės. Taip pat, galima tirti dažniausiai kryžmiškai reaguojančius alergenus, kaip beržų žiedadulkės ir obuoliai ar kaulavaisiai, bei vengti jų vartojimo iki pilno ištyrimo, taip apsaugant vaiką nuo kliniškai pasireiškiančių reakcijų [41]. O nustačius alergiją penicilinams, rekomenduojama atlikti odos dūrio mėginį dėl kryžminių reakcijų tarp penicilinų ir cefalosporinų. Jei odos dūrio mėginys neigiamas, saugu vartoti cefalosporinus, jei teigiamas, yra 2-3% tikimybė, kad bus reakcija į cefalosporinus, todėl patariama rinktis kitos grupės antibiotikus arba vaistą skirti tik jei prognozuojama cefalosporinų vartojimo nauda didesnė už galimą žalą [42].
16
2 TYRIMO METODIKA
2.1 Tyrimo medžiaga ir metodai
2.1.1 Tyrimo tipas
Kokybinis tyrimas - sisteminė literatūros apžvalga.
2.1.2 Duomenų rinkimas ir kriterijai įtraukimui į sisteminę apžvalgą
Ieškota laisvai prieinamų straipsnių anglų kalba, kuriuose pateikiami duomenys apie vaikams pasireiškiančias kryžmines alergines reakcijas ir jų diagnostiką, reikšmę alerginių ligų diagnozavimui.
Paieškai buvo naudojama kompiuterinė bibliografinė bazė „PubMed“, paieškai naudoti raktiniai žodžiai: „allergic crossed reactions“, „cross reactivity in children“, „allergy children“, „cross reactivity diagnosis“.
Paieškos laikotarpis 2007 metų sausis – 2018 metų vasaris. Straipsniai toliau buvo atrenkami etapais: pirmajame etape straipsniai buvo atrenkami pagal pavadinimą, antrajame etape – perskaičius ir įvertinus santrauką , o trečiajame - perskaičius visą tekstą (žr. Pav.2). Po trečiojo etapo buvo atrinkta 14 straipsnių, kuriuos išanalizavus ir atlikta ši literatūros apžvalga.
Tyrimų kokybė buvo vertinama pagal šiuos kriterijus: Ar nurodoma tyrimo pradžios ir pabaigos data? Ar tyrimas publikuotas prieš mažiau nei 11 metų? Ar prieinamas pilnas tyrimo aprašymas?
17
2 pav. Publikacijų atranka
2.1.3 Pagrindiniai rinkti duomenys iš straipsnių, įtrauktų į sisteminę apžvalgą Bendra informacija: pavadinimas, autoriai, data.
Tyrimo charakteristika: tipas, atlikimo vieta.
Tyrimo imtis: dalyvių skaičius, pasiskirstymas pagal amžių ir lytį, atrankos kriterijai, kontrolinių ir tiriamųjų grupių skirtumas.
Tyrime dalyvavusių vaikų charakteristikos: amžius, lytis, alerginių ligų anamnezė, buvusių tyrimų rezultatai.
Tyrimo metodika: alerginei reakcijai, kryžminėms reakcijoms ar ligoms nustatyti naudoti metodai. Atlikta atrinktų duomenų sisteminė analizė ir apibendrinimas. Apžvalgoje statistiškai reikšmingu skirtumas tarp palyginamųjų grupių laikomas, kai p < 0,05.
987 publikacijos rastos pagal raktinius žodžius 937 publikacijos atmestos perskaičius pavadinimus I etapas – atrinkta 50 publikacijų 26 publikacijos atmestos perskaičius santrauką II etapas - atrinkta 24 publikacijos 10 publikacijų atmesta perskaičius visą publikaciją
III etapas – atrinkta 14 publikacijų
18
3 REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
3.1 Tyrimų, įtrauktų į sisteminę literatūros apžvalgą, charakteristikos
Į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukta 14 straipsnių: 10 klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų, 2 restrospektyviniai kohortiniai tyrimai ir 2 momentinio stebėjimo tyrimai. Didžiausia tiriamųjų imtis yra 13000 pacientų, o mažiausia – 4 vaikai. Bendras tiriamųjų vaikų skaičius visuose tyrimuose yra 20858.
3 tyrimai atlikti Ispanijoje, po 2 Švedijoje, Italijoje ir Pietų Korėjoje, po 1 Kinijoje, Ganoje, Jungtinėje Karalystėje, Vokietijoje, dar 1 tyrime rinkti duomenys iš Švedijos ir Belgijos. Didžiausias tyrimas su 13000 vaikų, atliktas Vokietijoje, o mažiausias, tik su 4 vaikais Švedijoje.
2 lentelė. Pagrindinės, į apžvalgą įtrauktų straipsnių, charakteristikos.
