1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
NEFROLOGIJOS KLINIKA
Lina Kievišienė
HEPATORENALINIO SINDROMO, GYDYTO INKSTŲ PAKAITINE
TERAPIJA, ETIOLOGIJOS, GYDYMO IR PROGNOSTINIŲ VEIKSNIŲ
ANALIZĖ
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas
Doc. dr. Inga Skarupskienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
9.1 Darbo tikslas ... 9
9.2 Darbo uždaviniai ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1 Hepatorenalinio sindromo patogenezė ... 10
10.2 Hepatorenalinio sindromo diagnostikos kriterijai ir jų trūkumai ... 10
10.3 Ūminio inkstų pažeidimo diferencinė diagnostika, esant portinei hipertenzijai ir kepenų cirozei 13 10.4 Hepatorenalinio sindromo gydymo principai ... 14
10.5 Inkstų pakaitinės terapijos reikšmė, gydant hepatorenalinį sindromą ... 15
11. TYRIMO METODIKA ... 17
11.1 Tyrimo objektas ... 17
11.2 Tiriamųjų atranka ... 17
11.3 Tyrimo organizavimas ir metodai ... 17
11.4 Duomenų analizės metodai ... 19
11. REZULTATAI ... 20
11.1 Bendri tiriamųjų duomenys ... 20
11.2 Hepatorenalinio sindromo etiologija ir jį provokuojantys veiksniai ... 21
11.3 Hepatorenalinio sindromo gydymas inkstų pakaitine terapija ... 22
11.4 Hepatorenalinio sindromo išeitys ... 22
11.5 Pacientų su hepatorenaliniu sindromu išgyvenamumo analizė ... 22
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28
13. IŠVADOS ... 31
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 32
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 33
3
1. SANTRAUKA
Lina Kievišienė
HEPATORENALINIO SINDROMO, GYDYTO INKSTŲ PAKAITINE TERAPIJA, ETIOLOGIJOS, GYDYMO IR PROGNOSTINIŲ VEIKSNIŲ ANALIZĖ
Tyrimo tikslas ir uždaviniai. Išanalizuoti inkstų pakaitine terapija (IPT) gydyto hepatorenalinio sindromo
(HRS) priežastis, gydymą IPT, išeitis ir veiksnius, turėjusius įtakos trumpesniam pacientų išgyvenamumui.
Metodai. Atliktas retrospektyvus vienmomentinis kohortinis tyrimas. Statistinei duomenų analizei naudoti
„SPSS 22.0“ ir „MedCalc 16.2.1“ programų paketai. Prognostiniai veiksniai pagal paskutinius duomenis prieš IPT pradžią tirti atliekant vienmatę ir daugiamatę analizes.
Tyrimo dalyviai. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose 2010–2015 m. IPT dėl
HRS gydyti pacientai, atitikę 2007 m. Tarptautinio ascito klubo HRS diagnostikos kriterijus.
Tyrimo rezultatai. Tyrime dalyvavo 61 pacientas, kuriam diagnozuotas I tipo HRS ir kepenų cirozė (KC),
dažniausiai sukelta alkoholinės kepenų ligos (45,9 %). Galimi HRS provokaciniai veiksniai nustatyti 39 (63,9 %) tiriamiesiems. Gydymas IPT buvo pradėtas vidutiniškai po 7,7 (11,2) dienų nuo diagnozės nustatymo. Dažniausiai (73,8 %) taikyta paprasta HD. Suminė IPT trukmė vienam pacientui buvo 27,4 (52,5) valandos. Visi tiriamieji mirė. Vidutinė išgyvenamumo trukmė nuo HRS diagnozės nustatymo dienos buvo 18 ± 2,9 d. Nepriklausomi veiksniai, lėmę trumpesnį pacientų išgyvenamumą, buvo virusinio hepatito C (VHC) KC etiologija, PaO2 / FiO2 ≤164, vidutinis arterinis kraujo spaudimas (VAS) ≤ 70 mm Hg,
dirbtinės plaučių ventiliacijos (DPV) poreikis pirmą IPT dieną, serumo šlapalas > 22 mmol/l, MELDNa balas > 26 (p < 0,05).
Išvados. Beveik dviem trečdaliams HRS sirgusių ir IPT gydytų pacientų nustatyti veiksniai, galėję
išprovokuoti HRS. Vidutinė trukmė nuo HRS diagnozės nustatymo iki IPT pradžios buvo 7,7 dienos. Vidutinė pacientų gyvenimo trukmė nuo HRS diagnozės nustatymo buvo 18 dienų. Trumpesnį tiriamųjų išgyvenamumą lėmė VHC sukelta KC, žemas PaO2 / FiO2 ir VAS, DPV poreikis pirmą IPT dieną, aukšta
serumo šlapalo koncentracija ir didelis MELDNa skalės balas.
Rekomendacijos. Kadangi I tipo HRS dažniausiai vystosi dėl provokuojančių veiksnių ir išgyvenamumo
prognozė prasta, didžiausias dėmesys turėtų būti skiriamas HRS prevencijai KC sergantiems pacientams. Kai pacientas nėra kandidatas kepenų transplantacijai, IPT taikymo nauda turėtų būti įvertinama atsižvelgus, kad kritiškai sunkios būklės pacientų išgyvenamumo IPT nepailgina. MELDNa skalės balas geriau nei MELD atspindi trumpąją išgyvenamumo prognozę sergantiems KC ir I tipo HRS.
4
2. SUMMARY
Lina Kievišienė
ANALYSIS OF AETIOLOGY, TREATMENT AND PROGNOSTIC FACTORS OF HEPATORENAL SYNDROME MANAGED WITH RENAL REPLACEMENT THERAPY
Aim and objectives. The aim of the study was to analyse aetiology, course of dialysis treatment, outcomes
and prognostic factors of survival in patients with hepatorenal syndrome (HRS) who received renal replacement therapy (RRT).
Methods. This was a retrospective cross-sectional study. Statistical analysis was performed using SPSS
22.0 and MedCalc 16.2.1 software. Variables obtained before the initiation of RRT were evaluated by univariate and multivariate analyses to identify prognostic factors of survival.
Study participants. Patients who received RRT for HRS at the Hospital of Lithuanian University of Health
Sciences Kaunas Clinics from 2010 to 2015 and met the International Ascites Club criteria for the diagnosis of HRS proposed in 2007.
Results. A total of 61 patients with type I HRS and liver cirrhosis (LC) were enrolled into a study. The main
aetiology of LC was alcoholic liver disease (45.9%). Precipitating factors for HRS were found in 39 (63.9%) of cases. RRT was initiated 7.7 (11.2) days after diagnosis of HRS. Intermittent haemodialysis was the most common modality of RRT (73.8%). The mean duration of RRT for one patient was 27.4 (52.5) hours. None of the patients survived. The mean survival time following the diagnosis of HRS was 18±2.9 days. Independent risk factors associated with worse survival were hepatitis C virus (HCV) infection, PaO2/FiO2
≤164, mean arterial pressure (MAP) ≤70 mmHg, mechanical ventilation at the initiation of RRT, serum urea level >22 mmol/l, MELDNa sore >26 (p < 0.05).
Conclusions. Almost two-thirds of HRS treated with RRT was associated with a precipitating factors. RRT
was initiated 7.7 days after diagnosis of HRS. The mean survival time following the diagnosis of HRS was 18 days. Independent risk factors for worse survival were HCV infection, low PaO2/FiO2 ratio, low MAP
value, mechanical ventilation at the initiation of RRT, high serum urea level and high MELDNa score.
Recommendations. Prevention of HRS plays an important role in management of patients with LC since
type I HRS is often associated with a precipitating factors and prognosis is poor. In ineligible for liver transplant and critically patients with HRS RRT does not provide an improved survival benefit. MELDNa score provides better short-term survival prediction than MELD for patients with type I HRS.
5
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei docentei dr. Ingai Skarupskienei už skirtą laiką ir pastabas.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro (LSMU BEC) leidimas Nr. BEC-MF-24 (2015 m. rugsėjo 18 d.).
6
6. SANTRUMPOS
ALT – alaninaminotransferazė AST – aspartataminotransferazė
CP – Child-Pugh
GFG – glomerulų filtracijos greitis GGT – gama-gliutamiltranspeptidazė
HD – hemodializė
HRS – hepatorenalinis sindromas IPT – inkstų pakaitinė terapija
ITIPT – ilgos trukmės inkstų pakaitinė terapija KC – kepenų cirozė
KVSG – kepenų venų spaudimo gradientas
MELD – galutinės stadijos kepenų ligos įvertinimo modelis (angl. Model For End-Stage Liver
Disease, MELD)
PaCO2 – parcialinis anglies dvideginio slėgis
PaO2 – parcialinis deguonies slėgis
PaO2 / FiO2 parcialinio deguonies slėgio arteriniame kraujyje ir deguonies frakcijos įpučiamame
dujų mišinyje santykis PI – pasikliautinasis intervalas RS – rizikų santykis
SBE – standartinis kraujo bazių ekscesas
SOFA – nuoseklus organų nepakankamumo įvertinimas (angl. The Sequential Organ Failure
Assessment, SOFA)
ŠF – šarminė fosfatazė
TIPS transjugulinis intrahepatinis portosisteminis šuntas TNS – tarptautinis normalizuotas santykis
ŪIP – ūminis inkstų pažeidimas ŪKN – ūminė kanalėlių nekrozė
VAS – vidutinis arterinis kraujo spaudimas VHB – virusinis hepatitas B
7
7. SĄVOKOS
Child-Pugh (CP) klasifikacija – prognostinė skalė, naudojama įvertinti mirštamumo riziką pacientams,
sergantiems lėtine kepenų liga. Skale balais nuo 1 iki 3 vertinama bendro albumino ir bilirubino koncentracija kraujo serume, protrombino aktyvumas, ascito ir hepatinės encefalopatijos sunkumas.
Galutinės stadijos kepenų ligos įvertinimo modelis (MELD)
– prognostinė skalė, naudojama įvertinti mirštamumo riziką pacientams, sergantiems galutinės stadijos kepenų liga ir laukiantiems kepenų transplantacijos. MELD balas apskaičiuojamas pagal formulę, į kurią įtraukta kreatinino, bendro bilirubino koncentracija kraujo serume ir tarptautinis normalizuotas santykis.
