KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Vilma Silkauskaitė
KEPENŲ VENŲ SPAUDIMO GRADIENTO REIKŠMĖ
VARTŲ VENOS HIPERTENZIJOS DIAGNOSTIKAI BEI
MEDIKAMENTINIO GYDYMO EFEKTYVUMO
ĮVERTINIMUI SERGANTIEMS KEPENŲ CIROZE
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Disertacija rengta 2004 –2008 metais Kauno medicinos universitete
Mokslinis vadovas
prof. habil. dr. Limas Kupčinskas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
SANTRUMPOS
ATV – apatinė tuščioji vena; CO – anglies monoksidas;
CTP – Child Turcote Pugh kepenų funkcijos nepakankamumo vertinimo sistema; ET – endotelinas;
FDE – fosfodiesterazė;
HRS – hepatorenalinis sindromas; Is5Mn – izosorbido 5 –mononitratas;
ĮTĮ analizė- į tyrimą įtrauktų pacientų analizė; KC – kepenų cirozė;
KEAF – kraujagyslių endotelio augimo faktorius; KVLS – kepenų venų laisvasis spaudimas; KVPS – kepenų venų pleištinis spaudimas; KVSG – kepenų venų spaudimo gradientas; KŢL – kepenų ţvaigţdinės ląstelės;
MELD – paţengusios kepenų ligos modelis; NO – azoto oksidas;
NOS – azoto oksido sintetazė; PP analizė- analizė pagal protokolą; SBP – spontaninis bakterinis peritonitas; SEL – sinusoidų epitelinės ląstelės;
SDUG – ultragarsas su spalviniu galios dopleriu; ŠSD – širdies susitraukimo daţnis;
TDAF – trombocitų derivatų augimo faktorius; TNF – tumoro nekrozės faktorius;
UG – ultragarsas;
VAS – vidutinis arterinis kraujospūdis; VV – vartų vena;
VPA – viršutinė pasaito arterija;
VPA PI – viršutinės pasaito arterijos pulsatiliškumo indeksas; VVH – vartų venos hipertenzija;
TURINYS
1. Įvadas ... 6
1.1. Problemos aktualumas ... 6
1.2. Darbo tikslas ir uţdaviniai ... 7
1.3. Darbo naujumas ... 7
2. Literatūros apţvalga ... 9
2.1. vartų venos hipertenzijos patofiziologija ... 11
2.2. Kepenų cirozės ir vartų venos hipertenzijos natūrali eiga ... 17
2.3. Vartų venos hipertenzijos įvertinimas ir prognostinė reikšmė ... 21
2.3.1. Spaudimo vartų venoje įvertinimas ... 21
2.3.2. Prognostinė kepenų venų spaudimo gradiento (KVSG) reikšmė ... 25
2.4. Neinvaziniai metodai vartų venos hipertenzijai ir gydymo efektyvumui vertinti ... 30
2.4.1. Objektyvus tyrimas ... 30
2.4.2. Laboratoriniai parametrai ... 30
2.4.3. Ultragarsinis tyrimas su spalviniu galios dopleriu ... 31
2.4.4. Kiti radiologiniai metodai ... 32
2.4.5. Kepenų elastografinis tyrimas ... 32
2.4.6. Endoskopija ... 33
2.5. Medikamentinis vartų venos hipertenzijos gydymas ... 33
2.5.1. Patofiziologinis pagrindimas ... 34
2.5.2. Medikamentinis gydymas ... 35
3. Medţiaga ir tyrimo metodai ... 40
3.1. Darbo apimtis ir pacientų atranka ... 40
3.1.1. I dalis – KVSG matavimas ir jo ryšio su neinvaziniais vartų venos hipertenzijos parametrais įvertinimas ... 40
3.1.2. II dalis – medikamentinio gydymo efektyvumo vertinimas ... 42
3.2. Tyrimo metodai ... 43
3.2.1. I dalis – KVSG matavimas ir jo ryšio su neinvaziniais vartų venos hipertenzijos parametrais įvertinimas ... 43
3.2.2. II dalis – medikamentinio gydymo efektyvumo vertinimas ... 48
3.3. Statistinė duomenų analizė ... 49
4.1. I dalis – Kepenų venų spaudimo gradiento (KVSG) matavimas ir jo ryšio su neinvaziniais (klinikiniais, laboratoriniais, endoskopiniais ir ultragarsiniais) vartų venos
hipertenzijos parametrais įvertinimas ... 50
4.1.1. Tyrimo pacientų charakteristika ... 50
4.1.2. Ultragarsinio tyrimo duomenys ir jų ryšys su varikozės dydţiu ... 54
4.1.3. Kepenų venų spaudimo gradiento (KVSG) įvertinimas ir jo ryšys su neinvaziniais vartų venos hipertenzijos parametrais ... 56
4.1.4. Kliniškai reikšmingos vartų venos hipertenzijos (VVH) ryšys su klinikinio, laboratorinių, endoskopinių ir ultragarsinių tyrimų duomenim ... 59
4.1.5. Kraujavusių pacientų laboratorinių ir ultragarsinių parametrų sąsajos ... 65
4.2. Medikamentinio gydymo maţinant vartų venos hipertenziją efektyvumo vertinimas .. 67
5. Rezultatų aptarimas ... 72
5.1. KVSG matavimas ir jo ryšio su neinvaziniais vartų venos hipertenzijos parametrais įvertinimas ... 72
5.2. Medikamentinio gydymo maţinant vartų venos hipertenziją efektyvumo vertinimas .. 76
6. Išvados ... 81
7. Rekomendacijos... 82
8. Literatūra ... 83
9. Publikacijos ... 98
1. ĮVADAS
1.1. PROBLEMOS AKTUALUMAS
Progresuojant lėtinei kepenų ligai didėja spaudimas vartų venos sistemoje (>5 mmHg). Didėjanti vartų venos hipertenzija (VVH) yra pagrindinė kepenų cirozės komplikacijų – varikozinio kraujavimo, ascito, hepatorenalinio sindromo bei hepatinės encefalopatijos, prieţastis. Vartų venos hipertenzijos komplikacijos yra pagrindinė sergančiųjų kepenų ciroze mirties prieţastis. Kai spaudimas vartų venoje padidėja >10 mmHg, formuojasi portosisteminės kolateralės, o jam viršijus 12 mmHg, padidėja varikozinio kraujavimo rizika. Tiesioginis spaudimo vartų venoje matavimas yra invazinis ir klinikinėje praktikoje netaikomas dėl didėlės komplikacijų rizikos. Kepenų venų spaudimo gradiento (KVSG) matavimas yra gana paprasta ir saugi procedūra. KVSG – tai skirtumas tarp pleištinio ir laisvojo kepenų venų spaudimo. KVSG gradientas tiksliai rodo portinį spaudimą sergant intrahepatine ir pohepatine vartų venos hipertenzija. Nustatyta, kad varikozinis kraujavimas prasideda tik tada, kai KVSG viršija 12 mmHg ribą, o sumaţinus KVSG <12 mmHg ar bent 20 proc. nuo pradinio, ţymiai sumaţėja pirmo ir pakartotinio kraujavimo rizika. Be to, kraujavimo rizika tiesiogiai priklauso nuo VVH. Pakartotinio kraujavimo rizika bei mirtingumas po varikozinio kraujavimo taip pat didėja priklausomai nuo KVSG dydţio.
Kepenų funkcijos nepakankamumas, vertinant pagal Child –Turcotte –Pugh (CTP) skalę, yra svarbus varikozinio kraujavimo ir kitų kepenų cirozės komplikacijų rizikos veiksnys. Gerėjant kepenų funkcijai, maţėja ir VVH.
KVSG įvertinimas svarbus tiksliai VVH diagnostikai, numatant komplikacijų vystymosi riziką ir laiku taikant riziką maţinančius gydymo metodus didţiausios rizikos pacientams. KVSG vertinimas svarbus priešvirusinio gydymo efektyvumo vertinimui bei prieš chirurginį pirminio kepenų ląstelių vėţio gydymą.
Viena pavojingiausių VVH komplikacijų yra varikozinis kraujavimas, kurio metu mirtingumas siekia iki 30 proc., o pasikartojančio varikozinio kraujavimo rizika yra apie 70 proc. Klinikinėje praktikoje VVH ir varikozinio kraujavimo maţinimui šiuo metu taikomas kombinuotas endoskopinis ir medikamentinis gydymas neselektyviais β –adrenoblokatoriais. Tačiau šių medikamentų efektyvumas maţinant VVH yra nepakankamas, todėl ieškoma naujų vaistų ar jų kombinacijų, kurie turėtų maţiau nepageidaujamų poveikių ir efektyviau sumaţintų VVH ir jos komplikacijų, ypač varikozinio kraujavimo, riziką.
1.2. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas
Nustatyti vartų venos hipertenzijos (VVH) neinvazinių parametrų ir kepenų venų spaudimo gradiento ryšį bei įvertinti medikamentinio gydymo efektyvumą maţinant VVH sergantiems kepenų ciroze.
Darbo uţdaviniai
1. Nustatyti klinikinių, laboratorinių, endoskopinių, ultragarsinių vartų venos hipertenzijos poţymių (VVH) ryšį su kepenų venų spaudimo gradiento pakitimais.
2. Įvertinti VVH ryšį su neinvazinių tyrimų duomenimis bei nustatyti neinvazinius parametrus, nurodančius kliniškai reikšmingą kepenų venų spaudimo gradiento padidėjimą (>12 mmHg).
3. Nustatyti veiksnius, susijusius su viena svarbiausių cirozės komplikacijų – kraujavimu iš varikozinių stemplės venų.
4. Įvertinti ir palyginti dviejų β –adrenoblokatorių – karvedilolio ir nebivololio efektyvumą maţinant vartų venos hipertenziją kepenų ciroze sergantiems pacientams.