Eil. Nr Tyrimo autoriai Tyrimo tipas Tyrimo atlikimo data
Tyrimo atlikimo vieta
1. Z. Yang ir kiti [43] Klinikinis atsitiktinių imčių 2017 Kinija, Guangzhou ir Shaoguan 2. M. N. Kim ir kiti
[44]
Klinikinis atsitiktinių imčių 2016 Pietų Korėja, Seulas, Severance Universitetinė vaikų ligoninė 3. C. Venter ir kiti
[45]
Retrospektyvinis kohortinis 2016 Jungtinė
Karalystė, Isle of Wight
4. Kyoung Yong
Jeong ir kiti [46]
Klinikinis atsitiktinių imčių 2016 Pietų Korėja, Gyeonggi provincija 5. B. Cases ir kiti [47] Klinikinis atsitiktinių imčių 2014 Ispanija,
Madridas 6. C. Ballabio ir kiti
[48]
Klinikinis atsitiktinių imčių 2013 Italija, Milanas 7. M. Pedrosa ir kiti
[49]
Klinikinis atsitiktinių imčių 2012 Ispanija, Madridas 8. P. Rodrìguez del
Rìo ir kiti [50] Klinikinis atsitiktinių imčių
2012 Ispanija,
Madridas 9. L. F. A. De Swert
ir kiti [51]
Klinikinis atsitiktinių imčių 2012 Liege, Belgija ir Uppsala, Švedija 10. B. Niggemann ir
kiti [52]
Klinikinis atsitiktinių imčių 2011 Vokietija, Berlynas 11. A. S. Amoah ir kiti
[53]
Klinikinis atsitiktinių imčių 2011 Gana 12. P. Kosma ir kiti [54] Momentinis stebėjimo tyrimas 2011 Švedija, Göteborg,
19
2 lentelė. Pagrindinės, į apžvalgą įtrauktų straipsnių, charakteristikos (tęsinys).
13. A. Asarnoj ir kiti [55]
Retrospektyvinis kohortinis
2009 Švedija, Stokholmas
14. Daniela Vita ir kiti [56]
Momentinis stebėjimo tyrimas
2007 Genuja, Italija
3 lentelė. Pagrindinės, į apžvalgą įtrauktų straipsnių, charakteristikos.
Eil. Nr.
Tyrimo autoriai Tiriamųjų imtis Tyrimo tikslas
1. Z. Yang ir kiti [43] 751 mokyklinio amžiaus
vaikas, kuriam yra pasireiškusi alerginė reakcija į maisto produktą (402 gyvenantys mieste ir 349 gyvenantys kaime). Nustatyti, ar skiriasi kryžminių reakcijų tarp krevečių, namų dulkių erkučių ir tarakonų dažnis tarp Kinijos miestuose ir kaimuose gyvenančių vaikų.
2. M. N. Kim ir kiti [44] 8 vaikai nuo 1 iki 10 metų, alergiški žemės ir graikiniams riešutams.
Nustatyti kliniškai reikšmingą kryžminį reaktyvumą tarp žemės, graikinių riešutų ir sojų pupelių. 3. C. Venter ir kiti [45] 969 vaikai, tirti 1, 2, 3 ir
10/11 metų amžiaus. Nustatyti alergijos kviečiams paplitimą bei kryžmines reakcijas tarp žiedadulkių ir kviečių. 4. Kyoung Yong Jeong ir kiti [46]. 12 pacientų, alergiškų
beržams ir ąžuolams, kurių amžius nuo 10 iki 14 metų.
Nustatyti kryžminį reaktyvumą tarp ąžuolų ir beržų žiedadulkių. 5. B. Cases ir kiti [47] 66 vaikai, kurių amžiaus
vidurkis 10,32±4,07 metų, su rinokonjunktyvito/astmos pasireiškimo anmaneze per gegužės-birželio mėnesius. Nustatyti kryžminį reaktyvumą tarp žolėms ir alyvmedžio vaikams.
6. C. Ballabio ir kiti [48] 12 žemės riešutams alergiškų vaikų. Charakterizuoti alergiją lubinui vaikams, alergiškiems žemės riešutams ir nustatyti kryžminį reaktyvumą lemiančius proteinus.
20 3 lentelė. Pagrindinės, į apžvalgą įtrauktų straipsnių, charakteristikos (tęsinys).
7. M. Pedrosa ir kiti [49] 123 vaikai su įtariama maisto alergija.
Nustatyti kryžminių reakcijų tarp žemės riešutų ir persikų dažnį, žemės riešutams alergiškiems vaikams ir vaikams, kurie gali toleruoti žemės riešutus. 8. P. Rodrìguez del Rìo ir kiti [50] 58 karvės pienui
alergiški vaikai, gydyti karvės pieno imunoterapija, kurių amžiaus vidurkis 6,2±2,96 metai. Nustatyti klinikines ir imunologines alergijos ožkos ir avies pienui savybes vaikams, kurie gali toleruoti karvės pieną po gydymo
imunoterapija. 9. L. F. A. De Swert ir kiti [51] 15 vaikų, nuo 4,7 iki 16
metų, su alergija
žiedadulkėms ir įtariama alergija sojai.
Nustatyti ryšį tarp alergijos beržų žiedadulkėms ir alergijos sojai. 10. B. Niggemann ir kiti [52] 13000 vaikų nuo 3 iki 17
metų, alergiškų bet kuriam maisto produktui.
Palyginti vaikų alergijos žemės riešutams dažnį su alergijos žemės riešutams ir žiedadulkėms dažnį. 11. A. S. Amoah ir kiti [53] 1604 vaikai nuo 5 iki 16
metų amžiaus iš miestų ir kaimų, su nustatyta alergija žemės riešutams.
Ištirti alergijos žemės riešutams paplitimą ir ryšį su parazitinėmis ligomis.
12. P. Kosma ir kiti [54] 4 vaikai nuo 10 iki 14 metų, kuriems pasireiškė sunkūs simptomai, išgėrus sojų pieno.
Nustatyti ryšį tarp reakcijos į sojų pieną ir IgE sensibilizacijos Gym m 4 alergenui. 13. A. Asarnoj ir kiti [55] 4098 vaikai, gimę
1994-1996 Stokholme.