Nuoseklus organų
nepakankamumo įvertinimo modelis (SOFA)
– prognostinė skalė, naudojama organų nepakankamumui vertinti. Skale balais nuo 0 iki 4 vertinamas šešių organų sistemų (kardiovaskulinės, kvėpavimo, inkstų, krešumo, kepenų) nepakankamumo sunkumas. Kuo didesnis balų skaičius, tuo labiau sutrikusios paciento gyvybinės funkcijos ir didesnė mirties tikimybė.
8
8. ĮVADAS
Hepatorenalinis sindromas (HRS) – tai funkcinis ūminis inkstų pažeidimas (ŪIP), pasireiškiantis, esant portinei hipertenzijai, dažniausiai sergant kepenų ciroze (KC), kai dėl vidurių kraujagyslių arterinės vazodilatacijos vystosi inkstų kraujagyslių vazokonstrikcija [1]. ŪIP yra viena iš dažniausių ir sunkiausių dekompensuotosios KC komplikacijų, pasireiškiančių penktadaliui tokių stacionarizuotų pacientų [2]. HRS dažnis, sergantiems ŪIP ir KC su ascitu, literatūros duomenimis, yra 13-45,8 % [3–5]. Jei neatliekama kepenų transplantacija, HRS (ypač I tipo) išeitys yra letalios, todėl efektyviausia priemonė yra veiksnių, provokuojančių HRS, prevencija, ankstyva diagnostika ir šalinimas. Išsivysčius HRS, vienintelis gydymo metodas, galintis garantuoti visišką kepenų ligos remisiją, yra kepenų transplantacija [6]. Kiti gydymo būdai taikomi kaip „tiltas į transplantaciją“. Tai – medikamentinės priemonės, sukeliančios vidurių kraujagyslių vazokonstrikciją, transjugulinio intrahepatinio portosisteminio šunto (TIPS) implantavimas bei kepenų ir (ar) inkstų pakaitinė terapija (IPT).
HRS sukeltam ŪIP gydyti IPT taikoma, esant tokioms pačioms indikacijoms kaip ir bet kokios kitos kilmės ŪIP. Nepaisant to, pacientams su KC yra didesnė rizika išsivystyti hemodinaminiam nestabilumui dėl kraujavimo, hipotenzijos ar širdies ritmo sutrikimų, todėl hemodializės (HD) atlikimas yra sudėtingesnis. KC sergančių pacientų, gydomų IPT, mirštamumo dažnis 2–8 % didesnis nei tų, kurių kepenų funkcija nesutrikusi [7]. Remiantis rekomendacijomis, HRS gydyti IPT turėtų būti taikoma tik tais atvejais, kai tikimasi sulaukti kepenų transplantacijos ar inkstų funkcijos pagerėjimo [8]. Nėra įrodymų, kad IPT pagerina pacientų, kuriems kepenų transplantacija neatliekama, ilgalaikį išgyvenamumą [9]. Žinoma, kad ilgos trukmės inkstų pakaitinės terapijos (ITIPT) metodai (hemofiltracija, hemodiafiltracija), gydant hemodinamiškai nestabilius pacientus, laikomi pranašesniais už paprastą HD, tačiau vis dar nėra įrodymais pagrįstų rekomendacijų, kuris IPT metodas tinkamiausias HRS sergantiems pacientams [10].
Gydymo taktikos pasirinkimą apsunkina ir tai, kad ne visada pavyksta tiksliai nustatyti ŪIP etiologiją, diferencijuojant tarp funkcinio ir struktūrinio inkstų pažeidimo. Kai sergantiems KC ŪIP išsivysto dėl ūminės kanalėlių nekrozės, IPT turėtų būti taikoma visada, tikintis inkstų funkcijos pagerėjimo ar atsistatymo.
Kadangi HRS diagnozės nustatymas, kuris yra svarbus priimant sprendimą dėl gydymo IPT, gali būti netikslus, be to, nėra aišku, kada IPT taikymas gali būti naudingas HRS sergantiems pacientams, kurie nėra kepenų transplantacijos kandidatai, ir koks IPT metodas bei režimas turėtų būti taikomas šiems pacientams, svarbu analizuoti veiksnius, galėjusius turėti įtakos HRS išsivystymui ir IPT gydytų pacientų išgyvenamumui.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas
Išanalizuoti HRS, gydyto IPT, priežastis, gydymą IPT ir veiksnius, turėjusius įtakos trumpesniam pacientų išgyvenamumui.
9.2 Darbo uždaviniai
1. Išanalizuoti IPT gydyto HRS etiologiją ir jo išsivystymą paskatinusius veiksnius.
2. Nustatyti vidutinę trukmę nuo HRS diagnozės nustatymo iki IPT pradžios, taikytų IPT metodų dažnį, vidutinį IPT procedūrų bei vidutinį suminį IPT valandų skaičių vienam pacientui.
3. Nustatyti vidutinę pacientų išgyvenamumo trukmę nuo HRS diagnozės nustatymo momento ir dažniausias mirties priežastis.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Hepatorenalinio sindromo patogenezė
Hepatorenalinis sindromas – tai funkcinio pobūdžio inkstų pažeidimas, išsivystantis sergantiems bet kokios kilmės KC dėl vidurių (visceralinių) arterijų vazodilatacijos sąlygotos inkstų kraujagyslių vazokonstrikcijos ir sumažėjusio inkstų aprūpinimo krauju [11]. Dėl cirozės sukeltų kepenų morfologinių ir funkcinių kraujotakos pokyčių sutrinka kraujo tėkmė vartų vena. Sumažėjus kraujo pratekėjimui vartų vena, didėja vartų venos kraujotakos pasipriešinimas (rezistentiškumas), vystosi portinė hipertenzija. Vartų venos hipertenzija lemia padidėjusį endogeninių vazodilatorių, tokių kaip azoto oksidas, išsiskyrimą ir aktyvumą, dėl to vystosi visceralinių arterijų vazodilatacija. Iš pradžių efektyvus cirkuliuojantis kraujo tūris (CKT) nesumažėja, nes kompensatoriškai didėja minutinis širdies tūris (hiperdinaminė cirkuliacija) [10]. Galiausiai dėl progresuojančios visceralinės vazodilatacijos pradėjus mažėti vidutiniam arteriniam kraujo spaudimui (VAS), kompensatoriškai aktyvuojasi neurohumoralinės vazokonstrikcinės sistemos: renino-angiotenzino-aldosterono sistema (RAAS) ir simpatinė nervų sistema [12]. Didėjant RAAS aktyvumui, vystosi inkstų kraujagyslių vazokonstrikcija, mažėja inkstų aprūpinimas krauju [13]. Kurį laiką glomerulų filtracijos greitis (GFG) išlieka normalus arba mažai pakitęs dėl vazokonstriktoriams antagonistiškai veikiančių prostaglandinų [14]. Progresuojant KC, sutrinka natrio išskyrimas glomeruluose ir didėja jo reabsorbcija proksimaliniuose kanalėliuose. Serume ima didėti natrio koncentracija, kartu organizme susilaiko vanduo, pradeda kauptis ascitas. Dėl padidėjusio antidiurezinio hormono aktyvumo dar labiau sutrinka vandens išskyrimas distaliniuose kanalėliuose, progresuoja natrio ir vandens susilaikymas, atsiranda praskiedimo hiponatremija (natrio koncentracija kraujyje sumažėja iki 130 mmol/l ir mažiau). Hiponatremija yra ankstyviausias HRS požymis. Galiausiai inkstų vazokonstrikcija ir hipoperfuzija progresuoja, ima mažėti GFG, blogėja inkstų funkcija, vystosi HRS. Trukmė nuo kompensuotos KC iki HRS išsivystymo yra įvairi ir priklauso nuo klinikinės KC eigos, provokuojančių veiksnių.
10.2 Hepatorenalinio sindromo diagnostikos kriterijai ir jų trūkumai
HRS pagal klinikinę eigą skiriamas į du tipus [15,16]:
– I tipo HRS – inkstų nepakankamumas progresuoja greitai (pradinė serumo kreatinino koncentracija per 2 savaites padvigubėja ir tampa didesnė nei 220 µmol/l), kliniškai pasireiškia ŪIP, dažniausiai
11 yra šį sindromą provokuojančių veiksnių (pavyzdžiui, sunki bakterinė infekcija, atlikta didelio tūrio paracentezė, neskiriant albumino, didelės apimties chirurginės intervencijos), dažnai kartu pasireiškia staigus kepenų funkcijos pablogėjimas, encefalopatija. Vidutinis šių pacientų išgyvenamumas – dvi savaitės [17].
– II tipo HRS – inkstų nepakankamumas, kai serumo kreatinino koncentracija didesnė nei 133 µmol/l, neprogresuojantis arba progresuojantis lėtai, dažniausiai vystosi spontaniškai (nėra šį sindromą provokuojančių veiksnių), kliniškai pasireiškia kaip refrakterinis ascitas. Pacientų, sergančių II tipo HRS, išgyvenamumas yra apie 6 mėnesiai ir yra trumpesnis, palyginus su turinčiais ascitą ir normalią inkstų funkciją [17]. II tipo HRS sergantiems pacientams gali išsivystyti I tipo HRS dėl kepenų ligos progresavimo arba esant I tipo HRS provokuojančių veiksnių [18].
Kadangi nėra specifinių biocheminių žymenų ar radiologinių požymių HRS diagnozuoti, šis sindromas nustatomas tik paneigus kitas priežastis, galėjusias sukelti ŪIP KC sergantiems pacientams. 1996 m. Tarptautinis ascito klubas (angl. International Ascites Club, IAC) pasiūlė HRS diagnostikos kriterijus [19], 2007 m. šie kriterijai buvo atnaujinti [20] (1 lentelė). Pagal naujuosius kriterijus, atsisakyta kreatinino klirenso, esamos bakterinės infekcijos (be sepsinio šoko), kaip veiksnio, galinčio paneigti HRS diagnozę, plazmos tūriui didinti pirmumas teikiamas ne izotoniniam natrio, o albumino tirpalui, kriterijai nebeskirstomi į „didžiuosius“ ir „mažuosius“.
