LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Lina Šiaudvytytė
REGOS NERVO AKYTOSIOS
PLOKŠTELĖS SIENELIŲ SPAUDIMŲ
SKIRTUMO REIKŠMĖ GLAUKOMINIO
PROCESO STABILUMUI
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,
medicina (06B)
Disertacija rengta 2013–2018 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Akių ligų klinikoje.
Mokslinė vadovė:
prof. dr. Ingrida Janulevičienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
Konsultantas:
prof. dr. Arminas Ragauskas (Kauno technologijos universitetas, techno-logijos mokslai, elektros ir elektronikos inžinerija – 01T)
Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos medicinos mokslo krypties taryboje:
Pirmininkė:
prof. dr. Dalia Žaliūnienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
Nariai:
prof. dr. Milda Endzinienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
prof. dr. Rūta Pribuišienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
prof. dr. Vaidotas Marozas (Kauno technologijos universitetas, techno-logijos mokslai, elektros ir elektronikos inžinerija – 01T)
prof. dr. Kuldev Singh (Stanfordo universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
Disertacija bus ginama 2018 m. birželio 26 d. 14 val. viešame medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Akių ligų klinikos prof. P. Avižonio auditorijoje.
LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY
Lina Šiaudvytytė
TRANSLAMINAR PRESSURE
DIFFERENCE AND ITS
IMPACT ON GLAUCOMATOUS
PROCESS STABILITY
Doctoral Dissertation Biomedical Sciences, Medicine (06B) Kaunas, 2018The doctoral dissertation has been prepared at the Department of Ophthalmology of Lithuanian University of Health Sciences during the period of 2013–2018.
Scientific Supervisor:
Prof. Dr. Ingrida Janulevičienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Consultant:
Prof. Dr. Arminas Ragauskas (Kaunas University of Technology, Techno-logical Sciences, Electrical and electronic Engineering – 01T)
Dissertation is defended at the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences.
Chairperson
Prof. Dr. Dalia Žaliūnienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Members:
Prof. Dr. Milda Endzinienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Prof. Dr. Rūta Pribuišienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Prof. Dr. Vaidotas Marozas (Kaunas University of Technology, Technological Sciences, Electrical and electronic Engineering – 01T) Prof. Dr. Kuldev Singh (Stanford University, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
The dissertation will be defended during the open session at the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences on the 26 June 2018 at 2 p.m. in the Prof. P. Avižonis Auditorium of Department of Ophthalmology of Lithuanian University of Health Sciences.
5
TURINYS
SANTRUMPOS ... 7
ĮVADAS ... 8
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
1.1. Darbo tikslas ... 10
1.2. Uždaviniai ... 10
1.3. Mokslinis naujumas ... 10
1.4. Autoriaus indėlis ... 11
2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
2.1. Regos nervo anatominiai savitumai ... 12
2.2. Mechaniniai ir kraujagysliniai glaukominio pažeidimo mechanizmai ... 13
2.3. Sritis už akytosios plokštelės ... 15
2.3.1. Smegenų skystis ... 15
2.3.2. Regos nervo dangalai ... 15
2.3.3. Intrakranijinis spaudimas... 17
2.3.4. Intrakranijinio spaudimo matavimo metodai ... 19
2.4. Regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumas ... 20
2.5. Tyrimai apie intrakranijinį spaudimą ir regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumą ... 22
3. TIRIAMIEJI IR METODAI ... 24
3.1. Tyrimo kontingento charakteristika ... 24
3.2. Tyrimo metodai ... 27
3.2.1. Anketiniai apklausos duomenys... 28
3.2.2. Geriausio koreguoto regos aštrumo tyrimas ... 28
3.2.3. Autorefraktometrija ... 28 3.2.4. Biometriniai matavimai ... 29 3.2.5. Oftalmotonometrija ... 29 3.2.6. Biomikroskopija ... 29 3.2.7. Oftalmoskopija ... 29 3.2.8. Gonioskopija ... 30 3.2.9. Akipločio tyrimas ... 30
3.2.10. Daugiažidinė skenuojamoji lazerinė oftalmoskopija ... 31
3.2.11. Retrobulbarinės kraujotakos vertinimas ... 32
3.2.12. Neinvazinis intrakranijinio spaudimo matavimas ... 33
3.2.13. Kaklo kraujagyslių ultragarsinis tyrimas ... 35
3.2.14. Bendrų sveikatos rodiklių nustatymas ... 35
3.2.15. Formulių panaudojimas ... 36
3.3. Statistinė duomenų analizė ... 36
6
4. REZULTATAI ... 38
4.1. Grupių charakteristikos ... 38
4.1.1. Sergančiųjų normalaus spaudimo glaukoma IKS ir regos nervo APSSS . 39 4.1.2. Sergančiųjų aukšto spaudimo glaukoma IKS ir regos nervo APSSS ... 42
4.1.3. Sergančiųjų akies hipertenzija IKS ir regos nervo APSSS ... 45
4.1.4. Kontrolinės grupės IKS ir regos nervo APSSS ... 47
4.2. Grupių palyginimas ... 48
4.2.1. Glaukomos grupių palyginimas su kontroline grupe ... 51
4.2.2. Akies hipertenzijos grupės palyginimas su aukšto spaudimo glaukomos ir kontroline grupėmis ... 58
4.3. Mechaninių ir hemodinaminių veiksnių ryšys su struktūriniais RND ir funkciniais akipločio pakitimais ... 61
4.3.1. Sergančiųjų normalaus spaudimo glaukoma rezultatai ... 61
4.3.2. Sergančiųjų aukšto spaudimo glaukoma rezultatai ... 76
4.3.3. Sergančiųjų akies hipertenzija rezultatai ... 88
4.3.4. Kontrolinės grupės rezultatai ... 95
4.4. Parametrų pokytis dinamikoje ... 101
4.4.1. Sergančiųjų normalaus spaudimo glaukoma rezultatai ... 105
4.4.2. Sergančiųjų aukšto spaudimo glaukoma rezultatai ... 108
4.4.3. Sergančiųjų akies hipertenzija rezultatai ... 112
4.4.4. Kontrolinės grupės rezultatai ... 116
4.5. Stabili versus progresuojanti ligos eiga ... 119
5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 123
5.1. Intrakranijinis spaudimas ir jo sąsajos su glaukoma ar akies hipertenzija ... 123
5.2. Regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumas ir jo sąsajos su glaukoma ar akies hipertenzija ... 128
5.3. Hemodinaminių parametrų sąsajos su glaukoma ar akies hipertenzija ... 130
5.4. Mechaninių ir hemodinaminių parametrų reikšmė struktūriniams ir funkciniams pakitimams ... 132
5.5. Mechaninių ir hemodinaminių parametrų pokyčių reikšmė struktūriniams regos nervo ir funkciniams akipločio pokyčiams ... 137
IŠVADOS ... 141 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 143 BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 144 PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 161 SUMMARY... 205 CURRICULUM VITAE ... 291 PADĖKA ... 292
7
SANTRUMPOS
AA – akinė arterija AKH – akies hipertenzija
AKS – arterinis kraujo spaudimas APP – akies perfuzinis spaudimas
APSSS – akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumas ASG – aukšto spaudimo glaukoma
BMA – bendroji miego arterija CNS – centrinė nervų sistema CTA – centrinė tinklainės arterija GDG – galinis diastolinis greitis
GKRA – geriausias koreguotas regos aštrumas HRT – Heidelbergo tinklainės tomografas IKS – intrakranijinis spaudimas
IMA – išorinė miego arterija
IOS – akispūdis (intraokulinis spaudimas) KMI – kūno masės indeksas
lls – laisvės laipsnių skaičius VN – vidutinis nuokrypis
MSG – maksimalus sistolinis greitis N – tiriamųjų skaičius
NRK – neuroretinalinis kraštas
NSG – normalaus spaudimo glaukoma p – statistinis patikimumas
PAKG – pirminė atviro kampo glaukoma MSN – modelio standartinis nuokrypis r – koreliacijos koeficientas
RFI – regos funkcijos indeksas PI – pasikliautinasis intervalas RI – rezistentiškumo indeksas RND – regos nervo diskas SA – slankstelinė arterija SN – standartinis nuokrypis SS – smegenų skystis ŠS – šansų santykis
TNSS – tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis UTKA – užpakalinė trumpoji krumplyno arterija VMA – vidinė miego arterija
8
ĮVADAS
Glaukoma – lėtinė neurodegeneracinė liga, kuriai būdinga progresuojanti tinklainės ganglinių ląstelių ir jų aksonų degeneracija, sąlygojanti struktū-rinius regos nervo disko (RND) bei funkcinius regos lauko pakitimus [1–2]. Glaukoma išlieka pagrindine negrįžtamo aklumo priežastimi pasaulyje [2]. Ja serga apie 64 milijonai žmonių pasaulyje [2–4], iš kurių 74 proc. sudaro atviro kampo glaukoma [3] Lietuvoje, pagal Pasaulio sveikatos organizacijos statistiką, šia liga serga apie 32 860 gyventojų [5]. Didėjant vyresnio amžiaus žmonių skaičiui, daugėja šia liga sergančių asmenų [6]. Glaukomos paplitimas tarp vyresnių kaip 40 metų amžiaus asmenų sudaro apie 3,54 proc., tarp vyresnių kaip 80 metų – 10 proc. [4]. Prognozuojama, kad dėl ilgėjančios gyvenimo trukmės 2020 metais žmonių, sergančių glaukoma skaičius padidės iki 76 milijonų, o 2040 metais – net iki 112 milijonų. Apakusių abiem akimis dėl glaukomos skaičius padidės nuo 8,5 milijonų iki 11 milijonų 2020 metais [3–4]. Pagrindinė glaukomos sukeliamo aklumo problema – vėlyva diagnostika, kadangi ankstyvose stadijose liga nesukelia jokių simptomų ir dažnai laiku nediagnozuojama.