Nustatyti ryšį tarp alergijos žemės riešutams ir
įsijautrinimo beržų žiedadulkėms. 14. Daniela Vita ir kiti [56] 26 vaikai, nuo 6 mėnesių
iki 3,8 metų, alergiški karvės pienui ir sergantys atopiniu dermatitu.
Nustatyti kurį pieną, asilės ar ožkos, geriau toleruoja karvės pienui alergiški vaikai, sergantys atopiniu dermatitu.
21
3.2 Straipsnių rezultatų analizė
3.2.1 Tiriamųjų vaikų analizė
Trijuose tyrimuose buvo tiriami vaikai su įtariama ar nustatyta alergija bet kokiam maisto produktui [43, 49, 52], taip pat trijuose – vaikai, alergiški žemės riešutams [44, 48, 53, 57], dviejuose – sveiki vaikai be alergijos simptomų [45, 55], viename – alergiški karvės pienui pacientai [50] , viename – vaikai, sergantys alerginėmis ligomis [47], viename – vaikai, alergiški sojų pienui [54], dar viename – žiedadulkėms ir sojai [51], viename– beržų ir ąžuolų žiedadulkėms, viename tyrime – alergiški karvės pienui ir sergantys alerginėmis ligomis vaikai [56]. Z. Yang tyrime, maistui alergiški vaikai buvo suskirstyti į dvi grupes: gyvenantys kaime ir gyvenantys mieste. Alerginės reakcijos suvalgius krevečių buvo dažniau nustatytos miesto gyventojams (3,5% miesto vaikų ir 1,4% kaimo vaikų, p<0,001), o įsijautrinimas krevetėms (IgE 12,6% ir 36,2%, p<0,001) ir tarakonams (IgE 2,6% ir 27,6%, p<0,001),
nustatytas odos dūrio mėginiu ir IgE tyrimu, buvo didesnis kaime gyvenantiems vaikams [43].
C. Venter tyrime tirti 827 sveiki dešimtmečiai vaikai, iš kurių 17 buvo pasireiškę alerginių reakcijų į kviečius, o iš jų atrinktiems 8 vaikams atliktas maisto toleravimo mėginys. 16,3% tirtųjų nustatyta alergija žolėms, 13,4% kviečių žiedadulkėms, o net 78% abiejų rūšių žiedadulkėms. Tik vienas vaikas buvo alergiškas kviečių miltams ir žiedadulkėms, bet nebuvo alergiškas žolės žiedadulkėms [45].
Dviejuose tyrimuose tirti karvės pienui alergiški vaikai, siekiant nustatyti kryžminių reakcijų su kitų gyvulių pienu dažnį [50, 56]. Į D. Vita ir kitų tyrimą įtraukti 26 vaikai nuo 6 mėnesių iki 3,8 metų amžiaus, sergantys atopiniu dermatitu, 9 iš jų taip pat sirgo ir astma arba rinitu. Visiems vaikams odos dūrio mėginys buvo teigiamas tiriant dėl alergijos karvės pieno baltymui. Atlikus viengubai aklą, kontroliuojamą, atsitiktinės atrankos tyrimą, 23 pacientams iš 26, pasireiškė reakcija į ožkos pieną, ir tik 1 iš 26 – reakcija į asilės pieną [56]. Kitame tyrime, P. Rodrìguez del Rìo ir kt tyrė 58 pacientus (55,2% moteriškos lyties), alergiškus karvės pienui ir gydytus imunoterapija. Astma buvo diagnozuota 41,4% tiriamųjų, o 65,5% diagnozuota alergija maistui, iš kurios dažniausia – alergija kiaušiniams [50].
Tyrime, kurį atliko L. F. A. De Swert, buvo analizuojami 15 beržų žiedadulkėms alergiškų vaikų, kuriems įtariama alergija sojai, duomenys. Alergija beržams buvo nustatyta pagal klinikinius simptomus beržų žydėjimo sezonu ir IgE tyrimą, o alergija sojai įtariama remiantis pasireiškusiais klinikiniais simptomais. 8 vaikai iš 15 tirtųjų, buvo alergiški sojai, jiems visiems pasireiškė ūminiais simptomai, o 3 vaikams simptomai užsitęsė ir tapo lėtiniais. Taigi kryžminis reaktyvumas tarp Bet v 1 ir Gly m 4 anksčiau ištirtas tik suaugusiems, buvo nustatytas ir vaikams, o antrinė alergija sojai pasirodė galinti sukelti tiek ūminius, tiek lėtinius simptomus [51]. P. Kosma tyrime taip buvo ieškoma ryšio tarp Bet v 1 ir Gly m 4 baltymų. Tirti 4 vaikai, kuriems išgėrus sojų pieno beržų žydėjimo metu, atsirado ūmios alerginės reakcijos. Visiems tiriamiesiems buvo diagnozuota alergija beržų žiedadulkėms ir buvo rasti dideli IgE kiekiai prieš Gly m 4 ir Bet v 1, beržų žiedadulkes, bet ne soją [54].