1.3. DARBO NAUJUMAS
Vartų venos hipertenzija (VVH) yra viena pagrindinių lėtinių kepenų ligų progresavimo ir komplikacijų vystymosi prieţaščių. Sunkių, daţnai gyvybei pavojingų VVH komplikacijų atsiradimas siejamas su VVH lygiu. Tyrimais įrodyta padidėjusio spaudimo vartų venoje, vertinamo netiesiogiai apskaičiuojant kepenų venų spaudimo gradientą (KVSG) klinikinė svarba vertinant lėtinės kepenų ligos eigą, komplikacijų vystymosi riziką bei kepenų ciroze sergančių pacientų išgyvenamumą. Tačiau nedaug atlikta tyrimų, kuriuose vertintas KVSG ryšys su daugeliu neinvazinių lėtinių kepenų ligų tyrimų parametrų. Nėra tiksliai įvertintas ryšys tarp KVSG, varikozės dydţio ir kepenų funkcijos nepakankamumo. Taip pat nėra pakankamai duomenų apie KVSG ir ascito formavimosi ryšį. Trūksta didelės imties studijų, vertinančių KVSG ryšį su klinikiniais bei endoskopiniais vartų venos hipertenzijos parametrais. Be to, nedaug yra duomenų apie visų šių veiksnių kartu palyginimą su KVSG.
Varikozinio kraujavimo, kaip vienos sunkiausių VVH komplikacijų, rizikos numatymas ir jos sumaţinimas sergantiems kepenų ciroze iki šiol yra vienas pagrindinių VVH tyrimų tikslų. Tiriami veiksniai, įtakojantys pirmo ir pakartotinio kraujavimo riziką, ypatingą dėmesį skiriant spaudimo vartų venos sistemoje vertintinimui. Medikamentinio gydymo maţinant varikozinio kraujavimo
riziką efektyvumas nepakankamas, todėl ieškoma efektyviausiai VVH maţinančių vaistų dozių, jų kombinacijų ir naujų, efektyvesnių vaistų.
Kepenų venų spaudimo gradiento matavimas spaudimui vartų venos sistemoje įvertinti pirmą kartą Baltijos šalyse atliktas šio tyrimo metu.
Šiame tyrime vertinome ryšį tarp KVSG ir neinvazinių (klinikinių, endoskopinių bei ultragarsinių) vartų venos hipertenzijos parametrų kepenų ciroze sergantiems pacientams, ieškant neinvazinių aukštą KVSG atspindinčių rodiklių. Taip pat vertinome veiksnius, rodančius didesnę varikozinio kraujavimo riziką ciroze sergantiems pacientams. Antrojoje tyrimo dalyje vertinome ir palyginome dviejų VVH maţinančių vaistų efektyvumą. Pirmą kartą (pagal MEDLINE duomenų bazės paiešką) vertintas nebivololio, pasiţyminčio β –receptorius blokuojančiu ir azoto oksido kiekį didinančiu veikimu, efektyvumas maţinant VVH ir palygintas su klinikinėje praktikoje vis plačiau VVH maţinimui naudojamu karvediloliu.
2. LITERATŪROS APŢVALGA
Vartų venos hipertenzijos (VVH) terminą pirmą kartą panaudojo Gilbert ir Villaret 1906 metais [1]. Ultragarsinę VVH diagnostiką pirmieji aprašė Bolondi 1982 m. [2] ir Burns 1987 m. [3]. Vartų venos hipertenzija – tai padidėjusio spaudimo gradiento tarp vartų venos (VV) ir apatinės tuščiosios venos (ATV) sukeliamas sindromas. Normoje šis gradientas yra 2 –5 mmHg [4]. Spaudimą vartų venos sistemoje lemia pratekančio kraujo tūris ir rezistentiškumas VV sistemoje. Todėl VVH gali sukelti padidėjęs rezistentiškumas kepenyse, didesnis veninio kraujo pritekėjimas į kepenis ar abiejų šių faktorių kombinacija. Jų santykį galima išreikšti pagal modifikuotą Ohm formulę: P=Q×R, kur P yra spaudimo gradientas tarp vartų venos ir sisteminės kraujotakos, Q – pratekančio kraujo tūris vartų venos sistemoje, o R – pasipriešinimas pratekančiam kraujui. Iš šios formulės matyti, kad padidėjusį spaudimą vartų venos sistemoje (P) lemia bet kuriame kraujotakos sistemos lygyje padidėjęs rezistentiškumas (R) ar didesnis pritekančio kraujo tūris (Q) [5]. Normoje pasipriešinimas pratekančiam kraujui kepenyse yra minimalus, nes sveikų kepenų audinys elastingas. Todėl, net ţenkliai padidėjus pratekančio kraujo tūriui tam tikromis fiziologinėmis sąlygomis, porto –sisteminio spaudimo gradientas lieka nepakitęs [5]. Didėjant rezistentiškumui reikalingas didesnis spaudimo gradientas, kad pratekėtų tas pats kraujo tūris, be to, didėjantis kraujo pritekėjimas iš vartų venos šakų taip pat didina spaudimo gradientą ir jam viršijus 5 –6 mmHg vystosi VVH.
2.1 pav. Normalus spaudimas vidaus organų, kepenų kraujagyslėse (VTV- viršutinė tuščioji
Vartų venos hipertenzijos klasifikacija
Pagal kilmę ir padidėjusio rezistentiškumo lokalizaciją VVH klasifikuojama į: prehepatinę, kai obstrukcija kraujo tėkmei yra VV sistemoje; intrahepatinę, kai obstrukcija yra kepenyse; posthepatinę, kai obstrukcija kraujo tėkmei yra kepenų venose, ATV ar padidėjęs spaudimas dešinėje širdies dalyje (konstrikcinis perikarditas, sunkios įgimtos kardiomiopatijos, triburio voţtuvo ligos, stambių venų trombozės) [6].
2.2 pav. Vartų venos hipertenzijos klasifikacija
Lėtinių kepenų ligų metu vystosi struktūriniai ir funkciniai pokyčiai kepenyse, kurių pasekoje išsivysto kepenų cirozė (KC). Dėl pakitusios kepenų mikro ir makroarchitektonikos didėja rezistentiškumas pratekančiam kraujui. Padidėjusio intrahepatinio rezistentiškumo prieţastys gali būti struktūrinės (dėl pakitusios kepenų architektonikos, negrįţtamos) ir funkcinės (dėl pakitusio venų tonuso, endotelio ląstelių tonuso, tai grįţtami procesai, kuriuos veikia vaistai) [7 –9].
Priklausomai nuo obstrukcijos lygio kepenyse intrahepatinė PH skirstoma į presinusoidinę (Vilsono ligos sukelta KC, pirminė bilijinė cirozė, pirminis sklerozuojantis cholangitas) ir sinusoidinę (KC, alkoholinis hepatitas, kepenų nodulinė hiperplazija). PH sinusoidiniame lygyje yra daţniausia KC metu.
2.1. VARTŲ VENOS HIPERTENZIJOS PATOFIZIOLOGIJA
Vartų venos sistema – tai vartai tarp vidaus organų (splanchninės) ir kepenų kraujotakos. Apie du trečdalius kraujo ir apie pusę deguonies kiekio į kepenis patenka per vartų veną, likusi dalis – per kepenų arteriją. Šios dvi kraujotakos sistemos susijungia per kepenų sinusoidus. Dėl dvigubos kraujotakos kepenys gana atsparios deguonies trūkumui [12]. Kepenų kapiliarų endotelis sudarytas iš plokščių, skiltelinių, perforantinių ląstelių, kurios lengvai priglunda viena prie kitos – čia nėra trapskitelinių jungčių. Kitaip nei kitų organų kapiliaruose, kepenų sinusoiduose nėra bazinės membranos. Kepenų sinusoidų pradţioje yra dvi į sfinkterius panašios struktūros: viena – jungtyje tarp galutinės vartų venulės ir kepenų sinusoido (didelės endotelio ląstelės apsuptos ţvaigţdinių ląstelių), kita – jungtyje tarp galutinės kepenų arteriolės ir sinusoido.
Fiziologinėmis sąlygomis pačios kepenys sudaro rezistentiškumą vartų venos kraujotakai ir gali priimti neribotą kraujo kiekį, atitekantį iš vidaus organų. Dėl pagrindinio rezistentiškumo normaliame kepenų audinyje mechanizmo dar diskutuojama. Yra keletas struktūrų, galimai įtakojančių intrahepatinį rezistentiškumą: tai galutinės kepenų venulės, maţos vartų sistemos venulės ir sinusoidų lygmenyje esančios kepenų ţvaigţdinės ląstelės. Tačiau dėl aktyvios perfuzijos kontrolės sinusoidų lygmenyje dar diskutuojama. Arterinio kraujo pritekėjimas reguliuojamas pagal kepenų audinio poreikius ir kompensacinį ryšį tarp veninio ir arterinio kraujo pritekėjimą [12].
Padidėjus rezistentiškumui kraujo tėkmei kepenyse tas pats kraujo tūris gali pratekėti tik didėjant porto –sisteminiam spaudimo gradientui – t.y. vystosi vartų venos hipertenzija. Vartų venos sistema jungiasi su sistemine kraujotaka per daugybę kolateralių. Spaudimui vartų venos sistemoje padidėjus virš 10 mmHg formuojasi porto –sisteminės kolateralės. Toliau didėjant spaudimui, didesnėse venose keičiasi kraujotakos kryptis iš hepatopetalinės (į kepenis) į hepatofugalinę (nuo kepenų), o prasiplėtusios venulės funkcionuoja kaip hemodinamiškai reikšmingi šuntai [13]. Kolateralių formavimosi proceso metu atsidaro, plečiasi ir hipertrofuoja jau esantys kraujagysliniai kanalėliai. Kaip neseniai įrodyta, formuojantis kolateralinėms kraujagyslėms svarbi aktyvi neoangiogenezė [14]. Kolateralinės kraujagyslės vystosi tose vietose, kur venos, drenuojančios į vartų venos sistemą yra greta venų, drenuojančių į viršutinę ar apatinę tuščiąją veną (2.1.1 pav.). Pagal embrioninį vystymąsi kolateralinės kraujagyslės formuojasi: absorbuojančio ir apsauginio epitelio jungtyje (skrandţio – stemplės ir hemoroidiniai rezginiai), išnykusios vaisiaus kraujotakos vietose (bambinė ir para – bambinės venos apvaliąjame ir pjautuviniame raiščiuose) ir iš gastrointestinalinio trakto susiformavusiuose retroperitoniniuose ar dėl patologinio proceso prie pilvo sienos prisitvirtinusiuose organuose (vartų venos – inksto rezginys ar Retzijaus venos; 2.1.1 pav.).