Akispūdis (intraokulinis spaudimas (IOS)) išlieka pagrindiniu kontroliuo-jamu glaukomos rizikos veiksniu, kuris turi didelę reikšmę ligai atsirasti ir progresuoti [1, 7]. Glaukomai būdingi struktūriniai RND ir akipločio pakitimai gali išsivystyti esant įvairiam IOS, priklausomai nuo kiekvieno asmens regos nervo jautrumo. Nors IOS sumažinimas padeda sulėtinti ar net stabilizuoti ligos eigą, daugeliui pacientų glaukoma progresuoja nepaisydama IOS buvimo normos ribose (mažiau 21 mm Hg) [7–9]. Populiaciniai tyrimai nustatė, kad daugiau nei 50 proc. pirmine atviro kampo glaukoma (PAKG) sergančių asmenų IOS visada svyruoja normos ribose – būdinga normalaus spaudimo glaukoma (NSG) [10]. O ilgalaikis IOS padidėjimas ne visada sukelia glaukomos atsiradimą: esant akies hipertenzijai (AKH), tik vienam iš dešimties asmenų išsivysto ši liga [11– 12]. Šie duomenys leidžia manyti, kad yra daugiau veiksnių, kurie sąlygoja glaukomos progresavimą.
Nustatyta, kad be pagrindinio glaukomos rizikos veiksnio – IOS [1], yra ir kitų kontroliuojamų glaukomos rizikos veiksnių, tokių kaip sumažėjęs sistolinis akies perfuzinis spaudimas (APS), sulėtėjusi akies kraujotaka, žemas sistolinis arterinis kraujo spaudimas (AKS) ir kiti veiksniai [13–15]. Mokslinių tyrimų duomenys rodo, kad šie rizikos veiksniai gali sukelti apoptozinius procesus, susijusius su glaukoma [13, 16–17]. Pastaraisiais metais daugėja mokslinių ir klinikinių tyrimų, kuriuose akcentuojama ne tik IOS ar kraujotakos reguliacijos sutrikimų, bet ir intrakranijinio spaudimo (IKS) įtaka glaukominei optinei neuropatijai [18–21]. Regos nervas yra
9
veikiamas ne tik IOS akyje, bet ir IKS už akytosios plokštelės, kadangi yra apsuptas smegenų skysčio (SS) povoratinkliniame tarpe. Manoma, kad susidaręs spaudimų skirtumas regos nervo akytosios plokštelės srityje, gali būti susijęs su tinklainės ganglinių ląstelių aksonų, praeinančių per akytąją plokštelę, pažeidimu [22–25]. Ankstesniuose tyrimuose su gyvūnais buvo nustyta, kad IKS yra susijęs su struktūriniais RND pokyčiais, panašiais į glaukominius pakitimus [22, 24, 26–27]. Nors didėja mokslininkų susido-mėjimas IKS, vis dėlto regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumo (APSSS) reikšmė lieka neaiški, kadangi iki šiol klinikinėje praktikoje „auksiniu standartu“ išlieka invaziniai IKS matavimo metodai (juosmeninė punkcija, smegenų skilvelių punktavimas) [28–29]. Tad nepai-sant daugelį metų atliekamų tyrimų, pagrindinė ligos priežastis lieka neišspęsta – tik vienas iš dviejų fiziologinių parametrų, veikiančių regos nervą, yra žinomas.
Ankstesni bandymai įvertinti IKS neinvaziniu būdu neleido atlikti matavimų absoliučiais dydžiais. Tai pirmasis perspektyvinis tyrimas oftalmologijoje, kuriame buvo matuojama absoliuti IKS vertė neinvaziniu būdu, naudojantis neinvaziniu dviejų gylių transkranijiniu doplerio prietaisu, ir apskaičiuojamas regos nervo APSSS. Matavimo metu naudojama akinė arterija (AA), turinti du segmentus: intrakranijinį segmentą, veikiamą IKS, ir ekstrakranijinį – veikiamą išorinio slėgio. Todėl pritaikę išorinį spaudimą į akies obuolį bei aplinkinius audinius galime pasiekti spaudimų balansą ir taip pagal pritaikytą išorinį slėgį sužinoti absoliutų IKS mm Hg. Šio prietaiso jautrumas, specifiškumas ir diagnostinė vertė buvo įvertinti tyrimuose su sveikais asmenimis ir pacientais, sergančiais neurologinėmis ligomis [30– 33]. Spartus technologijų tobulėjimas, tarpdisciplininis ir tarpdalykinis bendradarbiavimas leido išanalizuoti ir įvertinti problemos aktualumą, spręsti problemą, vykdant Europos socialinio fondo lėšomis pagal visuotinės dotacijos priemonę finansuojamą projektą Nr. VP1-3.1-ŠMM-07-K-03-080 „Įrodymais pagrįstų glaukomos diagnostikos ir gydymo metodų įdiegimas, taikant novatorišką neinvazinį intrakranijinio spaudimo bei akių kraujotakos rodiklių matavimą“, ir taip įvertinti IKS bei jo sąlygoto regos nervo APSSS reikšmę glaukominio proceso stabilumui, tiriant pacientus, sergančius NSG, aukšto spaudimo glaukoma (ASG), AKH ir sveikus asmenis.
10
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
1.1. Darbo tikslas
Nustatyti regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumo reikšmę glaukominio proceso stabilumui.
1.2. Uždaviniai
1. Įvertinti ir palyginti intrakranijinį spaudimą, regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumą pacientams, sergantiems normalaus spaudimo, aukšto spaudimo glaukoma, akies hipertenzija bei sveikiems asmenims.
2. Įvertinti intrakranijinio spaudimo, regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumo ir hemodinaminių akies parametrų sąsajas su glaukoma ir akies hipertenzija.
3. Įvertinti intrakranijinio spaudimo, regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumo ir hemodinaminių akies parametrų ryšį su struktūriniais regos nervo disko ir funkciniais akipločio pakitimais. 4. Įvertinti intrakranijinio spaudimo, regos nervo akytosios plokštelės
sienelių spaudimų skirtumo ir hemodinaminių akies parametrų pokyčio ryšį su struktūrinių regos nervo disko ir funkcinių akipločio pakitimų pokyčiais. Nustatyti slenkstinę regos nervo APSSS pokyčio vertę, pagal kurią būtų galima prognozuoti glaukominio proceso stabilumą.
1.3. Mokslinis naujumas
Tai pirmasis perspektyvinis klinikinis tyrimas oftalmologijoje, kuriame buvo matuojama absoliuti IKS vertė neinvaziniu būdu, naudojantis Kauno technologijos universiteto mokslininkų sukurtu ir Jungtinėse amerikos valsti-jose bei Europos sąjungoje patentuotu inovatyviu neinvaziniu dviejų gylių transkranijiniu doplerio aparatu, kuriam nereikalingas individualus kalibra-vimas. Metodas yra unikalus savo principu, kuris iš esmės panašus į AKS matavimo principą. Šiuo metu tai vienintelis neinvazinis IKS matavimo metodas, leidžiantis įvertinti IKS absoliučiais matavimo vienetais, mm Hg. Šio prietaiso jautrumas, specifiškumas ir diagnostinė vertė buvo įvertinti tyrimuose su sveikais asmenimis ir pacientais, sergančiais neurologinėmis ligomis. Ankstesniuose tyrimuose nustyta, kad IKS yra susijęs su struktūri-niais RND pokyčiais panašiais į glaukominius pakitimus. Vis dėlto platesnius
11
IKS tyrimus pacientams, sergantiems glaukoma, ribojo invazinis IKS matavi-mo būdas. Šis klinikinis tyrimas leidžia pagilinti žinias apie glaukomą ir pritaikyti naujas pažangias technologijas šiuolaikinėje medicinoje. Neinvazi-nis IKS nustatymas leido įvertinti regos nervo APSSS neinvaziniu būdu ir pagrįsti hipotezę, kad didesnis regos nervo APSSS gali įtakoti regos nervo nervinio audinio žuvimą bei glaukomos progresavimą.
1.4. Autoriaus indėlis
2013–2017 m. autorė atliko 340 asmenų apklausą, oftalmologinį ištyrimą, tyrė struktūrinius RND pakitimus Heidelbergo tomografu, funkcinius akiplo-čio pakitimus – kompiuterine perimetrija, matavo retrobulbarinę kraujotaką spalviniu doplerio aparatu, matavo IKS neinvaziniu būdu, prižiūrint Kauno technologijos universiteto inžinieriams, užkodavo gautus duomenis ir suvedė į elektroninę duomenų bazę, matematinės statistikos metodus pritaikė analizuodama duomenis ir interpretuodama gautus rezultatus. 2013–2015 m. vykdė Europos socialinio fondo lėšomis pagal visuotinės dotacijos priemonę finansuojamą projektą Nr. VP1-3.1-ŠMM-07-K-03-080 “Įrodymais pagrįstų glaukomos diagnostikos ir gydymo metodų įdiegimas, taikant novatorišką neinvazinį intrakranijinio spaudimo bei akių kraujotakos rodiklių matavimą” disertacijos tema. Gauti rezultatai buvo publikuoti recenzuojamuose mokslo žurnaluose, pristatyti Lietuvos ir užsienio mokslinėse konferencijose.
12
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Regos nervo anatominiai savitumai
Regos nervas anatominiu ir embriologiniu požiūriu yra centrinės nervų sistemos (CNS) tąsa. Pirmomis savaitėmis po apvaisinimo embriono priešaki-niame smegenų vamzdelio gale iš šonų susiformuoja pūslelės. Apie trečią ketvirtą brendimo savaitę akių pūslelės sustorėja, įdumba, susiformuoja negi-lios akių taurelės, turinčios išorinę ir vidinę sienas, ir regos kamienas, kuris vėliau užsipildo tinklainės ganglinių ląstelių aksonais ir sudaro regos nervą [34].
Regos nervas yra sudarytas iš apytiksliai 1,2 milijonų aksonų, kurie prasi-deda nuo tinklainės ganglinių ląstelių ir tęsiasi apie 35–50 mm iki regos nervo kryžmės. Regos laidas yra galinė regos nervo dalis, esanti už regos nervo kryžmės. Regos nervas skirstomas į keturias sritis [35]:
1) akies arba RND – apie 1 mm sritis; 2) akiduobės – apie 25 mm sritis;
3) regos nervo kanalo – apie 4–10 mm sritis;
4) smegenų – apie 10 mm sritis iki regos nervo kryžmės.
RND – tai nervinių skaidulų (tinklainės ganglinių ląstelių aksonų) išėjimo iš akies obuolio vieta. Tai kliniškai svarbiausia sritis glaukomos patofiziolo-gijoje, kurioje nustatome glaukominę RND ekskavaciją. Glaukomos atveju patologinė ekskavacija vystosi dėl negrįžtamo nervinių skaidulų, glijos ląstelių bei kraujagyslių skaičiaus sumažėjimo. Išskiriami keturi RND sluoksniai [35–36]:
1) išorinis – matomas oftalmoskopuojant. Tai nervinių skaidulų sluoks-nis palaikomas astrocitų. Krauju aprūpina centrinė tinklainės arterija (CTA).