22 B. Cases tyrime dalyvavo 66 pacientai (71,21% vyriškos lyties), sergantys astma ir/ar rinokonjunktyvitu bei odos dūrio mėginiu ir IgE tyrimu nustatyta alergija žolėms ir alyvmedžių žiedadulkėms. Vis dėlto, nebuvo rasta jokios koreliacijos tarp įsijautrinimo žolės ir alyvmedžių žiedadulkių alergenams [47].
Daugiausiai, net 6, tyrimai analizavo kryžmines alergines reakcijas tarp žemės riešutų ir kitų alergenų. Į M. N. Kim ir kitų tyrimą įtraukta 8 vaikai – 6 berniukai ir 2 mergaitės, alergiški žemės ir graikiniams riešutams, 8 nealergiškų vaikų kraujo serumas buvo naudotas kaip kontrolinė grupė [44]. C. Ballabio ir kitų. tyrime dalyvavo 12 vaikų (11 berniukų, 1 mergaitė), tirtas jų kraujo serumas, o kontrolinę grupę sudarė pienui alergiškų ir nealergiškų vaikų serumas [48]. M. Pedrosa tyrė 123 vaikus, alergiškus bet kuriam maisto produktui, ir suskirstė juos į grupes – žemės riešutams alergiški ir juos toleruojantys pacientai [49]. B. Niggemann tyrė 13000 taip pat maistui alergiškų vaikų [52]. A. S. Amoah ir 1604 vaikų suskirstė į dvi grupes – gyvenančius kaime ir mieste, nebuvo žinoma informacija apie tiriamųjų alergijas ir gretutines ligas [53]. Į A. Asarnoj tyrimą įtraukti 4098 sveiki vaikai, kurie buvo tiriami 1, 2, 4 ir 8 metų amžiaus [55].
3.2.2 Kryžminės alerginės reakcijos ir jų dažnis
Atrinkta daigiausiai tyrimų, kur ieškoma kryžminio reaktyvumo tarp žemės riešutų ir kitų alergenų. Du tyrimai patvirtino alergines kryžmines reakcijas tarp žemės riešutų ir beržo žiedadulkių [52, 55]. A. Asarnoj nustatė, kad vaikams, kurie buvo alergiški ir žemės riešutams, ir beržo žiedadulkėms rečiau pasireiškė simptomai ir jie buvo silpnesni nei vaikams, alergiškiems tik žemės riešutams. Jau tiriant 8 metų vaikus, išryškėjo statistiškai reikšmingas skirtumas tarp alerginių reakcijų į žemės riešutus pasireiškimo: 76% vaikų alergiškų tik riešutams pasireiškė simptomai, kai tuo tarpu simptomai pasireiškė tik 46% tiriamųjų, alergiškų žemės riešutams ir beržams (p = 0.002) [55]. B. Niggemann nustatė koreliaciją tarp žemės riešutų ir beržo žiedadulkių, nepriklausomai nuo vaikų amžiaus [52]. M. N. Kim tyrime nenustatytas ryšys tarp alergijos žemės, graikiniams riešutams sojos pupelėms [44]. C. Ballabio tyrime rastas ryšys tarp alergenų žemės riešutuose ir ankštiniuose augaluose, kaip žirniai, lęšiai, pupelės, sojos pupelės. Vis dėlto, nebuvo identifikuotas už šias kryžmines reakcijas atsakingas alergenas [48]. M. Pedrosa tyrimo duomenimis, sensibilizacija Ara h 1, Ara h 2 ir Ara h 3 yra reikšmingai didesnė alergiškiems vaikams (60%, 72,7%, 43,6% - alergiškiems, 7,4%, 1,5%, 7,4% - toleruojantiems, p < 0,001). Sensibilizacija Cor a 8 alergenui, randamam lazdyno riešutuose, taip pat statistiškai reikšmingai didesnė alergiškiems vaikams (36,4% ir 16,2%, p< 0,001), tačiau nebuvo reikšmingo skirtumo tarp jautrumo Pru p 3 alergenui, kuris randamas persikuose [49]. A. S. Amoah tirdamas Ganoje gyvenančius vaikus, nustatė ryšį tarp Schistosoma haematobium infekcijos ir aukštesnių IgE titrų prieš Ara h 1, 2, 3 alergenus [53].
23 Du tyrimai patvirtino kryžmines reakcijas tarp karvės ir ožkos ar avies pieno [50, 56]. Vis dėlto, P. Rodrìguez del Rìo tyrimas parodė, kad karvės pienui alergiški vaikai, gydomi imunoterapija, neįgyja tolerancijos avies ir ožkos pienui [50]. D. Vita dar nustatė, kad asilės pienas labiau tinkamas nei ožkų, karvės pienui alergiškiems, atopiniu dermatitu sergantiems vaikams, kadangi dermatito simptomai reikšmingai sumažėjo vartojant asilės pieną (p < 0,03) ir nepakito vartojant ožkos pieną [56].
Dvejuose tyrimuose rasta statistiškai reikšminga koreliacija tarp įsijautrinimo sojai ir žiedadulkėms [51, 54]. O B. Cases tyrime ryšio tarp alergijos beržo žiedadulkėms ir alyvmedžių žiedadulkėms nerasta, todėl manoma, kad didelis abiejų alergijų paplitimas vaikams Ispanijoje yra ne dėl kryžminio reaktyvumo [47]. Taip pat, rasta statistiškai reikšminga koreliacija tarp įsijautrinimo beržų ir ąžuolų žiedadulkėms [54]. C. Venter įrodė ryšį tarp alergijos kviečiams ir žolėms (kryžminių reakcijų tikimybė - 78%) [48]. Taip pat Z. Yang ir kitų tyrime rastas ryšys tarp alergijos krevetėms ir tarakonams/namų dulkių erkutėms kaime gyvenantiems vaikams, kuri lemia didesnį įsijautrinimą krevetėms kaimo gyventojams. Nors ir buvo manoma, kad šias reakcijas sukelia tropomiozinas, jis nebuvo identifikuotas kaip atsakingas alergenas [43].