2.1.1 pav. Porto–sisteminės veninės kolateralės
Splanchninę kraujotaką sudaro celiakinės, viršutinės ir apatinės pasaito arterijų bei vartų venos kraujagyslės. Splanchninės kraujotakos aprūpinami organai ramybės metu gauna apie 25 procentus išmetamo kraujo tūrio ir apie 30 procentų kūno pasisavinamo deguonies. Kapiliarų, arteriolių bei venulių funkciniai ir/ar struktūriniai pokyčiai (t.y. arteriolių diliatacija, kapiliarų uţsidarymas, kepenų venulių aktyvi konstrikcija) didina vartų venos spaudimą. Įprastinėmis sąlygomis splanchninės arteriolės yra dalinai susitraukusios ir gali išsiplėsti ar pilnai susitraukti. Šis arteriolių lygiųjų raumenų tonusas priklauso nuo daugelio faktorių, kurie skatina lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimą ar atsipalaidavimą. Arteriolių lygiųjų raumenų susitraukimą įvairios medţiagos gali veikti tiesiogiai arba skatindamos endotelio ląstelių mediatorių (acetilcholino ir azoto oksido (NO)) išsiskyrimą. Hipoksija yra papildomas faktorius, skatinantis arteriolių tonuso, o tuo pačiu, ir kraujotakos pokyčius. Normaliomis sąlygomis splanchninės arteriolės yra jautrios intravaskulinio spaudimo pasikeitimui – jų lygiųjų raumenų ląstelės intensyviai susitraukia staiga padidėjus spaudimui vartų venoje. Arteriolių išsiplėtimą lėtinės vartų venos hipertenzijos metu palaiko vazodiliatacinių medţiagų susikaupimas, kurių veikimas stipresnis nei vazokonstrikcinių medţiagų (2.1.1 lentelė).
2.1.1 lentelė. Vazoaktyvios medţiagos, veikiančios kepenų ţvaigţdines ląsteles
Medţiaga Susitraukimas Atsipalaidavimas
Endotelinas – 1 ++++ Trombinas ++++ Angiotenzinas – II +++ Substancija P +++ Adenozinas +++ Tromboksanas +++ Vazopresinas ++++
Trombocitus aktyvuojantis faktorius +
Cisteinil leukotrienai (LTs) +++
Adrenomedulinas ++
Azoto oksidas (NO) ++
c AMP didinančios medţiagos +++
Lipo PGE1 ++
Prieširdţių natriuretinis peptidas +++
C natriuretinis peptidas +++
Apie du trečdalius bazinio splanchninių kraujagyslių tonuso lemia norepinefrinas, angiotenzinas – II ir vazopresinas. Norepinefrino sukeltą vazokonstrikciją riboja padidėjęs audinių adenozino lygis, o vazopresinas ir angiotenzinas – II sukelia ilgalaikį splanchninės kraujotakos sulėtėjimą. Vietiniai peptidai taip pat veikia arteriolių tonusą. Somatostatinas ir neuropeptidas – Y stiprina vazokonstriktorių veikimą, o gastrointestinaliniai peptidai (substancija P, cholecistokininas ir gastrinas) skatina splanchninių arteriolių išsiplėtimą ir didina kraujotaką.
Neseniai įrodyta po valgio atsiradusios hiperemijos reikšmė staiga padidėjusiai splanchninei kraujotakai ir spaudimui vartų venoje, kas skatina varikozinių venų formavimąsi, plėtimąsi ir plyšimą [15]. Splanchninę vazodiliataciją ir hiperemiją sukelia vidiniai (arteriolių transmuralinio spaudimo pasikeitimas ir/ar vazodiliatacinių audinių medţiagų metabolitų padidėjimas) ir/ar išoriniai mechanizmai (daugiausiai neuromediatorių) kartu su NO ir gastrointestinalinių hormonų (gastrino, cholecistokinino ir gliukagono), histamino, serotonino ir prostaglandinų poveikiu.
Vartų venos hipertenzijos patogenetiniai aspektai
Pagrindinės vartų venos hipertenzijos išsivystymo kepenų ciroze sergantiems pacientams prieţastys yra padidėjęs rezistentiškumas pratekančiam kraujui kepenyse ir didesnis kraujo pritekėjimas į kepenis. Pagal Ohm taisyklę (spaudimas = kraujotaka rezistentiškumas), abu faktoriai lemia padidėjusį spaudimą vartų venoje. Kai kurie molekuliniai mechanizmai veikia abu (tiek padidėjusio rezistentiškumo, tiek splanchninės vazodiliatacijos) faktorius, tik skirtingomis kryptimis (kaip NO). Padidėjusį rezistentiškumą pratekančiam kraujui sudaro pastovi ir kintanti dalys. Pastovų rezistentiškumą sukelia fibrozinio audinio sankaupos, kepenų kraujagyslių deformavimas dėl susiformavusių cirotinių mazgelių ir naujai susiformavusių kraujagyslių nepilnavertė struktūra. Šių negrįţtamų pokyčių sąlygotas padidėjęs rezistentiškumas yra stabilus ir sudaro apie 70 procentų intrahepatinio rezistentiškumo. Likusius 30 procentų sudaro dinaminis
grįţtamasis komponentas – miofibroblastų ir aktyvuotų ţvaigţdinių ląstelių susitraukimas, kurį gali veikti vaistai, sukeliantys šių ląstelių atsipalaidavimą. Schematiškai padidėjusio rezistentiškumo pratekančiam kraujui komponentai pavaizduoti 2.1.2 paveiksle.
Kepenų architektonikos pakitimai Funkciniai pakitimai
Fibrozė, cirotiniai mazgeliai→ Kepenų kraujagyslių architektūros pakitimai. Neoangiogenezė. Trombozė.
Vartų sistemos venulių lygiųjų raumenų ląstelių, kepenų ţvaigţdinių ląstelių, miofibroblastų aktyvus susitraukimas
Mechaninis komponentas
(pastovus, apie 70 proc.)
Dinaminis komponentas
(kintamas, apie 30 proc.)
2.1.2 pav. Padidėjusio rezistentiškumo kepenyse faktoriai
I. Padidėjusio rezistentiškumo pratekančiam kraujui faktoriai
Kepenų cirozės metu paţeidţiama kepenų kraujagyslių architektūra: a) dėl septinės fibrozės susiformuoja vartų – vartų ir/ar vartų – sisteminės anastomozės, b) sinusoidų arterializacija ir kapiliarizacija dėl sumaţėjusios vartų venos kraujotakos ir „maitinančių kraujagyslių“ link kepenų arterijos susidarymo. Dėl šių pokyčių sutrinka hepatocitų metabolizmas ir hidrostatinių jėgų pusiausvyra sinusoidiniame lygyje. Rezistentiškumą kepenyse ir vartų venos hipertenziją sukelia fibrozinio audinio depozitai ir regeneraciniai mazgai. Storesnis fibrozinio audinio sluoksnis ir smulkūs regeneraciniai mazgeliai susiję su didesne vartų venos hipertenzija [16]. Makronoduliniai pokyčiai kepenų audinyje maţiau įtakoja hipertenziją vartų venoje.
Neseniai atrastas naujas svarbus vartų venos hipertenzijos faktorius – neoangiogenezė randėjančiame kepenų audinyje. Pradţioje fibrozė vystosi apie portinius traktus, vėliau iš ekstraląstelinio matrikso skaidulų formuojasi „tilteliai“ tarp dviejų portinių traktų [17] ir galiausiai susiformuoja fibrozinės pertvaros apie centrilobularinę veną (porto–centrinė jungtis). Šiame procese vienas svarbiausių veiksnių – neoangiogenezė. Susiformavusios porto–centrinės anastomozės tiesiogiai jungia vartų venos ir sisteminę kraujotakas. Naujai susiformavusios kraujagyslės gali būti mikrotrombozių šaltiniu, tuo dar pablogindamos hemodinamikos sutrikimus kepenyse [18]. Nauji duomenys apie sunitinib, angiogenezės multikinazės inhibitoriaus, poveikį stabdant vartų venos hipertenzijos vystymąsi pelių cirozės modelyje, pavirtina ryšį tarp angiogenezės, fibrozės ir vartų venos hipertenzijos [19]. Tačiau, ne tik fibrozė yra svarbiausias veiksnys didėjant spaudimui vartų venoje, ypač toliau paţengusios cirozės atveju. Yra duomenų, kad fibrozės laipsnis kepenų audinyje gerai koreliuoja su spaudimu vartų venoje tik pradinėse cirozės stadijose (<12 mmHg), tačiau šis ryšys silpnesnis esant kliniškai reikšmingai vartų venos hipertenzijai [20].
Ląsteliniame lygyje svarbus sinusoidų epitelinių ląstelių (SEL) ir kepenų ţvaigţdinių ląstelių (KŢL) vaidmuo. SEL padengia kepenų kapiliarus, sinusoidus ir yra pagrindinis barjeras tarp parenchimos ląstelių, KŢL ir sinusoidinio kraujo [21]. Plačiai aprašytas KŢL vaidmuo progresuojant kepenų fibrozei [22]. Esant lėtiniam kepenų audinio paţeidimui aktyvuojamos KŢL, miofibroblastai ir taip skatinamas šių ląstelių proliferacinis bei kontraktilinis pajėgumas. Aktyvuotų KŢL susitraukimą in vitro skatina vazokonstrikcinės medţiagos (2.1.1 lentelė) ir, manoma, panašiai KŢL susitraukimas skatinamas fibrotinėse kepenyse [23]. Duomenys dėl KŢL vaidmens palaikant normalių kepenų sinusoidų tonusą kol kas gana prieštaringi. KŢL dėl savo anatominės lokalizacijos ir ultrastruktūrinių ypatybių pavadinti kepenims specifiškais pericitais, kurie normoje neturi ţvaigţdės formos ir, manoma, nepasiruošę reaguoti susitraukdami , tačiau kai kurios studijos patvirtina galimą jų įtaką sinusoidų tonusui ir normaliose kepenyse [24]. Taigi, KŢL kartu su kitomis kepenų susitraukiančiomis ląstelėmis yra pagrindiniai ląsteliniai elementai, dalyvaujantys vystantis ir progresuojant vartų venos hipertenzijai. Endotelinas–1 (ET–1) ir azoto oksidas (NO) – efektyviausios vazoaktyvios medţiagos, veikiančios aktyvuotas KŢL audinių kultūroje [25]. ET–1 aktyvuoja KŢL veikdamas specifinius receptorius ir šis susitruakimas atsiranda bet kurioje KŢL aktyvacijos fazėje [26]. Svarbiausias aktyvuotų KŢL relaksacijos sistemos faktorius yra azoto oksidas (NO), įtakojantis kraujagyslinį tonusą. Sutrikusi NO gamyba lemia patofiziologines būsenas, sukeliančias kraujagyslinį šoką ir lėtinį uţdegimą. Atrastos trys NO–sintetazės (NOS) formos, kurias reguliuoja hipoksija ir citokinų sukeltas stresas. Tyrimais įrodyta, kad skiriant NOS inhibitorių tiesiai į vartų venos sistemą, ţenkliai padidėja vartų venos spaudimas. Taigi, manoma, kad NO yra vienas iš sinusoidų kraujotakos reguliatorių normaliose kepenyse [27]. Yra nemaţai duomenų, patvirtinančių, kad endotelio disfunkcija, lemianti sumaţėjusį NO išskyrimą cirotinėse kepenyse, tiesiogiai didina intrahepatinį rezistentiškumą vartų venos hipertenzijos metu [28, 29]. Egzogeninio NO skyrimas sumaţina ET–1 sukeltą susitraukimą ir maţina prokolageno išsiskyrimą, todėl manoma, kad NO gali įtakoti vartų venos hipertenzijos progresavimą maţindamas fibrozinio audinio kaupimąsi [30].