2) virš akytosios plokštelės – sudarytas iš nervinių skaidulų, kurios kampu nusileidžia iš tinklainės. Krauju aprūpina užpakalinės trumpo-sios krumplyno arterijos (UTKA).
3) akytosios plokštelės – sudarytas iš nervinių skaidulų, praeinančių per akytąją plokštelę. Krauju aprūpina UTKA.
4) už akytosios plokštelės – jame tinklainės ganglinių ląstelių aksonų pluoštelius supa jungiamojo audinio pertvarėlės, sumažėja astrocitų bei susiformuoja mielininis regos nervo apvalkalas, kurį gamina oligodendrocitai. Krauju aprūpina UTKA ir CTA.
Nervinės skaidulos iš akies išeina per vertikalaus ovalo formos odenos angą, kuri yra apie 1,75 mm diametro, o vidutinis RND skersmuo yra apie 1,5 mm. Šie du dydžiai yra vienas su kitu susiję: jei odenos anga mažo diametro,
13
tada mažas ir RND, jei odenos anga didelė (pvz., trumparegystės atveju) – RND būna didelis. Šioje srityje tinklainės ganglinių ląstelių aksonai pereina iš santykinai aukšto spaudimo zonos (IOS) į santykinai žemo spaudimo retrobulbarinę sritį, kurioje regos nervas yra apsuptas SS, ir dažniausiai nusakoma, kad yra veikiamas tik IKS [26, 37, 38]. Dėl to sąlyginai mažoje kelių milimetrų srityje RND yra veikiamas net dviejų skirtingų spaudimų – aukštesnio IOS ir mažesnio IKS. Šie du spaudimai yra atskirti regos nervo akytosios plokštelės – tvirtos jungiamojo audinio (sudaryto iš elastinių, kolageninių ir akytosios plokštelės skaidulų) plokštelės, kuri dengia odenos angą [39]. Regos nervo akytoji plokštelė yra sudaryta iš maždaug dešimties stipriai tarpusavyje besijungiančių jungiamojo audinio pluoštų, kurie sufor-muoja 200–400 įvairaus dydžio angučių, per kurias praeina tinklainės nervin-ių skaidulų pluošteliai [40]. Kai kurios angutės išsišakoja, o kitos eina tiesiai per akytąją plokštelę. Kuo didesnės angutės, tuo mažiau jas apsaugo jungiamasis audinys, tuo labiau pažeidžiamos per jas praeinančios nervinės skaidulos. Progresuojant glaukomai akytosios plokštelės angutės išryškėja ir oftalmoskopuojant matomos kaip apvalūs plyšiukai. Akytosios plokštelės ir peripapilinės odenos anatominės ypatybės rodo, kad mechaniniai ir krauja-gysliniai glaukominio pažeidimo mechanizmai yra neatsiejami vienas nuo kito [10].
2.2. Mechaniniai ir kraujagysliniai glaukominio pažeidimo mechanizmai
Išskiriamos dvi pagrindinės glaukomos atsiradimo mechanizmo teorijos [41–43]:
1) mechaninė; 2) kraujagyslinė.
Mechaninė teorija teigia, kad padidėjęs IOS deformuoja akytąją plokštelę ir lemia regos nervo skaidulų įstrigimą akytosios plokštelės porose bei glau-komos vystymąsi. Nustatyta, kad mechaniniai veiksniai veikdami aksonus RND bei akytosios plokštelės srityse sukelia tinklainės ganglinių ląstelių žūtį. Be to, vyresniame amžiuje akytoje plokštelėje daugėja kolageno skaidulų, dėl to sumažėja jos elastingumas, o tai lemia didesnį tinklainės ganglinių ląstelių aksonų jautrumą [41–43].
Kraujagyslinė teorija teigia, kad sumažėję APS ir akies kraujotaka RND srityje lemia tinklainės ganglinių ląstelių žūtį bei glaukomos atsiradimą. IOS sukelta įtampa sutrikdo akies kraujotaką bei lemia akytosios plokštelės pluoš-tų tarpląstelinės medžiagos persiskirstymą, kuris sutrikdo aksonų aprūpinimą
14
maisto medžiagomis RND srityje. Be to, pirminis kraujotakos nepakanka-mumas akytosios plokštelės srityje sukelia ląstelių-sąlygotus jungiamojo audinio pokyčius, dėl ko akytoji plokštelė tampa jautresnė mechaniniam poveikiui. Tai rodo, kad šie du mechanizmai yra neatskiriami vienas nuo kito [42–44].
Akispūdis yra pagrindinis žinomas kontroliuojamas glaukomos atsiradimo ir progresavimo rizikos veiksnys [1, 11, 45]. Normalus IOS svyruoja tarp 10– 21 mm Hg (15,5 (2,6) mm Hg), o svyravimai paros metu neviršija 3–5 mm Hg [46]. IOS taip pat priklauso nuo kūno padėties – keičiant kūno padėtį iš sėdimos į gulimą, IOS padidėja. Pacientams, sergantiems glaukoma, šis pokytis randamas didesnis nei sveikiems asmenims [47–48]. Nustatyta, kad episklerinio veninio spaudimo padidėjimas 0,83 (0,21) mm Hg lemia IOS padidėjimą 1 mm Hg [49]. Vis dėlto IOS sumažinimas ne visada užkerta kelią glaukomos progresavimui [45, 50].
Literatūroje nurodoma, kad IOS yra statistiškai reikšmingai susijęs su sistoliniu ir diastoliniu AKS [15, 51–55]. Roterdamo klinikinio tyrimo duomenimis, sistolinio AKS padidėjimas 10 mm Hg lemia IOS padidėjimą 0,23 mm Hg. Panašiai diastolinio AKS padidėjimas 10 mm Hg lemia IOS padidėjimą 0,24 mm Hg [55]. Egna-Neumarkt tyrimo duomenys nustatė panašius rezultatus, atitinkamai – 0,24 mm Hg ir 0,40 mm Hg [15]. Įvairių autorių duomenimis, arterinė hipotenzija yra susijusi su glaukomos progresa-vimu [56–57]. Nustatyta, kad mažesnis nei 90 mm Hg diastolinis AKS yra susijęs su neuroretinalinio krašto (NRK) ploto sumažėjimu ir ekskavacijos padidėjimu asmenims, nesergantiems glaukoma, bet vartojantiems vaistus nuo hipertenzijos [58]. Graham Stuart ir kolegų duomenimis, glaukomos progresavimo rizika didėja, esant ryškiai sumažėjusiam AKS nakties metu [56]. Mokslininkai taip pat pastebėjo, kad pacientams, sergantiems NSG, AKS sumažėjimas buvo labiau susijęs su didesniu IKS nei IOS sumažėjimu [59]. Netolygus šių parametrų sumažėjimas lemia didesnį regos nervo APSSS bei didesnę glaukomos progresavimo riziką. Priešingai, padidėjęs sistolinis AKS gali būti susijęs su padidėjusiu IKS ir taip apsaugoti nuo glaukominio pažeidimo pacientus, sergančius AKH. Vis dėlto arterinė hipertenzija ir padidėjęs IKS gali padidinti centrinės tinklainės venos nepraeinamumo riziką [59]. Kiti mokslininkai teigia, kad autoreguliacijos sutrikimas sąlygoja išemi-nius epizodus bei reperfuzijos pažeidimą. Nustatyta, kad sumažėjęs APS (spaudimas, reikalingas kraujui tekėti kraujagyslėmis) yra susijęs su didesne atviro kampo glaukomos rizika, o didesni APS svyravimai didina NSG glaukomos progresavimo riziką [9, 14–15,60–61].
Akies kraujotaka iš dalies priklauso nuo vidinės miego arterijos (VMA), kadangi AA yra jos atšaka. Nuo AA atsišakoja UTKA ir CTA, kurios lemia regos nervo kraujotaką. Nustatyta, kad UTKA kraujotaka priklauso nuo AKS,
15
APS ir kraujotakos reguliacijos [16]. Moksliniais tyrimais nustatyta, kad pacientų, sergančių glaukoma, yra padidėjęs akies kraujagyslių rezistentiš-kumo indeksas (RI) ir sumažėję kraujotakos greičiai, lyginant su sveikų asme-nų. Litartūroje nurodoma, kad kraujotakos reguliacijos sutrikimai yra ryškes-ni NSG atvejais [62–63], o kraujotakos pokyčiai gali sąlygoti RND pakitimų atsiradimą [64–65].
2.3. Sritis už akytosios plokštelės 2.3.1. Smegenų skystis
SS – skaidrus, bespalvis skystis, kurio didžiąją dalį sudaro vanduo (99 proc.) ir tik 1 proc. kitos sudedamosios dalys, kaip gliukozė, baltymai, aminorūgštys, lipidai, įvairios druskos, kreatininas, hormonai bei vitaminai [66, 67]. SS ir akies skystis turi daug panašumų, kadangi abu yra gaminami, veikiant karboanhidrazių katalizinėms reakcijoms, ir kartu atspindi kraujo ultrafiltraciją. Be to, jų cheminė sudėtis yra labai panaši, tik SS vyrauja didesnė baltymų ir mažesnė askorbatų koncentracija. SS užtikrina vandens, jonų, neuromediatorių ir kitų medžiagų transportavimą į CNS, o adekvačiai funkcionuojanti sekrecija, cirkuliacija bei rezorbcija būtinos sveikai CNS palaikyti. SS turi svarbią reikšmę smegenų medžiagų apykaitai, nes aprūpina dalį nervinio audinio deguonimi bei gliukoze, o taip pat surenka jo apykaitos produktus [68]. SS ne tik atlieka apsauginę funkciją smegenims, bet taip pat palaiko pastovų IKS.
