1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA
Oresta Kriukelytė
6 kursas, 14 grupė
LEIDŽIAMO Į POODĮ IR TABLETĖMIS VARTOJAMO METOTREKSATO VEIKSMINGUMO, SAUGUMO IR TOLERAVIMO PALYGINAMASIS TYRIMAS TARP
SERGANČIŲ VIDUTINIO SUNKUMO IR SUNKIA ŽVYNELINE PACIENTŲ
Mokslinis darbas
Medicinos vientisųjų studijų programa
Darbo vadovas:
Doc. dr. Vesta Kučinskienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 2. SUMMARY ... 6 3. PADĖKA ... 8 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 85. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 8
6. SANTRUMPOS ... 9
7. SĄVOKOS ... 11
8. ĮVADAS ... 12
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 13
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 14
10. 1. Žvynelinės epidemiologija, įtaka gyvenimo kokybei ... 14
10.2. Ligos sunkumo vertinimas ir gydymo principai ... 15
10. 3. Sisteminis žvynelinės gydymas metotreksatu ... 15
11. TYRIMO METODIKA ... 20
11.1. Tiriamųjų kontingentas ir tyrimo vieta ... 20
11.2. Tiriamųjų įtraukimo ir neįtraukimo kriterijai ir grupių sudarymas ... 20
11.3 Tyrimo metodai ... 21
11. 4 Statistinė duomenų analizė ... 22
12. REZULTATAI ... 23
12.1. Bendrieji duomenys apie tiriamuosius ... 23
12.2. Tiriamųjų duomenys apie ligą ... 24
12.3. Gydymo metotreksatu veiksmingumo duomenys ... 26
12.4. Gyvenimo kokybės pokyčių duomenys ... 27
3
12.6. Laboratorinių tyrimų duomenys ... 30
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 31
14. IŠVADOS ... 33
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 33
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 34
4
1. SANTRAUKA
Autorius: Oresta Kriukelytė
Darbo pavadinimas: Leidžiamo į poodį ir tabletėmis vartojamo metotreksato veiksmingumo, saugumo ir
toleravimo palyginamasis tyrimas tarp sergančių vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline pacientų
Įvadas: Metotreksatas (MTX) yra pirmo pasirinkimo sisteminis vaistas skiriamas vidutinio sunkumo ir
sunkiai žvynelinei gydyti, kai neveiksmingas gydymas vietinio poveikio vaistais ir fototerapija, tačiau skiriant šio vaisto skirtingas formas (injekcinį tirpalą ar tabletes) stebimi reikšmingi MTX bioprieinamumo skirtumai. Tai svarbu, nes žvynelinės klinikinės gydymo išeitys priklauso nuo MTX dozės.
Tikslas: Nustatyti ir palyginti leidžiamo į poodį ir tabletėmis vartojamo MTX veiksmingumą, saugumą ir
toleravimą, gydant pacientus sergančius vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline.
Uždaviniai: 1) Nustatyti žvynelinės ploto ir sunkumo indeksą (PASI) bei dermatologinį gyvenimo
kokybės indeksą (DLQI) ir palyginti šių rodiklių pasikeitimą, skiriant leidžiamą į poodį arba tabletėmis vartojamą MTX sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline pacientams; 2) nustatyti nepageidaujamų reiškinių dažnį pagal apklausą ir laboratorinius tyrimus, naudojant leidžiamą į poodį arba tabletėmis vartojant MTX.
Tyrimo metodai: LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje 2014 m. gegužės mėn. – 2017 m. vasario
mėn. vykdytas prospektyvinis tyrimas. Atitikę įtraukimo kriterijus pacientai įtraukti į tyrimą. Tiriamieji suskirstyti į dvi grupes: 15 tiriamųjų leidžiamo į poodį MTX grupėje (L-MTX) ir 15 tiriamųjų kontrolinėje, tabletėmis vartojamo MTX grupėje (TAB-MTX). Gydymo veiksmingumas vertintas pagal PASI ir DLQI, saugumas – pagal klinikinių duomenų ir laboratorinių rodiklių dinamiką, toleravimas – pagal atsiradusius nepageidaujamus reiškinius naudojant MTX. Pirmojo vizito metu registruojama pradinė tiriamojo būklė ir skiriamas MTX, kiti duomenys renkami antro, trečio ir ketvirto vizitų metu pagal tyrimo protokolą. Tyrimui atlikti leidimą išdavė LSMU Bioetikos tyrimų komitetas.
Rezultatai: L-MTX ir TAB-MTX grupės tiriamieji nesiskyrė pagal amžių, lytį, sirgimo žvyneline trukmę.
Ketvirto vizito metu 50 % PASI balų pagerėjimą pasiekė 12 (92,3 %) tiriamųjų L-MTX grupėje ir 6 (50,0 %) tiriamieji TAB-MTX grupėje (p=0,019). Ketvirto vizito metu 75 % PASI balų pagerėjimą pasiekė 8 (61,5 %) tiriamieji L-MTX grupėje, o TAB-MTX grupėje - 2 (16,7 %) tiriamieji (p=0,022). Gydymo veiksmingumo įvertinimai pagal DLQI atskirų vizitų metu reikšmingai skyrėsi L-MTX grupėje: DLQI mediana lyginant su pirmu vizitu sumažėjo antro vizito metu (13,5 (0,0-23,0) vs. 3,50 (0,0-25), p=0,046), trečio (13,5 23,0) vs. 1,00 25,0), p=0,006) ir ketvirto vizito metu (13,5 23,0) vs. 7,00
(0,0-5
10,0), p=0,028); TAB-MTX grupėje DLQI kitimo dinamika reikšmingai nesiskyrė. Nepageidaujamų reiškinių dažnis pagal apklausos rezultatus tiriamosiose grupėse panašus. Nepageidaujamų reiškinių pagal laboratorinių tyrimų duomenis grupėse nenustatyta.
Išvados: Vartojantys L-MTX pacientai dažniau pasiekia PASI pagerėjimą 75 % po 3 mėn. gydymo.
Gyvenimo kokybės vertinimas geresnis tarp L-MTX naudojančių pacientų, lyginant su TAB-MTX vartojančiais pacientais. Nepageidaujamų reiškinių dažnumas nesiskiria tarp skirtingas MTX formas naudojančių pacientų. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai: pilvos skausmas, pykinimas, viduriavimas, bendras silpnumas.
6
2. SUMMARY
Author: Oresta Kriukelyte
Title of research: Effectiveness, safety and tolerance of subcutaneous and oral methotrexate in patients
with moderate to severe psoriasis
Introduction: Methotrexate (MTX) is a systemic treatment of choice for moderate to severe psoriasis if
topical medications and phototherapy are insufficient to control disease, however subcutaneous and oral MTX administration is different in term of bioavailability. This is important because clinical outcome of psoriasis treatment with MTX is dose dependent.
Aim: To assess the effect, safety and tolerance of subcutaneous methotrexate compared to oral
methotrexate in patients with moderate to severe psoriasis.
Objectives: 1) To assess Psoriasis Area and Severity Index (PASI) and Dermatology Life Quality Index
(DLQI), and to compare changes of these indexes after subcutaneous or oral administration of MTX; 2) To assess adverse effects evaluating survey and laboratory tests after subcutaneous or oral administration of MTX.
Methods: A prospective study of 30 patients was performed at Lithuanian University of Health Sciences
Hospital Kaunas Clinics, Department of Skin and Venereal Diseases, from May 2014 to February 2017. Patients who met the inclusion criteria were involved in the study. There were 15 patients in subcutaneous MTX group (L-MTX) and 15 patients in oral MTX group (TAB-MTX). Effectiveness was evaluated using PASI and DLQI, safety – evaluating clinical data and laboratory tests, tolerance – assessing adverse effects using subcutaneous or oral MTX. Baseline status of patient was registered during the first visit and MTX was prescribed, further data according to the study protocol were registered during the second, the third and the forth visit. The study was approved by the Local Bioethics Committee of the Lithuanian University of Health Sciences.
Results: There were no significant differences between two groups in terms of age, gender and duration
of psoriasis. At the fourth visit 50 % improvement of PASI score was reached in 12 (92.3 %) patients of L-MTX group and in 6 (50.0 %) patients of TAB-MTX group (p=0.019). At the fourth visit 75 % improvement of PASI score was reached in 8 (61.5 %) patients of L-MTX group and in 2 (16.7 %) patients of TAB-MTX group (p=0.022). Significant differences were detected in L-MTX group in treatment efficacy according to DLQI score evaluation during particular visits: median DLQI score compared with the first visit was significantly lower during the second visit (13,5 23,0) vs. 3,50 (0,0-25), p=0,046), the third (13,5 (0,0-23,0) vs. 1,00 (0,0-25,0), p=0,006) and the forth visit (13,5 (0,0-23,0)
7
vs. 7,00 (0,0-10,0), p=0,028); there were any significant differences in TAB-MTX group. There were any significant differences between two groups in terms of adverse effects according to survey. There were any adverse effects according to laboratory tests results.