Kitos vazoaktyvios medţiagos, svarbios reguliuojant kepenų kraujotaką, yra natriuretiniai peptidai, kurie maţina KŢL susitraukimą ir gali maţinti KŢL proliferaciją [31] ir cisteinil – leukotrienai (LTs), skatinantys KŢL susitraukimą [32].
II. Pokyčiai vidaus organų kraujotakoje – padidėjęs pritekančio kraujo kiekis į kepenis
Vartų venos hipertenzijos metu kepenyse sumaţėja vazodiliatacinių medţiagų. Tuo tarpu sisteminėje arterinėje ir vidaus organų (splanchninėje) kraujotakoje pasireiškia endotelio ląstelių hiperfunkcija, sukelianti sisteminę ir splanchninę vazodiliataciją – vystosi hiperdinaminė kraujotaka [33]. Be to, in vivo ir in vitro yra patvirtinančių duomenų apie sumaţėjusį arterinį reaktyvumą nuo
receptorių priklausančioms ir nepriklausančioms vazokonstrikcinėms medţiagoms [34]. Šiuo atveju svarbus vaidmuo tenka ir padidėjusiam cirkuliuojančio NO kiekiui, kuris sukelia nuo endotelio priklausančią vazodiliataciją. Sutrikusią NOS reguliaciją sukelia visas molekulinių mechanizmų kompleksas [35]. Vartų venos hipertenzijos laipsnis yra vienas iš eNOS aktyvumą reguliuojančių faktorių splanchninėje kraujotakoje. Reikšmės turi ir oksidacinis stresas bei padidėjęs kraujagyslių endotelio augimo faktorių (KEAF) išskyrimas [36–38].
Kepenų cirozės metu daţna Gram–neigiamų bakterijų ţarninė translokacija sukelia endotoksemiją, kuri skatina pro–uţdegiminių citokinų, tarp jų – ir tumoro nekrozės faktoriaus–α (TNF–α) išsiskyrimą. Taigi, bakterijų translokacija ir TNF–α veikimas skatina hiperdinaminės kraujotakos sindromą veikdami NO išsiskyrimą [39, 40]. Neseniai atrastas dar vienas arterinę splanchninę kraujotaką paţeidţiantis mechanizmas susijęs su subląsteline eNOS lokalizacija. NO aktyvuota proteinkinazė G kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse slopina vazokonstrikcinių medţiagų veikimą, todėl sutrikdomas arterijų lygiųjų raumenų ląstelių atsakas į vazokonstrikcines medţiagas [41].
Splanchninės ir arterinės vazodiliatacijos kepenų cirozės metu patogenezėje svarbios ir kitos vazodiliatacinės medţiagos. NOS inhibitorių skyrimas nesumaţino hiperdinaminės kraujotakos sindromo, todėl ieškota kitų svarbių patogenetiškai veikiančių faktorių [42]. Cirozės metu padidėja anglies monoksido (CO) išskyrimas dėl aktyvuojamos hemoksigenazės –1 [43]. Padidėjęs cirkuliuojančio CO kiekis skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių relaksaciją veikdamas guanilatciklazę, sinergistiškai veikiančią kartu su NO vartų venos hipertenzijos patogenezėje. Vazodiliataciniu poveikiu sisteminei ir splanchninei kraujotakai pasiţymi ir vandenilio sulfidas (H2S) [44]. Dar vienas svarbus faktorius arterinės vazodiliatacijos patogenezėje – prostaciklinas, kurį gamina endotelis per ciklooksigenazę metabolizuojant arachidoninę rūgštį ir veikiant padidėjusiam intraląstelinio cAMP kiekiui. Padidėję šios medţiagos kiekiai rasti eksperimentiniuose vartų venos hipertenzijos modeliuose [45]. Neseniai ištirtas ir endokanabinoidų sistemos medţiagų vazodiliatacinis poveikis splanchninių kraujagyslių receptoriams (CB1 ir CB2), taip skatinant hiperdinaminę kraujotaką vartų venos hipertenzijos metu [46]. Kai kurių tyrimų metu pastebėta, kad CB1 aktyvinimas stabdo kepenų fibrozės vystymąsi eksperimentiniuose cirozės modeliuose [47].
Neseniai pradėti tyrinėti ir porto –sisteminių kolateralių, esant vartų venos hipertenzijai, mechanizmai. Didėjant spaudimui splanchninėje kraujotakoje atsidaro smulkios kraujagyslės. Neseniai įrodyta, kad formuojantis porto –sisteminėms kolateralėms vienas svarbiausių faktorių yra aktyvi neoangiogenezė, kurios metu padidėja kraujagyslių endotelio augimo faktorių (KEAF) ir endotelio CD31 ţymeklio išsiskyrimas. Kolateralių formavimąsi stabdo antagonistiškai KEAF– iams veikiantys inhibitoriai [14]. Neseniai neoangiogenezės reikšmė splanchninėms kraujagyslėms
tirta vertinant kombinuotą KEAF ir trombocitų derivatų augimo faktoriaus (TDAF) blokavimą skiriant rapamiciną ir imatinibą [48]. Šių faktorių kombinuotas blokavimas sumaţino splanchninę neovaskuliarizaciją ir splanchninę kraujotaką bei spaudimą vartų venoje.
2.2. KEPENŲ CIROZĖS IR VARTŲ VENOS HIPERTENZIJOS NATŪRALI EIGA
Galima išskirti dvi pagrindines kepenų cirozės stadijas: kompensuota – gana ilga, besimptominė fazė, po kurios prasideda gana greitai progresuojanti dekompensuotos cirozės fazė su klinikniais kepenų funkcijos nepakankamumo poţymiais. Ankstyvose ligos stadijose spaudimas vartų venos sistemoje gali būti beveik normalus (<5 mmHg) ar neţymiai padidėjęs, t.y. nesiekia kliniškai reikšmigos komplikacijų vystymosi poţiūriu spaudimo ribos (<10 mmHg) ir kepenų funkcija išlieka beveik nepakitusi. Pacientų gyvenimo kokybė yra gera ir nediagnozuota liga gali progresuoti daugelį metų. Kompensuotos kepenų cirozės stadijos trukmė gali būti labai įvairi, priklausomai nuo diagnozės nustatymo laiko natūralios ligos eigos metu (2.2.1 pav.). Kepenų cirozė šioje fazėje vadinama „kompensuota ciroze”. Progresuojant ligai didėja spaudimas vartų venoje ir sutrinka kepenų funkcija, ko pasekoje išryškėja klinikiniai ligos poţymiai, kurių daţniausi yra kraujavimas, ascitas, encefalopatija ir gelta. Pasireiškus bent vienam iš šių simptomų, ligos progresavimas greitesnis – tai „dekompensuotos cirozės” stadija pasibaigianti mirtimi ar kepenų transplantacija. Pagrindinės dekompensuotos kepenų cirozės komplikacijos yra varikozinis kraujavimas, inkstų funkcijos sutrikimas (hepatorenalinis sindromas, refrakterinis ascitas), sepsis, spontaninis bakterinis peritonitas ir hepatopulmoninis sindromas. Pirminio kepenų vėţio atsiradimas pagreitina ligos eigą bet kurioje ligos stadijoje.
Kepenų cirozės stadijų apibūdinimas
Klinikinėje praktikoje kepenų cirozė iki šiol nėra skirstoma į stadijas. Tinkamiausia būtų paprasta ir lengvai pritaikoma stadijavimo sistema, kurioje pacientai būtų suskirstyti pagal panašų ligos progresavimą ir tikėtiną išgyvenamumą. Taigi, ligos skirstymas į kompensuotą ir dekompensuotą kepenų cirozę galėtų atitikti šią klasifikaciją. Dekompensuotos cirozės apibūdinimas medicininėje literatūroje gana įvairus, daţniausiai – atsiradus vienai iš komplikacijų: ascitui, varikoziniam kraujavimui, encefalopatijai ar geltai [49, 50].
2.2.1 pav. Natūrali kepenų cirozės eiga. Supaprastinta schema
Daţniausiai pirmasis kepenų cirozės dekompensacijos poţymis – ascito atsiradimas. Taigi, kepenų cirozė apibūdinama kaip kompensuota kol nėra ascito, varikozinio kraujavimo, geltos ir encefalopatijos [51].
Kliniškai šis apibūdinimas svarbus vertinant ciroze sergančių pacientų prognozę, nes sergančių dekompensuota kepenų ciroze pacientų išgyvenamumas yra ţymiai trumpesnis [52]. Tačiau įprastinis kompensuota kepenų ciroze sergančiųjų išgyvenamumo prognozavimas yra nepakankamas vertinant tikrąjį išgyvenamumą, nes tai priklauso nuo ligos dekompensacijos vystymosi greičio. Taigi, klinikinė kepenų cirozės eiga apibūdinama kaip ligos progresavimas per skirtingas stadijas, kurių ankstyviausia yra kompensuotos cirozės stadija. Išsivysčius komplikacijoms liga pereina į dekompensuotos cirozės stadiją arba ligoniai miršta dar iki išsivystant kepenų cirozės komplikacijoms.