2.3.2. Regos nervo dangalai
Regos nervas yra CNS dalis, dėl to regos nervo dangalas anatomiškai yra smegenų kietojo dangalo tąsa, o aplink regos nervą esantis povoratinklinis tarpas turi ryšį su kaukolės povoratinkliniu tarpu. Regos nervo kietasis smegenų dangalas turi netipiško audinio, turinčio limfoidinio audinio savybių [69, 70]. Kaukolės ertmėje regos nervas yra apsuptas voratinklinio bei minkš-tojo smegenų dangalų. Regos nervo kanale kietasis smegenų dangalas išsiskiria į du lapelius. Išorinis lapelis padengia akiduobės kaulines sienas bei angas. Vidinis lapelis tęsiasi kaip išorinis regos nervo dangalas. Dėl to akiduobėje ir regos nervo kanale regos nervas yra apsuptas visų trijų smegenų dangalų (2.3.2.1 pav.) [35, 71, 72]:
1. Kietojo smegenų dangalo – tai apie 0,35–0,5 mm storio išorinis regos nervo dangalas, sudarytas iš tvirtų fibrozinio audinio pluoštų, kurie sudaryti daugiausiai iš kolageninių skaidulų ir nedaug elastinių skaidulų. Centre skaidulos išsidėsčiusios žiediškai, o periferijoje – išilgai kartu su pavienėmis skersinėmis skaidulomis. Vidinis kietojo
16
smegenų dangalo paviršius yra pasidengęs ištisiniu endotelio sluoksniu.
2. Voratinklinio smegenų dangalo – tai apie 10 mkm storio vidurinis regos nervo dangalas, sudarytas iš bebranduolių kologeninių skaidulų, iš viršaus ir apačios padengtų endoteliu.
3. Minkštojo smegenų dangalo – tai vidinis regos nervo dangalas, kuris savo struktūra yra panašus į kietąjį smegenų dangalą, tik periferijoje skaidulos eina žiediškai, o centre – išilgai. Be to, minkštasis smegenų dangalas yra labiau aprūpintas kraujagyslių nei kietasis smegenų dangalas ir yra glaudžiai susijungęs su regos nervu, kadangi sudaro pertvaras regos nerve, išskirdamas nervines skaidulas į pluoštelius. Kietasis smegenų dangalas baigiasi be skiriamosios linijos išoriniame ir viduriniame odenos trečdaliuose. Voratinklinis smegenų dangalas – užpakali-nėje akytosios plokštelės dalyje susijungdamas su odena. Minkštasis smegenų dangalas – odenoje, o dalis skaidulų nueina į gyslainę ir pasieninius regos nervo audinius.
2.3.2.1 pav. Regos nervas, jo dangalai ir kraujotaka
Tarp kietojo ir voratinklinio smegenų dangalų susidaro subdurinis tarpas, o tarp voratinklinio ir minkštojo smegenų dangalų – povoratinklinis tarpas, kuriame cirkuliuoja SS. Povoratinklinis tarpas retrobulbarinėje srityje yra sudarytas iš įvairaus dydžio bei skaičiaus pertvarų, kurios gali sąlygoti SS tėkmės pokyčius šioje srityje [73]. Povoratinklinis tarpas yra siauriausias regos nervo kanalo srityje, pereinant į akiduobės dalį – porų skersmuo didėja, o vėliau artėjant prie akies – vėl mažėja (2.3.2.2 pav.) [38, 70, 74]. Wang Ningli ir kolegos nustatė, kad povoratinklinio tarpo plotis, išmatuotas branduolių magnetinio rezonanso būdu, yra mažesnis NSG pacientų nei
17
asmenų, nesergančių glaukoma [75]. Mokslininkai mano, kad tokia povo-ratinklinio tarpo struktūra gali lemti mažesnį IKS. Žemas IKS gali veikti RND ne tik mechaniškai, bet esant ypatingai žemam IKS gali sąlygoti SS sastovį, medžiagų apykaitos sutrikdymą ir lemti toksinį RND pažeidimą. Cisterno-grafija išlieka vienintelis būdas nustatyti SS dinamiką povoratinkliniame tarpe retrobulbarinėje srityje. Killer H. Esriel ir bendraautoriai rado suma-žėjusią SS dinamiką tarp galinių cisternų ir regos nervo povoratinklinio tarpo NSG pacientams, bet ne sveikiems asmenims. Autoriai iškėlė hipotezę, kad mažesnis IKS šioje srityje galėjo sąlygoti mažesnį kontrasto patekimą [76].
2.3.2.2 pav. Schematinis regos nervo povoratinklinio tarpo pavaizdavimas Smegenų skystis teka iš intrakranijinės povoratinklinio tarpo srities į regos nervo povoratinklinį tarpą (A). Povoratinklinis tarpas yra siauriausias regos nervo kanalo srityje (B), pereinant į akiduobės dalį – porų skersmuo didėja, o vėliau artėjant prie akies – vėl mažėja (C).
2.3.3. Intrakranijinis spaudimas
IKS, suprantamas kaip spaudimas kaukolės viduje arba tiksliau SS, užpildančio smegenų skilvelius ir povoratinklinį tarpą, spaudimas. Nustatyta, kad IKS praktiškai atitinka SS spaudimą, išmatuotą juosmeninės punkcijos metu, kai stuburo kanalas nepažeistas, gulimoje padėtyje [77–78]. Visgi išlieka neaišku, ar SS spaudimas išmatuotas juosmeninės punkcijos metu atitinka SS spaudimą akiduobės srityje apie regos nervą. Klinikinių tyrimų metu nustatyta kritinė normalaus SS spaudimo, išmatuoto juosmeninės punk-cijos metu, riba yra lygi 14,7 mm Hg, tačiau pacientams, turintiems antsvorį,
18
SS spaudimas laikomas padidėjusiu, kada viršija 18,4 mm Hg [79]. Fiziolo-ginės IKS vertės priklauso nuo amžiaus ir kūno padėties: sveikiems suaugu-siems asmenims būna 5–15 mm Hg (gulint), vaikams 3–7 mm Hg [80–82]. IKS, kaip ir akispūdžio, svyravimai galimi priklausomai nuo kvėpavimo, kalbėjimo, kosėjimo, širdies susitraukimų dažnio, kūno padėties. Eksperi-mentiniais tyrimais nustatyta, kad sėdint IKS varijuoja nuo 0 iki –10 mm Hg (IKS išmatuotas pakaušinio gumburo lygyje, kuris apytiksliai atitinka akių lygį) [28]. Vis dėlto metodas priklauso nuo regos nervo kelio povoratinkli-niame tarpe tarp akiduobės ir smegenų sričių. Nėra aišku, kas nutinka, kai regos nervo kanalas yra blokuojamas (pavyzdžiui, meningiomos, tuberkulio-zinio meningito ar AA aneurizmos kanaliuko srityje atvejais). IKS svyravimai paros metu nėra plačiau ištirti. Eksperimentinių tyrimų su žiurkėmis duomenimis, nakties metu IKS būna apie 4 mm Hg didesnis nei dienos metu [83, 84]. Kiti autoriai nenustatė reikšmingo IKS svyravimo paros metu [85– 86]. Samuels Brian ir kolegos atliko eksperimentinį tyrimą, kurio metu chemiškai stimuliavo užpakalinę-tolimąją pagumburio dalį. Manoma, kad per šiuos neuronus buvo stimuliuojamas ir virškryžminis neuronas, atsakingas už cirkadinį ritmą. Tyrimo metu padidėjo ne tik IOS, bet ir IKS, AKS bei pulsas. Įdomu tai, kad IKS svyravimai vyko greičiau nei IOS [87]. IKS reikšmę apsprendžia du veiksniai – kraujagyslinis ir SS. SS yra susijęs su SS cirkulia-cija ir lemia pagrindinį IKS. Kraujagyslinis IKS veiksnys yra susijęs su nuolatiniais nedideliais smegenų kraujotakos svyravimais. Normali smegenų kraujotaka vyksta veikiant efektyviam perfuziniam spaudimui.
Regos nervas retrobulbarinėje srityje yra veikiamas ne tik IKS, bet ir akiduobės audinių bei už akytosios plokštelės esančių audinių spaudimų (2.3.3.1 pav.) [22, 26, 38]. Už akytosios plokštelės esančių audinių spaudimas atitinka vidinį audinių spaudimą regos nerve. Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad šis spaudimas turi stiprų ryšį su IKS, išmatuotu šoniniame smegenų skilvelyje, kai jis būna didesnis nei 2 mm Hg. Šiuo atveju susidaręs skirtumas tarp IKS ir už akytosios plokštelės esančių audinių spaudimo būna apie 0 mm Hg. Be to, už akytosios plokštelės esančių audinių spaudimas pasiekia apatinę ribą ir išlieka stabilus (~ 3 mm Hg), kai IKS tampa mažesnis nei 2 mm Hg [38]. Akiduobės audiniai supa kietąjį smegenų dangalą ir sukuria akiduobės audinių spaudimą apie regos nervą, kuris yra lygus ~ 2,6– 4 mm Hg (gulint) [88–89].
19
2.3.3.1 pav. Schematinis ryšio tarp spaudimų, supančių regos nervą, pavaizdavimas
IKS – intrakranijinis spaudimas.
2.3.4. Intrakranijinio spaudimo matavimo metodai
Šiuo metu pasaulyje pripažintas auksinis IKS matavimo standartas yra invazinis metodas, kai IKS matuojamas panaudojant didžiausio pasiekiamo tikslumo ir preciziškumo spaudimo jutiklius – intraventrikulinius ar intrapa-renchiminius kateterius [29, 90–91]. Moksliniais įrodymais nustatyta, kad IKS matavimas yra pagrįstas tik sunkių galvos smegenų traumų bei povoratinklinės kraujosruvos atvejais [92]. Sąmoningiems pacientams, įta-riant tam tikras neurologines ligas, IKS vertė apsprendžiama pagal juosmeni-nės punkcijos metu įvertintą SS spaudimą [93].
