GALVOS IR KAKLO KRAUJAGYSLIŲ ULTRAGARSINIŲ TYRIMŲ PARAMETRŲ VERTĖ PROGNOZUOJANT LENGVO KOGNITYVINIO SUTRIKIMO PROGRESAVIMĄ Į DEMENCIJĄ

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Saulius Rutkauskas

GALVOS IR KAKLO KRAUJAGYSLIŲ

ULTRAGARSINIŲ TYRIMŲ PARAMETRŲ

VERTĖ PROGNOZUOJANT LENGVO

KOGNITYVINIO SUTRIKIMO

PROGRESAVIMĄ Į DEMENCIJĄ

2

Disertacija rengta 2009–2014 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Radiologijos klinikoje.

Mokslinis vadovas

prof. dr. Saulius Lukoševičius (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

3

TURINYS

3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

4. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12 4.1. LKS istoriniai bruožai ... 12 4.2. LKS epidemiologija ... 13 4.3. LKS etiologija ... 14 4.3.1. Amžius ... 14 4.3.2. Lytis ... 15 4.3.3. Genetiniai veiksniai ... 15 4.3.4. Išsilavinimas ... 15 4.3.5. Mityba ... 16 4.3.6. Fizinis aktyvumas ... 16 4.3.7. Alkoholio vartojimas ... 16 4.3.8. Kūno masė ... 17 4.3.9. Rūkymas ... 17 4.3.10. Arterinis kraujospūdis ... 17 4.3.11. Cukrinis diabetas ... 18 4.3.12. Dislipidemija ... 18 4.3.13. Skydliaukės disfunkcija ... 18 4.4. Naujausi LKS ir AL kriterijai... 19

4.4.1. Preklinikinė Alzheimerio liga ... 20

4.4.2. Su Alzheimerio liga susijęs LKS ... 20

4.4.3. Alzheimerio ligos sukelta demencija ... 22

4.5. LKS neuropsichologinė diagnostika ... 23

4.6. LKS laboratorinė diagnostika... 25

4.7. LKS ultragarsinė diagnostika ... 26

4.7.1. Arterijų standumas ... 26

4.7.2. Miego arterijų intimos–medijos storis ... 27

4.7.3. Ekstra- ir intrakranijinė aterosklerozė ... 29

4.7.4. Intrakranijinė kraujotaka ... 29

4.8. LKS ir kiti radiologiniai tyrimai... 31

4.8.1. Kompiuterinė tomografija... 31

4.8.2. Magnetinio rezonanso tomografija ... 31

4.8.3. Branduolinės medicinos tyrimai ... 32

5. MEDŽIAGA IR TYRIMŲ METODAI ... 34

5.1. Tiriamųjų grupės sudarymas ... 34

5.2. Demografinių ir klinikinių charakteristikų įvertinimas ... 37

5.3. Ekstrakranijinė spalvinė duplekssonografija ... 38

5.4. Transkranijinė doplerografija ... 39

5.5. Miego arterijų sienelių parametrų vertinimas... 41

5.6. Kompiuterinė galvos tomografija ... 42

4

5.8. Statistiniai skaičiavimai ... 45

5.8.1. Tiriamųjų imties tūrio apskaičiavimas ... 47

6. REZULTATAI ... 48

6.1. Tiriamųjų bendri rezultatai ... 48

6.1.1. Demografinių ir klinikinių charakteristikų statistinė analizė ... 49

6.1.2. Ekstrakranijinės kraujotakos parametrų statistinė analizė ... 49

6.1.3. Intrakranijinės kraujotakos parametrų statistinė analizė ... 51

6.1.4. Miego arterijų sienelių parametrų statistinė analizė ... 53

6.1.5. Miego arterijų aterosklerozinių požymių statistinė analizė ... 53

6.2. Tiriamųjų demografinių ir klinikinių charakteristikų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ... 53

6.3. Tiriamųjų ekstrakranijinės kraujotakos parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ... 56

6.4. Tiriamųjų intrakranijinės kraujotakos parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ... 59

6.5. Tiriamųjų miego arterijų sienelių parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ... 64

6.6. Tiriamųjų miego arterijų aterosklerozinių požymių ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ... 65

6.7. Tiriamųjų demografinių ir klinikinių charakteristikų bei neurosonografinių parametrų reikšmė prognozuojant demenciją... 66