Conclusions: Patients who use subcutaneous MTX reach 75 % improvement of PASI score after 3
months of MTX treatment more frequently compared with patients who use oral MTX. Life quality evaluation is better in patients using subcutaneous compared with oral MTX. There are no differences between different forms of MTX in terms of adverse effects. The most frequent adverse effects: abdominal pain, nausea, diarrhea, common weakness.
8
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju doc. dr. Vestai Kučinskienei, baigiamojo magistro darbo vadovei, už visokeriopą pagalbą ir palaikymą atliekant mokslinį darbą.
Esu dėkinga prof. dr. Skaidrai Valiukevičienei, Odos ir venerinių ligų klinikos vadovei, už suteiktą galimybę tirti šioje klinikoje gydomus pacientus.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti leidimą išdavė LSMU Bioetikos tyrimų komitetas (1 Priedas). Leidimo numeris: Nr. BEC–MF–467. Leidimo išdavimo data: 2014 05 02.
9
6. SANTRUMPOS
AICAR – aminoimidazolo-karboksiamino-ribonukleozidas (angl. aminoimidazole-carboxamide riboside) angl. – angliškai
ALP – šarminė fosfatazė (angl. alkaline phosphatase)
ALT – alanino aminotransferazė (angl. alanine aminotransferase) AST – aspartato aminotransferazė (angl. aspartate aminotransferase) CRB – C reaktyvus baltymas
DLQI – dermatologinis gyvenimo kokybės indeksas (angl. Dermatology Life Quality Index) DNR – deoksiribonukleorūgštis
ENG – eritrocitų nusėdimo greitis GAR - glicinamido ribonukleotidas GFG – glomerulų filtracijos greitis GGT – gama gliutamilo transferazė HBV – hepatito B virusas
HCV – hepatito C virusas
HLA – žmogaus leukocitų antigenas (angl. human leukocyte antigen) L-MTX – metotreksatas, naudojamas injekciniu tirpalu į poodį
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos MTX – metotreksatas (angl. Methotrexate)
m – metai
n – tiriamųjų skaičius p – reikšmingumo lygmuo
PASI – Žvynelinės ploto ir sunkumo indeksas (angl. Psoriasis Area and Severity Index)
PASI50 – 50 % PASI reikšmės pagerėjimas lyginant su pirmojo vizito metu įvertintu PASI balų skaičiumi PASI75 – 75 % PASI reikšmės pagerėjimas lyginant su pirmojo vizito metu įvertintu PASI balų skaičiumi PUVA – psoralenas ir UVA spinduliai
RA – reumatoidinis artritas RNR – ribonukleorūgštis sav – savaitė
TAB-MTX – metotreksatas vartojamas tabletėmis per burną TBC – tuberkuliozė
10
UV – ultravioletiniai spinduliai
UVB – ultravioletiniai spinduliai B tipo ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas
11
7. SĄVOKOS
Bioprieinamumas (biologinis įsisavinamumas) – farmakokinetikos sąvoka, apibūdinanti pavartotos vaisto dozės dalį, kuri nepakitusi pasiekia didįjį kraujotakos ratą.
Nepageidaujamas reiškinys - nenorimas neigiamas žmogaus organizmo atsakas pastebėtas vaistinio preparato naudojimo metu.
Toleravimas – nepasireiškimas nenorimo neigiamo žmogaus organizmo atsako vaistinio preparato naudojimo metu.
12
8. ĮVADAS
Žvynelinė – lėtinė, su imuninės sistemos pokyčiais susijusi uždegiminė liga, kuri gali pasireikšti rausvos spalvos aiškių ribų plokštelėmis ir/ar papulėmis, padengtomis žvynais, arba net sisteminiu uždegimu, kuris apima ne tik kūno odą, bet ir sąnarius, bei yra susijęs su vidaus organų pažeidimu [1, 2, 3]. Maždaug 2–5 % pasaulio gyventojų kenčia nuo žvynelinės [2]. Liga nevienodai dažnai pasireiškia įvairiose šalyse, sisteminės apžvalgos duomenimis suaugusiųjų žvynelinės dažnis svyruoja nuo 0,91 % (Jungtinėse Amerikos Valstijose) iki 8,50 % (Norvegijoje) [1]. Apie 90 % pacientų liga pasireiškia plokštelėmis ir vadinama plokšteline žvyneline [2]. Ligos sunkumas vertinamas remiantis standartizuota vertinimo skale - Žvynelinės ploto ir sunkumo indeksu (angl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) [12]. Plokštelinė žvynelinė pagal sunkumo laipsnį gali būti lengva (PASI ≤ 10), vidutinio sunkumo ir sunki (PASI > 10) [6, 12]. Ši lėtinė liga veikia pacientų emocinę, socialinę bei fizinę būklę ir turi reikšmingą neigiamą įtaką pacientų gyvenimo kokybei [8, 9].
Metotreksatas (MTX) yra pirmo pasirinkimo sisteminis vaistas skiriamas vidutinio sunkumo ir sunkiai žvynelinei gydyti, kai neveiksmingas gydymas vietinio poveikio vaistais ir fototerapija [6, 12, 18]. 1973 m. sukurtos pirmosios žvynelinės sisteminio gydymo gairės, įtraukiant ir MTX [19]. Nors sukaupta daug patirties skiriant MTX žvynelinei gydyti, tačiau vis dar nėra bendros nuomonės dėl vaisto skyrimo formos, pradinės gydymo dozės ir palaikomosios dozės, bei papildomai vartojamos folio rūgšties įtakos žvynelinės gydymo rezultatams [15]. Skiriant šio vaisto skirtingas formas (tabletes ar injekcinį tirpalą), stebimi reikšmingi MTX bioprieinamumo skirtumai [15, 19]. Tabletėmis vartojamo MTX bioprieinamumas 15 % sumažėja nei skiriant vaistą injekcijomis į raumenis [21]. Tai svarbu, nes žvynelinės klinikinės gydymo išeitys priklauso nuo MTX dozės [13, 22]. Jei nepasiekiamas laukiamas klinikinis atsakas arba jei blogai toleruojama tabletėmis vartojama MTX forma, ji gali būti keičiama į tokios pat dozės parenteriniu būdu skiriamą vaisto formą [20].
Nėra atlikta palyginamųjų tyrimų apie vidutinio sunkumo ir sunkios žvynelinės gydymo ypatumus bei išeitis vartojant leidžiamą į poodį (L-MTX) arba geriamą tabletėmis MTX (TAB-MTX), ir nėra rekomendacijų, kurią vaisto formą skirti pacientams, taikant ilgalaikį gydymą šiuo vaistu.
13
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Nustatyti ir palyginti vartojamo L-MTX ir TAB-MTX veiksmingumą, saugumą ir
toleravimą, gydant pacientus sergančius vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti žvynelinės ploto ir sunkumo indeksą (PASI) bei dermatologinį gyvenimo kokybės indeksą (DLQI) ir palyginti šių rodiklių pasikeitimą, skiriant L-MTX arba TAB-MTX, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline pacientams.
2. Nustatyti nepageidaujamų reiškinių dažnumą pagal apklausą ir laboratorinius tyrimus, vartojant L-MTX arba TAB-MTX.
14
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Žvynelinės epidemiologija, įtaka gyvenimo kokybei
Žvynelinė yra lėtinė, su imuninės sistemos pokyčiais susijusi uždegiminė liga, kuri gali pasireikšti rausvos spalvos aiškių ribų plokštelėmis ir/ar papulėmis, padengtomis žvynais, arba net sisteminiu uždegimu, kuris apima ne tik kūno odą, bet ir sąnarius, bei yra susijęs su vidaus organų pažeidimu [1, 2, 3]. Žvynelinės etiologija nėra pilnai išaiškinta, tačiau manoma, jog ligos pasireiškimas yra genetinių, imuninės sistemos disfunkcijos bei aplinkos veiksnių tarpusavio sąveikos rezultatas [2, 4, 5, 6].