Klinikinėje praktikoje stengiamasi naudoti kuo mažiau invazinius metodus, o dar geriau juos keisti į neinvazinius diagnostinius metodus, taip išvengiant invazinių procedūrų sukeliamų komplikacijų, kaip infekcijos ar kraujosruvos. Dėl šių priežasčių, kuomet invazinis IKS matavimas yra negali-mas, rizikingas ar nepageidautinas, mokslininkai ieško būdų, kaip įvertinti IKS neinvaziniu būdu. Neinvazinis IKS matavimas galėtų būti naudingas ir glaukomos diagnostikai bei progresavimo sekimui, kadangi vienas iš galimų glaukomos rizikos veiksnių yra IKS [94]. Literatūroje jau nuo 1980-ųjų galima rasti įvairiausių metodų bei idėjų, kaip galima įvertinti galvos smegenyse vykstančius procesus bei neinvaziniu būdu įvertinti IKS [90, 95– 103]. Šių idėjų autoriai bandė surasti biofizikinius dydžius ar fiziologines smegenų sistemos savybes, kurios gali būti susiję su IKS bei neinvaziniu būdu jas įvertinti. Koreliacija pagrįsti netiesioginiai IKS pokyčių įvertinimo meto-dai susidūrė su problema, kai siekiama matuoti absoliučią IKS vertę, išreikštą mm Hg ar cm H2O. Ankstesni bandymai siekiant netiesiogiai įvertinti IKS neinvaziniu būdu neleido atlikti matavimų absoliučiais dydžiais, nes matavi-mams atlikti reikalingas matavimo priemonės neinvazinis ir individualiam
20
pacientui specifinis kalibravimas. Tik absoliučios IKS reikšmės yra pagrindas objektyviai priimti gydymo sprendimus. Tikslu pirmą kartą išspresti kalibra-vimo problemą ir siekiant matuoti absoliutų IKS konkrečiu laiko momentu Kauno technologijos universiteto mokslininkai sukūrė ir patentavo neinvazinį dviejų gylių transkranijinį doplerio aparatą. Mokslininkai pasiūlė pažangų IKS matavimo metodą, panaudojantį AA segmentus kaip natūralius spaudimo jutiklius [104]. AA turi du segmentus: intrakranijinį, veikiamą IKS, ir ekstra-kranijinį, veikiamą išorinio spaudimo. Abiejų AA segmentų kraujotakos parametrai yra apytiksliai lygūs, kai IKS lygus išoriniam spaudimui. Todėl pritaikius išorinį spaudimą į akies obuolį bei aplinkinius audinius galima pasiekti spaudimų balansą ir taip pagal pritaikytą išorinį spaudimą sužinoti absoliutų IKS, mm Hg. 2005 m. atlikto tyrimo duomenimis, neinvaziniu būdu IKS galima išmatuoti su mažesne nei 1,0 mm Hg sistemine paklaida ir su atsitiktinių paklaidų standartiniu nuokrypiu (SN), lygiu 6,0 mm Hg [30]. Tačiau tokios prietaiso atsitiktinės paklaidos buvo per didelės norint tiksliau įvertinti IKS. Patobulinus konstrukcinę bei programinę prietaiso įrangą buvo sukurtas naujos kartos tikslesnis ir glaudesnis neinvazinis IKS matavimo prietaisas. Tiriant pacientus, sergančius neurologinėmis ligomis, nustatyta, kad IKS galima išmatuoti su 0,12 mm Hg sistemine paklaida, o tyrimo glaustumas, išreikštas kaip atsitiktinių paklaidų SN buvo 2,19 mm Hg. Gautas rezultatas mažesnis nei klinikinėje praktikoje toleruojamas invazinių IKS matuoklių atsitiktinių paklaidų SN (4–5 mm Hg) [31]. Taip pat buvo vertintas šio metodo diagnostinis jautrumas ir specifiškumas, lyginant su IKS įverti-nimo metodu, matuojant regos nervo dangalų diametrą. Buvo nustatyta, kad šio metodo diagnostinis jautrumas (68 proc.) ir specifiškumas (84,3 proc.) yra žymiai didesnis nei matuojant regos nervo dangalų diametrą (atitinkamai – 37 proc. ir 58,5 proc.) [33].
2.4. Regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumas Regos nervas yra veikiamas ne tik santykinai aukšto IOS akyje, bet ir IKS už akytosios plokštelės, kadangi yra apsuptas SS povoratinkliniame tarpe [37, 38, 77]. Kalbant apie mechaninę glaukomos išsivystymo teoriją, didžiausias dėmesys skiriamas IOS, bet reikia nepamiršti ir spaudimų skirtumo, kuris atsiranda abipus akytosios plokštelės ir veikia ją tiesiogiai. Yra manoma, kad spaudimų skirtumas RND srityje, gali būti susijęs su ganglinių ląstelių akso-nų, praeinančių per akytąja plokštelę, pažeidimu [25, 26]. Viena iš akytosios plokštelės funkcijų yra stabilizuoti IOS suformuojant barjerą tarp akies ir retrobulbarinės srities.
21
Kadangi akytoji plokštelė skiria šias dvi zonas, todėl spaudimų skirtumas akytosios plokštelės srityje yra vadinamas regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumu (APSSS = IOS – IKS) [25, 38]. Kadangi normalus fiziologinis skirtumas tarp IOS (vidurkis 10–21 mm Hg) ir IKS (vidurkis 5–15 mm Hg, žmogui gulint ant nugaros horizontalioje padėtyje) nėra didelis, dėl to akytosios plokštelės poslinkis į užpakalinę dalį yra nedidelis (2.4.1 pav. A) [25, 105]. Jeigu regos nervo APSSS būtų lygus nuliui, tai nereikštų, kad akytoji plokštelė yra apsaugota nuo kitų biomechaninių veiksnių, veikiančių glaukomos metu (pvz., tempimo jėgų). Dėl IOS ar IKS svyravimų atsiradęs didesnis regos nervo APSSS (2.4.1 pav. B) gali sukelti funkcinius sutrikimus bei pažeisti regos nervą, dėl transportavimo pokyčių aksonuose, akytosios plokštelės deformavimo, pakitusios kraujotakos ar visų šių veiksnių [22–24, 106]. Priešingu atveju, dėl padidėjusio IKS (pvz., idiopatinės intrakranijinės hipertenzijos, smegenų auglio, galvos smegenų vandenės atvejais) ar esant akies hipotonijai, regos nervo APSSS tampa neigiamas ir vystosi RND paburkimas (2.4.1 pav. C) [107]. Manoma, kad regos nervo APSSS gali būti pirminis su spaudimu susijęs veiksnys glaukomos metu, kadangi RND yra sandūroje tarp akies ir retrobulbarinės sričių [24]. Daugėja mokslinių tyrimų, kurie nurodo teigiamą ryšį tarp IKS ir glaukomos patogenezės. Žemas IKS retrobulbarinėje srityje galėtų turėti tokį patį poveikį regos nervui, kaip padidėjęs IOS [18, 108–111].
2.4.1 pav. Regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumo sąlygoti galimi pokyčiai
A – normalus akispūdis ir intrakranijinis spaudimas lemia fiziologinę akytosios plokštelės ir regos nervo disko formą, B – glaukomai būdingi pokyčiai dėl padidėjusio akispūdžio ar/ir sumažėjusio intrakranijinio spaudimo, C – regos nervo disko edema dėl padidėjusio intrakra-nijinio spaudimo ar sumažėjusio akispūdžio, D – regos nervo disko ir akytosios plokštelės sritis.
22
Dar vienas veiksnys, nuo kurio priklauso regos nervo APSSS, yra AKS [11]. Tiek IOS, tiek IKS yra veikiami AKS [14]. Normali kraujotaka akyje ir smegenyse vyksta veikiant efektyviam perfuziniam spaudimui ir yra regu-liuojama dviem skirtingais keliais: vidiniu ir išoriniu. Išorinėje reguliacijoje dalyvauja hormonai ir autonominė nervų sistema. Vidinė reguliacija dar vadinama autoreguliacija, kuri užtikrina pastovią kraujo tėkmę. Jeigu arterinė hipotenzija lemia SS gamybos sumažėjimą ir tai sumažina IKS [12], tikėtina, kad dėl to didėja ir glaukomos rizika. Tai paaiškina, kodėl AKS sumažėjimas nakties metu yra vienas iš NSG rizikos veiksnių. Be to, padidėjęs regos nervo APSSS veikdamas vietiškai sumažina akies kraujotaką RND srityje ir taip pat turi įtakos glaukomos vystymuisi.
2.5. Tyrimai apie intrakranijinį spaudimą ir regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumą
Hipotezės apie IKS reikšmę glaukomos patogenezei prasidėjo prieš daugiau nei 100 metų [112]. Hedges Thomas ir bendraautoriai atliko eksperi-mentinį tyrimą, kuriame tyrė tiesioginį padidėjusio IKS ir AKS poveikį regos nervo audiniams [113]. Volkov V. Vasilėvič iškėlė mintį, kad žemas IKS gali būti susijęs su glaukominės optinės neuropatijos vystymusi [22]. Yablonski Michael ir kolegos analizavo regos nervo APSSS eksperimentiniame tyrime su katėmis. Tyrimas parodė, kad eksperimentinis IKS sumažinimas sukėlė virš akytosios plokštelės esančių aksonų pažeidimą, RND ekskavacijos padidėjimą ir akytosios plokštelės poslinkį į užpakalinę dalį. Jeigu IKS buvo mažinamas kartu su IOS – pokyčiai nesivystė [114]. Vėliau Morgan ir bendraautoriai svarstė regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų gradiento reikšmę glaukomos patogenezei, kadangi buvo pastebėta, kad daugeliui glaukoma sergančių pacientų IOS visada svyravo normos ribose [37]. Neseniai atliktame eksperimentiniame tyrime nustatyta, kad lėtinis IKS sumažinimas sukėlė regos nervo neuropatijos vystymąsi: dviems beždžionėms atsirado abipusis progresuojantis tinklainės nervinių skaidulų storio (TNSS) bei NRK ploto sumažėjimas ir ekskavacijos padidėjimas, vienai beždžionei atsirado kraujosrūvos ant RND krašto, kitai – pokyčiai neišsivystė [27].
Berdahl John ir kolegos atlikdami retrospektyvinį tyrimą nustatė, kad SS spaudimas, išmatuotas juosmeninės punkcijos būdu, buvo mažesnis pacien-tams, sergantiems PAKG bei NSG, nei kontrolinės grupės sveikiems asme-nims, tuo pagrįsdamas prielaidą, kad regos nervo APSSS turi didelę įtaką glaukomos atsiradimui [19, 20]. Jie taip pat nustatė, kad pacientai su AKH turi didesnį IKS, nors regos nervo APSSS išlieka padidėjęs [20]. Vėlesni
23
perspektyviniai tyrimai nustatė panašius rezultatus, pagrįsdami hipotezę, kad sveiki asmenys turi didesnį IKS ir mažesnį regos nervo APSSS [18, 21, 115]. Mūsų atliktos literatūros meta-analizės duomenimis [116] – regos nervo APSSS buvo beveik du kartus didesnis NSG pacientams ir beveik 5 kartus didesnis ASG pacientams, lyginant su sveikais asmenimis [18, 20, 116–117]. Iki šiol nėra iki galo ištirtos IKS ir regos nervo APSSS reikšmės glauko-mos metu bei analizuojant tuos pačius veiksnius tiems patiems pacientams po tam tikro periodo. Tikimės, kad mūsų darbo rezulatatai leis geriau suprasti IKS ir regos nervo APSSS reikšmę glaukomos eigai, o klinikinėje praktikoje šios žinios leis individualizuoti asmens diagnostiką bei tolimesnį sekimą.