7. REZULTATŲ APTARIMAS ... 69

7.1. Demografinių ir klinikinių charakteristikų vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ... 69

7.1.1. Amžius ... 69

7.1.2. Kūno masės indeksas ... 70

7.1.3. Išsilavinimo lygis ... 70

7.1.4. Neuropsichologinis MMSE testas ... 71

7.2. Galvos ir kaklo arterijų kraujotakos parametrų vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ... 71

7.3. Bendrosios miego arterijos standumo vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ... 74

7.4. Bendrosios miego arterijos intimos–medijos storio vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ... 76

7.5. Miego arterijų aterosklerozinių požymių vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ... 79

7.6. Demografinių ir klinikinių charakteristikų bei ultragarsinių parametrų bendros diagnostinės vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ... 80

IŠVADOS ... 83

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 84

PUBLIKUOTŲ STRAIPSNIŲ SĄRAŠAS ... 85

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 92

5

SANTRUMPOS

AH – arterinė hipertenzija AL – Alzheimerio liga

AUC – plotas po ROC kreive (angl. Area Under the Curve) BMA – bendroji miego arterija

CD – cukrinis diabetas DKS – diastolinis kraujospūdis DSG – didžiausias sistolinis greitis

EKSS – ekstrakranijinė spalvinė duplekssonografija GDG – galinis diastolinis greitis

GI – Goslingo (Gosling) pulsacijos indeksas

IMS – bendrosios miego arterijos intimos–medijos storis IBG – impulso bangos greitis

IŠL – išeminė širdies liga KD – kraujagyslinė demencija KMI – kūno masės indeksas KT – kompiuterinė tomografija LKS – lengvas kognityvinis sutrikimas MAS – bendrosios miego arterijos standumas

MMSE – protinės būklės mažasis tyrimas (angl. Mini Mental State Examination) PI – Purseloto (Pourcelot) pasipriešinimo (rezistentiškumo) indeksas PI – patikimumo intervalas

PNTV – prognozinė neigiamojo testo vertė PAS – priekinė smegenų arterija

PTTV – prognozinė teigiamo testo vertė

ROC – (ang. Receiver Operating Characteristic) – grafikas, rodantis klasifikatoriaus jautrumo ir specifiškumo ryšį

SA – slankstelinė arterija

SKR – smegenų kraujagyslių reaktyvumas SKS – sistolinis kraujospūdis

SN – standartinis nuokrypis SP – standartinė paklaida ŠSD – širdies susitraukimo dažnis TKD – transkranijinė doplerografija

TKSS – transkranijinė spalvinė duplekssonografija USA – užpakalinė smegenų arterija

VG – vidutinis greitis VMA – vidinė miego arterija

VMAS – vidinės miego arterijos sifoninė dalis VSA – vidurinė smegenų arterija

6

ĮVADAS

– Pone Van Nėrai, kiek vaikų turite? Jis klausiamai pažvelgia į mane. – Kiek gi aš jų turiu? – Du, tėveli. – Du? Kaip smagu. O kokie jų vardai, pone Van Nėrai? – Fransas ir... – Fransas – tavo brolis, – skubiai jį pataisiau. Stella Braam Alzheimerio liga Mano tėvo istorija

Pasaulyje vyresnio amžiaus žmonių nuolat daugėja. „Eurostat“ duome-nimis, Europos Sąjungoje bendras gyventojų skaičius 2008 metais buvo 495,4 milijonai ir pagal apskaičiavimus 2035 metais pasieks 520,7 mi-lijonus. Apkaičiuota, kad vyresni nei 65 metai gyventojai, sudarys beveik trečdalį Europos populiacijos ir nuo 84,6 milijonų 2008 metais padaugės iki 151,5 milijono 2060 metais. 80-mečių ir vyresnio amžiaus žmonių 2060 metais skaičius patrigubės – atitinkamai nuo 21,8 iki 61,4 milijono [http: //epp.eurostat.ec.europa.eu]. Lietuvos statistikos departamento duomenimis, 2001 m. pradžioje 60 m. ir vyresnių gyventojų buvo 668,6 tūkst. (19,2 proc.), o 2011 m. pradžioje – 701,2 tūkst., arba 21,6 proc. [www.stat.gov.lt].