Maždaug 2–5 % pasaulio gyventojų kenčia nuo žvynelinės [2]. Liga nevienodai dažnai pasireiškia įvairiose šalyse, sisteminės apžvalgos duomenimis suaugusiųjų žvynelinės dažnis svyruoja nuo 0,91 % (Jungtinėse Amerikos Valstijose) iki 8,50 % (Norvegijoje) [1]. Taip pat yra stebimas nevienodas ligos dažnis skirtingose geografinėse zonose: didesnis ligos paplitimas yra toliau nuo pusiaujo esančiose šalyse [1]. Apie 90 % atvejų liga pasireiškia plokštelėmis ir vadinama plokšteline žvyneline [2].
Skiriama I ir II tipo žvynelinė [6]. I tipo ligos pradžia iki 40-ųjų gyvenimo metų, būdinga teigiama šeiminė ligos anamnezė, susijusi su žmogaus leukocitų antigenais HLA-Cw6 ir HLA-DR (angl. human
leukocyte antigen, HLA); šiam tipui būdinga sunkesnė ligos eiga [5, 6]. II tipo žvyneline suserga vyresni
nei 40 metų žmonės, nebūdingas paveldimumas; šis tipas yra santykinai lengvesnės eigos [6].
Klinikiniai tyrimai parodė, kad žvynelinė sietina su kitomis gretutinėmis ligomis. Ji turi stiprų ryšį su ateroskleroze, II tipo cukriniu diabetu bei metaboliniu sindromu ir yra nepriklausomas miokardo infarkto rizikos veiksnys [7].
Ši lėtinė liga veikia pacientų emocinę, socialinę bei fizinę būklę ir turi reikšmingą neigiamą įtaką pacientų gyvenimo kokybei [8, 9]. Lietuvoje atliktoje sisteminėje literatūros apžvalgoje apie sergančiųjų žvyneline gyvenimo kokybės tyrimus nustatyti pagrindiniai veiksniai, kurie turi įtakos pacientų gyvenimo kokybei: jaunas sergančiųjų amžius (18 - 45 m.), moteriškoji lytis, bėrimai matomose kūno vietose bei nagų pažeidimai [10, 11]. Daugiau nei pusei žmonių žvynelinė turi neigiamą poveikį jų psichologinei būklei [10, 11]. Žvynelinės pasireiškimas gali turėti įtakos sergančiojo savęs vertinimui ir socialiniams kontaktams, vienišumas ir socialinė izoliacija gali neigiamai veikti paciento psichinę būklę [9]. Ši liga taip pat susijusi su neigiama ekonomine įtaka [8]. Pirmiausia, dėl ilgalaikio ir brangaus gydymo, antra - sukeliami simptomai mažina žmonių darbingumą bei produktyvumą, o tai sąlygoja praleistas darbo
15
dienas; be to sergantieji žvyneline yra rečiau samdomi darbdavių, taigi visa tai lemia žemesnes pajamas [2, 8].
10.2. Ligos sunkumo vertinimas ir gydymo principai
Ligos sunkumas vertinamas remiantis standartizuota vertinimo skale - PASI [12]. Plokštelinė žvynelinė pagal sunkumo laipsnį gali būti lengva (PASI ≤ 10), vidutinio sunkumo ir sunki (PASI > 10) [6, 12]. Ligos įtaka gyvenimo kokybei vertinama DLQI [12]. Atsižvelgiant į ligos formą, sunkumo laipsnį ir įtaką gyvenimo kokybei yra numatomas pacientui tinkamiausias gydymas: vietinis, sisteminis ar kombinuotas.
Lengvo laipsnio žvynelinei skiriamas vietinis gydymas, vidutinio ir sunkaus laipsnio – vietinis ir/arba sisteminis gydymas bei kartu gali būti taikomos papildomos gydymo priemonės (klimato terapija, psichosocialinė terapija) [6, 12]. Esant vidutinio sunkumo ir sunkiai plokštelinei žvynelinei, sisteminiai vaistai skiriami, kai neveiksmingas gydymas vietinio poveikio vaistais ir fototerapija, arba esant eritroderminei pustulinei, delnų ir padų, sąnarių žvynelinės formai [6, 12]. Gydymas biologiniais vaistais skiriamas tiems pacientams, kurie netoleruoja fototerapijos ir/ar gydymo sisteminiais vaistais arba pasireiškia jų šalutinis nepageidaujamas poveikis, arba fototerapija ir/ar gydymas sisteminiais vaistais nėra veiksmingi [6, 12, 14]. Skiriant sisteminį gydymą svarbu atsižvelgti ne tik į ligos sunkumo laipsnį, bet ir paciento bendrą būklę, ligos eigą, gretutinius susirgimus [15]. Kruopštus sisteminio vaisto parinkimas ir reguliarus monitoravimas gydymo metu padeda užtikrinti saugų ir veiksmingą gydymą [13, 15].
10.3. Sisteminis žvynelinės gydymas metotreksatu
MTX yra citostatikas, folio rūgšties antimetabolitas, imunosupresantas, pasižymintis antiproliferaciniu ir imunomoduliaciniu poveikiu [15]. MTX yra plačiausiai naudojamas imunosupresinis vaistas gydyti žvynelinę [17]. Tai pirmo pasirinkimo sisteminis vaistas skiriamas vidutinio sunkumo ir
16
sunkiai žvynelinei gydyti, kai neveiksmingas gydymas vietinio poveikio vaistais ir fototerapija [6, 12, 18]. 1971 m. JAV Maisto ir vaistų administracija patvirtino MTX žvynelinės gydymui, o 1973 m. buvo sukurtos pirmosios žvynelinės sisteminio gydymo gairės, įtraukiant ir šį vaistą [6]. Sukaupta daug patirties skiriant MTX žvynelinei gydyti, tačiau vis dar nėra bendros nuomonės dėl vaisto skyrimo formos, pradinės gydymo dozės ir palaikomosios dozės, bei papildomai vartojamos folio rūgšties įtakos žvynelinės gydymo rezultatams [15].
Skiriant gydymą svarbu atsižvelgti ne tik į ligos sunkumo laipsnį, bet ir detaliai objektyviai įvertintą paciento bendrą būklę, ligos eigą, gretutinius susirgimus [6, 12, 15]. Pirmiausiai įvertinama, ar pacientas neturi absoliučių kontraindikacijų gydymui MTX, tokių kaip: nėštumas, žindymas ar šeimos planavimas, sunkios infekcinės ligos, sunki kepenų liga, inkstų funkcijos nepakankamumas, kaulų čiulpų disfunkcija ir hematologinės ligos, imunodeficito būklė, ūminės virškinamojo trakto opos, sunkus kvėpavimo funkcijos nepakankamumas, priklausomybė nuo alkoholio, žinomas jautrumas MTX [6, 12]. Santykinės kontraindikacijos šio vaisto skyrimui yra: inkstų pažeidimas (sumažėjęs glomerulų filtracijos gretis (GFG); GFG turi būti skaičiuojamas pacientams, kuriems nustatytas normalus šlapalo bei kreatinino kiekis kraujyje, tačiau pacientai yra inkstų nepakankamumo rizikos grupėje – vyresnio amžiaus pacientai ar pacientai su sumažėjusia raumenų mase), kepenų ligos, opinis kolitas, gastritas, cukrinis diabetas, širdies nepakankamumas, hepatitas anmnezėje ar netinkamas gydymo režimo laikymasis [6, 12]. Jei nėra nustatoma kontraindikacijų, pacientui gali būti skiriamas gydymas MTX, nustačius kontraindikacijas sprendžiama apie galimą riziką bei alternatyvius gydymo metodus [6, 12].
MTX gali būti skiriamas tabletėmis, injekcijomis po oda arba į raumenis [6, 12, 15]. Plačiai tyrinėjamos farmakokinetinės MTX ypatybės [19, 20]. Skiriant šio vaisto skirtingas formas (tabletes ar injekcinį tirpalą), stebimi reikšmingi MTX bioprieinamumo skirtumai [15, 19]. Tabletėmis vartojamo MTX bioprieinamumas 15 % sumažėja nei skiriant vaistą injekcijomis į raumenis [21]. Biopreinamumas gali kisti dėl maisto arba sumažėjusios vaisto absorbcijos žarnyne [15, 21]. Tai svarbu, nes žvynelinės klinikinės gydymo išeitys priklauso nuo MTX dozės [13, 22]. Parenterinė vaisto skyrimo forma rekomenduojama pacientams, kuriems pasireiškia virškinamojo trakto sutrikimai, skiriant vaistą tabletėmis [15]. Taip pat parenterinė vaisto forma gali būti skiriama pacientams, kuriems nebuvo pasiektas tikimas gydomasis poveikis vartojant vaistą tabletėmis [23]. Vykdytas 6 mėnesių trukmės prospektyvinis atsitiktinių imčių dvigubai aklas kontroliuojamas tyrimas, kuriame palygintas MTX efektyvumas ir vaisto toleravimas vartojant jį tabletėmis ir leidžiant poodines injekcijas 375 pacientams sergantiems reumatoidiniu artritu (RA). Nustatyta, jog ta pati dozė poodinių vaisto injekcijų yra veiksmingesnė nei
17
vaisto forma tabletėmis. Lyginant skirtingų formų vaisto toleravimą statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta [19].