24
3. TIRIAMIEJI IR METODAI
Tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (Kauno klinikų) Akių ligų klinikoje. Tyrimui atlikti gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas atlikti biomedi-cininį tyrimą (Nr. BE-2-41, 2013 m.; pratęsimas Nr. P1-BE-2-41/2013, 2014 m.) ir Valstybinės duomenų apsaugos inspekcijos leidimas atlikti asmens duomenų tvarkymo veiksmus mokslinio tyrimo tikslais (Nr. 2R-371 (2.6-1), 2014 m.). Šis mokslinis tyrimas yra Europos socialinio fondo lėšomis pagal visuotinės dotacijos priemonę finansuoto projekto Nr. VP1-3.1-ŠMM-07-K-03-080 „Įrodymais pagrįstų glaukomos diagnostikos ir gydymo metodų įdiegimas, taikant novatorišką neinvazinį intrakranijinio spaudimo bei akių kraujotakos rodiklių matavimą“ dalis.
3.1. Tyrimo kontingento charakteristika
Atliekant atvejo – kontrolės stebėjimo tyrimą, sudarytos šios grupės: Kontrolinė grupė – tai Kauno klinikų Akių ligų klinikos suaugusiųjų konsultaciniame diagnostiniame skyriuje apsilankę sveiki savanoriai asme-nys. Kontrolinė grupė sudaryta atsižvelgiant į amžiaus pasiskirstymą glauko-mos grupėse.
Tiriamųjų įtraukimo į kontrolinę grupę kriterijai: 1. Tiriamojo amžius ≥18 m.
2. Tiriamajam nebuvo diagnozuota/nesirgo glaukoma.
3. Tiriamasis sutiko dalyvauti tyrime, perskaitė, suprato ir pasirašė infor-muoto asmens sutikimo formą.
Tiriamųjų neįtraukimo į kontrolinę grupę kriterijai: 1. Amžius <18 m.
2. Besilaukiančios/maitinančios krūtimi moterys.
3. Asmenys alergiški arba jautrūs vietiniams anestetikams. 4. Sergantys glaukoma.
5. Turėję orbitos ar akių traumą.
6. Sergantys nekompensuotu cukriniu diabetu.
7. Sergantys širdies kraujagyslių ligomis, kurių būklė nekompensuota. 8. Sergantys nekompensuota kvėpavimo sistemos liga.
9. Sergantys onkologinėmis ligomis ir tuo metu gydomi radioterapija ar chemoterapija.
10. Sergantys neurologinėmis ar kitomis ligomis, galinčiomis įtakoti re-zultatus, jei taip nuspręs gydytojas tyrėjas.
25
Į kontrolinę grupę buvo įtrauktą 100 asmenų (100 akių). Antram tyrimo vizitui atvyko 87 kontrolinės grupės asmenys (3.1.1 pav.). 13 asmenų neat-vyko antram tyrimo vizitui: 5 asmenų pasikeitė telefono numeris ir/ar nebepa-vyko su jais susisiekti; 7 – neatnebepa-vyko sutartu laiku arba nebenorėjo tęsti tyrimo.
Atvejų grupes sudarė į Kauno klinikų Akių ligų klinikos suaugusiųjų konsultacinį diagnostinį skyrių 2013–2017 metais konsultacijai atvykę tiriamieji, kurie sirgo PAKG arba AKH.
Tyrimo metu suformuotos atvejų grupės (3.1.1 pav.):
1. NSG grupė – tiriamieji, sergantys NSG. Į tyrimą buvo įtraukta 100 tiriamųjų (100 akių).
2. ASG grupė – tiriamieji, sergantys ASG. Į tyrimą buvo įtraukta 100 tiriamųjų (100 akių).
3. AKH grupė – tiriamieji, kuriems nustatyta AKH. Į tyrimą buvo įtraukta 40 tiriamųjų (40 akių).
3.1.1 pav. Tiriamųjų grupės
AKH – akies hipertenzija, ASG – aukšto spaudimo glaukoma, N – tiriamųjų skaičius, NSG – normalaus spaudimo glaukoma.
Tiriamųjų įtraukimo į NSG grupę kriterijai: 1. Tiriamojo amžius ≥18 m.
2. Gydytojo oftalmologo/glaukomos specialisto patvirtinta PAKG (NSG forma) diagnozė, remiantis būdingais glaukominiais RND bei akiplo-čio pakitimais, IOS paros kreivėje su/be vaistų nuo glaukomos nebuvo aukštesnis nei 21 mm Hg, priekinės kameros kampas atviras.
N = 340 tiriamųjų Pirmas vizitas Antras vizitas NSG grupė N = 100 tiriamųjų N = 95 tiriamieji ASG grupė N= 100 tiriamųjų N = 68 tiriamieji AKH grupė N = 40 tiriamieji N = 37 tiriamieji Kontrolinė grupė N = 100 tiriamųjų N = 87 tiriamieji
26
3. Tyrimo dieną IOS mažesnis nei 21 mm Hg, vartojant/nevartojant vais-tų nuo glaukomos.
4. Tiriamasis sutiko dalyvauti tyrime, perskaitė, suprato ir pasirašė informuoto asmens sutikimo formą.
Ištirta 102 NSG pacientai, iš kurių į tyrimą buvo įtraukta 100 NSG pa-cientų (100 akių). 2 pacientai nebuvo įtraukti į tyrimą: 1) dėl nustatytų pakiti-mų hipofizėje; 2) dėl neaiškios kilmės regos nervo disko atrofijos. Antram tyrimo vizitui atvyko 95 NSG pacientai, 5 asmenys neatvyko sutartu laiku arba nebenorėjo tęsti tyrimo.
Tiriamųjų įtraukimo į ASG grupę kriterijai: 1. Tiriamojo amžius ≥18 m.
2. Gydytojo oftalmologo/glaukomos specialisto patvirtinta PAKG (ASG forma) diagnozė, remiantis būdingais glaukominiais RND bei akiplo-čio pakitimais, IOS paros kreivėje su/be vaistų nuo glaukomos buvo aukštesnis nei 21 mm Hg, priekinės kameros kampas atviras.
3. Tyrimo dieną IOS didesnis nei 21 mm Hg, vartojant/nevartojant vaistų nuo glaukomos.
4. Tiriamasis sutiko dalyvauti tyrime, perskaitė, suprato ir pasirašė infor-muoto asmens sutikimo formą.
Ištirta 102 ASG pacientai, iš kurių į tyrimą buvo įtraukta 100 ASG pacientų (100 akių). 2 pacientai nebuvo štraukti į tyrimą, nes nepavyko išmatuoti IKS. Antram tyrimo vizitui atvyko 68 ASG pacientai. 32 asmenys neatvyko antram tyrimo vizitui: 8 asmenų pasikeitė telefono numeris ir/ar nebepavyko su jais susisiekti; 17 – neatvyko sutartu laiku arba nebenorėjo tęsti tyrimo, 1 – atlikta kataraktos pašalinimo operacija, 4 – atliktos trabeku-lektomijos, 1 – mirė.
Tiriamųjų įtraukimo į AKH grupę kriterijai: 1. Tiriamojo amžius ≥18 m.
2. Gydytojo oftalmologo/glaukomos specialisto patvirtinta AKH diag-nozė.
3. Nėra būdingų glaukominių RND bei akipločio pakitimų, IOS paros kreivėje buvo aukštesnis nei 21 mm Hg, priekinės kameros kampas atviras.
4. Tiriamasis sutiko dalyvauti tyrime, perskaitė, suprato ir pasirašė informuoto asmens sutikimo formą.
Į tyrimą buvo įtraukta 40 AKH pacientų (40 akių). Antram tyrimo vizitui atvyko 37 AKH pacientai. 3 asmenys neatvyko antram tyrimo vizitui: 1 asmens pasikeitė telefono numeris ir nepavyko susisiekti; 2 – neatvyko sutartu laiku arba nebenorėjo tęsti tyrimo.
27
Tiriamųjų neįtraukimo į NSG, ASG ir AKH grupes kriterijai: 1. Amžius <18 m.
2. Besilaukiančios/maitinančios krūtimi moterys.
3. Asmenys alergiški arba jautrūs vietiniams anestetikams. 4. Sergantys uždaro kampo glaukoma.
5. Turėję orbitos ar akių traumą.
6. Sergantys nekompensuotu cukriniu diabetu.
7. Sergantys širdies kraujagyslių ligomis, kurių būklė nekompensuota. 8. Sergantys nekompensuota kvėpavimo sistemos liga.
9. Sergantys onkologinėmis ligomis ir tuo metu gydomi radioterapija ar chemoterapija.
10. Sergantys neurologinėmis ar kitomis ligomis, galinčiomis įtakoti rezultatus, jei taip nuspręs gydytojas tyrėjas.
Visiems tiriamiesiems nebuvo nutrauktas vietinis vaistų nuo glaukomos vartojimas. Vietinis vaistų nuo glaukomos poveikis IKS nėra įrodytas bei plačiau ištirtas. Nustatyta, kad vienas iš karboanidrazių inhibitorių sisteminių poveikių yra SS produkcijos sumažėjimas, o tai sąlygoja ir IKS sumažėjimą [118]. Dėl to tiriamieji, vartojantys karboanhidrazių inhibitorius sistemiškai, nebuvo įtraukti į tyrimą.
3.2. Tyrimo metodai
Tiriamieji buvo tiriami pagal tą pačią metodiką. Į tyrimo analizę buvo įtraukta po vieną tiriamojo akį, išsirinktą atsitiktiniu būdu. Tyrimų atlikimo schema pateikta 3.2.1 lentelėje. Pacientų pakartotinis ištyrimas dinamikoje buvo atliekamas po vidutiniškai 11,4 (6,3) mėnesių.