1 lentelė. Hepatorenalinio sindromo diagnostikos kriterijai
HRS diagnostikos kriterijai [19]
Didieji kriterijai
– Lėtinė ar ūminė kepenų liga, esant kepenų funkcijos nepakankamumui ir portinei hipertenzijai. – Serumo kreatinino koncentracija didesnė nei 133 µmol/l arba paros kreatinino klirensas mažesnis
negu 40 ml/min.
– Nėra šoko, bakterinės infekcijos, gydymo nefrotoksiniais vaistais, skysčių netekimo per virškinimo kanalą (užsitęsusio vėmimo ar viduriavimo) ar inkstus (kūno masė nesumažėja po 500 g per parą kelias dienas pacientams, kuriems yra ascitas ir nėra periferinių edemų, ar 1000 g per parą, jei yra periferinių edemų).
– Inkstų funkcija nepagerėja, nutraukus gydymą diuretikais ir papildžius plazmos tūrį 1,5 litro izotoniniu natrio chlorido tirpalu (serumo kreatinino koncentracija nesumažėja iki 133 µmol/l ar kreatinino klirensas nepadidėja iki 40 ml/min).
12 – Ne didesnė nei 500 mg/l proteinurija, nėra parenchiminės inkstų ligos ar šlapimo takų obstrukcijos
požymių, tiriant ultragarsu.
Papildomi kriterijai:
– Šlapimo kiekis mažesnis negu 500 ml/p.
– Natrio koncentracija šlapime mažesnė nei 10 mmol/l. – Šlapimo osmoliariškumas didesnis už plazmos. – Šlapime raudonųjų kraujo kūnelių < 50 µl. – Natrio koncentracija serume < 130 mmol/l.
Atnaujinti HRS diagnostikos kriterijai [20]
– Cirozė su ascitu.
– Serumo kreatinino koncentracija didesnė nei 133 µmol/l.
– Inkstų funkcija nepagerėja (serumo kreatinino koncentracija nesumažėja iki 133 µmol/l) dvi paras nutraukus diuretikus ir skiriant albumino tirpalo (1 g kilogramui kūno masės per dieną, iki 100 g/d.). – Nėra šoko.
– Ligonis pastaruoju metu negydytas nefrotoksiniais vaistais.
– Nėra parenchiminės inkstų ligos (apibrėžiama kaip proteinurija didesnė nei 500 mg/d., šlapime raudonųjų kraujo kūnelių > 50 µl ir (ar) tiriant ultragarsu randami inkstų pakitimai).
Pasiūlyti HRS diagnostikos kriterijai turi trūkumų. Pirma, pacientų, sergančių KC, inkstų funkcijos įvertinimas yra sudėtingas. Šios populiacijos ligonių serumo kreatinino koncentracijos (Skr) interpretacija
dažnai yra netiksli dėl (1) sumažėjusios endogeninės kreatinino sintezės, esant sutrikusiai kepenų funkcijai, baltymų ir energijos mitybos nepakankamumui ar mažai raumenų masei [21–23], (2) su vaistų vartojimu susijusio padidėjusio kreatinino išskyrimo kanalėlių sekrecijos būdu, (3) kreatinino koncentracijos svyravimų sergantiems KC su ascitu (po gydymo diuretikais ar paracentezėmis su skysčių infuzija) ir (4) neįvertintos serumo kreatinino sąveikos su bilirubinu. Tiek Skr, tiek kreatininu paremtas apskaičiuotas
glomerulų filtracijos greitis (GFG) ar endogeninio kreatinino klirensas, nustatytas surinkus paros šlapimą, neatspindi tikros inkstų funkcijos KC sergantiems pacientams [24]. Nepaisant to, kol nėra visuotinai prieinamų patikimesnių metodų, 2012 m. ūminės dializės kokybės iniciatyvinės grupės sutarimu (angl. The
Acute Dialysis Quality Initiative – ADQI), rekomenduojama sergančiųjų KC inkstų funkcijai vertinti naudoti
būtent Skr [1]. Prognostinė Skr reikšmė kepenų ligomis sergantiems pacientams yra įrodyta – Skr įtrauktas į
galutinės stadijos kepenų ligos įvertinimo modelį (angl. Model For End-Stage Liver Disease – MELD). GFG, apskaičiuotas panaudojant formules, kuriose yra įtrauktas ir serumo kreatinino, ir kitų biožymenų
13 (pvz., cistatino C) dydis, nėra tikslus kepenų ligomis sergantiems pacientams. ADQI sutarimu, šios populiacijos pacientų apskaičiuotas GFG turėtų būti vertinamas kritiškai, nes GFG reikšmė gali būti klaidingai didesnė [1]. Antra, nurodyta Skr riba yra aukšta, todėl sunku nustatyti HRS diagnozę dar
ankstyvose stadijose [25]. Trečia, šie kriterijai eliminuoja pacientų grupę, kuriai HRS galėjo išsivysti sergant gretutine lėtine inkstų liga [24–26]. Verta paminėti, kad tikslus HRS diagnozės nustatymas ne visada įmanomas, todėl kai kuriais atvejais daroma tik prielaida, kad ŪIP priežastis galėjo būti HRS [27].
10.3 Ūminio inkstų pažeidimo diferencinė diagnostika, esant portinei hipertenzijai ir
kepenų cirozei
HRS reikia įtarti kiekvienam KC sergančiam pacientui, atsiradus inkstų funkcijos blogėjimui. 2011 m. buvo pasiūlyta inkstų funkcijos sutrikimus, esant KC, klasifikuoti, neatsižvelgiant į tai, ar inkstų pažeidimas funkcinio, ar struktūrinio pobūdžio (2 lentelė). Remiantis šia klasifikacija, daugiau KC sergančių pacientų, kuriems Skr normalus, o GFG sumažėjęs, galima diagnozuoti ŪIP. Be to,
rekomenduojama KC sergančių pacientų visus inkstų funkcijos sutrikimus, nepriklausomai nuo to, ar jie funkcinės, ar struktūrinės kilmės, vadinti hepatorenaliniais sutrikimais [25].
2 lentelė. Kepenų ciroze sergančių pacientų inkstų funkcijos sutrikimo diagnostikos kriterijai [25]
Diagnozė Apibrėžimas
Ūminis inkstų pažeidimas (ŪIP)
Skr padidėjimas ≥ 50 nuo pradinio rodmens arba Skr padidėjimas ≥ 26,5
µmol/l per 48 h I tipo HRS yra specifinė ŪIP forma.
Lėtinė inkstų liga (LIL) GFG, apskaičiuoto pagal MDRD6 formulę, sumažėjimas < 60 ml/min., trunkantis ilgiau nei 3 mėn. II tipo HRS yra specifinė LIL forma.
Lėtinis paūmėjęs inkstų nepakankamumas (angl.
acute-on-chronic).
Skr padidėjimas ≥ 50 nuo pradinio rodmens arba Skr padidėjimas
≥ 26,5 µmol/l per 48 h pacientui, sergančiam KC, kurio pagal MDRD6 formulę apskaičiuotas GFG yra < 60 ml/min., trunkantis ilgiau nei 3 mėn.
Santrumpos: Skr – kreatinino koncentracija serume; HRS – hepatorenalinis sindromas; GFG – glomerulų
filtracijos greitis, MDRD6 (angl. Modification of Diet in Renal Disease) – mitybos keitimo, sergant inkstų ligomis, formulė, apskaičiuota naudojant šešis kintamuosius: amžių, lytį, albumino koncentraciją serume, šlapalo azoto kiekį kraujyje, atsižvelgus į afroamerikiečių rasę.
14 Be HRS, dažiausiai ŪIP sergant KC gali sukelti prerenalinė azotemija (PRA), ūminė kanalėlių nekrozė (ŪKN). Galimos ir kitos ŪIP priežastys: skysčių netekimas kraujuojant, vemiant, viduriuojant, dėl gausaus diuretikų vartojimo, pirminės inkstų ligos, nefrotoksinių vaistų vartojimas. Išsami ŪIP etiologijos diferencinė diagnostika yra būtina teisingai gydymo taktikai pasirinkti. Nėra specifinių tyrimų, padedančių tiksliai nustatyti ŪIP kilmę. Nustatyta, kad su neutrofilų želatinaze susijęs lipokalinas, ŪIP biožymuo, gali padėti atskirti HRS nuo struktūrinio inkstų pažeidimo (ŪKN), tačiau kol kas duomenų apie šio biožymens pritaikymo galimybes yra nedaug ir klinikinėje praktikoje šio žymens tyrimai nėra dažnai netaikomi [28,29]. Diferencinė ŪIP diagnostika sergant KC yra paremta ligos anamneze, klinikiniu ištyrimu, laboratorinių ir instrumentinių tyrimų (inkstų ultragarso) duomenims [30]. KC sergančių pacientų ŪIP diferencinės diagnostikos algoritmas pavaizduotas 1 paveiksle. Ypač svarbu paneigti hipovoleminės kilmės ŪIP.
1 paveikslas. I tipo hepatorenalinio sindromo diferencinė diagnostika (modifikuota iš Lancet pagal Gine`s P. ir kt., 2003 m.) [31]
10.4 Hepatorenalinio sindromo gydymo principai
HRS gydymo tikslas – pailginti pacientų, laukiančių kepenų transplantacijos, išgyvenamumą. Kadangi išsivysčius HRS, išgyvenamumo prognozė yra prasta, efektyviausias gydymo metodas yra šį sindromą provokuojančių būklių (infekcijos, spontaninio bakterinio peritonito (SBP), sunkaus alkoholinio
15 hepatito, kraujavimo iš virškinimo kanalo) prevencija ir ankstyvas jų gydymas [32,33]. Nustačius HRS, kepenų transplantacija yra vienintelis ilgalaikę ligos remisiją užtikrinantis gydymo būdas [6]. Kiti gydymo metodai pacientų išgyvenamumą pailgina nedaug.
Vazokonstriktorių ir albumino skyrimas – tai pirmo pasirinkimo I tipo HRS gydymo būdas, padedantis pailginti pacientų išgyvenamumą [32,34,35]. Vidurių kraujagyslių vazokonstrikciją sukelia vazopresino analogai (terlipresinas) ir alfa adrenerginiai agonistai (noradrenalinas, midodrinas ir oktreotidas). Įrodyta, kad gydymas terlipresinu, kartu skiriant albumino tirpalo į veną, pagerina inkstų funkciją ir sumažina I tipo HRS sergančių pacientų mirštamumą [36]. Jei yra atsakas (Skr sumažėja 25 % ir
daugiau, palyginus su reikšme iki gydymo), šis gydymas turėtų būti tęsiamas, kol Skr sumažėja ir tampa
mažiau nei 133 μmol/l. Rekomenduojama minėtą gydymą nutraukti, jei Skr daugiau nebemažėja [37].