Kepenų cirozės klinikinės eigos prospektyvinio tyrimo metu [53] nustatyta, kad vidutinė gyvenimo trukmė sergančiųjų kompensuota ir dekompensuota ciroze nustačius kepenų cirozės diagnozę buvo atitinkamai 14 metų ir 20 mėnesių (p=0,00001). Kompensuota kepenų ciroze sirgę pacientai daţniausiai mirė ligai perėjus į dekompensuotą stadiją. Ligos progresavimas į dekompensuotą stadiją buvo apie 5 proc. per metus ir daţniausias dekompensacijos poţymis buvo ascito atsiradimas. Kompensuotos stadijos pacientų išgyvenamumas vertintas iki pirmojo dekompensacijos poţymio atsiradimo. Tyrimo duomenimis, išgyvenanumo trukmė labai skyrėsi tarp pacientų, kurie liko kompensuotos ligos stadijoje ir tarp tų, kuriems liga progresavo į dekompensacijos stadiją. Be to, mirtingumas iki dekompensacijos buvo labai nedidelis ir, daţniausiai, ne dėl kepenų ligos arba dėl klinikinės situacijos (varikozinis kraujavimas), kuri yra dekompensacijos poţymis. Dekompensuotos cirozės pacientų daţniausia mirties prieţastis buvo progresuojanti kepenų liga [53].
Kepenų cirozės klinikinės stadijos
Cirozės skirstymas į kompensuotą ir dekompensuotą yra ne tik kliniškai svarbus dėl labai skirtingų išeičių, bet ir lengvai pritaikomas kasdieninėje praktikoje, kai dekompensuota stadija nustatoma anamnezėje buvus ar esant ascitui, varikoziniam kraujavimui, encefalopatijai ar geltai.
Cirozės išsivystymas Kompensuota cirozė Komplikacijų išsivystymas Dekompensuota cirozė Mirtis Transplantacija
Pacientai labai skiriasi ne tik kompensuotos ir dekompensuotos ligos stadijose, bet ir kiekvienoje iš šių grupių. Be to, ligos išeitys priklauso nuo spaudimo vartų venoje nepriklausomai nuo buvusio varikozinio kraujavimo [11, 54]. Pradinėje cirozės stadijoje prognozė priklauso ir nuo kepenų venų spaudimo gradiento (KVSG): komplikacijų vystymosi rizika daug didesnė, kai KVSG ≥10 mmHg [55]. Taigi, KVSG yra svarbus ligos progresavimo rizikos faktorius esant kompensuotai kepenų cirozei. KVSG taip pat yra vienas svarbiausių faktorių varikozinių venų atsiradimui: KVSG padidėjus ≥10 mmHg, yra ţymiai didesnė varikozių vystymosi rizika. Todėl kompensuotos ir dekompensuotos kepenų cirozės pacientus vertinant varikozinio kraujavimo riziką tikslinga suskirstyti į turinčius varikozines venas ir be jų. Įvykus varikoziniam kraujavimui mirtingumas per pirmas šešias savaites yra apie 15–20 proc. ir apie 30–40 proc. vienų metų laikotarpyje [56–58]. Tuo tarpu vidutinė gyvenimo trukmė atsiradus ascitui yra apie 2–3 metai [50, 52]. Pakartotinio kraujavimo rizika po pirmo varikozinio kraujavimo epizodo yra gana didelė. Pacientams, kuriems yra ascitas, progresuojant cirozei vystosi rezistentiškas ascitas, spontaninis bakterinis peritonitas ir hepatorenalinis sindromas. Manoma, kad ascito ar varikozinio kraujavimo išsivystymas yra dvi atskiros dekompensuotos cirozės stadijos. Abiejų šių komplikacijų buvimas rodo dar toliau paţengusią dekompensuotos kepenų cirozės stadiją. Šioje stadijoje ascitas yra kraujavusių pacientų prognostinis faktorius.
Taigi, pagal svarbiausius dekompensacijos poţymius, kepenų cirozė skirstoma į 4 pagrindines klinikinės eigos stadijas: 1 stadija – kompensuota, be stemplės–skrandţio varikozinių venų; 2 stadija – kompensuota su stemplės–skrandţio varikoze; 3 stadija – ascitas su/be varikozių; 4 stadija – varikozinis kraujavimas ir/be ascito. Kelių tyrimų duomenys [11] patvirtina šio cirozės skirstymo į stadijas pagrįstumą ir klinikinę reikšmę suskirstant pacientus pagal galimas išeitis ir išgyvenamumą (2.2.2 paveikslas).
2.2.2 pav. Kepenų cirozės klinikinė eiga: vienerių metų išgyvenamumo tikimybė
priklausomai nuo cirozės stadijos
Prognozės faktoriai
Pacientų išgyvenamumas priklauso nuo klinikinės kepenų cirozės stadijos. Kiekvienoje jų vertinami skirtingi prognozės faktoriai ţenkliai įtakojantys išgyvenamumą. Klinikiniuose išgyvenamumo sergant kepenų ciroze tyrimuose prognozės faktoriai kompensuotos ir dekompensuotos cirozės atveju buvo skirtingi [52]. Daţniausiai taikomas faktorius – kepenų funkcijos nepakankamumo vertinimas pagal CTP ir MELD sistemas yra labai tikslus vertinant išgyvenamumą bendrai populiacijoje, tačiau jo tikslumas ţymiai maţesnis vertinant atskirai kompensuota ir dekompensuota kepenų ciroze sergančių pacientų išgyvenamumą [53]. Spontaninis bakterinis peritonitas, rezistentiškas ascitas, hepatorenalinis ir hepatopulmoninis sindromai, sepsis yra ligos komplikacijos, būdingos dekompensuotai kepenų cirozei, todėl tikslinga įvertintį jų, kaip prognozės faktorių, reikšmę kiekvienoje ligos stadijoje. Panašūs prognozės faktoriai galėtų būti ir gelta bei hepatinė encefalopatija, kurie daţniausiai atsiranda vėliau nei ascitas ar kraujavimas. Vienas svarbiausių faktorių, ţenkliai įtakojančių klinikinę cirozės eigą ir išgyvenamumą yra pirminio kepenų vėţio išsivystymas. Kepenų ląstelių vėţys gali išsivystyti tiek kompensuotos, tiek dekompensuotos kepenų cirozės stadijose. Tokiu atveju išgyvenamumas daugiausiai priklauso nuo klinikinės cirozės stadijos [59]. Be to, išeitys ir išgyvenamumas po chirurginio gydymo priklauso ne tik nuo kepenų cirozės stadijos, bet ir nuo hipertenzijos lygio vartų venoje [60]. Taigi, kepenų ląstelių vėţys yra svarbus prognozės faktorius bet kurioje cirozės stadijoje.
20% 57% 3,4% 1% Dek o m p en su o ta Ko m p en su o ta 6,6% 7% VARIKOZIŲ NĖRA ASCITO NĖRA VARIKOZĖS YRA ASCITO NĖRA 7,6% ASCITAS VARIKOZĖS KRAUJAVIMAS ASCITAS Stadija 0 Stadija 1 Stadija 2 Stadija 3 MIRTIS
2.3. VARTŲ VENOS HIPERTENZIJOS ĮVERTINIMAS IR PROGNOSTINĖ REIKŠMĖ
Vartų venos hipertenzija yra vienas svarbiausių veiksnių, lemiančių lėtinių kepenų ligų eigą. Spaudimui vartų venoje pakilus virš 10 mmHg vartų venos hipertenzija tampa kliniškai reikšminga komplikacijų išsivystymo prasme sergantiems kepenų ciroze.
2.3.1. Spaudimo vartų venoje įvertinimas
Tiesioginiai metodai. Tiesiogiai spaudimą vartų venoje išmatuoti galima taikant invazinius
chirurginius, perkutaninius transhepatinius ar transveninius metodus vartų venos kateterizavimui. Kad įvertinti vartų venos spaudimo gradientą, reikia papildomai tuo pačiu metu punktuoti ir kepenų veną ir išmatuoti spaudimą apatinėje tuščiojoje venoje (ATV) [61]. Kraujavimo rizika procedūros metu šiems pacientams gana didelė dėl krešėjimo sutrikimų. Riziką sumaţina ultragarso kontrolėje atliekant tiesioginį vartų venos spaudimo matavimą transhepatiškai ar transjuguliariai, naudojant ploną adatą ir po to uţpildant intrahepatinį defektą ţelatininės kempinės dalelėmis ištraukiant kateterį. Be to, šių metodų taikymą riboja ir kitos galimos komplikacijos po procedūros: vartų venos trombozė dėl vietinės traumos, kapsulės įplyšimas ir pakraujavimas į pilvo ertmę, pokapsulinė hematoma, hemobilija ir intrahepatinė arterio–veninė fistulė. Dėl procedūros sudėtingumo ir gana didelės komplikacijų rizikos tiesioginių vartų venos spaudimo matavimo metodų klinikinėje praktikoje atsisakyta, jie taikomi tik įtariant presinusoidinę vartų venos hipertenziją (VVH).
Netiesioginis metodas: kepenų venos kateterizavimas ir kepenų venų spaudimo gradiento
įvertinimas. Kepenų venos kateterizavimas ir pleištinio (KVPS) bei laisvojo (KVLS) spaudimų išmatavimas kepenų venoje šiuo metu yra pagrindinis metodas vartų venos spaudimui įvertinti klinikinėje praktikoje. KVPS išmatuojamas kateterizavus kepenų veną ir ją pilnai uţkimšus kateteriu pleištinėje pozicijoje. Kai kraujo tėkmė sustabdoma, statinis kraujo slėgis parodo spaudimą uţkimštos srities kepenų sinusoiduose. Taigi, KVPS yra kepenų sinusoidų, bet ne vartų venos spaudimo matavimas [62]. Normaliose kepenyse dėl spaudimo išsilyginimo per susijungiančius sinusoidus KVPS yra tik neţymiai ţemesnis nei vartų venos spaudimas [63]. Kepenų cirozės atveju statinis slėgis, susidaręs uţkimšus veną balionėliu, negali sumaţėti it išsilyginti sinusoidų lygmenyje dėl suardytos tarpsinusoidinės architektonikos. Taigi, cirozės atveju KVPS tiksliai parodo spaudimą vartų venoje [62] (2.3.1 pav.).