Tęsiami tyrimai nagrinėjantys MTX veikimo mechanizmą, gydant sistemines uždegimines ligas. [15, 17].
Didelės MTX dozės pasižymi antiproliferaciniu poveikiu ir citotoksiškai veikia kraujodaros ląsteles, o mažos šio vaisto dozės turi priešuždegiminį poveikį, kuris pasireiškia per kitą metabolinį kelią nei folio rūgšties antagonistinio veikimo atveju (1 paveikslas) [15]. MTX metabolitas konkuruodamas su folatais slopina fermentą dihidrofolato reduktazę, trukdydamas tolimesniam folatų skilimui. Slopinamos metionino ir timidilato sintazės, GAR (glicinamido ribonukleotido) transformilazė ir tokiu būdu sutrikdomas DNR metilinimas, pirimidinų ir purinų sintezė. Sutrikdomas DNR ir RNR susidarymas. MTX neleisdamas įvykti tolimesniam folatų skilimui išeikvoja vidines ląstelėje aktyvintų folatų atsargas ir tokiu būdu sustabdo ląstelės dalijimąsi, sumažina epidermio ląstelių proliferaciją. MTX metabolitas taip pat slopina AIKAR (aminoimidazolo-karboksiamino-ribonukleozido) transformilazę ir tokiu būdu mažiau sintetinama purinų, ir vėl DNR ir RNR sintezė yra sutrikdoma.
Mažos MTX dozės pasižymi priešuždegiminiu poveikiu: slopinama AIKAR transformilazė ir padidėja AIKAR kiekis, dėl kurio padidėja viduląstelinis ir ekstraląstelinis adenozino kiekis. Adenozinas jungiasi su specifiniais ląstelių paviršiaus receptoriais ir pasižymi priešuždegiminiu poveikiu [15]. Didelės MTX dozės - 500 mg/m²–33.6 g/m², vidutinė dozė - 1 g/m² (vidutinis žmogaus kūno paviršiaus plotas 1,73 m²) [16]. Tokios dozės skiriamos leukemijų, ne-Hodžkino limfomų, solidinių navikų (krūties, galvos ir kaklo, osteogeninių sarkomų, šlapimo pūslės vėžio, gestacinės trofoblastės ligos) atvejais [16]. Mažos MTX dozės – 7,5–30 mg kartą per savaitę - skiriamos sisteminėms uždegiminėms ligoms gydyti [16]. Taigi nors vis daugiau sužinome apie MTX veikimo mechanizmą, tačiau išlieka daug neatsakytų klausimų dėl tikslaus šio vaisto veikimo mechanizmo [15].
18 1 pav. Metotreksato veikimo mechanizmas
Pagal Shen S, ir kt.., 2012 [15].
Pagal nacionalines žvynelinės sisteminio gydymo ir fototerapijos gaires, gydymo MTX rekomendacijos plokštelinei žvynelinei gydyti: pradinė dozė 5–15 mg/sav. gerti, švirkšti į raumenis ar po oda; palaikomoji dozė 5–22,5 mg/sav. [12]. MTX rekomenduojama skirti gydymo indukcijai ir ilgalaikiam gydymui [6, 18, 24, 26]. Remiantis vokiečių žvynelinės gydymo gairėmis, pradinė vaisto dozė rekomenduojama 15 mg/sav., palaikomoji – 5–25 mg/sav., priklausomai nuo ligos sunkumo, klinikinio atsako į pradinę vaisto dozę, vaisto toleravimo, paciento amžiaus, inkstų funkcijos bei gretutinių ligų [6, 18, 26].
Galimas MTX hepatotoksinis poveikis. Net esant normaliems kepenų funkcijos rodikliams, galima kepenų fibrozė ar cirozė. Veiksniai didinantys kepenų pažeidimo riziką: II tipo cukrinis diabetas, nutukimas, alkoholio vartojimas, randami kartotiniai pakitimai laboratoriniuose kepenų funkcijos tyrimuose, kepenų ligos (HBV ar HCV), hepatotoksinių vaistų vartojimas anamnezėje bei hiperlipidemija [15, 27]. Kepenų pažeidimo rizika taip pat didėja dėl kumuliacinės MTX dozės [27]. Mielosupresinis
Folio rūgštis AIKAR AIKAR Dihidrofolatai AIKAR transformilazė MTX
-
Dihidrofolato reduktazė Adenozinas Tetrahidrofolatai Formilo AIKAR GAR transformilazė Timidilato sintazė Metionino sintazėUždegiminių citokinų sumažėjimas Apoptozės slopinimas
Leukocitų chemotaksio slopinimas jnckanç
ncanknakjnc
↓ Purinų sintezė ↓ Pirimidinų sintezė
19
poveikis pasireiškia makrocitine anemija, leukopenija, trombocitopenija ar pancitopenija. Veiksniai didinantys hematologinio toksiškumo riziką: inkstų nepakankamumas, folio rūgšties nepakankamas vartojimas, MTX dozavimo klaidos, vaistų sąveika, hipoalbuminemija, alkoholio vatojimas [17]. Su MTX vartojimu dažnai siejami tokie šalutiniai poveikiai kaip pykinimas, virškinamojo trakto sutrikimai bei plaukų slinkimas, tačiau mažų dozių leidžiamas MTX gali būti saugiai naudojamas daugelio pacientų, įvertinus jų būklę ir monitoruojant gydymo metu dėl šalutinių poveikių [15, 25].
MTX vartojant kartu su folio rūgštimi sumažėja šalutinis poveikis virškinamajam traktui [6, 12, 26]. Rekomenduojama vartoti 5 mg folio rūgšties vieną kartą per savaitę, praėjus 24 val. po MTX vartojimo [12]. Užsienio literatūroje pateikiamos folio rūgšties vartojimo kartu su MTX kelios schemos: kai 5 mg folio rūgšties skiriami kiekvieną dieną, išskyrus tas dienas, kai vartojamas MTX [28]; arba nuo 800 μg iki 5 mg kiekvieną dieną, kartu ir tą dieną, kai vartojamas MTX [29].
20
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Tiriamųjų kontingentas ir tyrimo vieta
Tyrime dalyvauti kviesti suaugę (≥18m.) abiejų lyčių pacientai sergantys vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline, kurie buvo tirti ir gydyti LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje 2014 m. gegužės mėn. – 2017 m. vasario mėn.
11.2 Tiriamųjų įtraukimo ir neįtraukimo kriterijai ir grupių sudarymas
Įtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Daugiau nei 6 mėn. žvyneline sergantys pacientai (diagnozuota pagal nacionalinių gairių kriterijus [11]);
2. PASI ≥ 10 balų ir/ar nėra veiksmingas skiriamas įprastinis vietinis gydymas ir/ar UV terapija;
3. Pacientų tyrimai (objektyvus, laboratoriniai) leidžia saugiai paskirti MTX;
4. Pacientai raštiškai patvirtina savo sutikimą dalyvauti tyrime pasirašydami informuoto asmens sutikimo formoje.
Neįtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Pagal pacientų tyrimų rezultatus negalima skirti sisteminio vaisto metotreksato gydymo;
2. Nėštumas ir žindymas;
3. Priklausomybė nuo alkoholio;
4. Ūminės virškinamojo trakto opos;
5. Sunkios infekcinės ligos;
21
7. Sunkus kvėpavimo funkcijos nepakankamumas;
8. Kaulų čiulpų disfunkcija ir hematologinės ligos;
9. Imunodeficito būklė.
Tiriamosios grupės: sudarytos dvi grupės iš pacientų, kurie atitiko įtraukimo į tyrimą kriterijus – leidžiamo MTX grupė ir kontrolinė, tabletėmis vartojamo MTX, grupė.