Alternatyvus gydymo režimas – albumino tirpalo skyrimas į veną su midodrinu ir oktreotidu arba noradrenalinu [38].
Transjugulinio intrahepatinio portosisteminio šunto (TIPS) implantavimas yra efektyvus II tipo HRS su refrakteriniu ascitu gydymo metodas. Palyginus su gydomosiomis paracentezėmis, TIPS reikšmingai pailgina pacientų išgyvenamumą [25].
10.5 Inkstų pakaitinės terapijos reikšmė, gydant hepatorenalinį sindromą
HRS metu ŪIP gydyti IPT taikymo indikacijos yra tokios pačios kaip ir bet kokios kitos kilmės ŪIP. Dažniausia priežastis pradėti inkstus pavaduojantį gydymą HRS sergantiems pacientams yra hipervolemija [39]. Nėra įrodymų, kad HD pagerina pacientų, kuriems kepenų transplantacija neatliekama, ilgalaikį išgyvenamumą [9]. IPT taikymą riboja sunki šių pacientų būklė dėl hepatinės encefalopatijos, hipotenzija, koagulopatija ir su tuo susijusi padidėjusi kraujavimo, hipotenzijos progresavimo ir letalių išeičių rizika [7]. IPT gali būti naudinga tiems pacientams, kurie yra kandidatai kepenų transplantacijai (tai „tiltas į transplantaciją“), arba sergantiems ūminiu, bet grįžtamu inkstų funkcijos sutrikimu (2 paveikslas) [34,40]. Remiantis ADQI rekomendacijomis, HD turėtų būti taikoma tik tais atvejais, kai tikimasi sulaukti kepenų transplantacijos arba inkstų funkcijos pagerėjimo ar atsistatymo [8].
16 2 paveikslas. I tipo hepatorenalinio sindromo gydymo algoritmas (modifikuotas iš American Journal of Kidney Diseases pagal Fagundes C. ir kt., 2012 m.) [34]
Žinoma, kad ITIPT metodai (hemofiltracija, hemodiafiltracija) laikomi pranašesniais už paprastą HD, nes jie mažiau trikdo hemodinamiką, laipsniškai koreguojama hiponatremija, padeda išlaikyti stabilų intrakranijinį spaudimą (IKS) [41–43]. ITIPT būdams galima teikti pirmenybę, sergant ūminiu arba lėtiniu paūmėjusiu kepenų nepakankamumu, kai pacientas hemodinamiškai nestabilus ir yra didesnė IKS didėjimo rizika [44]. Nėra įrodymų, kad ITIPT, palyginus su paprasta HD, pagerina kepenų nepakankamumu sergančių pacientų, kurie nėra kandidatai kepenų transplantacijai, išgyvenamumą, todėl IPT metodas parenkamas individualiai, įvertinus paciento hemodinaminį stabilumą, ligos sunkumą [45,46]. Svarbu paminėti, kad ITIPT trūkumas yra sisteminės antikoaguliacijos poreikis ir su tuo susijusi padidėjusi kraujavimo rizika, tačiau KC sergantiems pacientams dažnai būna hipokoaguliacinė būklė, todėl papildomai skirti antikoaguliantų nebereikia. Kita antikoaguliacijos alternatyva – regioninė antikoaguliacija citratu arba heparinu. KC sergantiems pacientams ji užtikrina panašų hemofiltro funkcionavimo laiką, kaip ir taikant sisteminę antikoaguliaciją [47].
Sutarimo dėl IPT trukmės ir režimo HRS sergantiems pacientams taip pat nėra, todėl taikomos bendros kritiškai sunkios būklės pacientų su bet kokios kilmės ŪIP gydymo rekomendacijos. Anksti pradėta IPT ir neigiamo skysčių balanso palaikymas pagerina pacientų išgyvenamumą [48,49].
17
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Tyrimo objektas
HRS sirgę ir IPT gydyti pacientai.
11.2 Tiriamųjų atranka
Tiriamieji atrinkti pagal ligą (HRS), gydymo būdą (IPT) ir amžių (vyresnių kaip 18 m.). Tiriamųjų imtį sudarė 61 pacientas. Visi tiriamieji 2010–2015 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose (LSMUL KK) Nefrologijos klinikos Detoksikacijos ir intensyviosios terapijos skyriuose gydyti IPT dėl HRS.
11.3 Tyrimo organizavimas ir metodai
Atliktas retrospektyvus vienmomentinis kohortinis tyrimas. Tiriamuoju kontigentu pasirinkti suaugę pacientai, kurie dėl HRS 2010–2015 m. LSMUL KK gydyti IPT. Gavus LSMU BEC (Bioetikos centro) leidimą, analizuota medicininė dokumentacija (LSMUL KK Nefrologijos klinikos Detoksikacijos skyriaus pacientų registracijos žurnalai, tiriamųjų stacionarizavimo ligos istorijos). Rinkti ir analizuoti tiriamųjų demografiniai, ligos anamnezės, klinikiniai, laboratorinių ir instrumentinių tyrimų duomenys bei informacija apie taikytus gydymo metodus, IPT ir išeitis. Analizei naudoti naujausi iki IPT pradžios atliktų laboratorinių tyrimų duomenys.
Visiems pacientams KC buvo patvirtinta histologiškai arba ligos anamnezės, klinikinio ištyrimo, laboratoriniais ar vaizdiniais tyrimo metodais. Kiekvieno paciento HRS diagnozė patikslinta remiantis 2007 m. Tarptautinio ascito klubo diagnostikos kriterijais [5]: cirozė su ascitu; serumo kreatininas daugiau nei 133 μmol/l, nesumažėjęs bent dvi dienas, nutraukus gydymą diuretikais ir kraujo tūrį didinant albumino tirpalu (1 g/kg/d., iki 100 g/d.); nėra šoko (gali būti bakterinė infekcija); pacientas pastaruoju metu negydytas nefrotoksiniais vaistais; nėra parenchiminės inkstų ligos, pasireiškiančios proteinurija (> 500 mg/d.), mikrohematurija (> 50 μl) ir (ar) inkstų pokyčiais, tiriant ultragarsu. Pacientai, atitikę visus
18 kriterijus, tačiau kuriems plazmos tūris didintas ne albumino, o 1,5 litro izotoniniu tirpalu (pagal 1994 m. HRS kriterijus), taip pat įtraukti į tyrimą.
HRS klasifikuotas į du klinikinius tipus. I tipo HRS diagnozuotas, kai serumo kreatinino koncentracija nuo pradinės dvigubai padidėjo greičiau nei per 2 sav., staiga vystėsi oligurija; II tipo HRS nustatytas, kai inkstų nepakankamumas vystėsi lėtai, serumo kreatinino koncentracija buvo 133–226 μmol/l. Portinė hipertenzija nustatyta, jei paciento kepenų venų spaudimo gradientas (KVSG) buvo ≥ 10 mm Hg. Nesant duomenų apie KVSG, remtasi Europos kepenų tyrimų asociacijos (angl. European
Association for the Study of the Liver, EASL) rekomendacijomis [50] ir portinė hipertenzija diagnozuota
laikyta, esant stemplės venų varikozėms arba trombocitopenijai < 100 x 109/l kartu su splenomegalija.
Kepenų nepakankamumo laipsnis apskaičiuotas pagal Child-Pugh (CP) klasifikaciją, kurioje įvairūs parametrai vertinti nuo 1 iki 3: albuminas (> 35, 30–35, < 30 g/l), serumo bilirubinas (< 34,2, 34,2– 51,3, > 51,3 μmol/l), tarptautinis normalizuotas santykis (TNS) (< 1,7, 1,7–2,3, > 2,3), hepatinė encefalopatija (nėra, lengva, ryški), ascitas (nėra, nedidelis, didelis).
Galutinės stadijos kepenų ligos įvertinimo modelio (MELD) balų įtaką pacientų išgyvenamumui suskaičiuota pagal MELD modelio (angl. Model For End-Stage Liver Disease) balų formulę be kepenų transplantacijai taikomų skaičiavimo išimčių (MELD = (0,957 * ln (serumo kreatininas) + 0,378 * ln (serumo bilirubinas) + 1,120 * ln (TNS) + 0,643) * 10) [51] ir pagal MELDNa formulę, koreguotą atsižvelgiant į natrio koncentraciją kraujo serume (MELDNa = MELD + 1,32 *137-serumo natris) – [0,033 * MELD * (137-serumo natris)], kai serumo natrio koncentracijos intervalas 125–137 mmol/l) [52]. Organų nepakankamumui vertinti naudota nuoseklaus organų nepakankamumo vertinimo skalė SOFA (angl. The Sequential Organ Failure Assessment Score), į kurią įtrauktas šešių organų sistemų (kardiovaskulinės, kvėpavimo, inkstų, krešumo, kepenų) nepakankamumo vertinimas, kiekvienai skiriant nuo 0 iki 4 balų [53]. Lėtinio kepenų ir organų nepakankamumo vertinimo CLIF-SOFA (angl. Chronic
Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment) skalė buvo sukurta Europos kepenų tyrimų asociacijos
(angl. The European Association for the Study of the Liver, EASL) modifikavus SOFA skalę [54].
Glomerulų filtracijos greitis (GFG) apskaičiuotas pagal CKD-EPI (angl. Chronic Kidney Disease
Epidemiology) 2009 m. formulę [55].
GFG ir prognostinių skalių balai apskaičiuoti pagal naujausius iki IPT pradžios atliktų laboratorinių tyrimų duomenis.
19
11.4 Duomenų analizės metodai
Statistinė analizė atlikta „SPSS 22.0“ (angl. Statistical Package for the Social Sciences) ir „MedCalc 16.2.1“ programiniais paketais. Kintamojo skirstinio normalumas patikrintas naudojant
Kolmogorov-Smirnov ir Shapiro-Wilk kriterijus. Kintamųjų reikšmės, pasiskirsčiusios pagal normalųjį
skirstinį, nurodytos kaip vidurkiai su standartiniu nuokrypiu (SN) skliausteliuose. Kokybiniai duomenys pateikti absoliučiąja verte ir procentais skliausteliuose. IPT suminės trukmės skirtumai, priklausomai nuo IPT metodų, vertinti taikant vienaveiksnės dispersinės analizės (ANOVA) Bonferroni kriterijų.