3.2.1 lentelė. Tyrimų atlikimo schema
Tyrimas Pirmas vizitas Antras vizitas Tiriamosios grupės
Apklausa + +
Geriausias koreguotas regos aštrumas + +
Autorefraktometrija + –
Pachimetrija + –
Akies ašies ilgio matavimas + –
Oftalmotonometrija + +
Gonioskopija + –
Oftalmoskopija + +
28 3.2.1 lentelės tęsinys
Tyrimas Tiriamosios grupės Pirmas vizitas Antras vizitas
Akipločio tyrimas + +
Daugiažidinė skenuojamoji lazerinė oftalmoskopija + +
Neinvazinis intrakranijinio spaudimo matavimas + +
Retrobulbarinių kraujagyslių tyrimas spalviniu
doplerio aparatu + +
Kaklo kraujagyslių ultragarsinis tyrimas + –
Arterinis kraujo spaudimas + +
Ūgis, svoris, kūno masės indeksas + +
Akies perfuzinio spaudimo apskaičiavimas + +
Regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų
skirtumo apskaičiavimas + +
3.2.1. Anketiniai apklausos duomenys
Visi tiriamieji perskaitė, suprato ir pasirašė informuoto asmens sutikimo formą. Gavus pasirašytą informuoto asmens sutikimo formą, kiekvienam tiriamajam buvo suteiktas tiriamojo kodas bei pagal sudarytą tyrimo anketą užpildyti anketiniai duomenys: tiriamojo kodas, tyrimo data, amžius, lytis, išsilavinimas, surinkta anamnezė apie rizikos veiksnius, gretutines sistemines ir akių ligas, patirtas traumas, operacijas, vartojamus medikamentus, naudojamus akių lašus bei šeimos anamnezė.
3.2.2. Geriausio koreguoto regos aštrumo tyrimas
Visiems tiriamiesiems Sneleno metodu nustatytas regos aštrumas į tolį su optimalia optine korekcija – geriausias koreguotas regos aštrumas (GKRA). Normalus regos aštrumus pagal Sneleną yra 1,0; mažesnis nei 1,0 – blogesnis. Tyrimas atliktas 5 metrų atstumu. Viršutinė eilutė vertinama 0,1, kiekviena žemesnė eilutė turi 0,1 didesnę reikšmę.
3.2.3. Autorefraktometrija
bjektyvi refrakcija (sferinis ekvivalentas) dioptrijomis ištirta kompiute-riniu autorefraktometru „Accuref-K 9001“ (Shin-Nippon, Japonija). Aparato nustatymuose pasirinktas 0,25 D žingsnis korekcinių lęšių sferinio ir cilind-rinio elementų optinei galiai nustatyti, o cilindro ašis nustatyta 1° žingsniu. Rezultatas gautas iš mažiausiai 3 matavimų.
29
3.2.4. Biometriniai matavimai
Pachimetrija – centrinis ragenos storis nustatytas Alcon OcuScan RxP (Alcon Laboratories, JAV) ultragarso aparatu, 20 MHz dažnio pachimetro davikliu atliekant matavimus ragenos centre automatiniu režimu. Aparato matavimų tikslumas 5 μm, skiriamumas 1 μm. Apskaičiuotas 10 matavimų rezultatų vidurkis.
Akies ašies ilgis matuotas Alcon OcuScan RxP (Alcon Laboratories, JAV) ultragarso aparatu, 10 MHz dažnio A-scan biometriniu davikliu atliekant matavimus ragenos centre automatiniu režimu. Aparato matavimų tikslumas 0,1 mm. Apskaičiuotas 10 matavimų rezultatų vidurkis.
3.2.5. Oftalmotonometrija
Akispūdis matuotas aplanacinės tonometrijos būdu (Goldmano tono-metru), kuris remiasi ragenos suplokštinimo principu [1]. Tiriamajam sėdint prie plyšinės lempos, atlikus vietinę nejautrą proksimetakaino 0,5 proc. lašais, ašarų plėvelė nudažoma fluoresceinu. Goldmano tonometro antgalis priglau-džiamas prie ragenos. Plyšinės lempos mėlynojoje šviesoje gautą apvalų meniską prizmės išskiria į du pusmėnulius. Sukant prie plyšinės lempos esančią graduotą rankenėlę, minėti pusmėnuliai susijungia vidinėmis siene-lėmis. Tuo metu yra panaudojama aplanacinė jėga lygi IOS, kurio reikšmę matome ant graduotos rankenėlės. Akispūdžio dydis išreikštas mm Hg. Atlikti du IOS matavimai, jeigu skyrėsi – matuota trečią kartą ir išvestas vidurkis. Padidėjusiu IOS laikytas spaudimas, didesnis ar lygus 21 mm Hg [1].
3.2.6. Biomikroskopija
Standartiniu biomikroskopu (plyšine lempa) atlikta priekinio akies seg-mento apžiūra, naudojant 10 ir 16 kartų padidinimą ir skirtingus apšvietimo būdus. Įvertinta priekinio segmento būklė, ar nėra pakitimų, kurie galėtų iškreipti tyrimo rezultatus (pvz., drumsta ragena, ryški sparninė plėvė, užd-egimas, įgimtos anomalijos, ryški katarakta ir kt.).
3.2.7. Oftalmoskopija
Akių dugnas apžiūrėtas plyšine lempa naudojant dvigubai asferinį + 90 D lęšį (Volk, JAV). Įvertinta RND, tinklainė, kraujagyslės.
30
3.2.8. Gonioskopija
Atlikta naudojant trijų veidrodžių Goldmano lęšį (Volk, Three-Mirror Lens, Ohajas, JAV). Šis tyrimo metodas, leidžia apžiūrėti priekinės kameros kampo struktūras bei įvertinti kampo dydį – uždaras ar atviras.
3.2.9. Akipločio tyrimas
Regos laukas (akiplotis) buvo vertintas atliekant kompiuterinę perimetriją (24-2 SITA-Fast strategy; Humphrey Standard Perimetry, Carl Zeiss Meditec, Vokietija). Tirtas centrinis 24° regos laukas, kuris sudarytas iš 54 taškų tinklelio. Naudotas baltas, Goldman III stimulas, kurio trukmė 200 ms, bei greita tyrimo strategija. Akipločio tyrimas buvo laikomas nevertinamu, jei fiksacijos klaidų buvo >20 proc., klaidingai teigiamų bei klaidingai neigiamų klaidų >33 proc. Akipločio tyrime buvo vertinti duomenys: vidutinis nuokry-pis (VN), modelio standartinis nuokrynuokry-pis (MSN), regos funkcijos indeksas (RFI).
Remiantis Hodapp-Parrish-Anderson klasifikacija tiriamųjų grupės buvo suskirstytos į pogrupius, remiantis akipločio VN [1, 119]:
1. Ankstyvi pakitimai (VN<–6 dB); 2. Vidutiniai pakitimai (–6≤VN≤–12 dB); 3. Pažengę pakitimai (VN>–12 dB).
Kiekvieno tiriamojo akipločio tyrimo duomenys buvo grupuojami į penkias regos lauko pažeidimo sritis: nosinę, smilkininę, periferijos, centro ir pericentro (3.2.9.1 lentelė). Taip pat buvo išskiriamos viršaus ir apačios pažeidimo sritys (3.2.9.2 lentelė). Kiekvienoje grupėje esantys modelio nuokrypio taškai buvo sumuojami ir vedamas jų vidurkis, nustatant srities pažeidimo gylį [120].
31
3.2.9.2 pav. Akipločio skirstymas į dvi pažeidimo sritis
3.2.10. Daugiažidinė skenuojamoji lazerinė oftalmoskopija
Tyrimas atliktas Heidelbergo tinklainės tomografu (HRT3, Heidelberg Engineering, Vokietija, versija 3.1), glaukomos moduliu, analizuotant RND. Skenuojant tinklainės paviršių vertikalia ir horizontalia kryptimis keliose plokštumose 670 nm diodinio lazerio spinduliu, gaunamas topografinis ir atspindžio vaizdas. Kontūrine linija pažymėjus RND kraštą ties vidine odenos žiedo riba, technologija pateikia duomenis apie RND ir TNSS. Pakartotinai atliekant tyrimą kontūrinė RND linija perkeliama iš pirminio tyrimo į naują ir lyginami abiejų tyrimų duomenys. Vertinti parametrai: RND plotas (dydis), ekskavacija, jos gylis, plotas ir tūris, NRK plotas ir tūris, TNSS. NRK plotas buvo išskirstytas į dalis (smilkininę, viršutinę smilkininę, apatinę smilkininę, nosinę, viršutinę nosinę, apatinę nosinę) (3.2.10.1 ir 3.2.10.2 pav.). Į analizę įtraukti vaizdai, kurių kokybės vidutinis SN buvo mažiau nei 50 μm.
3.2.10.1 pav. Daugiažidinė skenuojamoji lazerinė oftalmoskopija.
Neuroretinalio krašto ploto išskirstymas į dalis
Neuroratinalio krašto plotas buvo išskirstytas į dalis: smilkininę, viršutinę smilkininę, apatinę smilkininį, nosinę, viršutinę nosinę, apatinę nosinę.
32
3.2.10.2 pav. Daugiažidinė skenuojamoji lazerinė oftalmoskopija
3.2.11. Retrobulbarinės kraujotakos vertinimas
Akies kraujotaka retrobulbarinėje srityje buvo vertinta naudojant spalvinį doplerio aparatą (Color Doppler Imaging (CDI), Accuvix, Seulas, Korėja). Kadangi RND kraujotaka tiesiogiai priklauso nuo retrobulbarinės kraujotakos [121, 122], spalvinis doplerio aparatas buvo naudotas įvertinti kraujotakinius pakitimus. Spalviniu doplerio aparatu nespalvoto vaizdo fone registruojami spalvomis žymėti retrobulbarinės srities kraujo tėkmės signalai. Link daviklio tekanti kraujo tėkmė pagal kryptį būna koduota raudonos, o nuo daviklio – mėlynos spalvos spektru. Uždėjus 7,5 MHz daviklį ant pasirinktos krauja-gyslės segmento vidurio, registruojamas vaizdiškai ir akustikai geriausias sig-nalas, pacientas tyrimo metu guli aukštielninkas. Šiuo prietaisu buvo matuo-jama kraujotaka šiose kraujagyslėse: AA (3.2.11.1 pav.), CTA (3.2.11.2 pav.) ir UTKA smilkininėje pusėje (3.2.11.3 pav.). Prietaisas automatiškai suskai-čiuoja kiekvienos kraujagyslės kraujotakinius rodiklius: maksimalų sistolinį greitį (MSG), galinį diastolinį greitį (GDG) ir RI pagal L. Pourcelot formulę.