2.3.1 pav. Ryšys tarp kepenų venų pleištinio spaudimo (KVPS) ir tiesiogiai išmatuoto
spaudimo vartų venoje C virusine, alkoholine bei virusine ir alkoholone kepenų ciroze sergantiems pacientams
Šiuo metu „auksinis standartas“ vertinant vartų venos hipertenziją yra kepenų venų spaudimo gradiento (KVSG) įvertinimas. Tai skirtumas tarp pleištinio (KVPS) bei laisvojo (KVLS) spaudimų kepenų venose. KVLS matuojamas laikant kateterį laisvai kepenų venoje apie 3–4 cm atstumu nuo apatinės tuščiosios venos. KVLS daţniausiai yra toks pat, kaip ir spaudimas ATV, tik retai atvejais skirtumas gali būti daugiau nei 2 mmHg. Didesnis skirtumas gaunamas dėl neteisingos kateterio padėties ar esant kepenų venos obstrukcijai. Todėl visais atvejais naudinga išmatuoti ir spaudimą ATV kepenų venų lygmenyje prieš įvertinant KVLS . Pleištinis spaudimas kepenų venose (KVPS) išmatuojamas kateterizavus kepenų veną ir uţkimšus smulkiausią venos šaką kateteriu „pleištinėje“ pozicijoje arba išpūtus balionėlį katetrio gale didesnio diametro kepenų venoje. Kai kraujo tėkmė sustabdoma, statinis kraujo slėgis cirotinėse kepenyse parodo spaudimą uţkimštos srities kepenų sinusoiduose (2.3.2 pav.). Taigi, KVPS yra kepenų sinusoidų, bet ne vartų venos spaudimo įvertinimas. Kepenų venų spaudimo gradientas (KVSG) tiksliai atspindi spaudimų gradientą vartų venoje bet kurios etiologijos kepenų cirozės atveju [64]. KVSG yra daţniausiai naudojamas kriterijus spaudimui vartų venoje apibūdinti medicininėje literatūroje. Anksčiau literatūroje KVSG buvo vadinamas „koreguotu“ KVPS ar koreguotu sinusoidiniu spaudimu.
Sp au d im as v ar tų v en oje, m m HHg KVPS, mmHg R Bendras Virusinė Alkoholinė Virusinė+alkoholinė R – koreliacijos koeficientas
2.3.2 pav. Pleištinio kepenų venų spaudimo (PKVS) matavimas normaliose ir cirotinėse
kepenyse. (A) Normaliose kepenyse uţkimšus kepenų veną balioniniu kateteriu statinis spaudimas išsilygina per susijungiančius sinusoidus. (B) Cirotinėse kepenyse uţkimšus kepenų veną kateteriu statinis kraujo stulpo spaudimas neišsilygina sinusoidų lygmenyje dėl jų susiaurėjimo ir normalios tarpsinusoidinės architektonikos suardymo fibrozės pasekoje. Todėl PKVS susilygina su vartų venos spaudimu
KVPS matavimas uţkimšus veną išpučiant balionėlį tikslesnis, nes įvertinamas spaudimas didesniame kepenų plote nei kateteriu uţkimšus maţo diametro kepenų venos šaką. Taigi, nors HVSG matavimas yra gana paprastas metodas, bet taisyklingas ir tikslus procedūros atlikimas reikalauja specialių įgūdţių ir patirties, jis skiriasi nuo širdies kateterizavimo ar intensyvioje terapijoje naudojamos kateterizavimo technikos.
Reikalavimai teisingam KVSG matavimui:
1. Visi matavimai nuolat registruojami popieriuje ar elekroniškai (B paveiksle); aparato monitoriuje nurodytos reikšmės kintamos. Duomenys turi būti išsaugomi nepriklausomam vertinimui.
2. Spaudimo registravimui naudojama tinkama skalė (daţniausiai 40 mmHg; 1 mmHg = 1 mm) ir tinkamas greitis (1–5 mm/s).
3. Pravedėjas prieš matavimą kalibruojamas, įvedamas dešionio prieširdţio lygyje ir nustatomas bazinis nulinis spaudimo lygmuo.
4. Veninis spaudimas turi nusistovėti maţiausiai 1 minutę matuojant KVPS ir 15 sekundţių matuojant KVLS. Kateterio praplovimas prieš kiekvieną matavima.
5. KVLS matuojamas ne toliau nei 5 cm nuo ATV ţiočių; KVLS neturi skirtis daugiau nei 2 mmHg nuo spaudimo ATV. Jei skirtumas didesnis, reikia patikrinti kateterio poziciją arba tikslinti dėl galimo nutekėjimo iš kepenų sutrikimo.
6. Patikrinti pakankamą kepenų venos uţkimšimą ir įsitikinti, kad nėra veno – veninių šuntų suleidţiant 5 ml kontrastinės medţiagos prieš KVPS matavimą. Naudojant balioninį kateterį tiksliau uţkemšama kepenų vena, sumaţėja registruojamo matavimo ktimai, lengviau atlikti pakartotinus matavimus.
7. Visi matavimai atliekami du kartus; tris kartus, jei matavimai skiriasi >1 mmHg. Didesni skirtumai gaunami, kai yra techninių ar metodikos klaidų atliekant procedūrą.
8. Matavimo metu pacientas turėtų sulaikyti kvėpavimą, nes judesiai, kosulys ar gilesnis kvėpavimas įtakoja registruojamus duomenis.
Kontraindikacijos
Daţniausios kontraindikacijos KVSG matavimui susijusios su alergine reakcija vetiniam nuskausminimui naudojamiems vaistams ar kontrastinei medţiagai. Procedūra saugi ir esant ţymiam krešumo sutrikimui. Didesnis atsargumas ir papildomos priemonės po procedūros reikalingos tik esant pavojingai trombocitopenijai (<20 000/mm3) ar protrombino indeksui esant <30 proc.
Galimos komplikacijos
Didţiausi šio metodo privalumai yra paprastumas ir saugumas. Paskelbtuose tyrimuose mirtingumo, susijusio su procedūra, nebuvo. Didţiausios komplikacijos susijusios su vietiniu punktuojamos venos paţeidimu ir galima hematoma po procedūros; labai retais atvejais – klajoklio nervo reakcijos, pravedėjo plyšimas ar arterio – veninės fistulės. Šios komplikacijos daug retesnės procedūros metu punktuojant veną ultragarso kontrolėje. Retais atvejais galima supraventrikulinė aritmija vedant kateterį per dešinį prieširdį, kurių apie 90 proc. praeina savaime. Procedūra gana gerai toleruojama, ypač taikant silpną intraveninį slopinimą (midazolamu) ir prilygsta viršutinio aukšto endoskopijai.
Su KVSG susijusios pricedūros
Naudojant transjugulinį venos kateterizavimą be KVSG ivertinimo galima atlikti ir transveninę kepenų biopsiją, kuri saugi ir esant ryškiems krešumo sutrikimams. Taip pat kartu galima atlikti ir retrogradinę portografiją kaip kontrastą naudojant CO2. Šiuo metodu tiksliai įvertinamas visas vartų venos baseinas, ypač įtariant presinusoidinę VVH [65], matomi didesni
portosisteminiai šuntai. Be to, kateterizavus kepenų veną galima atlikti ir kepenų venų kraujotakos tyrimus. Labiausiai paplitęs yra kepenų funkcijos tyrimas naudojant indocianino ţaliąjį.
KVSG matavimo nauda
Indikacijos KVSG matavimui:
1. VVH diagnozavimas ir klasifikacija; 2. VVH (ir cirozės) prognozei numatyti;
3. Medikamentinio gydymo efektyvumui įvertinti; 4. Naujų VVH veiksnių nustatymas;
5. Ligos progresavimo vertinimas;
6. Kaip VVH netiesioginis ţymuo klinikiniuose tyrimuose;
7. Priešoperaciniam įvertinimui (kepenų rezekcija sergantiems ciroze).
Vartų venos hipertenzijos klasifikacija. Vartų venos hipertenzijos (VVH) prieţastys pagal
išmatuotus spaudimus kataterizuojant kepenų veną gali būti suskirstytos į presinusoidines, sinusoidines ir postsinusoidines. Pacientams, kuriems esant VVH klinikai randamas normalus KVPS, reikia įtarti presinusoidinę VVH prieţastį. Šiuo atveju KVPS nepakankamai atspindi tikrąjį spaudimą vartų venoje, kadangi kateteris matuoja normalių, bet ne uţkimšto ploto sinusoidų spaudimą. Presinusoidinės VVH prieţastys būna dėl prehepatinių sutrikimų (daţniausiai dėl vartų venos trombozės) ar dėl kepenų ligų, kurių metu spaudţiamos ar uţkemšamos vartų venos sistemos venulės (pirminė bilijinė cirozė, idiopatinė VVH). Presinusoidinę VVH reikėtų įtarti, kai yra daygybiniai šuntai tarp kepenų venų. Kepenų cirozės atveju KVPS tiksliai atspindi spaudimą vartų venoje [62]. Postsinusoidinės VVH atveju dėl Budd–Chiari sindromo, ATV obstrukcijos, dešinės širdies nepakankamumo ar konstrikcinio perikardito padidėja tiek KVPS, tiek KVLS, tuo tarpu KVSG daţniausiai yra normalus [66].
2.3.2. Prognostinė kepenų venų spaudimo gradiento (KVSG) reikšmė
Daugelio cirozės komplikacijų prieţastis yra VVH, todėl šiems pacientams kiekybinis VVH laipsnio įvertinimas turi prognostinę reikšmę. Tyrimais įrodyta, kad KVSG turi pasiekti tam tikrą ribą, kad vystytųsi vartų venos hipertenzijos komplikacijos: varikozinės stemplės – skrandţio venos ir ascitas vystosi KVSG pasiekus10 mmHg [67,68], varikozinis kraujavimas, kai KVSG ≥12 mmHg [67]. Kadangi KVSG didėja progresuojant kepenų funkcijos nepakankamumui [69], todėl sunku nustatyti, kiek KVSG prognostiškai reikšmingas nepriklausomai nuo kepenų funkcijos. Taigi, reikalingas daugiafaktorinis KVSG ir klinikinių įvykių ryšio įvertinimas [70]. KVSG taip pat gali sumaţėti savaime, pvz. alokoholinės cirozės metu laikantis abstinencijos [71] arba skiriant
medikamentinį gydymą VVH maţinti [72]. Tačiau sunku palyginti tyrimus dėl skirtingo taikyto gydymo. Atliktos sisteminės 117 cirozės prognostinių tyrimų apţvalgos duomenimis KVSG buvo mirties prognostinis faktorius 67 proc. tyrimų, kuriuose jis buvo vertintas [52]. Tikslesnė prognostinė KVSG reikšmė priklauso nuo klinikinės kepenų cirozės stadijos.