Vidutinė išgyvenamumo trukmė analizuota Kaplan-Meier metodu ir pateikta kaip vidurkis ± standartinė paklaida (SP). Vidutinė išgyvenamumo trukmė apskaičiuota nuo HRS diagnozės nustatymo datos iki paciento mirties. Analizuojant veiksnių įtaką pacientų išgyyvenamumui, atlikta vienmatė analizė. Jos statistinis reikšmingumas tikrintas log-rank (Mantel-Cox) kriterijumi. Taikant progresinę žingsninę kintamųjų atranką pagal Cox proporcijų rizikos modelį, atlikta daugiamatė analizė ir rasti veiksniai, nepriklausomai lėmę trumpesnį vidutinį išgyvenamumą. Į daugiamatę išgyvenamumo analizę įtraukti veiksniai, kurie vienmatės analizės metu buvo reikšmingi, kai p < 0,1. Daugiamatės analizės rezultatai nurodyti kaip rizikų santykis (RS) ir jo 95 % pasikliautinasis intervalas (PI).
Siekiant nustatyti veiksnių optimalius klasifikavimo slenksčius, apskaičiuotas maksimalus Youden indeksas (jautrumo ir specifiškumo-1 suma).
20
12. REZULTATAI
12.1 Bendri tiriamųjų duomenys
Į tyrimą buvo įtrauktas 61 pacientas: 30 (49,2 %) iš jų visiškai atitiko 2007 m. Tarptautinio ascito klubo HRS diagnostikos kriterijus, 31 (50,8 %) HRS diagnozė patvirtinta, neskiriant albumino tirpalo. Visiems pacientams nustatytas I tipo HRS. Vidutinė trukmė nuo cirozės diagnozės nustatymo iki HRS išsivystymo buvo 1,9 (3,1) m.
Tiriamųjų amžiaus vidurkis pirmą IPT dieną – 53,1 (12,7) m. (jauniausias pacientas – 27 m., vyriausias – 80 m.). 30 pacientų (49,2 %) buvo vyrai, 31 (50,8 %) – moteris.
Vertinant kepenų funkciją pagal CP, 60 tiriamųjų (98,4 %) buvo nustatyta C funkcinė klasė, vienam (1,6 %) – B. CP balų vidurkis buvo 12,4 (5,3). MELD balų vidurkis – 26,8 (5,7), skaičiuojant pagal formulę, į kurią įtraukta kraujo serumo natrio koncentracija – 29,4 (5,3) balo.
Portinės hipertenzijos kriterijus atitiko 46 tiriamieji (75,4 %), stemplės venų varikozės rastos 40 tiriamųjų (65,6 %): F1 – 20 (32,8 %), F2 – 9 (14,8 %), F3 – 11 (18 %); penkių pacientų (8,2 %) EGDS tyrimo duomenų nebuvo. Vartų venos trombozė nustatyta 6 pacientams (9,8 %), hepatoceliulinė karcinoma diagnozuota taip pat 6 tiriamiesiems (9,8 %). SBP buvo diagnozuotas 23 (37,7 %) tiriamiesiems.
27 pacientams (44,3 %) IPT dieną buvo skiriamas gydymas vazopresoriais, taip pat 27 (44,3 %) taikyta dirbtinė plaučių ventiliacija (DVP), 28 (45,9 %) rentgenologiškai nustatyta plaučių edema. 37 tiriamiesiems (60,7 %) IPT dieną buvo anurija (paros šlapimo kiekis < 100 ml), 16 (26,2 %) – oligurija (100–500 ml), 8 pacientams (13,1 %) paros šlapimo kiekis buvo didesnis nei 500 ml. 41 pacientui (67,2 %) po gydymo IPT pradžios išsivystė šokas: 31 (50,8 %) – sepsinis, 10 (16,4 %) – hipovoleminis. 27 (44,3 %) bet kuriuo metu stacionarizavimo eigoje buvo mikrobiologiškai patvirtinta bakterinė infekcija: 13 (21,3 %) – sukėlėjas išaugintas iš šlapimo, 11 (18 %) – iš kraujo, 10 (16,4 %) – iš bronchų sekreto, 6 (9,8 %) – iš ascito, 3 (4,9 %) – iš pažeistų minkštųjų audinių.
Tiriamųjų laboratoriniai ir hemodinamikos duomenys pateikti 3 lentelėje.
3 lentelė. Laboratorinai, hemodinamikos ir prognostinių sistemų tiriamųjų duomenys.
Laboratoriniai žymenys Vidurkis (SN) Laboratoriniai žymenys Vidurkis (SN)
Hemoglobinas, g/l 95,7 (21) pH 7,1 (1,1)
21
Trombocitai, x 109/l 141,8 (97,3) PaO2, mmHg 85,2 (29,5)
Serumo natris, mmol/l 129,5 (5,9) PaCO2, mmHg 27,1 (9,1)
Serumo kalis, mmol/l 4,9 (1,1) SaO2, % 93,4 (10,1)
Serumo kreatininas, μmol/l 455,2 (205,5) Hemodinamikos žymenys Vidurkis (SN)
GFG, ml/min/1,73 m2 13,9 (9,9) PaO2 / FiO2 177,8 (97,9)
Šlapalas, mmol/l 27,8 (12,7) VAS, mm Hg 77,7 (14,5)
Bendras serumo bilirubinas, μmol/l
231,2 (201,5) CVS, cm H2O 15,4 (11,4)
Albuminas, g/l 24,6 (5,5) Prognostinių sistemų balai Vidurkis (SN)
TNS 2,02 (0,7) MELD, balai 26,6 (5,9)
AST, IU/l 193,2 (238,5) MELD-Na, balai 29,3 (5,4)
ALT, IU/l 64,1 (71,4) CP, balai 12,5 (1,5)
GGT, IU/l 221,3 (242,7) SOFA, balai 12,7 (3,1)
ŠF, IU/l 148,6 (91,9) CLIF-SOFA, balai 17,1 (3,9)
12.2 Hepatorenalinio sindromo etiologija ir jį provokuojantys veiksniai
Visiems tiriamiesiems buvo diagnozuota KC, kurios etiologija 28 (45,9 %) pacientams buvo alkoholinė kepenų liga, 16 (26,2 %) – virusinis hepatitas C (VHC), 2 (3,3 %) – virusinis hepatitas B (VHB), 1 pacientas (1,6 %) sirgo pirmine biliarine kepenų ciroze. 19 pacientų (31,1 %) nustatyta kriptogeninė kepenų cirozė.
Veiksniai, galėję išprovokuoti HRS, nustatyti 39 (63,9 %) tiriamiesiems. Galimi HRS rizikos veiksniai 32 pacientams (52,5 %) buvo stacionare nustatyta bakterinė infekcija (įskaitant SBP), 11 (18 %) – didesnės nei 4 l paracentezės, neskiriant albumino, 9 (14,8 %) – gausus alkoholio vartojimas mėnesį iki stacionarizavimo, 5 (8,2 %) – stacionarizuojant ar stacionarizavimo metu nustatytas kraujavimas iš virškinimo kanalo, 1 (1,6 %) – ne vėliau kaip prieš mėnesį iki HRS diagnozės nustatymo atlikta chirurginė intervencija.
22
12.3 Hepatorenalinio sindromo gydymas inkstų pakaitine terapija
Vidutinė trukmė nuo HRS diagnozės nustatymo iki IPT pradžios buvo 7,7 (11,2) dienos (nuo 0 iki 56). 22 (36,1 %) tiriamiesiems IPT pradėta tebesigydant terapinio profilio skyriuje, 39 (63,9 %) – intensyvios terapijos skyriuje. Vienam pacientui vidutiniškai atliktos 5,4 (7) IPT procedūros (nuo 1 iki 41). 45 (73,8 %) tiriamiesiems taikyta paprasta HD, 9 (14,8 %) – ITIPT metodai, 7 (11,5 %) – kombinuotas gydymas (HD ir ITIPT). Vidutinė suminė IPT trukmė buvo 27,4 (52,5) valandos. HD procedūrų suminė trukmė buvo 15,1 (21,6) h, ITIPT – 27,5 (36,5) h, kombinuotos IPT – 117 (166,5) h. Visi pacientai, kuriems taikytas kombinuotas gydymas IPT, buvo pradėti gydyti paprasta HD. IPT trukmė, palyginus skirtingus IPT metodus, skyrėsi statistiškai reikšmingai (p = 0,001).
12.4 Hepatorenalinio sindromo išeitys
Visi tiriamieji mirė. Vienam pacientui atlikta kepenų transplantacija, tačiau po operacijos būklė išliko kritiškai sunki ir pacientas mirė dėl intracerebrinės hemoragijos. Vidutinė pacientų išgyvenamumo trukmė nuo HRS diagnozės nustatymo buvo 18 ± 2,9 d. 5 dienas po HRS diagnozės nustatymo išgyveno 80 %, 10 dienų – 44,6 %, 30 dienų – 16,4 % tiriamųjų. 21 (34,4 %) pacientas mirė nuo sepsio ar progresuojant sepsiniam šokui, 11 (18 %) – nuo pneumonijos ir kvėpavimo funkcijos nepakankamumo progresavimo, 9 (14,8 %) – nuo nesustabdomo kraujavimo iš virškinimo kanalo, 3 (4,9 %) – nuo intracerebrinės hemoragijos, likę 17 (27,8 %) – nuo kepenų nepakankamumo progresavimo.
12.5 Pacientų su hepatorenaliniu sindromu išgyvenamumo analizė
Tiriant įvairių veiksnių prognostinę reikšmę pacientų išgyvenamumui, nustatyta, kad tiriamųjų išgyvenamumo trukmė buvo statistiškai reikšmingai trumpesnė, kai HRS gydymui neskirta albumino tirpalo į veną, kai buvo taikyti ITIPT metodai, kai pirmą IPT dieną buvo atliekama DPV ar skirtas gydymas vazopresoriais. Pacientų trumpesniam išgyvenamumui turėjo įtakos šie laboratorinių ir hemodinamikos žymenų nuokrypiai IPT pradžios dieną: hemoglobinas ≤ 110 g/l, šlapalas > 22 mmol/l, TNS > 1,8, ALT padidėjimas daugiau nei viršutinė normos riba, standartinis kraujo bazių ekscesas ≤ -21 mmol/l, PaO2 ≤ 99
23 buvo sukelta VHC, išgyvenamumo trukmė buvo statistiškai reikšmingai trumpesnė, palyginus su kitos etiologijos KC (4 lentelė).