Demencija yra vienas iš dažniausių vyresnių žmonių pažinimo funkcijų sutrikimų. Tikimybė susirgti demencija vyresniems nei 65 m. asmenims dvigubėja kas 5 metus [29, 48]. Kita demencijos problema yra gydymas, kuris Europos Sąjungoje labai brangus ir senstant visuomenei demencijos gydymo išlaidos kasmet didėja. 2008 metais išlaidos visų rūšių demen-cijoms gydyti sudarė 160 milijonų eurų, arba 22000 eurų vienam ligoniui per metus [53, 132, 279].

Pastebėta, kad dalis vyresnio amžiaus pacientų, kuriems vėliau atsiranda demencija, dažniau nei bendraamžiai skundžiasi pažinimo sutrikimais, tačiau kasdienė jų veikla yra nesutrikusi. Ilgainiui ši būklė buvo pavadinta lengvu kognityviniu sutrikimu (LKS) [82, 190, 205, 234]. Nustatyta, kad beveik kas dešimtam LKS sergančiam pacientui progresuoja demencija [251]. Dėl šios priežasties LKS pastaruoju metu intensyviai analizuojamas ne tik neuropsichologijos, laboratorinių tyrimų, genetikos aspektais, bet vertinamas radiologiniais tyrimo metodais. Akivaizdu, kad ankstyva de-mencijos diagnostika užkirstų kelią ligai progresuoti, pailgintų paciento amžių ir leistų ilgiau džiaugtis kokybišku gyvenimu [90].

7

Per pastaruosiuos dešimtmečius supratimas apie demencijos patogenezę labai pasikeitė. Anksčiau siūlytą tik neurodegeneracinės kilmės aiškinimą papildė klinikiniais įrodymais pagrįsti kraujagysliniai rizikos veiksniai: nutukimas, arterinė hipertenzija, rūkymas, dislipidemija, cukrinis diabetas [29, 43, 49]. Be to, autopsijos metu nustatyta, kad intrakranijiniai ateroskle-roziniai pokyčiai yra susiję su demencija [110]. Kai kuriuos rizikos veiks-nius galima lemti, todėl yra svarbu nustatyti, kokią reikšmę jie turi demen-cijos patogenezei, kaip pasireiškia, ir laiku pritaikyti atitinkamą gydymą. Nustatyta, kad galvos smegenų hemodinamikos sutrikimas yra viena iš pa-grindinių priežasčių, sukeliančių demenciją ir pažinimo sutrikimus vyresnio amžiaus pacientams [119]. Lėtėjant kraujotakai sutrinka aprūpinamas maisto medžiagomis ir deguonimi, keičiasi energinis metabolizmas, todėl miršta ląstelės ir pradeda nykti nervinis audinys [88, 212].

Yra daug neuroradiologinių tyrimų, naudojamų tiek užleistos demencijos, tiek jos pradinių stadijų diagnostikai [50, 90, 208]. Vienas jautrausių tyrimo metodų – pozitronų emisijos tomografija (PET): naudojant specifinius žy-menis, galima nustatyti pagrindinę AL patogenezės priežastį – amiloidinio baltymo sankaupas. Fluordeoksigliukozės (FDG) PET vertina neurodegene-racinius pokyčius, o magnetinio rezonanso tomografija (MRT) – funkcinius ir struktūrinius galvos smegenų pokyčius [77]. Vieni radiologiniai tyrimai gali būti naudingi ikiklinikinėje stadijoje, kiti – LKS metu, o sergant de-mencija visi gali pateikti naudingų duomenų [127, 255]. Nurodyti neurora-diologiniai tyrimai suteikia svarbius duomenis, tačiau jie yra brangūs, pasiekiami tik specializuotose ligoninėse, turi trūkumų ir kontraindikacijų. Be to, pažinimo sutrikimų turintiems pacientams iki šiol nėra visuotinai pa-tvirtintų radiologinio tyrimo algoritmų [6, 156, 237].