11.3. Tyrimo metodai
Atliktas prospektyvinis atvejo – kontrolės tyrimas. Informuotas sutikimas gautas iš tiriamųjų. Pirmojo vizito metu, įvertinus žvyneline sergančiojo odos būklę ir nustačius, kad atlikti laboratoriniai tyrimai leidžia saugiai paskirti metotreksatą, skiriamas sisteminis vaistas (pacientai į L-MTX ir TAB-L-MTX grupes paskirstomi atsitiktiniu būdu, traukiant kortelę su pažymėtu vaisto skyrimo būdu), įvertinama pradinė tiriamųjų būklė užpildant standartizuotas žvynelinės vertinimo formas (PASI (2 priedas), DLQI (3 priedas), bei atliekama apklausa (4 priedas): renkami demografiniai paciento duomenys (amžius, lytis), žvynelinės ligos anamnezė bei prieš tai taikyti gydymo metodai, duomenys apie gretutines ligas ir žalingus įpročius. Pacientams paskiriama pirmoji vaisto dozė leidžiama į poodį arba tabletėmis vartojama forma nenutraukiant vietinių vaistų naudojimo bei UVB siaurabangės fototerapijos. Paciento tyrimų ir gydymo protokolas pateikiamas 5 priede.
Po vieno mėn., antrojo vizito metu, objektyviai įvertinama pacientų bendra būklė ir oda, atliekami laboratoriniai tyrimai ir užpildomos standartizuotos žvynelinės vertinimo formos, bei pacientai apklausiami apie naujus nepageidaujamus reiškinius vartojant metotreksatą (6 priedas). Tokie patys tyrimo metodai taikomi trečiojo ir ketvirtojo vizito metu, laikotarpis tarp apsilankymų pas gydytoją - 1mėn.
Gydymo veiksmingumas vertintas pagal PASI ir DLQI, saugumas – pagal klinikinių duomenų ir laboratorinių rodiklių dinamiką, toleravimas – pagal atsiradusius nepageidaujamus reiškinius vartojant MTX.
22 11.4. Statistinė duomenų analizė
Duomenys suvesti ir diagramos sudarytos naudojant Microsoft Excel 2010 programinį paketą. Statistinė duomenų analizė atlikta SPSS 20.0 statistine programa.
Kiekybinių duomenų pasiskirstymas pagal normalųjį skirstinį buvo tikrinamas Shapiro-Wilk testu. Nagrinėjamos imtys yra mažos, pasiskirstymas neatitinka normaliojo skirstinio, taigi analizuojant kiekybinius duomenis grupės lygintos naudojant neparametrinius testus: dviems nepriklausomoms imtims - Mann – Whitney U kriterijų, o dviems priklausomoms imtims - Wilcoxon kriterijų. Kiekybinių dydžių vertė nurodyta mediana kartu su minimalia-maksimalia verte (min-max). Kokybinių požymių sąsajų lyginimui naudojamas Chi – Square (χ2) kriterijus arba Fišerio tikslusis kriterijus. Kategorinių kintamųjų dažnis pateikiamas absoliučiuoju skaičiumi kartu su procentais. Tikrinant statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo p pasirinktas < 0,05.
23
12. REZULTATAI
12.1. Bendrieji duomenys apie tiriamuosius
Į tyrimą įtraukti 30 pacientų: 15 pacientų leidžiamo MTX grupėje (L-MTX grupė) ir 15 pacientų tabletėmis vartojamo MTX grupėje (TAB-MTX grupė).
Visų tiriamųjų amžiaus mediana 53 (21-77) metai. L-MTX grupės tiriamųjų amžiaus mediana 54 (21-77) metai, TAB-MTX – 52 (25-77) metai, p=0,439. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas pagal amžiaus grupes statistiškai reikšmingai nesiskyrė, p=0,269 (2 paveikslas). Stebima tendencija, kad L-MTX grupėje yra daugiau jaunesnių pacientų, t.y. iki 50 m. amžiaus (n=7), o TAB-MTX – mažiau (n=4), tačiau tiriant tyrimo dalyvių pasiskirstymą amžiaus grupėse < 50 m. ir ≥ 50 m. nustatyta, kad šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p=0,450).
2 pav. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas pagal amžių L-MTX ir TAB-MTX grupėse
Viso tyrime dalyvavo 10 (33,3 %) vyrų ir 20 (66,7 %) moterų (3 paveikslas). L-MTX grupėje buvo 4 (26,7 %) vyrai ir 11 (73,3 %) moterų, tabletėmis vartojamo MTX – 6 (40,0 %) vyrai ir 9 (60,0 %) moterys. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas pagal lytį grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė, p=0,775.
2 5 6 2
L-MTX
18-29 m. 30-49 m. 50-64 m. ≥ 65 m. 1 3 8 3TAB-MTX
18-29 m. 30-49 m. 50-64 m. ≥ 65 m.24 3 pav. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas L-MTX ir TAB-MTX grupėse pagal lytį
12.2. Tiriamųjų duomenys apie ligą
L-MTX grupės tiriamųjų žvynelinės trukmės mediana 15,0 (0,5-50,0) metų, TAB-MTX grupėje – 19,5 (7,0-42,0) metai. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas grupėse pagal ligos trukmę statistiškai reikšmingai nesiskyrė, p=0,451.
Visų tiriamųjų kūno masės indekso (KMI) mediana 31,71 (20,52-53,91) kg/m2
. L-MTX grupės tiriamųjų KMI mediana 31,71 (25,01-42,30) kg/m2
, TAB-MTX – 32,90 (20,52-53,91) kg/m2. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas grupėse pagal kūno masės indeksą (KMI) statistiškai reikšmingai nesiskyrė, p=0,914 (4 paveikslas). Turinčių antsvorį L-MTX grupėje buvo 6 (40,0 %) tiriamieji, TAB-MTX – 4 (28,6 %), nutukimas buvo nustatytas L-MTX grupėje 7 (46,7 %) tiriamiesiems, TAB-MTX – 5 (35,5 %), o didelis nutukimas buvo nustatytas L-MTX grupėje 2 (13,3 %) tiriamiesiems, TAB-MTX – 3 (21,4 %), p=0,407. Vyrai, 4 Vyrai, 6 Moterys, 11 Moterys, 9 0 2 4 6 8 10 12 L-MTX TAB-MTX Vyrai Moterys
25 4 pav. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas L-MTX ir TAB-MTX grupėse pagal KMI
Psoriatinis artritas buvo nustatytas 15 (50 %) tiriamųjų: L-MTX grupėje 4 (26,7 %) tiriamiesiems, TAB-MTX – 11 (73,3 %) tiriamųjų, p=0,011.
Prieš įtraukiant pacientus į tyrimą 13 (43,4 %) tiriamųjų buvo naudoję vietinio poveikio priemones ir fototerapiją žvynelinei gydyti, 17 (56,7 %) tiriamųjų buvo anksčiau gydęsi ir vietinio, ir sisteminio poveikio priemonėmis, p=0,146. Vietinio poveikio priemones ir fototerapiją naudojo 9 (60,0 %) tiriamieji L-MTX grupėje ir 4 (26,7 %) TAB-MTX grupėje. Ir vietinio, ir sisteminio poveikio priemones naudojo 6 (40,0 %) L-MTX grupėje ir 11 (73,3 %) TAB-MTX grupėje. Tiriamos grupės pagal anksčiau naudotas gydymo priemones statistiškai reikšmingai nesiskyrė, p=0,146.
0 6 7 2
L-MTX
Normali kūno masė (18,5-24 kg/m2) Antsvoris (25-29 kg/m2) Nutukimas (30-40 kg/m2) Didelis nutukimas (˃ 40 kg/m2) 2 4 5 3TAB-MTX
Normali kūno masė (18,5-24 kg/m2) Antsvoris (25-29 kg/m2) Nutukimas (30-40 kg/m2) Didelis nutukimas (˃ 40 kg/m2)26 12.3. Gydymo metotreksatu veiksmingumo duomenys
Gydymo veiksmingumas vertintas po 8 sav ir 12 sav. pagal PASI pagerėjimą 50 % ir 75 % nuo pirmo vizito metu įvertinto PASI balais prieš skiriant L-MTX ar TAB-MTX. L-MTX grupės tiriamųjų pirmojo vizito metu įvertinto PASI mediana 12,00 (7,10-32,10) balų, TAB-MTX – 12,60 (7,70-20,30) balo. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas grupėse pagal pirmojo vizito metu įvertintą PASI statistiškai reikšmingai nesiskyrė, p=0,870.
Gydymo metotreksatu veiksmingumo duomenys pateikiami 1 lentelėje.
Antro vizito metu, po 4sav. MTX vartojimo, PASI50 pasiekė 5 (33,3 %) tiriamieji L-MTX grupėje ir 5 (33,3 %) tiriamieji TAB-MTX grupėje (p=1,000), o PASI75 balų pagerėjimo nepasiekė nei vienas tiriamasis L-MTX grupėje – 0 (0,0 %), o TAB-MTX grupėje 3 (20,0 %) tiriamieji pasiekė PASI75 (p=0,068).