4 lentelė. Hepatorenaliniu sindromu sirgusių pacientų vienmatė išgyvenamumo analizė.
Analizuojami veiksniai Išgyvenamumo vidurkis
Dienos ± SP p
Veiksniai, susiję su pacientu, jo būkle
Amžius ≤ 42 m. > 42 m. 27 ± 7,9 16,1 ± 2,9 0,139 Lytis Vyriška Moteriška 21,2 ± 5,2 15,2 ± 3 0,303
Šokas, išsivystęs po IPT pradžios Nėra Sepsinis Hipovoleminis 25,8 ± 7,6 13,4 ± 2,7 17,2 ± 4,8 0,195
Vazopresorių skyrimas pirmą IPT dieną Taip Ne 11,7 ± 2,5 22,8 ± 4,6 0,030
DPV taikymas pirmą IPT dieną Taikyta Netaikyta 11,6 ± 2,8 23,4 ± 4,7 0,017
Paros šlapimo kiekis
Anurija (< 100 ml) Oligurija (100–500 ml) Neoligurija (501–2000 ml) 15,4 ± 3,3 17,3 ± 5,2 27 ± 10,5 0,426
Veiksniai, susiję su kepenų liga
Kepenų cirozės etiologija – VHC Taip Ne 7,3 ± 1 21,5 ± 3,7 0,006
Kepenų cirozės etiologija – VHB Taip Ne 17 ± 6,1 18 ± 3 0,751
Kepenų cirozės etiologija – alkoholinė kepenų liga
Taip Ne
18,8 ± 5,4 17,7 ± 3,1
0,838
Kepenų cirozės etiologija – kriptogeninė Taip Ne 23,1 ± 4,7 16 ± 3,8 0,170 SBP Taip Ne 18,8 ± 4,2 16,8 ± 3,6 0,502
24
Vartų venos trombozė Yra
Nėra
14,3 ± 6,8 18,4 ± 3,2
0,526
Albumino skyrimas Skirtas
Neskirtas
21,6 ± 3,9 12,6 ± 3,4
0,047
TIPS implantavimas Atliktas
Neatliktas
23 ± 4,6 17,6 ± 3,1
0,282
Veiksniai, susiję su hepatorenalinio sindromo gydymu
IPT metodai
Paprasta hemodializė Ilgos trukmės IPT metodai
Kombinuota IPT
20 ± 3,7 4,4 ± 1,1 23 ± 7,4
< 0,001
Laboratoriniai, hemodinamikos žymenys pirmą IPT dieną
Hemoglobinas ≤ 110 g/l > 110 g/l 8,3 ± 2,6 20,5 ± 3,5 0,019 Leukocitai ≤ 9 x 10 9/l > 9 x 109/l 20 ± 6,5 16,3 ± 2,8 0,710 Trombocitai ≤ 100 x 10 9/l > 100 x 109/l 15 ± 2,8 22,2 ± 5,8 0,298
Serumo natris ≤ 126 mmol/l
> 126 mmol/l
12,4 ± 3,4 20,7 ± 4
0,173
Serumo kalis ≤ 4,8 mmol/l
> 4,8 mmol/l
13,2 ± 2,7 23,2 ± 5,1
0,107
Serumo kreatininas ≤ 400 µmol/l
> 400 µmol/l 21,6 ± 4,7 13,5 ± 3,1 0,106 GFG ≤ 15 ml/min/1,73 m 2 > 15 ml/min/1,73 m2 11,5 ± 3,1 20,7 ± 3,9 0,120
Serumo šlapalas ≤ 22 mmol/l
> 22 mmol/l
22 ± 4,2 11,1 ± 3,1
0,015
Bendras serumo bilirubinas ≤ 100 µmol/l > 100 µmol/l 17,2 ± 5,1 17,6 ± 3,1 0,652 Albuminas ≤ 30 g/l > 30 g/l 17,9 ± 3,2 21,3 ± 7,4 0,560
25 TNS ≤ 1,8 > 1,8 24,1 ± 5,1 12,4 ± 2,6 0,042 AST Norma
> 3 kartų nuo normos viršutinės ribos
22,2 ± 5 13,3 ± 2,5
0,197
ALT Norma
> normos viršutinės ribos
25,7 ± 5,5 11 ± 1,8
0,012
GGT Norma
> normos viršutinės ribos
25,1 ± 8,2 15,2 ± 2,5
0,202
ŠF Norma
> normos viršutinės ribos
16,1 ± 6 17,4 ± 3,1 0,691 Kraujo pH ≤ 7,3 > 7,3 11,4 ± 2,9 17,2 ± 4 0,153
Standartinis kraujo bazių ekscesas ≤ -21 mmol/l > -21 mmol/l 4,6 ± 1,2 15,8 ± 2,8 0,002 PaO2 ≤ 99 mm Hg > 99 mm Hg 10,9 ± 2,5 20,2 ± 5,5 0,048 PaCO2 ≤ 26 mm Hg > 26 mm Hg 17,7 ± 3,7 10,2 ± 3 0,051 PaO2 / FiO2 ≤ 164 >164 9,6 ± 2,7 18,4 ± 4,2 0,019
Vidutinis arterinis kraujo spaudimas ≤ 70 mm Hg > 70 mm Hg 7,4 ± 1,7 23,8 ± 4,2 < 0,001
Centrinis veninis spaudimas ≤ 15 cm H2O > 15 cm H2O
22,7 ± 5,4 11,8 ± 1,7
0,387
Prognostinių skalių balai pirmą IPT dieną
MELD ≤ 23 balai > 23 balai 23,1 ± 8,2 16,1 ± 2,6 0,595 MELDNa ≤ 26 balai > 26 balai 20,4 ± 3,6 10,3 ± 4 0,057 CP ≤ 12 balų > 12 balų 24,3 ± 5,5 13,4 ± 2,9 0,066
26 SOFA ≤ 12 balų > 12 balų 21,5 ± 4,7 14,4 ± 3,3 0,193 CLIF-SOFA ≤ 16 balų > 16 balų 21,8 ± 4,7 14 ± 3,3 0,120
Atlikus daugiamatę analizę, nustatyta, kad nepriklausomai trumpesnį pacientų išgyvenamumą lėmė VHC KC etiologija (RS 7,880, 95 % PI 2,937–21,143, p < 0,001), PaO2 / FiO2 ≤ 164 (RS 7,251, 95 % PI
2,254–23,324, p = 0,001), VAS ≤ 70 mm Hg (RS 6,082, 95 % PI 2,359–15,685, p < 0,001), DPV taikymas pirmą IPT dieną (RS 4,077, 95 % PI 1,359–12,229, p = 0,012), serumo šlapalas > 22 mmol/l (RS 3,058, 95 % PI 1,413–6,615, p = 0,005), didesnis kaip 26 MELDNa balas (RS 2,399, 95 % PI 1,034–5,563, p = 0,041). Nustatytų reikšmingų veiksnių įtaka pacientų išgyvenamumui grafiškai pavaizduota 3 paveiksle.
27
C D
E F
3 pav. Bendras pacientų išgyvenamumas nuo hepatorenalinio sindromo diagnozės nustatymo datos,
priklausomai nuo: kepenų cirozės etiologijos (sukeltos virusinio hepatito C, ar ne) (A), PaO2 / FiO2 (B),
vidutinio arterinio kraujo spaudimo (C), dirbtinės plaučių ventiliacijos taikymo pirmą inkstų pakaitinės terapijos dieną (D), serumo šlapalo koncentracijos (E), MELDNa balo (F)
28
13. REZULTATŲ APTARIMAS
ŪIP dėl HRS sukelti vandens ir elektrolitų apykaitos, šarmų ir rūgščių pusiausvyros sutrikimai bei uremija yra koreguojami taikant IPT. Toks inkstus pavaduojantis gydymas gali būti atliekamas tol, kol arba pagerėja inkstų funkcija, arba pacientas miršta dėl gretutinių ligų ar komplikacijų. J. M. Belcheris šiuo atveju HD siūlo laikyti kaip vieną iš gyvybės palaikymo formų ir sprendimą dėl IPT naudos apsvarstyti ne tik pagal laboratorinius žymenis, bet ir atsižvelgiant į individualią klinikinę situaciją [56]. IPT rekomenduojama I tipo HRS sergantiems pacientams, kurie yra kandidatai kepenų transplantacijai, tačiau HD taikymo nauda likusiems pacientams vis dar yra diskusinis klausimas [40,57]. Mūsų atliktame tyrime beveik visą (98,4 %) tiriamųjų imtį sudarė pacientai, kuriems kepenų transplantacija nebuvo atlikta. Be to, visiems pacientams diagnozuotas I tipo HRS, kurio prognozė yra itin prasta.
HRS išsivysto pacientams, sergantiems pažengusia kepenų liga. Pažymėtina, kad ne visada pavyksta nustatyti tikslią ŪIP priežastį sergantiems KC. Taigi, tyrimuose dažniau yra analizuojamas ne HRS, o įvairios kilmės ŪIP sergantiems KC [4,9,39,58]. Visgi, net ir skirtingos kilmės ŪIP ir KC sergančių pacientų prognozė yra panaši. Pavyzdžiui, prospektyvaus tyrimo metu reikšmingo išgyvenamumo skirtumo tarp pacientų, kuriems ŪIP sukėlė HRS ar ŪKN, nebuvo [58]. ŪIP ir KC sergančių pacientų mirštamumas yra didelis: nuo 26 % visų tokių stacionarizuotų pacientų iki 94 % intensyvios terapijos skyriuje gydytų ligonių [59–61].