Neurosonografiniai tyrimai (ekstrakranijinė spalvinė dupleksonografija (EKSS), transkranijinė doplerografija (TKD), transkranijinė spalvinė du-pleksonografija (TKSS)) pateikia daug naudingos informacijos apie funk-cinius galvos ir kaklo kraujagyslių parametrus, gali nustatyti stenozinius arterijų pokyčius, embolizacijos padarinius, kraujotakos persiskirtymą esant okliuzijai, smegenų arterijų vazoreaktyvumą ir kt. [55, 59]. Be to, EKSS metu galima įvertinti morfologinius miego arterijų pokyčius, ateroskle-rozinių plokštelių skaičių, dydį, vietą ir embolizacijos tikimybę [151, 254]. Nors neurosonografiniai tyrimai klinikinėje praktikoje plačiai taikomi, jų įtaka vertinant pažinimo funkcijų sutrikimo progresą mažai ištirta. Keletas TKD tyrimų, kurių metu tirtas pažinimo funkcijų ir intrakranijinės krau-jotakos ryšys. Tačiau jų tyrimai turi trūkumų: vertinama viena arterija (pvz., vidurinė smegenų arterija), matuojama tik keletas kraujotakos parametrų (pvz., vidutinis greitis ir / ar Goslingo pulsacijos indeksas), nedidelės LKS pacientų imtys [10, 212, 246, 267]. Mokslinių tyrimų, naudojant EKSS dar

8

mažiau, o dėl skirtingos matavimo metodikos ir tiriamųjų amžiaus grupių pateikiami kraujotakos parametrų rezultatai prieštaringi [135, 146, 212].

Kraujotakos sutrikimų įtaka, pereinant iš LKS būklės į demenciją, nėra visiškai ištirta, todėl mūsų mokslinio tyrimo metu siekta nustatyti ekstra- ir intrakranijinių arterijų kraujotakos bei miego arterijų sienelių parametrų reikšmę, vertinant LKS progresavimą į demenciją.

9

1. DARBO NAUJUMAS

Lėtinė smegenų hipoperfuzija gali lemti nervinių ląstelių mirtį ir neuro-degeneracinių pokyčių atsiradimą [88]. Šio mokslinio tyrimo metu pirmą kartą Lietuvoje buvo įvertinti LKS pacientų ekstrakranijinės ir intrakra-nijinės kraujotakos parametrai bei jų ryšys su progresavimu į demenciją. Tyrimas parodė, kad LKS metu galvos ir kaklo pagrindinių arterijų krau-jotaka linkusi lėtėti. Tačiau priešingai nei sergant demencija, LKS pa-cientams difuzinė smegenų hipoperfuzija nėra būdinga. Galvos ir kaklo arterijose kraujotaka greičiausiai pradeda lėtėti skirtingu metu.

Aterijų standumas yra vienas iš nepriklausomų rizikos veiksnių, susijusių su pažinimo funkcijų blogėjimu [113, 199, 273]. Sritinis standumas, matuojamas impulso bangos plitimo greičiu (IBG), yra pripažintas centrinių arterijų standumo vertinimo aukso standartu [2]. Davikliai dedami rankiniu būdu, todėl galima tam tikra paklaida. Be to, kraujagyslių senėjimas yra heterogeniškas. Vietiško arterijų standumo matavimas tokių trūkumų neturi. Mums pavyko rasti tik keletą tyrimų, nagrinėjančių pažinimo sutrikimų turinčius pacientus, tačiau vienas iš jų remiasi IBG [194], kitame netyrinėti LKS pacientai [117]. Daugiadažnio ultragarsinio stebėjimo sistema vietiškai vertindami miego arterijas, gavome rezultatus, kurie suteikė naujų objek-tyvių žinių apie vietiško miego arterijų standumo vaidmenį blogėjant paži-nimo funkcijoms.