3.2.3 Naudotų tyrimo metodų analizė
Tyrimuose alergijai nustatyti dažniausiai naudoti odos dūrio mėginiai ir specifinių IgE paieškos tyrimai. Z. Yang tyrime vaikams atlikti ODM su 18 maisto produktų alergenais ir serumo IgE tyrimas 24 maisto ir 7 įkvepiamiems alergenams nustatyti. Tiriamiesiems, kuriems rasta IgE prieš namų dulkių erkutes ar tarakonus, buvo ieškota specifinių IgE: Der p 1, 2, 10 ir Pen a 1 [43]. M. N. Kim tirtas serumas tų pacientų, kuriems rasti IgE prieš soją ir žemės riešutus. Specifiniai IgE ieškoti imunobloto metodu. Toliau serumai buvo maišomi su žemės, graikinių riešutų ir sojų pupelių baltymais ir vėl tiriami imunobloto pagalba [44]. Panašaus tipo tyrimas atliktas B. Cases – ten tirtas pacientų, kuriems rasti IgE prieš žolių ir alyvmedžių žiedadulkes, serumas. Toliau serumai analizuoti imunobloto, ELISA ir masių spektrometrijos metodais [47]. C. Ballabio pacientams atliko ODM su šviežiais ankštinių augalų baltymais ir vėliau taip pat analizavo kraujo serumą imunobloto pagalba [48].
C. Venter tyrime vaikams buvo atliekami ODM kviečiams bei tirtas jų kraujas imunobloto metodu, siekiant nustatyti įsijautrinimą pienui, kiaušiniams, kviečiams, menkei, sojai ir žemės riešutams. Jei testai buvo teigiami, toliau buvo atliekami specifinių IgE tyrimai individualiems alergenams [45]. M. Pedrosa atliko tyrimus in vivo ( ODM su žaliais žemės riešutai ir teigiamais bei neigiamais serumais kontrolei) bei in vitro (bendro ir specifinių IgE prieš žemės riešutus tyrimas imunobloto metodu) [49]. P. Rodrìguez del Rìo nustatę alergiją karvės pienui odos dūrio mėginiu ir specifinių IgE tyrimu, toliau pacientams atliko provokacinį maisto mėginį su šviežiu ožkų pieno sūriu, brandintu avių pieno sūriu arba abiem sūriais [50]. Tais pačiais tyrimais nustatę pacientams alergiją karvės pienui, D. Vita ir kt. atliko provokacinį mėginį su ožkų ir asilių pienu [56]. L. F. A. De Swert ir kit patvirtinę alergiją sojai ir
24 beržų žiedadulkėms, atliko provokacinį maisto mėginį su sojų pienu, pradėdami mėginį nuo vieno lašo ir nepasireiškus simptomams, toliau kas 20 minučių didindami dozę iki 1, 2, 5, 10, 20, 40, 80 ml [51]. P. Kosma ir kt. specifinius IgE sojai, beržo žiedadulkėms, Gly m 4 ir Bet v 1, vaikams, kuriems pasireiškė ūmūs simptomai išgėrus sojų pieno, tyrė imunobloto metodu [54]. B. Niggemann jautrumą žemės riešutams ir beržo žiedadulkėms tyrė specifinių IgE metodo pagalba ir tuomet lygino alergijos žemės riešutams dažnį su alergijos žemės riešutams ir žiedadulkėms dažnį [52]. Tą patį tyrimo tikslą turėję A. Asarnoj, atlikęs apklausą, atrinko pacientus, kurių serumą tyrė dėl pagrindinių maisto ir įkvepiamų alergenų. Esant teigiamiems rezultatams, tęsė ištyrimą dėl specifinių IgE [55]. A. S. Amoah imunobloto metodu nustatė sensibilizaciją žemės riešutams, o parazitinėms ligoms nustatyti, ieškojo helmintų kiaušinėlių išmatose Kato-Katz technikos pagalba [53].
25
4 IŠVADOS
1. Vaikams dažniausiai pasireiškia alerginės kryžminės reakcijos tarp skirtingų gyvulių pieno, maisto ir žiedadulkių, riešutų ir ankštinių augalų, .
2. Pagrindinis kryžminis sindromas yra žiedadulkių-maisto sindromas, dažniau pasireiškiantis alerginėmis ligomis sergantiems vaikams.
3. Dažniausių kryžminių alerginių reakcijų žinojimas leidžia greičiau nustatyti alergijas ir kitiems alergenams bei nustatyti kryžminius alerginius sindromus.
26
5 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Diagnozavus alergiją vieno žinduolio pienui, rekomenduojama tirti alergiją kitų žinduolių pienui, dėl galimų kryžminių reakcijų, o iki ištyrimo, geriau vengti vartoti pieną ir jo produktus.
Taip pat esant alergijai vištos kiaušiniams patartina vengti kitų paukščių kiaušinių, bent jau iki tikslaus ištyrimo dėl alergijos jiems.