Tyrimų, nagrinėjančių HRS gydymą IPT, kai kepenų transplantacija neatlikta, yra nedaug [40,62,63]. Viename panašiame tyrime nustatyta, kad tik 26,7 % tiriamųjų su CP C funkcine klase išgyveno 30 dienų nuo HRS diagnozės momento [40]. Šiame moksliniame darbe beveik visi (98,4 %) pacientai buvo C funkcinės klasės pagal CP ir 30 dienų išgyvenamumas taip pat buvo mažas – 16,4 %. Mūsų tyrime vidutinė pacientų išgyvenamumo trukmė nuo HRS diagnozės nustatymo buvo 18 d. (anksčiau minėtame tyrime – 21 d. [40]).
Nustatyta, kad daugiau kaip 70 % I tipo HRS atvejų yra susiję su provokuojančiais veiksniais [64]. Mūsų tyrimo rezultatai panašūs: veiksniai, galėję išprovokuoti HRS, nustatyti beveik 64 % tiriamųjų. Daugiau nei pusei tiriamųjų tai buvo bakterinė infekcija (įskaitant SBP). Literatūros duomenimis, trečdaliui KC su ascitu sergančių pacientų, kuriems stacionarizavimo metu nustatoma bakterinė infekcija, išsivysto ŪIP [65]. Beveik penktadaliui mūsų tiriamųjų HRS buvo susijęs su didesnėmis nei 4 l paracentezėmis neskiriant albumino. Yra žinoma, kad atliekant didelio tūrio (4–6 l per dieną) paracentezes ir neskiriant albumino, 21 % atvejų išsivysto HRS [66]. Pusei mūsų tiriamųjų HRS gydymui (taip pat atliekant didelio tūrio paracentezes iki HRS diagnozės) albumino tirpalas neskirtas. Vienmatės analizės metu nustatyta, kad
29 pacientai, kuriems albuminas neskirtas, išgyveno trumpiau, palyginus su tais, kuriems jis skirtas (12,6 ± 3,4 d. vs. 21,6 ± 3,9 d., p = 0,047), tačiau daugiamatė analizė plazmos tūrio didinimo albuminu, kaip nepriklausomo prognostinio išgyvenamumo veiksnio, neparodė.
Dviejuose tyrimuose, analizuojančiuose I tipo HRS išeitis, priklausomai nuo to, taikyta IPT ar ne, statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta [62,63]. Zhango su bendraautoriais atlikta daugiamatė analizė, įtraukus gydymą IPT ir tiriamųjų duomenis (amžių, lytį, rasę, KC etiologiją, serumo kreatininą ir VAS), parodė, kad vienintelis nepriklausomas 180 d. išgyvenamumą lemiantis veiksnys buvo KC etiologija (p = 0,005): 71,4 % išgyvenusiųjų 180 d. sirgo virusine KC, 23,8 % – alkoholine kepenų liga, 4,8 % – kitos etiologijos KC. Dar viename tyrime, nagrinėjančiame I tipo HRS prognostinius veiksnius, taip pat nustatyti reikšmingi skirtumai priklausomai nuo KC etiologijos: mažiausias išgyvenamumas nustatytas alkoholine kepenų liga sergančių pacientų (8 d.) [57]. Mūsų tyrime gauti rezultatai taip pat patvirtina, kad KC etiologija yra susijusi su HRS sergančių pacientų išgyvenamumu. Atlikus daugiamatę analizę, nustatėme, kad VHC KC etiologija buvo veiksnys, nepriklausomai lėmęs trumpesnį tiriamųjų išgyvenamumą: pacientų, kuriems diagnozuotas VHC, vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 7,3 ± 1 d., o likusių, kuriems KC buvo kitos kilmės, išgyvenamumas siekė 21,5 ± 3,7 d. (p = 0,006). Kitų etiologijų KC (VHB, alkoholinės kepenų ligos ir kriptogeninės) įtakos išgyvenamumui neturėjo. Anksčiau aptartuose tyrimuose virusinės kilmės (VHC ir VHB) KC laikyta viena grupe, todėl rezultatų palyginti negalime, nes mūsų tyrime šios grupės atskirtos. Nepaisant to, kad KC etiologijos įtaka HRS sergančių pacientų išgyvenamumui nustatyta ne viename tyrime, kol kas duomenys apie tai, kuri KC sukėlusi priežastis lemia prasčiausias išeitis, išlieka prieštaringi. Mūsų tyrime nustatėme, kad nepriklausomi veiksniai, susiję su trumpesniu pacientų išgyvenamumu, buvo VAS ≤ 70 mm Hg (p < 0,001), PaO2 / FiO2 ≤ 164 (p = 0,001), DPV taikymas pirmą
IPT dieną (p = 0,012). Panašūs rezultatai gauti ir kituose tyrimuose, nagrinėjančiuose HRS gydymą IPT [40,62]. Viename iš tyrimų nustatyta, kad DPV taikymas buvo nepriklausomas prognostinis trumpesnio išgyvenamumo veiksnys [40], kitame tyrime vienmatė analizė parodė, kad pacientai su žemu VAS išgyveno trumpiau [62]. Galima daryti išvadą, kad trumpesnis IPT dėl HRS gydomų pacientų išgyvenamumas yra susijęs su jų kritiškai sunkia būkle. Šią prielaidą pagrindžia ir mūsų tyrimo rezultatai – paprasta HD gydyti pacientai išgyveno ilgiau nei tie, kuriems taikyti ITIPT metodai (20 ± 3,7 vs. 4,4 ± 1,1 d., p < 0,001). Tokius išgyvenamumo skirtumus paaiškina tai, kad IPT metodo pasirinkimas priklausė nuo paciento būklės. Sunkesnės būklės, hemodinamiškai nestabiliems pacientams buvo teikiama pirmenybė gydyti ITIPT. Panašūs rezultatai gauti ir anksčiau aptartame tyrime, kuriame taip pat ITIPT grupės pacientai buvo sunkesnės būklės IPT pradžios dieną (didesni APACHE II, MELD balai) [40]. Dėl šios priežasties IPT metodo tiesioginės įtakos pacientų išgyvenamumui vertinti negalima. Visgi, mūsų tyrimo rezultatai
30 prisideda prie anksčiau iškeltos prielaidos, kad kritiškai sunkios būklės pacientams IPT taikymas išgyvenamumo nepailgina [40,56,62].
Nustatėme, kad pacientai su aukštesniais prognostinių skalių (MELD, MELDNa, CP, SOFA, CLIF-SOFA) balais, apskaičiuotais pirmą IPT dieną, išgyvena trumpiau, tačiau reikšmingų išgyvenamumo skirtumų, priklausomai nuo nustatytos slenkstinės reikšmės, nerasta (p > 0,05). Net keliuose tyrimuose nustatyta MELD balo prognostinė reikšmė HRS sergančių pacientų išgyvenamumui [4,17,58,65,67,68]. Visgi, neaišku, ar šiuos rezultatus galima pritaikyti IPT dėl I tipo HRS gydytų pacientų populiacijai, nes atliktuose tyrimuose ne visada ŪIP priežastis buvo tik HRS, be to, ne visi tiriamieji gydyti IPT ir prognostinių skalių balai dažniausiai apskaičiuoti ŪIP diagnozės dieną (mūsų tyrime naudoti paskutiniai duomenys prieš IPT pradžią). Alessandria ir kiti tyrime nustatyta, kad MELD balas buvo veiksnys, nepriklausomai lėmęs trumpesnį HRS sirgusių pacientų išgyvenamumą [17]. Nepaisant to, autoriai pabrėžė, kad I tipo HRS sergančių pacientų prognozė buvo ypač prasta ir nuo MELD balo beveik nepriklausė. Priešingai, II tipo HRS sergančių pacientų išeitys nuo MELD balo priklausė – didėjant MELD balui, pacientų 3 mėn. išgyvenamumo tikimybė mažėjo eksponentiškai. Kadangi visi mūsų tiriamieji buvo gydyti dėl I tipo HRS, galima daryti prielaidą, kad MELD balas prognostinės reikšmės neturėjo dėl tos pačios priežasties.
Mūsų tyrimo naujumas yra MELDNa balo prognostinės reikšmės I tipo HRS sergantiems pacientams analizė. MELDNa balas yra skaičiuojamas įtraukus serumo natrio koncentraciją ir nuo 2016 m. yra oficialiai rekomenduojamas Amerikos organų paieškos ir transplantacijos tinklo (OPTN). Pagal vienmatę analizę arčiausiai pasirinkto patikimumo lygmens reikšmės iš visų prognostinių skalių buvo MELDNa balai (pacientai, kurių MELDNa ≤ 26, išgyveno 20,4 ± 3,6 d., kurių > 26 balų – 10,3 ± 4 d.,
p = 0,057). Atlikus daugiamatę analizę, nustatyta, kad iš visų prognostinių skalių taip pat tik MELDNa balas
31
14. IŠVADOS
1. Beveik trečdaliui pacientų HRS išsivystė dėl alkoholinės kepenų ligos, dar trečdaliui – dėl kriptogeninės kepenų cirozės. Daugiau nei ketvirtadalis tiriamųjų sirgo VHC sukelta kepenų ciroze. Beveik dviem trečdaliams tiriamųjų nustatyti veiksniai, galėję išprovokuoti HRS. Pusei pacientų prieš HRS išsivystymą diagnozuota bakterinė infekcija ar SBP, beveik penktadaliui atliktos didesnės nei 4 l paracentezės, neskiriant albumino tirpalo į veną.
2. Vidutinė trukmė nuo HRS diagnozės nustatymo iki IPT pradžios buvo 7,7 d. Beveik trims ketvirtadaliams pacientų taikyta paprasta HD, ITIPT reikėjo ketvirtadaliui tiriamųjų. Vienam pacientui vidutiniškai atliktos 5,4 IPT procedūros, kurių suminė trukmė buvo 27,5 h.
3. Visi HRS sirgę tiriamieji mirė. Vidutinė pacientų gyvenimo trukmė nuo HRS diagnozės nustatymo momento buvo 18 d., 30 dienų nuo diagnozės nustatymo išgyveno tik 16,4 % tiriamųjų. Dažniausios mirties priežastys buvo sepsis ar sepsinio šoko progresavimas, pneumonija ir kvėpavimo nepakankamumas.