Miego arterijos intimos–medijos storio (IMS) ir pažinimo funkcijų blo-gėjimo ryšys iki galo nėra aiškus. Radiodažninis dinaminis IMS matavimo metodas, kurį mes naudojome tyrimo metu, pasižymi akimirksniu arterijos sienelės stebėjimu ir IMS rezultatų pateikimu. Tad galima visiškai sumažinti matavimo paklaidas [165]. Mokslinių tyrimų, vertinančių šia metodika IMS yra nemažai [22, 42, 229], tačiau LKS turintys pacientai netyrinėti. Mūsų duomenimis tai pirmieji rezultatai Lietuvoje apibūdinantys ryšį tarp IMS ir progresavimo į demenciją.

Ekstrakranijinių miego arterijų aterosklerozinį ryškumą galima įvertinti ultragarsinio tyrimo metu, o vidinių miego arterijų sifoninių dalių – kom-piuterinės tomografijos metu. Tyrimų, nagrinėjusių miego arterijų ateroskle-rozinius pokyčius LKS turintiems pacientams rasti nepavyko. Didelio ryšio tarp aterosklerozinių pokyčių ir blogėjančių pažinimo funkcijų nenustatėme, tačiau galbūt aterosklerozinės plokštelės LKS metu veikiau yra gretutiniai arterijų pokyčiai, o ne pirminė demencijos priežastis.

10

2. PRAKTINĖ REIKŠMĖ

Neurosonografiniai tyrimai gali suteikti daug vertingos funkcinės infor-macijos apie sergančių pažinimo sutrikimais žmonių kraujotakos būklę. Šie tyrimai yra neinvazyvūs, pigūs, pasiekiami visose asmens sveikatos įstai-gose ir neturi kontraindikacijų. Biomedicininio tyrimo metu nustatėme svar-bius kraujotakos pokyčius ekstra- ir intrakranijinėse arterijose ir jų ryšį su progresavimu į demenciją. Gauti rezultatai leido įvertinti pagrindinių kaklo ir galvos arterijų kraujotakos parametrus, nustatyti, kuriame arterijos segmente šie parametrai būna pakitę jau pažinimo sutrikimų pradžioje. Tyrimo metu nustatėme naujų duomenų ir apie miego arterijų sienelės intimos–medijos storio ir standumo įtaką blogėjant pažinimo funkcijomis. Nustačius LKS turintiems pacientams miego arterijų sienelių pokyčius, galime teigti: IMS ir MAS gali būti vieni iš demencijos prognozės veiksnių. Remiantis tyrimo duomenimis, ryšio tarp aterosklerozinio miego arterijų pokyčiš ir pažinimo funkcijų blogėjimo nėra. Neurosonografiniai tyrimai galėtų būti vieni pirmųjų radiologinių tyrimų, vertinant kraujotakos bei arterijų sienelių parametrus. Neradus pokyčiš, tikslinga LKS pacientams atlikti sudėtingus galvos smegenų tyrimus, pvz., magnetinio rezonanso to-mografiją arba pozitronų emisijos toto-mografiją.

11

3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: nustatyti neurosonografinių galvos ir kaklo arterijų parametrų vertę prognozuojant demenciją lengvą kognityvinį sutrikimą turintiems pacientams.

Darbo uždaviniai:

1. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų demografines ir klinikines charakteristikas ir įvertinti jų ir progresavimo į demenciją ryšį.

2. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų ekstrakranijinės kraujotakos parametrus ir įvertinti jų ir progresavimo į demenciją ryšį.

3. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų intrakranijinės kraujotakos parametrus ir įvertinti jų ir pogresavimo į demenciją ryšį. 4. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų miego arterijų

sienelių parametrus ir įvertinti jų ir pogresavimo į demenciją ryšį. 5. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų miego arterijų

aterosklerozinius požymius ir įvertinti jų ir pogresavimo į demenciją ryšį.

6. Įvertinti bendrą tiriamųjų demografinių ir klinikinių charakteristikų bei neurosonografinių parametrų diagnostinę reikšmę prognozuojant progresavimą iš lengvo kognityvinio sutrikimo į demenciją.