Rekomenduojama atsargiai vartoti kitos rūšies žuvis ar jūros gėrybes, esant alergijai žuvims ar vėžiagyviams.
Rekomenduoja vengti kitų rūšių riešutų (žemės ar medžių) bei ankštinių augalų, nustačius alergiją bent vienam riešutui ar ankštiniam augalui iki tikslaus ištyrimo dėl alergijos kiekvienam augalui.
Nustačius alergiją žiedadulkėms, patariama tirti dėl įsijautrinimo pagal regioną būdingiems alergenams, pavyzdžiui, Lietuvoje patariama tirti dėl alergijos obuoliams, kaulavaisiams, bulvėms, rečiau žemės ir lazdyno riešutams, kiviams, o iki detalaus ištyrimo atsargiai vartoti šiuos produktus.
Kai yra nustatyta alergija lateksui, vengti dažniausiai kryžmiškai reaguojančių alergenų turinčių vaisių – kivių, bananų, avokadų. Galima tirti dėl alergijos konkrečiam alergenui.
Diagnozavus alergiją penicilinų grupės antibiotikams, rekomenduojama atlikti odos dūrio mėginį dėl kryžminių reakcijų tarp penicilinų ir cefalosporinų. Jei odos dūrio mėginys neigiamas, saugu vartoti cefalosporinų grupės antibiotikus, jei teigiamas, yra 2-3% tikimybė, kad bus reakcija į cefalosporinus, todėl patariama rinktis kitos grupės antibiotikus arba vaistą skirti tik jei prognozuojama cefalosporinų vartojimo nauda didesnė už galimą žalą.
27
6 LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] R. Bagdzevičius, N. D. Bakšienė, V. Barauskas, A. Dagys, A. Dambrauskienė,
K.Dambrauskienė ir kt. , Vaikų ligos : modulio vadovas, Kaunas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Leidybos namai, 2014.
[2] Higienos institutas, [Prieiga per internetą].http://www.hi.lt/en/.
[3] F. Ferreira, T. Hawranek, P. Gruber., „Allergic cross-reactivity: from gene to the clinic,“ Allergy 2004, p. 1, 2004.
[4] Fabio Dall’Antonia, Tea Pavkov-Keller, Klaus Zangger and Walter Kellerc, „Structure of allergens and structure based epitope predictions,“ Methods, p. 3–21, 01 03 2013.
[5] R. C. Aalberse, „Assessment of allergen cross-reactivity,“ Clinical and Molecular Allergy, pp. 2-3, 2007.
[6] Michele Ngoc Pham MD and Julie Wang MD, „Mammalian milk allergy: case presentation and review of prevalence, diagnosis, and treatment,“ Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2017.
[7] BE García, MT Lizaso, „Cross-reactivity Syndromes in Food Allergy,“ Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology, 2011.
[8] E.M. Navarrete-Rodríguez, L.A. Ríos-Villalobos, C.R. Alcocer-Arreguín, B.E. Del-Rio-Navarro, J.M. Del Rio-Chivardi, O.J. Saucedo-Ramírez, J.J.L. Sienra-Monge and R.V. Frias, „Cross-over clinical trial for evaluating the safety of camel's milk intake in patients who are allergic to cow's milk protein,“ Allergology and Immunopathology, 2017.
[9] Jessica H. Savage, Elizabeth C. Matsui, Justin M. Skripak, Robert A. Wood, „The natural history of egg allergy,“ The Journal of Allergy and Clinical Immunology, p. 1413–1417, Dec 2007.
[10] Marianna I. Petrosino, Alessandra Scaparrotta,corresponding author M. Loredana
Marcovecchio, Daniele Panichi, Daniele Rapino, Marina Attanasi, Paola Di Filippo, Sabrina Di Pillo, and Francesco Chiarelli, „Usefulness of molecular diagnosis in egg allergic children,“ Arch Med Sc, p. 132–137, 14(1) Jan 2018 .
[11] Wolfgang Hemmer, Christoph KlugInes Swoboda, „Update on the bird-egg syndrome and genuine poultry meat allergy,“ Allergo Journal International, p. 68–75, 02 May 2016. [12] Paul J. Turner, Jo Southern, Nick J. Andrews, Elizabeth Miller and Michel
Erlewyn-Lajeunesse, „Safety of live attenuated influenza vaccine in atopic children with egg allergy,“ Journal of Allergy and Clinical Immunology, pp. 376-381, 10 Aug 2015.
[13] Tan MS, Teoh EJ, Hor CP, Yeoh AA., „Measles-Mumps-Rubella vaccine for children with egg,“ Med J Malaysia, t. 71, nr. 4, pp. 157-160, Aug 2016.
28 [14] Cristina Y. Pascual, Marta Reche, Ana Fiando, Teresa Valbuena, Teresa Cuevas, Manuel
Martin Esteban, „Fish allergy in childhood,“ Pediatric Allergy and Immunology, 20 Oct 2008. [15] Bhavisha Y. Patel and Gerald W. Volcheck, „Food Allergy: Common Causes, Diagnosis, and
Treatment,“ Mayo Clinic Proceedings, pp. 1411-1419,, 01 Oct 2015.
[16] Scott H. Sicherer, Anne Muñoz-Furlong, James H. Godbold, Hugh A. Sampson., „US prevalence of self-reported peanut, tree nut, and sesame allergy: 11-year follow-up,“ 2010. P[17] J. Wang, „Peanut, tree nut, and seed allergy: Clinical features,“ 2017.