33
3.2.11.1 pav. Retrobulbarinės kraujotakos matavimas akinėje arterijoje
3.2.11.2 pav. Retrobulbarinės kraujotakos matavimas centrinėje tinklainės arterijoje
3.2.11.3 pav. Retrobulbarinės kraujotakos matavimas užpakalinėje trumpojoje krumplyno arterijoje 3.2.12. Neinvazinis intrakranijinio spaudimo matavimas
Neinvazinis IKS buvo matuojamas dviejų gylių transkranijiniu doplerio aparatu (Vittamed UAB, Kaunas, Lietuva). Šio metodo principas yra panašus į neinvazinį AKS matavimo metodą, kurio metu surandamas spaudimų balansas, tik šiuo atveju panaudojama AA. AA sudaro du segmentai: vidinis (intrakranijinis), veikiamas IKS ir išorinis (ekstrakranijinis) veikiamas išori-nio spaudimo. Anatomiškai šiuos AA segmentus atskiria kietasis smegenų
34
dangalas regos nervo kanalo viduje. Prietaiso išorinis vaizdas parodytas 3.2.12.1 ir 3.2.12.2 pav. Metodui nereikalingas individualus kalibravimas, kadangi matavimai atliekami tos pačios arterijos skirtinguose segmentuose, o kraujagyslės diametras, AKS, paciento kūno sandara, hidrodinaminis akies obuolio arterijų pasipriešinimas ir kiti veiksniai vienodai veikia abu arterijos segmentus ir neturi įtakos pusiausvyros taško suradimui [123].
3.2.12.1 pav. Schematinis intrakranijinio spaudimo matavimo metodo pavaizdavimas
AA – akinė arterija, IKS – intrakranijinio spaudimas.
35
Tiriamajam ant galvos buvo uždedamas specialus rėmas su ultragarsiniu davikliu, fiksuojančiu signalus dviejuose gyliuose. Daviklis užfiksuotas rėmo laikiklyje, o keitiklio padėtį specialiomis rankenėlėmis galima keisti visomis kryptimis. Daviklį supa elastinga spaudimo kamera. Tarp ultragarsinio davik-lio ir užmerkto voko odos tepamas gelis, naudojamas darbui su ultragarso prietaisais. Tada buvo vykdoma vidinio ir išorinio AA segmentų signalų paieška. Aptikus abiejų AA segmentų signalus, ekrane buvo matomos jų doplerinės kreivės (3.2.12.2 pav.). Išorinis spaudimas elastingoje slėgio kameroje apie daviklį automatine pompa buvo keliamas laipsniškai nuo 0 iki 20 mm Hg. Spaudimo didėjimo intervalas 4 mm Hg. Pasiekus galutinį spau-dimą sistema išanalizuodavo signalus ir monitoriuje buvo pavaizduojamas susikirtimo taškas bei absoliuti neinvazinio IKS reikšmė mm Hg. Tyrimas buvo kartojamas, jei IKS buvo gaunamas <10 mm Hg. Kartojant spaudimas buvo keliamas nuo 2 iki 12 mm Hg, su 2 mm Hg spaudimo didėjimo inter-valais.
3.2.13. Kaklo kraujagyslių ultragarsinis tyrimas
Kaklo kraujagyslės buvo tiriamos ekstrakranijine spalvine duplekssono-grafija, naudojant Philips HD15 Ultrasound system (USA) ultragarso aparatą. Matavimai buvo atliekami laikantis tarptautinių reikalavimų [124]. Buvo matuoti kraujotakos greičiai (MSG, GDG) šiose kraujagyslėse: VMA, IMA – išorinėje miego arterijoje, BMA – bendrojoje miego arterijoje, SA2 – slankstelinės arterijos antrajame segmente, SA1 – slankstelinės arterijos pirmajame segmente.
3.2.14. Bendrų sveikatos rodiklių nustatymas AKS ir širdies susitraukimų dažnio matavimai
AKS buvo matuotas tiriamiesiems gulint, prieš tai ramiai pasėdėjus/pagu-lėjus apie 5 minutes. Naudotas skaitmeninis automatinis kraujospūdžio matavimo aparatas UA – 767 Plus 30 (Japonija). Matuota 1,0 mm Hg stulpe-lio tikslumu. Taip pat šiuo aparatu įvertintas ir širdies susitraukimų dažnis.
Antropometriniai matavimai
Ūgis matuotas prie sienos fiksuota ūgio matuokle, kurios liniuotė laisvai juda ir sustoja tiriamajam ant galvos. Matavimo metu tiriamasis buvo prašo-mas stovėti ant grindų, be batų, suglaudus pėdas, kulnis prispaudus prie sienos ties matuokle. Matuota 1 cm tikslumu.
36
Svoris matuotas tiriamajam stovint ant svarstyklių platformos centro, be batų ir viršutinių rūbų. Naudotos mechaninės svarstyklės. Matuota 1 kg tikslumu.
3.2.15. Formulių panaudojimas
Akies perfuzinio spaudimo apskaičiavimas
APS apibūdinamas, kaip spaudimų skirtumas tarp arterinio ir veninio kraujo aprūpinimo. Yra sutarta laikyti, kad akyje veninis spaudimas yra apytiksliai lygus IOS [125–126]. APS buvo apskaičiuojamas pagal formulę: APS = 2/3 vidutinis AKS – IOS. Vidutinis AKS buvo apskaičiuojamas pagal formulę: diastolinis AKS + 1/3 (sistolinis AKS – diastolinis AKS). Taip pat apskaičiuoti: sistolinis APS = sistolinis AKS – IOS; diastolinis APS = sistolinis AKS – IOS.
Regos nervo akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumo apskaičiavimas
Regos nervo APSSS buvo apskaičiuojamas pagal formulę: APSSS = IOP – IKS.
Kūno masės indekso apskaičiavimas: KMI buvo apskaičiuojamas pagal formulę: KMI = svoris (kg) / (ūgio (m))2.
3.3. Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant statistinės analizės progra-minį paketą (IBM SPSS Version 23.0 for Windows). Tyrimo duomenis sudarė kiekybiniai ir kokybiniai (nominaliniai) požymiai. Kiekybiniai parametrai aprašyti kaip aritmetinis vidurkis bei standartinis nuokrypis V (SN). Hipote-zės, ar kiekybinių požymių reikšmių skirstinys populiacijoje yra normalusis (Gauso), buvo tikrintos, taikant Shapiro-Wilk kriterijų arba Kolmogrovo-Smirnovo kriterijų. Kiekybinių požymių, netenkinančių normalumo sąlygos, reikšmių skirtumas lyginamosiose grupėse vertintas taikant neparametrinį Mann-Whitney kriterijų (dviejų nepriklausomų grupių atveju), Kruskal-Wallis kriterijų (kelių nepriklausomų grupių atveju) arba Wilcoxon kriterijų (dviejų priklausomų grupių atveju). Jei kiekybinių požymių reikšmės populiacijoje buvo pasiskirsčiusios pagal normalųjį (Gauso) dėsnį, dviejų nepriklausomų populiacijų vidurkiai lyginti taikant Student t kriterijų nepriklausomoms populiacijoms, o dviejų priklausomų populiacijų vidurkiai
37
lyginti taikant Student t kriterijų priklausomoms populiacijoms. Ryšys tarp dviejų kokybinių požymių reikšmių vertintas, naudojant chi kvadrato (χ2) nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijų (nepriklausomoms imtims), McNemar kriterijų (priklausomoms imtims), Fisher’s arba tikslųjį chi kvad-rato (χ2) kriterijų (mažoms imtims). Jei požymis įgyja daugiau nei dvi reikšmes, šių reikšmių proporcijas tarp grupių lyginome taikydami χ2 kriterijaus porinius palyginimus (z-kriterijus). Kiekybinių požymių, tenkinu-sių normalaus (Gauso) skirstinio sąlygas, tarpusavio ryšiai analizuoti taikant Pearson, o netenkinusių normalaus (Gauso) skirstinio sąlygų Spearman koreliacijos koeficientą. Kiekybinių kintamųjų, tenkinusių skirstinio norma-liškumo sąlygą, sąsajai nustatyti taikyta tiesinė linijinė regresinė analizė. Tirtų parametrų jautrumui ir specifiškumui palyginti naudotos ROC (Receiver Operating Characteristics) kreivės, apskaičiuojant plotą po kreive (Area Under the Curve, AUC). Prognozavimui, remiantis lyginamosios analizės reikšmingais skirtumais, buvo taikyta binarinė logistinė regresinė analizė. Skirtumai ar ryšys tarp požymių buvo laikomi statistiškai reikšmin-gais, jei apskaičiuotoji p reikšmė buvo mažesnė už pasirinktą reikšmingumo lygmenį α = 0,05.
3.4. Tyrimo imtis
Imčiai pagrįsti buvo apskaičiuojama tyrimo galia. Remiantis tyrimo galia (>0,9), imtis yra pakankama (3.4.1 lentelė).
3.4.1 lentelė. Tyrimo imties pagrindimas
I grupė Regos nervo
APSSS, mm Hg II grupė APSSS, mm Hg Regos nervo I rūšies klaida 0,05 Tyrimo galia, kai
Kontrolinė 3,6 (2,1) NSG 6,2 (2,5) ˃ 0,9 Kontrolinė 3,6 (2,1) ASG 17,7 (5,4) ˃ 0,9 Kontrolinė 3,6 (2,1) AKH 13,5 (3,4) ˃ 0,9 NSG 6,2 (2,5) ASG 17,7 (5,4) ˃ 0,9 NSG 6,2 (2,5) AKH 13,5 (3,4) ˃ 0,9 ASG 17,7 (5,4) AKH 13,5 (3,4) ˃ 0,9
AKH – akies hipertenzija, APSSS – akytosios plokštelės sienelių spaudimų skirtumas, ASG – aukšto spaudimo glaukoma, NSG – normalaus spaudimo glaukoma.