12

4. LITERATŪROS APŽVALGA

Vokiečių patologas Aloyzas Alzheimeris (Alois Alzheimer) 1907 m. ap-rašė pirmąjį klinikinį atvejį apie sergančią moterį, susiedamas progresuo-jančius pažinimo funkcijų sutrikimus su specifiniais morfologiniais smegenų radiniais – neuritinėmis plokštelėmis ir neurofibriliniais tinkleliais. Nuo tada aprašyta būklė vadinama Alzheimerio liga (AL).

XX a. pradžioje AL buvo vertinama kaip dvilypė klinikinė–patologinė būklė, kuriai reikia: 1) kliniškai nustatomos progresuojančios demencijos su atminties ir kitų pažinimo sričių pažeidimu bei 2) savitųjų neuropatologinių neuronų pokyčių ir neurofibrilinių tinklelių arba neuritinių plokštelių (amiloido sankaupų) susidarimu [129, 169]. Neuropataloginius pokyčius tuo metu buvo galima įvertinti tik atlikus biopsiją (dažniausiai po mirties), todėl tikroji AL diagnozė dažniausiai buvo tik tikėtina.

Beveik po šimto metų (1984 m.) Makeinas (McKhann) kartu su bendra-autoriais pagal NINCDS-ADRDA (angl. National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) darbo grupės siūlymus išleido pirmąsias AL diagnostikos kriterijus [155]. Panašiu metu Amerikos Nacionalinis senėjimo institutas (angl. National Institute of Aging – NIA) sukūrė AL programą bei įsteigė tyrimo centrus, kurie daugiau nei 25 metus klinikinėje praktikoje taikė vienodus AL kriterijus. Makeino kriterijai taip pat lėmė Psichikos su-trikimų diagnostikos ir statitistikos vadovo (angl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – DSM) leidiniuose (DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV ir DSM-IV-TR) pateiktus demencijos apibūdinimus. Savo ruožtu šie kriterijai buvo vartojami daugelyje klinikinių tyrimų, patvirtinant naujus vaistus AL gydyti [192].

Vėlesniais dešimtmečiais įvyko radikalių neurobiologiniuose moksluose pokyčių. Nauji mokslo duomenys labai praplėtė AL suvokimo ribas. At-sirado būtinybė keisti požiūrį ne tik į pačią AL, bet ir į pirminius požymius dar prieš prasidedant demencijai – taip užkirsti kelią ligai atsirasti ir pro-gresuoti. 1988 metais Reisbergas ir kt. pirmieji pavartojo LKS sąvoką apibūdinami Bendros blogėjimo skalės (angl. Global Deterioration Scale – GDS) trečią stadiją [205]. Panašiu metu išpopuliarėjo ir Klinikinė de-mencijos skalė (angl. Clinical Dementia Rating – CDR) [167]. Abu neuro-psichologiniai testai buvo skirti nustatyti ankstyvuosius AL požymius [190]. Flikeris (Flicker) ir kt. 1991 m. detaliau nagrinėjo LKS, kaip tarpinę nor-malaus senėjimo ir demencijos būklę [82]. Po keleto metų Petersonas ir

13

bendraautoriai LKS kriterijus praplėtė, pabrėždami skundus atmintimi, blogesnes nei bendraamžių pažinimo funkcijas ir gebėjimą apsieiti be aplin-kinių pagalbos [190, 234].

2001 metais tarptautinė ekspertų grupė suskirstė LKS į tris tipus (am-nezinis, kelių pažinimo sričių, vienos pažinimo srities (ne amnezinis) LKS) ir papildė kriterijus (išlikusios pagrindinės pažinimo funkcijos, pacientas turi būti nedemenciškas) [186]. 2004 m. buvo aprašytas dar vienas LKS tipas – kelių pažinimo sričių (ne amnezinis) LKS [191].