Trečiojo vizito metu, po 8 sav. MTX vartojimo, PASI50 pasiekė 9 (69,2 %) tiriamieji L-MTX grupėje ir 3 (20,0 %) tiriamieji TAB-MTX grupėje (p=0,027), o PASI75 pagerėjimą pasiekė 3 (23,1 %) tiriamieji L-MTX grupėje, o TAB-MTX grupėje - 1 (8,3 %) tiriamasis (p=0,315).
Ketvirtojo vizito metu, po 12 sav. MTX vartojimo, PASI50 pasiekė 12 (92,3 %) tiriamųjų L-MTX grupėje ir 6 (50,0 %) tiriamieji TAB-MTX grupėje (p=0,019), o PASI75 pasiekė 8 (61,5 %) tiriamieji L-MTX grupėje, o TAB-L-MTX grupėje - 2 (16,7 %) tiriamieji (p=0,022).
27 1 lentelė. Gydymo MTX veiksmingumo palyginimas pagal PASI50 ir PASI75 tiriamųjų grupėse L-MTX
ir TAB-MTX PASI
pager ėjima s
Antro vizito metu p reikšmė
Trečio vizito metu P reikšmė
Ketvirto vizito metu p reikšmė L-MTX gr. TAB-MTX gr. L-MTX gr. TAB-MTX gr. L-MTX gr. TAB-MTX gr. PASI 50 5 (33,3 %) 5 (33,3 %) 1.000 9 (69,2 %) 3 (25,0 %) 0,027 12 (92,3 %) 6 (50,0 %) 0,019 PASI 75 0 (0,0 %) 3 (20,0 %) 0,068 3 (23,1 %) 1 (8,3 %) 0,315 8 (61,5 %) 2 (16,7 %) 0,022
PASI50 – 50 % PASI reikšmės pagerėjimas lyginant su pirmojo vizito metu įvertintu PASI balų skaičiumi; PASI75 -75 % PASI reikšmės pagerėjimas lyginant su pirmojo vizito metu įvertintu PASI balų skaičiumi; L-MTX – metotreksatas naudojamas injekciniu tirpalu į poodį; TAB-MTX – metotreksatas vartojamas tabletėmis per burną; p – reikšmingumo lygmuo.
12.4. Gyvenimo kokybės pokyčių duomenys
Gydymo veiksmingumas pacientų požiūriu vertintas pagal DLQI (5 paveikslas).
L-MTX grupės tiriamųjų pirmo vizito metu įvertinto DLQI mediana 13,5 (0,0-23,0) balo, TAB-MTX – 9,0 (2,0-26,0) balai. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas grupėse pagal pirmo vizito metu įvertintą DLQI statistiškai reikšmingai nesiskyrė, p=0,650.
Atskirai L-MTX ir TAB-MTX grupėse tiriant DLQI medianų kitimo dinamiką gydymo kurso metu nustatyta, kad L-MTX grupėje DLQI mediana lyginant su pirmo vizito metu nustatytu DLQI statistiškai reikšmingai sumažėjo jau antro vizito metu: 13,5 (0,0-23,0) vs. 3,50 (0,0-25), p=0,046, ir reikšmingas skirtumas nustatytas ir trečio (13,5 (0,0-23,0) vs. 1,00 (0,0-25,0), p=0,006), ir ketvirto vizito metu (13,5 (0,0-23,0) vs. 7,00 (0,0-10,0), p=0,028); TAB-MTX grupėje DLQI medianų skirtumas lyginant su pirmo vizito metu nustatytu DLQI statistiškai reikšmingai nesiskyrė nei antro (9,9 (2,0-26,0) vs. 7,0 (0,0-23,0), p=0,098), nei trečio (9,9 (2,0-26,0) vs. 7,0 (0,0-21,0), p=0,236), nei ketvirto vizito metu (9,0 (2,0-26,0) vs. 8,0 (1,0-20,0), p=0,610).
28 5 pav. Dermatologinio gyvenimo kokybės indekso (DLQI) medianų kitimo dinamika L-MTX ir
TAB-MTX grupėse
12.5. Nepageidaujamų reiškinių duomenys
Pacientų, kuriems pasireiškė nepageidaujami reiškiniai (užregistruoti atskirų vizitų pas gydytoją metu), skaičius L-MTX ir TAB-MTX grupėse pateiktas 6 paveiksle.
Antro vizito metu nepageidaujami reiškiniai stebėti 3 pacientams: L-MTX grupėje – 2 (13,3 %) pacientams, TAB-MTX– 1 (6,7 %) pacientui, (p=1,000). Trečio vizito metu 4 pacientai papasakojo apie naujus nepageidaujamus reiškinius: po 2 pacientus (13,3%) L-MTX ir TAB-MTX grupėje. Ketvirto vizito metu 8 pacientai papasakojo apie naujus nepageidaujamus reiškinius: po 4 pacientus (26,7 %) kiekvienoje grupėje. 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Pirmas vizitas Antras vizitas Trečias vizitas Ketvirtas vizitas DLQ I, b alų sk aičiu s
29 6 pav. Pacientų, kuriems pasireiškė nepageidaujami reiškiniai, skaičius L-MTX ir TAB-MTX grupėse
Dažniausiai pasireiškė gastrointestinaliniai nepageidaujami reiškiniai (2 lentelė).
2 lentelė. Gastrointestinalinių nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnumas L-MTX ir TAB-MTX grupėse Gastrointestinaliniai nepageidaujami reiškiniai Retai (≤ 1 k./sav.) Dažnai (2-4 k./sav.) Labai dažnai (> 4k./sav.) p reikšmė L-MTX TAB-MTX L-MTX TAB-MTX L-MTX TAB-MTX Pilvo skausmas 1 1 0 0 0 1 1,000 Epigastriumo skausmas 0 1 0 0 0 1 0,483 Burnos greivinės uždegimas 0 1 0 0 0 0 1,000 Apetito praradimas 0 0 1 0 0 0 1,000 Pykinimas 1 1 0 1 1 1 1,000 Vėmimas 0 0 0 0 0 1 1,000 Viduriavimas 1 1 1 0 1 0 0,732
L-MTX – metotreksatas naudojamas injekciniu tirpalu į poodį; TAB-MTX – metotreksatas vartojamas tabletėmis per burną; p – reikšmingumo lygmuo.
0 2 4 1 2 4 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5
Antras vizitas Trečias vizitas Ketvirtas vizitas
L-MTX TAB-MTX
30
Nustatyti kiti nepageidaujami reiškiniai pateikti 3 lentelėje.
3 lentelė. Kitų nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnumas L-MTX ir TAB-MTX grupėse
Kiti nepageidaujami reiškiniai L-MTX TAB-MTX p reikšmė Bendras silpnumas 3 3 1,000 Karščiavimas 0 1 1,000 Drebulys 0 1 1,000 Galvos skausmas 0 1 1,000 Kita: dėmesio sutrikimas 1 0 1,000
L-MTX – metotreksatas naudojamas injekciniu tirpalu į poodį; TAB-MTX – metotreksatas vartojamas tabletėmis per burną; p – reikšmingumo lygmuo.
12.6. Laboratorinių tyrimų duomenys
Nei L-MTX, nei TAB-MTX grupėje nepageidaujamų reiškinių pagal laboratorinių tyrimų duomenis nenustatyta, pacientų tyrimai leido saugiai skirti vaistą visą tyrimo laikotarpį.
31
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame tyrime buvo nustatytas ir palygintas leidžiamo į poodį ir tabletėmis vartojamo MTX veiksmingumas, saugumas ir toleravimas, gydant pacientus sergančius vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline. Mūsų žiniomis palyginamųjų tyrimų žvynelinės gydymo MTX injekcijomis į poodį arba tabletėmis vartojamu MTX iki šiol nebuvo atlikta.
Žvynelinė vienodai dažnai pasireiškia tiek vyrams, tiek moterims [12]. Šiame tyrime dalyvavo taip pat panašus skaičius vyrų ir moterų abejose tiriamosiose pacientų grupėse. Yra žinoma, kad žvynelinė sietina su kitomis gretutinėmis ligomis [7]. Didžiajai daliai šiame tyrime dalyvavusių pacientų nustatytas antsvoris, nutukimas arba didelis nutukimas, o psoriatinis artritas buvo nustatytas beveik pusei visų tiriamųjų.