4. Trumpesnį HRS sirgusių ir IPT gydytų pacientų išgyvenamumą lėmė VHC sukelta kepenų cirozė, žemas PaO2 / FiO2 irVAS, DPV poreikis pirmą IPT dieną, aukšta serumo šlapalo koncentracija ir aukštas
32
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Kadangi I tipo HRS dažniausiai vystosi dėl provokuojančių veiksnių ir pacientų išgyvenamumo prognozė prasta, didžiausias dėmesys turėtų būti skiriamas HRS prevencijai KC sergantiems pacientams. Diagnozavus HRS, IPT taikymas turėtų būti sprendžiamas atsižvelgus į individualią klinikinę situaciją.
1. KC sergantiems pacientams būtina laiku diagnozuoti ir gydyti bakterines infekcijas (ypač SBP). Profilaktinis gydymas antibiotikais turėtų būti taikomas rizikos grupės pacientams (po kraujavimo iš virškinimo kanalo, esant sunkiai kepenų ligai ir mažai bendrojo baltymo koncentracijai (< 15 g/l) ascitiniame skystyje ar persirgus SBP).
2. Albumino tirpalo infuzijos į veną plazmos tūriui didinti turėtų būti skiriamos HRS profilaktikai KC sergantiems pacientams, kuriems atlikta didelio tūrio gydomoji paracentezė ar nustatytas SBP. Be to, albumino skyrimas reikalingas ir pacientams, kuriems HRS yra įtariamas ar jau diagnozuotas (kartu su vazokonstriktoriais).
3. HRS sergantiems pacientams, kurie nėra kandidatai kepenų transplantacijai, IPT nauda turėtų būti apsvarstyta atsižvelgiant į tai, kad kritiškai sunkios būklės ligoniams IPT išgyvenamumo nepailgina.
4. Verta apsvarstyti MELDNa prognostinės skalės taikymą klinikinėje praktikoje, nes ji geriau nei MELD atspindi trumpąją išgyvenamumo prognozę sergantiems KC ir I tipo HRS.
33
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Nadim MK, Kellum J a, Davenport A, Wong F, Davis C, Pannu N, et al. Hepatorenal syndrome: the 8th international consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care [Internet]. BioMed Central Ltd; 2012;16(1):R23 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/cc11188
2. Garcia-Tsao G, Parikh CR, Viola A. Acute kidney injury in cirrhosis. Hepatology. 2008. p. 2064–77. 3. Martín-Llahí M, Guevara M, Torre A, Fagundes C, Restuccia T, Gilabert R, et al. Prognostic
importance of the cause of renal failure in patients with cirrhosis. Gastroenterology. 2011;140(2):488–96.
4. Thabut D, Massard J, Gangloff A, Carbonell N, Francoz C, Nguyen-Khac E, et al. Model for end-stage liver disease score and systemic inflammatory response are major prognostic factors in patients with cirrhosis and acute functional renal failure. Hepatology. 2007;46(6):1872–82.
5. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Postgrad Med J. 2008;84(998):662–70.
6. Boyer TD, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L, Appenrodt B, et al. Impact of liver transplantation on the survival of patients treated for hepatorenal syndrome type 1. Liver Transplant. 2011;17(11):1328–32.
7. Wilkinson SP, Weston MJ, Parsons V, Williams R. Dialysis in the treatment of renal failure in patients with liver disease. Clin Nephrol [Internet]. 1977;8(1):287–92 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/884909
8. Al-Khafaji A, Nadim MK, Kellum J a. Hepatorenal disorders. Chest. 2015;148(2):550–8.
9. Keller F, Heinze H, Jochimsen F, Passfall J, Schuppan D, Büttner P. Risk factors and outcome of 107 patients with decompensated liver disease and acute renal failure (including 26 patients with hepatorenal syndrome): the role of hemodialysis. Ren Fail. 1995;17(December 2015):135–46. 10. Baraldi O, Valentini C, Donati G, Comai G, Cuna V, Capelli I, et al. Hepatorenal syndrome: Update
on diagnosis and treatment. World J Nephrol. 2015;4(5):511–20.
11. Fukazawa K, Lee HT. Updates on hepato-renal syndrome. J Anesth Clin Res. 2013;4(9):1–8. 12. Ruiz-Del-Arbol L, Monescillo A, Arocena C, Valer P, Ginès P, Moreira V, et al. Circulatory function
34 13. Møller S, Hobolth L, Winkler C, Bendtsen F, Christensen E. Determinants of the hyperdynamic circulation and central hypovolaemia in cirrhosis. Gut [Internet]. 2011;60(9):1254–9 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21504996
14. Arroyo V, Fernández J. Relationship between systemic hemodynamics, renal dysfunction, and fluid retention in cirrhosis. Clin Liver Dis. 2013;2(3):120–2.
15. Urrunaga NH, Mindikoglu AL, Rockey DC. Renal dysfunction in cirrhosis. Curr Opin Gastroenterol [Internet]. 2015;31(3):215–23 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25763790
16. Solà E, Guevara M, Ginès P. Current treatment strategies for hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis [Internet]. 2013;2(3):136–9 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/cld.209
17. Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M, Restuccia T, Jimenez W, Arroyo V, et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: Relevance to liver transplantation. Hepatology. 2005;41(6):1282–9.
18. Graupera I, Cardenas A. Diagnostic approach to renal failure in cirrhosis. Clin Liver Dis. 2013;2(3):128–31.
19. Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology. 1996. p. 164–76. 20. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal
syndrome in cirrhosis. Postgrad Med J [Internet]. 2008;84(998):662–70 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1954971/?tool=pmcentrez
21. Sherman DS, Fish DN, Teitelbaum I. Assessing renal function in cirrhotic patients: Problems and pitfalls. American Journal of Kidney Diseases. 2003. p. 269–78.
22. Pirlich M, Schütz T, Spachos T, Ertl S, Weiss ML, Lochs H, et al. Bioelectrical impedance analysis is a useful bedside technique to assess malnutrition in cirrhotic patients with and without ascites. Hepatology [Internet]. 2000;32(6):1208–15 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11093726
23. Figueiredo F a, Dickson ER, Pasha TM, Porayko MK, Therneau TM, Malinchoc M, et al. Utility of standard nutritional parameters in detecting body cell mass depletion in patients with end-stage liver disease. Liver Transpl. 2000;6(5):575–81.
35 24. Francoz C, Glotz D, Moreau R, Durand F. The evaluation of renal function and disease in patients with cirrhosis. J Hepatol [Internet]. European Association for the Study of the Liver; 2010;52(4):605– 13 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2009.11.025
25. Wong F, Nadim MK, Kellum J a, Salerno F, Bellomo R, Gerbes A, et al. Working Party proposal for a revised classification system of renal dysfunction in patients with cirrhosis. Gut. 2011;60(5):702– 9.
26. Munoz SJ. The Hepatorenal Syndrome. Medical Clinics of North America. 2008. p. 813–37. 27. Low G, Alexander GJM, Lomas DJ. Hepatorenal Syndrome : Aetiology , Diagnosis , and Treatment.
2015;2015.
28. Verna EC, Brown RS, Farrand E, Pichardo EM, Forster CS, Sola-Del Valle DA, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts mortality and identifies acute kidney injury in cirrhosis. Dig Dis Sci. 2012;57(9):2362–70.
29. Fagundes C, Pépin MN, Guevara M, Barreto R, Casals G, Solà E, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin as biomarker in the differential diagnosis of impairment of kidney function in cirrhosis. J Hepatol. 2012;57(2):267–73.
30. Cárdenas A, Ginès P. A Patient With Cirrhosis and Increasing Creatinine Level: What Is It and What to Do? Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(12):1287–91.
31. Ginès P, Guevara M, Arroyo V, Rodés J. Hepatorenal syndrome. Lancet [Internet]. 2003
Nov;362(9398):1819–27 [cited 2016 Mar 01]. Available from:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673603149033
32. Pere Gines, Paolo Angeli, Kurtz lenz, Soren Moller, Kevin Moore, Richard Moreau, Carlo Merkel GG-T. Clinical Practice Guidelines EASL clinical practice guidelines on the management of ascites , spontaneous bacterial peritonitis , and hepatorenal syndrome in cirrhosis Clinical Practice Guidelines. J Hepatol. 2010;53(May):397–417.
33. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W, Shuhart MC, Davis GL, et al. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology. 2007. p. 922–38.
34. Fagundes C, Ginès P. Hepatorenal syndrome: A severe, but treatable, cause of kidney failure in cirrhosis. Am J Kidney Dis. 2012;59(6):874–85.
35. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology. 2010;51(2):576–84.
36 36. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Terlipressin for hepatorenal syndrome. In: Gluud LL, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley &
Sons, Ltd; 2012 [cited 2016 Mar 01]. Available from:
http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD005162.pub3
37. Egerod Israelsen M, Gluud LL, Krag a. Acute kidney injury and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2015;30(2):236–43 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25160511
38. Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: An update. Hepatology. 2009. p. 1321.
39. Wong L, Blackley M, Andreoni K, Chin H, Falk R, Klemmer P. Survival of liver transplant candidates with acute renal failure receiving renal replacement therapy. Kidney Int [Internet]. 2005;68(1):362–70 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(15)50846-6/pdf
40. Witzke O, Baumann M, Patschan D, Patschan S, Mitchell A, Treichel U, et al. Which patients benefit from hemodialysis therapy in hepatorenal syndrome? J Gastroenterol Hepatol. 2004;19(12):1369– 73.
41. Davenport A, Bouman C, Kirpalani A, Skippen P, Tolwani A, Mehta RL, et al. Delivery of renal replacement therapy in acute kidney injury: what are the key issues? Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(3):869–75.
42. Bellomo R, Cass A, Cole L, Finfer S, Gallagher M, Lo S, et al. Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients. N Engl J Med [Internet]. 2009;361(17):1627–38 [cited 2016 Mar 01]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19846848
43. Palevsky PM, Zhang JH, O’Connor TZ, Chertow GM, Crowley ST, Choudhury D, et al. Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl J Med [Internet].
2008;359(1):7–20 [cited 2016 Mar 01]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2574780/?tool=pmcentrez
44. Davenport A, Will EJ, Davison AM. Effect of renal replacement therapy on patients with combined acute renal and fulminant hepatic failure. Kidney international. Supplement. 1993.
45. Davenport A. Continuous renal replacement therapies in patients with liver disease. Semin Dial. 2009;22(2):169–72.
46. Howard CS, Teitelbaum I. Renal replacement therapy in patients with chronic liver disease. Seminars in Dialysis. 2005. p. 212–6.