KVSG prognostinė reikšmė kompensuotos kepenų cirozės atveju nesant varikozinių venų
iki šiol vertinta tik viename tyrime [55]. Tai buvo didelis, atsitiktinių imčių tyrimas, KVSG matavimas ir endoskopinis tyrimas buvo atliktas tyrimo pradţioje ir kartą per metus. Nustatyta, kad KVSG ≥10 mmHg tyrimo pradţioje buvo nepriklausomas veiksnys, susijęs su varikozės išsivystymo rizika. Be to, po metų gydymo KVSG sumaţėjimas 10 proc. buvo susijęs su maţesne varikozės vystymosi rizika, o KVSG padidėjimas 10 proc. buvo susijęs su didesne varikozinių venų vystymosi rizika.
KVSG prognostinė reikšmė esant varikozinėms venoms, be varikozinio kraujavimo.
Šešiuose tyrimuose įtraukti pacientai su varikozinėmis venomis, bet be buvusio varikozinio kraujavimo [71, 73, 74–77]. Kituose tyrimuose įtraukti tiek be, tiek su varikozinėmis venomis, bet šios pacientų grupės analizuotos atskirai [69, 78–85].
Kraujavimo rizika. Bazinis KVSG buvo susijęs su varikozinio kraujavimo rizika stebint pacientus tyrimo laikotarpiu [69, 79, 83, 84]. Pacientų grupėse, kuriose nerasta tokio ryšio, didesnė pacientų dalis buvo gydyta VVH maţinančiais vaistais [74, 76, 77]. Viename tyrime, kuriame nebuvo skirtas medikamentinis gydymas, nerasta ryšio tarp KVSG ir didesnės varikozinio kraujavimo rizikos [82]. Keliuose tyrimuose KVSG matavimai atlikti pakartotinai po medikamentinio gydymo [76, 77] ar abstinencijos periodo [71]. Absoliučios KVSG reikšmės ar pokyčiai lyginant su pradiniu KVSG buvo susiję su pirmo varikozinio kraujavimo rizika. KVSG sumaţėjimas ţemiau 12 mmHg maţina ir pirmo varikozinio kraujavmo riziką. Be to, KVSG sumaţinimas 15–20 proc. nuo pradinio, net ir nepasiekus KVSG <12 mmHg, ţenkliai sumaţina kraujavimo riziką [71, 76, 77]. Pacientams, gydytiems β–adrenoblokatoriais su/be nitratais, kuriems KVSG sumaţintas ≥20 proc. („atsakę į gydymą“) pirmo varikozinio kraujavimo rizika per 3 metus buvo maţesnė nei 10 proc., kai tuo tarpu kraujavimo rizika tarp „neatsakiusių į gydymą” buvo 20– 40 proc. Be to, KVSG sumaţėjimas >15 proc. buvo susijęs su maţesne spontaninio bakterinio peritonito rizika [77].
Mirties rizika. Pradinis KVSG buvo susijęs su didesne mirties rizika [69, 76, 79, 80, 83]. Atlikus daugiafaktorinę analizę nustatyta, kad KVSG buvo susijęs su išgyvenamumu nepriklausomai nuo pradinės kepenų funkcijos. Taigi, pagal KVSG galima atrinkti didesnės rizikos pacientus kiekvienoje kepenų funkcijos nepakankamumo klasėje. Preištaringi duomenys gauti tyrimuose, kuriuose nebuvo pakankamai duomenų apie abstinenciją alkoholine kepenų ciroze sergantiems pacientams [75, 84]. Prognostinę reikšmę išgyvenamumui alkoholine ciroze
sergantiems pacientams turėjo tik abstinencijos sąlygomis vertintas KVSG [71]. Nenustatyta, kad geras hemodinaminis medikamentinio gydymo atsakas būtų susijęs su išgyvenamumu [77] nepaisant ţenkliai sumaţėjusios pirmo varikozinio kraujavimo rizikos.
Šiuose tyrimuose nustatyta, kad KVSG riba 16 mmHg yra reikšminga prognozuojant galimą išgyvenamumą [76].
KVSG prognostinė reikšmė ūmaus varikozinio kraujavimo metu
Jau viename iš pirmųjų vartų venos spaudimo gradiento matavimo tyrimų nustatyta, kad spaudimo vartų venoje lygis turi įtakos išgyvenamumui ūmaus varikozinio kraujavimo atveju [86]. Vėliau atlikti tyrimai patvirtino, kad pagal KVSG, įvertintą per pirmas 48 valandas ūmaus kraujavimo metu, galima prognozuoti artimą pacientų išgyvenamumą [87–89]. Moitinho ir kt. [87] nustatė, kad KVSG buvo vienintelis nepriklausomas 5 dienų išgyvenamumo veiksnys. KVSG riba 20 mmHg šiame tyrime buvo blogos prognozės veiksnys. Ši prognostinė KVSG riba taip pat patvirtinta keliuose vėlesniuose tyrimuose [88, 89], kur 5 dienų išgyvenamumo prognozavimo jautrumas buvo 62 proc. ir specifiškumas 75–80 proc. Viename tyrime nustatyta, kad kepenų funkcijos nepakankamumas vertintas balais pagal CTP sistemą taip pat buvo nepriklausomas išgyvenamumo veiksnys. Taigi, prognostinė KVSG vertė gali būti ţymiai didesnė kartu vertinant su kepenų funkcijos nepakankamumu. Tačiau, šiuose tyrimuose pacientai gydyti arba medikamentais, arba endoskopiniais metodais, kas šiuo metu neatitinka ūmaus varikozinio kraujavimo gydymo taktikos. Neseniai atliktas tyrimas, kuriame pacientai gydyti taikant kombinuotą endoskopinį ir medikamentinį gydymą, su daug geresniu 5 dienų išgyvenamumu patvirtino KVSG ≥20 mmHg prognostinę reikšmę [90]. Beje, blogą gydymo prognozę galima numatyti ir iš klinikinių veiksnių. Šiuo metu ankstyvas KVSG matavimas ūmaus varikozinio kraujavimo metu negali būti rekomenduotas pacientų atrankai, kuriems būtų taikomi sudėtingesni gydymo metodai.
KVSG prognostinė reikšmė po buvusio varikozinio kraujavimo
Pakartotino kraujavimo rizika. Duomenys apie vienkartinio KVSG matavimo prognostinę vertę anksčiau kraujavusiems pacientams gana prieštaringi [79, 91]. Tačiau daugelis tyrimų patvirtino, kad KVSG sumaţėjimas po gydymo β–adrenoblokatoriais ţemiau pavojingos 12 mmHg ribos [72, 92, 93] arba daugiau nei 20 proc. nuo pradinio, net ir nepasiekus <12 mmHg ribos [72, 92, 93], yra svarbus pakartotinio kraujavimo prognostinis veiksnys. Tai patvirtino dar du tyrimai, į kuriuos įtraukti kraujavę ir nekraujavę pacientai [78, 81], tačiau kituose tyrimuose nerasta patikimo ryšio tarp hemodinamimio atsako ir pakartotinio kraujavimo rizikos [94, 95]. Šių studijų metaanalizė [54] parodė, kad geras gydymo hemodinaminis atsakas (KVSG sumaţėjimas >20 proc. nuo pradinio ir/ar ţemiau 12 mmHg) ţenkliai sumaţina pakartotionio varikozinio kraujavimo riziką [ŠS 0,17 (0,09 – 0,33)].
Šių tyrimų duomenų pagrindu sudaryti VVH hemodinaminio atsako kriterijai, taikomi medikamentinio VVH gydymo efektyvumui bei naujų medikamentų efektyvumui vertinti kepenų ciroze sergantiems pacientams.
VVH gydymo hemodinaminiai tikslai:
Sumaţinti varikozių formavimosi riziką: palaikyti KVSG <10 mmHg arba sumaţinti >10 proc. nuo pradinio KVSG;
Sumaţinti varikozinio kraujavimo riziką: palaikyti/sumaţinti KVSG <12 mmHg arba >20 proc. nuo pradinio KVSG;
Ascito atsiradimo rizikos sumaţinimas: palaikyti KVSG <10 mmHg ar sumaţinti >20 proc. nuo pradinio KVSG;
Spontaninio bakterinio peritonito (SBP) išsivystymo rizikos sumaţinimas: KVSG sumaţinti >15 proc. nuo pradinio, sumaţinti ascito atsiradimo riziką.
Tačiau, KVSG matavimas kasdieninėje klinikinėje praktikoje kol kas netaikomas skiriant medikamentinį gydymą ar svarstant galimą gydymo keitimą. Taigi, šiuo metu KVSG matavimo duomenys nelemia gydymo pasirinkimo, greičiausiai, dėl nepakankamų duomenų apie tinkamiausią taktiką pacientams, kuriems nėra hemodinamimio atsako skiriant standartinį medikamentinį gydymą.
Mirties rizika. KVSG yra nepriklausomas prognostinis išgyvenamumo veiksnys, kai vertinamas per pirmas dvi savaites įvykus varikoziniam kraujavimui [91]. Pacientų, kuriems KVSG buvo ≥16 mmHg dviejų metų išgyvenamumas buvo 15 proc. lyginant su 35 proc., kuriems KVSG buvo <16 mmHg. Taip pat nepriklausomas išgyvenamumo veiksnys buvo geras hemodinaminis atsakas (KVSG sumaţėjimas >20 proc. nuo pradinio ar <12 mmHg) skiriant gydymą β– adrenoblokatoriais [72, 93], tačiau patikimo ryšio tarp pradinio KVSG ir išgyvenamumo nebuvo. Be to, geras prognostinis veiksnys išgyvenamumui buvo gydymo hemodinaminis efektas vertintas kartu su kepenų funkcija [72] ir nepriklausė nuo kepenų funkcijos pagerėjimo. Be to, geras hemodinaminis gydymo atsakas buvo susijęs su maţesne ascito ir SBP rizika [72, 93]. Šių tyrimų duomenys turėjo ypatingą reikšmę, nes buvo įrodyta, kad sergančių kepenų ciroze ir išgyvenusių po varikozinio kraujavimo pacientų prognozę gali pagerinti spaudimo vartų venoje sumaţinimas.