[18] Maloney JM, Rudengren M, Ahlstedt S, Bock SA, Sampson HA., „The use of serum-specific IgE measurements for the diagnosis of peanut, tree nut, and seed allergy.,“ 2008.
[19] Goetz DW, Whisman BA, Goetz AD, „Cross-reactivity among edible nuts: double
immunodiffusion, crossed immunoelectrophoresis, and human specific igE serologic surveys.,“ 2005.
[20] Merima Bublin, Heimo Breiteneder, „Cross-Reactivity of Peanut Allergens,“ 2014.Prieiga per PubMed.
[21] Kirsten Beyer, Galina Grishina, Ludmilla Bardina, Hugh A. Sampson., „Identification of 2 new sesame seed allergens: Ses i 6 and Ses i 7,“ PubMed, 2007.
[22] Martínez San Ireneo M, Ibáñez MD, Fernández-Caldas E, Carnés J., „In vitro and in vivo Cross-Reactivity Studies of Legume Allergy in a Mediterranean Population,“ International Archives Allergy and Immunology, p. 147:222–230, 2008.
[23] Chung Y. Cho, Carolyn Oles, William Nowatzke, Kerry Oliver, Eric A.E. Garber, „Cross-reactivity profiles of legumes and tree nuts using the xMAP® multiplex food allergen detection assay,“ Analytical and Bioanalytical Chemistry, p. pp 5999–6014, Oct 2017.
[24] Alison Hofmann and A. Wesley Burks, „Pollen Food Syndrome:,“ Current Allergy and Asthma Reports, p. 8: 413– 417, 2008.
[25] Marija Geroldinger-Simic ir kt., „Birch pollen–related food allergy: Clinical aspects and the role of allergen-specific IgE and IgG4 antibodies,“ The Journal of Allergy and Clinical Immunology, t. 127, nr. 3, p. p. 616–622.e1, March 2011.
[26] A. Nowak-Węgrzyn, „Clinical manifestations and diagnosis of oral allergy syndrome (pollen-food allergy syndrome),“ 12 Oct 2017.
[27] M. Bedolla-Barajas, A. Kestler-Gramajo, G. Alcalá-Padilla and J. Morales-Romero, „Prevalence of oral allergy syndrome in children with allergic diseases,“ Allergology and Immunopathology , t. 45, nr. 2, pp. 127-133, 01 Mar 2017.
[28] Diana Maskeliūnaitė, Eglė Juzėnaitė, Violeta Kvedarienė, „ALERGIJA LATEKSUI.
KLINIKINIS ATVEJIS,“ HEALTH SCIENCES IN EASTERN EUROPE, t. 25, nr. 3, pp. 56-60, 2015.
[29] Radauer C, Adhami F, Fürtler I, Wagner S, Allwardt D, Scala E, Ebner C, Hafner C, Hemmer W, Mari A, Breiteneder H., „Latex-allergic patients sensitized to the major allergen hevein and
29 hevein-like domains of class I chitinases show no increased frequency of latex-associated plant food allergy.,“ Mollecular Immunology, t. 48, nr. 4, pp. 600-609, 2011.
[30] G. RcciI, V. Piccinno, E. Calamelli, A. Giannetti and A. Pession, „Latex-fruit syndrome in Italian children and adolescents with natural rubber latex allergy,“ INTERNATIONAL JOURNAL OF IMMUNOPATHOLOGY AND PHARMACOLOGY, t. 26, nr. 1, pp. 263-268, 2013.
[31] Kevin J. Kelly and Gordon Sussman , „Latex Allergy: Where Are We Now and How Did We Get There?,“ Journal of Allergy and Clinical Immunology, t. 5, nr. 5, pp. 1212-1216, 2017. [32] W. J. Pichler, „Drug allergy: Classification and clinical features,“ UpToDate, Dec 03 2015. [33] Daniel Har and Roland Solensky, „Penicillin and Beta-Lactam Hypersensitivity,“ Immunology
and Allergy Clinics of North America, t. 37, nr. 4, pp. 643-662, 01 Nov 2017.
[34] Robert J. Zagursky and Michael E. Pichichero, „Cross-reactivity in β-Lactam Allergy,“ Journal of Allergy and Clinical Immunology, t. 6, nr. 1, pp. 72-81, 01 Jan 2018.
[35] Abrams E.M., Wakeman A., Gerstner T.V ir kt. , „Prevalence of beta-lactam allergy: a
retrospective chart review of drug allergy assessment in a predominantly pediatric population,“ Allergy Asthma Clin Immunol , nr. 12, p. 59, 2016.
[36] Mario Sanchez-Borges, Eric Capriles-Behrens, Fernan Caballero-Fonseca, „Hypersensitivity to non-steroidal,“ Pediatr Allergy Immunol, nr. 15, p. 376–380, 2004.
[37] Cousin M, Chiriac A, Molinari N, Demoly P, Caimmi D., „Phenotypical characterization of children with hypersensitivity reactions to NSAIDs.,“ Pediatr Allergy Immunol, pp. 743-748, Nov 2016.
[38] Scott H. Sicherer and Hugh A. Sampson, „Food allergy: Epidemiology, pathogenesis,
diagnosis, and treatment,“ Journal of Allergy and Clinical Immunology, t. 133, nr. 2, pp. 291-307, 01 Feb 2014.