Atliktame tyrime vertinant gydymo veiksmingumą abejose grupėse nustatyta, kad ketvirto vizito metu 75 % PASI balų pagerėjimą pasiekė 61,5 % tiriamųjų L-MTX grupėje, o TAB-MTX grupėje - 16,7 % tiriamųjų. 2016 m. pabaigoje Lancet žurnale publikuotas 52 savaičių trukmės multicentrinis randomizuotas dvigubai aklas placebu kontroliuojamas 3 – čios fazės tyrimas (METOP) vykdytas 16 – oje miestų Vokietijoje, Prancūzijoje, Olandijoje ir Jungtinėje karalystėje, kuriame injekcijomis naudojamo MTX veiksmingumas lygintas su placebu, nustatyta, kad 16 - tą savaitę PASI75 atsaką pasiekė 41 % tiriamųjų naudojusių MTX injekcijų forma [30]. Mūsų atliktame tyrime L-MTX grupėje 75 % PASI balų pagerėjimą pasiekė daugiau pacientų, lyginant su anksčiau minėtu tyrimu (61, 5 % vs. 41 %), kuriame taip pat buvo nustatytas injekcijomis naudojamo MTX veiksmingumas pagal PASI. Retrospektyviniuose tyrimuose, kuriuose buvo nustatytas tabletėmis vartojamo MTX veiksmingumas, 75 % PASI balų pagerėjimo pasiekimas kinta tarp 24 % ir 73,3 % [31, 32, 33]. Su gydymo veiksmingumo rezultatų (pagal PASI balus) kitimu skirtinguose tyrimuose gali būti susiję keletas veiksnių: tyrimo tipas (prospektyvinis/retrospektyvinis duomenų rinkimas), heterogeniškos pacientų imtys, nevienodas pradinis PASI įvertinimo rezultatas, MTX gydymo kombinacija su vietinio poveikio vaistais, pradinės dozės parinkimas ir dozės korekcija gydymo eigoje [18, 34].
Žvynelinė siejama su reikšminga neigiama įtaka pacientų gyvenimo kokybei [8, 9]. Šiame tyrime taip pat buvo patvirtinta neigiama šios ligos įtaka pacientų gyvenimo kokybei: L-MTX grupės tiriamųjų pirmo vizito metu įvertinto DLQI mediana buvo 13,5 (0,0-23,0) balo, TAB-MTX – 9,0 (2,0-26,0) balai. Atliktame tyrime DLQI balų skaičius reikšmingai mažėjo tik L-MTX grupėje. Lyginant su METOP
32
tyrimu, pacientų naudojančių MTX injekcijomis DLQI vidurkis buvo 12,9 (±7,7) balų, o 16 – tą savaitę buvo stebima DLQI balo tendencija mažėti (iki 9,4 (± 6,58)) [30]. Tiriant TAB-MTX grupės duomenis nustatyta, kad DLQI mediana reikšmingai nekito tyrimo metu. Gydant vidutinio sunkumo ir sunkią žvynelinę tyrimų, kurie nagrinėja subjektyvų gydymo veiksmingumo įvertinimą pagal DLQI kitimo dinamiką tik MTX tabletėmis, nėra atlikta.
Galimas MTX hepatotoksinis, mielosupresinis poveikis [15, 27], taip pat su MTX vartojimu dažnai siejami tokie nepageidaujami reiškiniai kaip pykinimas, virškinamojo trakto sutrikimai bei plaukų slinkimas [15, 25]. Šio tyrimo metu dažniausiai nustatyti nepageidaujami reiškiniai: pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, bendras silpnumas, o nustatyti laboratorinių tyrimų pokyčiai nėra pavojingi ir kliniškai reikšmingi, todėl mažų dozių MTX naudojimas buvo vertinamas kaip saugus. METOP tyrime gydymas MTX injekcijų forma taip pat buvo gerai toleruojamas - nei vienas pacientas nemirė, nepasireiškė rimtos infekcinės ligos, onkologiniai susirgimai ar rimti nepageidaujami reiškiniai susiję su širdies ir kraujagyslių sistema [30]. Apibendrintais kitų autorių duomenimis, žvynelinės gydymo metu MTX tabletėmis dažniausiai nustatomi tokie su MTX susiję nepageidaujami reiškiniai: burnos išopėjimas (11,1 %), kosulys (6,4 %), leukopenija (3,4 %), rimtos infekcijos (1,6 %; su antibiotikoterapijos poreikiu), pneumonija (0,8 %) tačiau šie skaičiai būdingesni mažos apimties tyrimams su nedideliu tiriamųjų skaičiumi, o didelės apimties tyrimuose nepageidaujamų reiškinių dažnis nustatomas mažesnis [34]. Be to, tyrimuose įtrauktų pacientų imtys labai heterogeniškos, o tyrimai tęsiami trumpą laikotarpį, todėl sudėtinga tiksliai nustatyti tikslų su MTX vartojimu susijusį nepageidaujamų reiškinių dažnį [34].
33
14. IŠVADOS
1. Vartojantys L-MTX pacientai dažniau pasiekia PASI pagerėjimą 75 % po 3 mėn. gydymo. Gyvenimo kokybės vertinimas geresnis tarp L-MTX naudojančių pacientų, lyginant su TAB-MTX pacientais.
2. Nepageidaujamų reiškinių dažnumas nesiskiria tarp skirtingas MTX formas naudojančių pacientų. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai: pilvos skausmas, pykinimas, viduriavimas, bendras silpnumas. Nustatyti laboratorinių tyrimų pokyčiai nėra pavojingi ir kliniškai reikšmingi, todėl racionalus mažų dozių MTX naudojimas vertinamas kaip saugus.
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Remiantis tyrimo rezultatais, teikiame šias atlikto darbo praktines rekomendacijas:1. L-MTX rekomenduojamas pacientams siekiantiems greitesnio ir didesnio veiksmingumo atsako į gydymą lyginant su TAB-MTX.
2. Skiriant pacientui L-MTX lygiai taip pat svarbu įvertinti paciento būklę prieš gydymo skyrimą ir periodiškai sekti paciento būklę gydymo metu.
34
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Parisi R, Symmons DP, Griffiths CE, Ashcroft DM. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence. J Invest Dermatol. 2013 Feb;133(2):377-85.
2. Raychaudhuri SK, Maverakis E, Raychaudhuri SP. Diagnosis and classification of psoriasis. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):490-5.
3. Reich K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Mar;26 Suppl 2:3-11.
4. Duffin KC, Chandran V, Gladman DD, Krueger GG, Elder JT, Rahman P. Genetics of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: Update and Future Direction (GRAPPA 2007). J Rheumatol. 2008 Jul;35(7):1449-53.
5. Liu Y, Krueger JG, Bowcock AM. Psoriasis: genetic associations and immune system changes. Genes Immun. 2007 Jan;8(1):1-12.
6. Nast A, Boehncke WH, Mrowietz U, Ockenfels HM, Philipp S, Reich K et al. S3 - Guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris (English version). Update. J Dtsch Dermatol Ges. 2012 Mar;10 Suppl 2:S1-95.
7. Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA. 2006 Oct 11;296(14):1735-41.
8. Monali J Bhosle, Amit Kulkarni, Steven R Feldman, and Rajesh Balkrishnan. Quality of life in patients with psoriasis. Health Qual Life Outcomes. 2006; 4: 35.
9. Dowlatshahi EA, Wakkee M, Arends LR, Nijsten T. The prevalence and odds of depressive symptoms and clinical depression in psoriasis patients: a systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol. 2014 Jun;134(6):1542-51.
10. Petraškienė R, Kučinskaitė A, Karčiauskienė J, Valiukevičienė S. Sergančiųjų žvyneline gyvenimo kokybės tyrimų apžvalga = The Review of the life quality research among psoriasis patients / Renata Petraškienė, Andra Šukienė, Jurgita Karčiauskienė, Skaidra Valiukevičienė. Iš: Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. Kaunas : Vitae Litera. ISSN 1392-3218. 2016, t. 20, Nr. 1, p. 24-29.
11. Petraškienė R, Valiukevičienė S, Macijauskienė J. Associations of the quality of life and psychoemotional state with sociodemographic factors in patients with psoriasis. Medicina (Kaunas). 2016;52(4):238-243.
35
12. Jasaitienė D, Marčiukaitienė IO, Valiukevičienė S, Bylatė M. Žvynelinės sisteminio gydymo ir fototerapijos metodika: metodinės rekomendacijos. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Vilniaus universitetas, Lietuvos dermatovenerologų draugija. Kaunas : Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Spaudos namai, 2011; 4-12.
13. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 6. Guidelines of care for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: case-based presentations and evidence-based conclusions. J Am Acad Dermatol. 2011 Jul;65(1):137-74.
14. Zweegers J, Otero ME, van den Reek JM, van Lümig PP, Driessen RJ, Kievit W, et al. Effectiveness of Biologic and Conventional Systemic Therapies in Adults with Chronic Plaque Psoriasis in Daily Practice: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2016 Apr 12;96(4):453-8. 15. Shen S, O’Brien T, Yap LM, Prince HM, McCormack CJ. The use of methotrexate in
dermatology: a review. Australas J Dermatol. 2012 Feb;53(1):1-18.
16. Malaviya AN, Sharma A, Agarwal D, Kapoor S, Garg S, Sawhney S. Low-dose and high-dose methotrexate are two different drugs in practical terms. Int J Rheum Dis. 2010 Oct;13(4):288-93. 17. Dogra S, Mahajan R. Systemic methotrexate therapy for psoriasis: past, present and future. Clin
Exp Dermatol. 2013;38(6):573-88.
18. Menting SP, Dekker PM, Limpens J, Hooft L, Spuls PI. Methotrexate Dosing Regimen for Plaque-type Psoriasis: A Systematic Review of the Use of Test-dose, Start-dose, Dosing Scheme, Dose Adjustments, Maximum Dose and Folic Acid Supplementation. Acta Derm Venereol. 2016 Jan;96(1):23-8.
19. Oguey D, Kölliker F, Gerber NJ, Reichen J. Effect of food on the bioavailability of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992 Jun;35(6):611-4.
20. Braun J, Kästner P, Flaxenberg P, Währisch J, Hanke P, Demary W, et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008 Jan;58(1):73-81.
21. Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004 Oct;63(10):1232-4.
36
22. Montaudié H, Sbidian E, Paul C, et al. Methotrexate in psoriasis: a systematic review of treatment modalities, incidence, risk factors and monitoring of liver toxicity. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25;2:12-8.
23. Griffin AJ, Erkeller-Yuksel F. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy. Rheumatology (Oxford). 2004 May;43(5):678.
24. Reich K., Domm S., Mrowietz U. Methotrexate therapy in dermatology. German guideline. J Dtsch Dermatol Ges. 2012 May;10(5):363-70.
25. Dawwas MF, Aithal GP. The quest for an evidence-based approach to surveillance for
methotrexate-related hepatotoxicity: promise and perils. Br J Dermatol. 2015 Jun;172(6):1684-5. 26. Nast A, Jacobs A, Rosumeck S, Werner RN. Methods Report: European S3-Guidelines on the
systemic treatment of psoriasis vulgaris - update 2015 - EDF in cooperation with EADV and IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Dec;29(12):e1-e22.
27. Mrowietz U, de Jong EM, Kragballe K, Langley R, Nast A, Puig L, et al. A consensus report on appropriate treatment optimization and transitioning in the management of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Apr;28(4):438-53.
28. Flytström I, Stenberg B, Svensson A, Bergbrant IM. Methotrexate vs. ciclosporin in psoriasis: effectiveness, quality of life and safety. A randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2008 Jan;158(1):116-21.
29. Ryan C, Korman NJ, Gelfand JM, Lim HW, Elmets CA, Feldman SR, et al. Research gaps in psoriasis: opportunities for future studies. J Am Acad Dermatol. 2014 Jan;70(1):146-67.
30. Warren RB, Mrowietz U, von Kiedrowski R, Niesmann J, Wilsmann-Theis D, Ghoreschi K, et al. An intensified dosing schedule of subcutaneous methotrexate in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis (METOP): a 52 week, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Feb 4;389(10068):528-537.
31. Inzinger M, Weger W, Heschl B, Salmhofer W, Quehenberger F, Wolf P. Methotrexate vs. fumaric acid esters in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: data registry report on the efficacy under daily life conditions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Jul;27(7):861-6.
32. Piaserico S, Conti A, Lo Console F, De Simone C, Prestinari F, Mazzotta A, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for psoriasis in elderly patients. Acta Derm Venereol. 2014 May;94(3):293-7.
37
33. Akhyani M, Chams-Davatchi C, Hemami MR, Fateh S. Efficacy and safety of mycophenolate mofetil vs. methotrexate for the treatment of chronic plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010 Dec;24(12):1447-51.
34. West J, Ogston S, Foerster J. Safety and Efficacy of Methotrexate in Psoriasis: A Meta-Analysis of Published Trials. PLoS One. 2016 May 11;11(5):e0153740.
38
17. PRIEDAI
39 2 priedas
40 3 priedas
41 4 priedas
Paciento duomenų registravimo anketa
Gerb. Paciente,
prašome Jūsų atsakyti į anketoje pateiktus klausimus. Šiuo klausimynu siekiama gauti tikslią ir išsamią informaciją apie pacientą, kuri padės įvertinti Jūsų būklę ir parinkti tinkamiausią gydymo planą.
Data 201_ m. ___________ ___ d.
Paciento kodas……….. Paciento inicialai:………...
Lytis VYR. MOT. Gimimo data………... Ūgis……… Svoris……….
Ar šeimoje yra daugiau sergančiųjų žvyneline?... Kiek laiko sergate žvyneline (metais)?... Ar šiuo metu vartojate vaistus žvynelinei gydyti? TAIP NE Jei TAIP, kokius vaistus vartojate?
Sisteminiai vaistai:………...
Vietiniai vaistai:………...
Ar vartojote anksčiau kitus vaistus žvynelinės gydymui? TAIP NE Jei TAIP, kokius vaistus vartojote?
Sisteminiai vaistai:………...…...
Vietiniai vaistai:………...
Ar buvo taikyta UV terapija? TAIP NE Jei TAIP, kokia UV terapijos rūšis?
o UVB siaurabangė fototerapija o Fotochemoterapija (PUVA-terapija)
Ar sergate psoriatine artropatija? TAIP NE Jei sergate, kokius vaistus vartojate?...………... Ar sergate kitomis ligomis (hipertenzija, nutukimas, artrozė, cukrinis diabetas ir kt.)?
Išvardinkite:……….……… Ar vartojate vaistus kitoms ligoms gydyti? Išvardinkite (taip pat maisto papildus, nereceptinius vaistus):……… Ar vartojate alkoholį? TAIP NE Ar rūkote? TAIP NE
42 5 priedas
Paciento tyrimų ir gydymo protokolas
Paciento kodas: __________ Paciento inicialai: ________________________ Gimimo data: ________ Lytis: Vyr. Mot. Ūgis____cm Svoris____kg KMI ________
1. Gydymas MTX (V1 – V3) Pastabos Pirminis paciento ištyrimas V1 V2 V3 Paciento stebėjimas V4 Tyrimo data 201 - - 201 - - 201 - - 201 - - BKT: HGB WBC RBC PLT CRB ENG Kreatininas Bilirubinas ALB ALT AST ALP GGT VPAE RÖ PASI DAS28 DLQI MTX vartojimo forma ir dozė Savaitės* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 * MTX vartojimas (+/-)
43 6 priedas
Gydymo sisteminiu vaistu metotreksatu toleravimo vertinimo anketa
Gerb. Paciente,
prašome Jūsų atsakyti į anketoje pateiktus klausimus. Šiuo klausimynu siekiama gauti tikslią ir išsamią informaciją apie pacientą, kuri padės įvertinti Jūsų būklę ir parinkti tinkamiausią gydymo planą.
Data 201_ m. ___________ ___ d.
Paciento kodas……….. Paciento inicialai:………..
Pažymėkite (apibraukite) Jums tinkantį atsakymo variantą:
Metotreksato vartojimo forma Tabletės Injekcijos Ar pradėjus gydymą metotreksatu atsirado naujų neįprastų simptomų? Taip Ne
Jei jautėte žemiau nurodytus simptomus gydymo sisteminiu vaistu metotreksatu metu, prašome pažymėti žemiau esančius punktus kryželiu x :
1. Gastrointestinaliniai simptomai
RETAI
(≤ 1 k./sav.) DAŽNAI (2-4 k./sav.)
LABAI DAŽNAI (> 4k./sav.) Pilvo skausmas Epigastriumo skausmas Apetito praradimas Pykinimas Vėmimas
Burnos greivinės uždegimas Viduriavimas
2. Kiti simptomai
RETAI
(≤ 1 k./sav.) DAŽNAI (2-4 k./sav.)
LABAI DAŽNAI (> 4k./sav.) Bendras silpnumas Karščiavimas Drebulys Galvos skausmas Bronchitas Plaukų slinkimas Kita (įrašyti) ……….