KVSG prognostinė reikšmė planuojant kepenų rezekciją pirminio kepenų vėžio atveju
Atliekant kepenų rezekciją dėl pirmio kepenų vėţio kompensuota kepenų ciroze sergantiems pacientams (A klasės pagal CTP sistemą) KVSG buvo vienintelis nepriklausomas veiksnys, susijęs su kepenų funkcijos dekompensacija trijų mėnesių laikotarpyje [60]. Esant priešoperaciniam KVSG <10 mmHg nei vienam pacientui nebuvo kepenų funkcijos dekompensacijos po atliktos operacijos. Ta pati tyrėjų grupė analizavo ilgalaikius 43 pacientų pooperacinius rezultatus, kuriems atlikta kepenų rezekcija dėl kepenų ląstelių vėţio esant kompensuotai kepenų cirozei (A klasė pagal CTP
vertinimo sistemą). Jie nustatė, kad KVSG <10 mmHg buvo nepriklausomas išgyvenamumo veiksnys [96]. Taigi, Amerikos kepenų ligų tyrimų asociacijos (angl. AASLD) pateiktose kepenų ląstelių vėţio gydymo rekomendacijose nurodoma atlikti priešoperacinį KVSG matavimą pacientams, kuriems yra vienas kepenų ţidinys ir numatoma rezekcija [97]. Rezekcija neturėtų būti atliekama, jei KVSG ≥10 mmHg ar yra klinikinės VVH komplikacijos (ascitas, varikozinės venos ar varikozinis kraujavimas), kurios rodo jau esantį aukštesnį KVSG.
KVSG reikšmė vertinant lėtinės kepenų ligos progresavimą ir priešvirusinio gydymo efektyvumą
Sergant lėtiniu hepatitu ligos sunkumą daţniausiai nurodo fibrozės laipsnis. Tačiau, yra nemaţai įrodymų, kad kepenų biosijos metu paimamo nedidelio mėginio histologinis įvertinimas nėra visiškai tikslus. Todėl, KVSG buvo pasiūlytas kaip papildomas kepenų fibrozės surogatinis ţymuo [98]. Kadangi KVPS matavimas balioniniu kateteriu parodo didesnio kepenų ploto sinusoidinį spaudimą (daug didesnio nei kepenų biopsija), todėl fibrozės vertinimas daug tikslesnis. Neseniai atliktame tyrime buvo įrodyta, kad po kepenų transplantacijos atsinaujinusio C hepatito fibrozės laipsnis gerai koreliavo su KVSG lygiu [99]. Dar daugiau, KVSG po venerių metų po transplantacijos, buvo tikslesnis vertinant galimą klinikinę dekompensaciją nei kepenų biopsija. Dekompensacijos rizika per tris metus po transplantacijos buvo tik 5 proc., kai KVSG <6 mmHg ir daugiau nei 65 proc., kai KVSG ≥6 mmHg. Todėl KVSG matavimas buvo pasiūlytas kaip vienas iš metodų atrenkant pacientus priešvirusiniam gydymui po kepenų transplantacijos.
Kadangi KVSG yra tolydus veiksnys, manoma, kad jis gali būti jautresnis nei fibrozės klasifikacija (F1–F4). Be to, KVSG gali būti patikimas dinaminis rodmuo monitoruojant lėtinės kepenų ligos progresavimą ir vertinant atsaką į priešvirusinį gydymą. Tai patvirtina ir neseniai atliktas tyrimas: Rincon su bendraautoriais vertino KVSG pokyčius 20 C hepatitu sergančių pacientų po priešvirusinio gydymo, kuriems pradinis KVSG ≥6 mmHg [100]. KVSG sumaţėjimas po gydymo buvo didesnis „atsakiusiems į gydymą” pacientams (pagal virusinius ir biocheminius kriterijus). Tuo tarpu ţenklus KVSG padidėjimas stebėtas negydytų pacientų grupėje pakartotinai vertinant KVSG po vienerių metų. Taigi, KVSG matavimas ir pokyčių vertinimas galėtų būti puikus metodas VVH maţinančių ir lėtinės kepenų ligos progresavimą stabdančių gydymo metodų, įskaitant ir abstinencijos, priešvirusinio B, C hepatitų gydymo, antifibrotinių vaistų ar naujų steatohepatitui gydyti vaistų, efektyvumo vertinimui [123].
KVSG matavimo trūkumai
Presinusoidinės VVH metu KVSG neatspindi vartų venos spaudimo gradiento. Šiuo atveju spaudimas vartų venoje gali būti įvertintas tik tiesiogiai. Be to, KVPS vertinimas gali būti netikslus esant šuntams tarp kepenų venų, kurie randami apie 7 proc. ciroze sergančių pacientų [65]. Didţiausias trūkumas plačiau taikyti šį metodą net ir specializuotuose centruose yra šios procedūros
prieinamumas, kadangi reikalinga speciali įranga ir specialiai paruošti specialistai. Tai gali būti ir pagrindinė prieţastis, kodėl atlikta nedaug tyrimų vertinant KVSG prognostinę reikšmę ir ribotas platesnis pritaikymas klinikinėje praktikoje, nors dauguma atliktų tyrimų įrodė svarbią KVSG matavimo prognostinę ir kliniknę reikšmę kepenų ciroze sergantiems pacientams.
2.4. NEINVAZINIAI METODAI VARTŲ VENOS HIPERTENZIJAI IR GYDYMO EFEKTYVUMUI VERTINTI
Nors KVSG matavimas yra saugi ir pakankamai paprasta procedūra, tačiau tai invazinis, reikalaujantis specialaus pasiruošimo ir gana brangus tyrimas. Todėl VVH ekspertų sutarime [11] akcentuota ir neinvazinių tyrimo metodų svarba atrenkant pacientus, kuriems yra kliniškai reikšminga VVH monitoruojant medikamentinio gydymo efektyvumą.
2.4.1. Objektyvus tyrimas
Klinikiniai VVH poţymiai yra splenomegalija (gali būti vienintelis svarbiausias VVH poţymis), išsiplėtusios pilvo sienos venos, ascitas ir edemos kojose; hipotenzija ir tachikardija rodo hiperdinaminę cirkuliaciją. Daţniausios VVH prieţasties – kepenų cirozės atveju palpuojama kieta kairioji kepenų skiltis epigastrio srityje [101], stebima ginekomastija, sėklidţių atrofija, paausinių liaukų padidėjimas ir kepenų funkcijos nepakankamumo simptomai: gelta, kapiliarų ţvaigţdinis išsiplėtimas, delnų paraudimas, hepatinės encefalopatijos simptomai (plazdenantis rankų drebėjimas, sulėtėjusi kalba, mąstymo sutrikimas). Tačiau nėra tyrimo, kuriame būtų tirtas išvardintų VVH poţymių ir simptomų paplitimas ir prognostinė vertė. Fizinės patikros duomenys nustatant kepenų cirozę yra gana nejautrūs, o specifinių poţymių radimas daţniausiai rodo dekompensuotą ligą.
2.4.2. Laboratoriniai parametrai
Esant VVH periferinio kraujo tyrime daţniausiai stebimas sumaţėjęs trombocitų ir leukocitų skaičius dėl hipersplenizmo. Keliuose tyrimuose nustatytas ryšys tarp trombocitų skaičiaus ir varikozinių venų dydţio [102, 103]. Kiek vėliau Giannini su bendraautoriais nustatė trombocitų skaičiaus ir bluţnies diametro santykio ryšį su varikozinėmis venomis [104]. Šis indeksas buvo patvirtintas ir kitų tyrėjų [105] ir gali būti taikomas klinikinėje praktikoje, taip sumaţinant endoskopijų skaičių.
Kepenų funkcijos nepakankamumo laipsnis, vertinamas pagal CTP vertinimo sistemą, t.y. maţas albumino kiekis, prailgėjęs protrombino laikas ir padidėjęs bilirubino kiekis, gerai koreliuoja su spaudimu vartų venoje [69, 83] ir varikozinių venų dydţiu sergantiems kepenų ciroze.
2.4.3. Ultragarsinis tyrimas su spalviniu galios dopleriu
Utragarsinis su spalviniu galios dopleriu tyrimas (SDUG) yra neinvazinis tyrimas, įvertinantis vidaus organus ir jų kraujagysles. Ultragarsinis tyrimas yra pirmo pasirinkimo tyrimo metodas įtariant VVH, informatyvus stebint lėtinės kepenų ligos progresavimą į fibrozę/cirozę. SDUG tiksliai diagnozuoja vartų venos ir jos šakų trombozę, vizualizaciją galima pagerinti naudojant kontrastą tyrimo metu [106]. UG tyrimo metu gaunami papildomi duomenys apie kepenų, tulţies latakų ar kasos ligas, kurios gali būti VVH prieţastimi. Kepenų cirozė UG tyrimo metu nustatoma radus VVH poţymius (padidėjusią bluţnį, portosisteminius šuntus, ascitą) bei kepenų dydţio, paviršiaus, struktūros pokyčius. Progresuojant kepenų cirozei kepenų dydis maţėja, keičiasi dešinės kepenų skilties santykis su kairiaja ir su pirmu kepenų segmentu dėl pastarųjų hipertrofijos. Dėl struktūrinių kepenų parenchimos pokyčių keičiasi kepenų echoskopinis vaizdas. Tačiau, šių poţymių tikslumas diagnozuojant cirozę gana ribotas.
SDUG tyrimo kraujotakos matavimai turi tūkumų, kurie priklauso nuo tyrėjo ir nuo įvairių paciento fiziologinių ypatybių (kūno sudėjimo, kvėpavimo fazių, valgymo reţimo). Šiuos trūkumus galima sumaţinti specialiu apmokymu bei laikantis tam tikrų tyrimo reikalavimų [107].
Yra nemaţai tyrimų, kuriuose analizuoti ultragarsiniai VVH parametrai. Vienas daţniausių VVH ultragarsinių poţymių yra bluţnies ilgis, kuris atliktuose tyrimuose buvo nepriklausomas veiksnys, nurodantis varikozinių venų buvimą. Diagnostinė tyrimo vertė ir specifiškumas daug didesni naudojant spalvinį jėgos doplerį.
Svarbiausi SDUG parametrai diagnozuojant VVH: - didesnis vartų venos diametras (>13 mm) [108];
- sumaţėję ar išnykę bluţnies ir viršutinės pasaito venos diametro pokyčiai kvėpavimo metu [109];
- pakitusi (reversinė) vartų venos kraujotaka;
- sumaţėjęs vartų venos kraujotakos greitis: vertinamas didţiausias (<20 cm/s) ir vidutinis (<10–12 cm/s) greitis vartų venoje [110];
- funkcionuojantys portosisteminiai šuntai [111];
- pakitusi (ne trifazė) kraujotaka kepenų venose dėl sumaţėjusio pulsatiliškumo; - sumaţėjęs viršutinės pasaito arterijos (VPA) pulsatiliškumas [114];