[39] W. Burks, „Diagnostic evaluation of food allergy,“ UptoDate, 21 Aug 2017.
[40] Krzysztof Kowal, Lawrence DuBuske., „Overview of in vitro allergy tests,“ UptoDate, 12 Aug 2017.
[41] Jon R. Konradsen, Takao Fujisawa, Marianne van Hage, Gunilla Hedlin, Christiane Hilger, Jörg Kleine-Tebbe ir kt., „Allergy to furry animals: New insights, diagnostic approaches, and challenges,“ The Journal of Allergy and Clinical Immunology, t. 135, nr. 3, p. 616–625, Mar 2015.
[42] Kimberly G Blumenthal, MScRoland Solensky, „Allergy evaluation for immediate penicillin allergy: Skin test-based diagnostic strategies and cross-reactivity with other beta-lactam antibiotics,“ UpToDate, 26 Sep 2017.
[43] Z. Yang, J. Zhao, N. Wei, M. Feng, M. Xian, X. Shi ir kt., „Cockroach is a major cross‐reactive allergen source in shrimp‐sensitized rural children in southern China,“ European Journal of Allergy and Clinical Immunology, p. doi.org/10.1111/all.13341, 26 Oct 2017.
30 [44] M.N. Kim, K.E. Lee, J.Y. Hong, K.W. Kim, K.-E. Kim, M.H. Sohn and J.W. Park, „IgE
cross-reactivity of peanut with walnut and soybean in children with food allergy,“ Allergology and Immunopathology, t. 44, nr. 6, pp. 524-530, 01 Nov 2016.
[45] C. Venter, K. Maslin, S. H. Arshad, V. Patil, J. Grundy, G. Glasbey ir kt., „Very low prevalence of IgE mediated wheat allergy and high levels of cross-sensitisation between grass and wheat in a UK birth cohort,“ Clinical and Translational Allergy, t. 6, nr. 22, 19 Mar 2016.
[46] K. Y. Jeong, M. Son, J. H. Park, K. H. Park,1 H. J. Park, J.Lee ir kt., „Cross-Reactivity between Oak and Birch Pollens in Korean Tree Pollinosis,“ Journal of Korean Medical Science, t. 31, nr. 8, p. 1202–1207., 2016.
[47] Barbara Cases, Maria Dolores Ibañez, Jose Ignacio Tudela, Silvia Sanchez-Garcia, Pablo Rodriguez del Rio, Eva A Fernandez ir kt., „Immunological cross-reactivity between olive and grass pollen: implication of major and minor allergens,“ Word Allergy Organ Journal, t. 7, nr. 1, p. 11, 08 May 2014.
[48] Cinzia Ballabio Elena Peñas Francesca Uberti Alessandro Fiocchi Marcello Duranti Chiara Magni Patrizia Restani, „Characterization of the sensitization profile to lupin in peanut‐allergic children and assessment of cross‐reactivity risk,“ Pediatric Allergy and Immunology, t. 24, nr. Prieiga per UptoDate, p. 270–275, 2013.
[49] Marı ́a Pedrosa, Teresa Boyano-Martı ́nez, Marı ́a Carmen Garcı ́a-Ara, Teresa Caballero, „Peanut seed storage proteins are responsible for clinical,“ Pediatric Allergy and Immunology, t. 23, p. 654–659, 2012.
[50] Rodríguez del Río, Sánchez-García, Escudero C, Pastor-Vargas C, Sánchez Hernández JJ, Pérez-Rangel I, Ibáñez MD., „Allergy to goat's and sheep's milk in a population of cow's milk-allergic children treated with oral immunotherapy,“ Pediatr Allergy Immunol, t. 23, nr. 2, pp. 28-32, Mar 2012.
[51] Liliane F. A. De Swert, Romy Gadisseur, Sigrid Sjo ̈ lander, Marc Raes, Jasmine Leus, Erna Van Hoeyveld, „Secondary soy allergy in children with birch pollen allergy,“ Pediatric Allergy and Immunology, t. 23, p. 117–123, 2012.
[52] B. Niggemann, R. Schmitz , M. Schlaud, „The High Prevalence of Peanut Sensitization in Childhood is due to cross-reactivity to pollen,“ AllergyNet, t. 66, p. 979–986, 2011.
[53] Abena S. Amoah, Daniel A. Boakye, Maria Yazdanbakhsh and Ronald van Ree, „Influence of Parasitic Worm Infections on Allergy Diagnosis in Sub-Saharan Africa,“ Curr Allergy Asthma Rep. , t. 17, nr. 10, p. 65, 2017.
[54] Paraskevi Kosma, Sigrid Sjölander, Eva Landgren, Magnus P Borres, Gunilla Hedlin, „Severe reactions after the intake of soy drink in birch pollen-allergic,“ Acta Pediatreica, t. 100, p. 305– 307, 2011.
[55] A. Asarnoj, E. Ostblom S. Ahlstedt, G. Hedlin, G. Lilja, M. van Hage , „Reported symptoms to peanut between 4 and 8 years among children sensitized to peanut and birch pollen –,“ Allergy, t. 65, p. 213–219, 2009.
31 [56] Vita D, Passalacqua G, Di Pasquale G, Caminiti L, Crisafulli G, Rulli I, „Ass’s milk in children
with atopic dermatitisand cow’s milk allergy: Crossover comparison with goat’s milk,“ Pediatr Allergy Immunol, t. 18, p. 594–598, 2007.