Iš pradžių LKS buvo vertinamas kaip AL pradžios (prodrominė) būklė. Tačiau tyrimai parodė, kad sergant LKS iki 30 proc. pacientų progresuoja įvairaus tipo demencijos, o dalis pacientų gali pasveikti [222]. Be to, de-mencija gali atsirasti neturintiems LKS požymių, o visi tipai yra AL pradžia [26, 27 140]. 2005–2006 m. LKS kriterijai vėl naujai peržiūrimi. Nustatoma, kad amnezinis LKS tipas labiausiai susijęs su AL, o kiti tipai – su kitomis demencijos rūšimis [14, 89, 179, 217].

2009 m. NIA kartu su Alzheimerio asociacija įkūrė tarpautinę darbo grupę, kurios tikslas buvo peržiūrėti AL diagnostikos kriterijus. 2011 m. pristatytos rekomendacijos, kuriose pateikiamos naujos sąvokos: preklini-kinė AL (angl. preclinical stage of Alzheimer's disease) [86, 237], su AL liga susijęs LKS (angl. Mild Cognitive Impairment due to Alzheimer's Di-sease) [6] ir AL demencija (angl. Dementia due to Alzheimer's diDi-sease) [156]. Pastarosios stadijos metu jau galima galvos smegenų pokyčius nu-statyti neuroradiologiniais ir laboratoriniais tyrimais, nors pacientas dar niekuo nesiskundžia. Taigi suvokimas apie pažinimo sutrikimų patogenezę nenustoja plėstis. Reikia dar daug nuveikti, norint suprasti šių diagnostinių biožymenų reikšmę ir įrodyti jų vertę klinikinei praktikai.

4.2. LKS epidemiologija

Literatūroje demencijos ir LKS tyrimų epidemiologiniai duomenys labai skiriasi, nes taikomi skirtingi diagnostikos kriterijai, vertinimo priemonės, apibrėžtys ir gydymo įstaigos, kuriose atliekami tyrimai. Viesulaitės ir kt. atliktuose tyrimuose nustatyta LKS sergamumo didėjimo tendencija [266]. Iš 83 atrinktų LKS sergančių ligonių progresavimas į demenciją nustatytas 14,46 proc. Deja, šie rezultatai gauti specializuotame centre, todėl realus Lietuvos populiacijos sergamumas ir ligotumas LKS nėra žinomas.

Pirminis sergamumas LKS varijuoja 27,9–76,8 1000 gyventojų [142, 143]. Petersenas ir kt., ištyrę 70–89 m. amžiaus 1969 senolius, nustatė 16 proc. antrinį LKS sergamumą [189]. Moksliniais tyrimais nustatyta, kad LKS sergantiems pacientams per metus demencija gali progresuoti 5–16 proc. arba net 65 proc. [123, 137, 139, 142, 159, 160, 190]. Tačiau ilgiau

14

nei 5 metus trunkantys stebėjimai parodė 3,3 proc. demencijos ir 5,1 proc. Alzheimerio ligos progresavimo tikimybę [161]. 4,5–53 proc. LKS pacientų gali pasveikti [222]. Grįžimą į normalią būklę galima būtų paaiškinti kelio-mis priežastikelio-mis: klaidinga LKS diagnozė pradiniame etape dėl nestan-dartinių kriterijų, gretutinės neuropsichologinės būklės, gydymas, gyvenimo įpročių koregavimas ir kt. [96, 123, 222].

4.3. LKS etiologija

LKS yra tarpinė būklė. Ją turintiems pacientams gali atsirasti demencija, būklė gali stabilizuotis, o kartais pacientai pasveiksta. Žinant tokį įvai-riarūšiškumą, svarbiausia yra nustatyti priežastis, dėl kurių LKS pacientams atsiranda demencija. Labai mažai žinoma apie pačios LKS būklės atsi-radimo patogenezę. Akivaizdu, kad LKS rizikos veiksniai turėtų būti pa-našūs į demencijos veiksnius, pvz., amžius, arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, rūkymas, smegenų kraujagyslių liga ir hipercholesterolemija [76]. Tačiau, išsamių LKS priežasčių tyrimų nėra daug, o atlikti pateikia prieš-taringus rezultatus.

4.3.1. Amžius

Jau seniai pastebėja, kad vyresnio amžiaus pažinimo funkcijų pažeidimas gali labai skirtis [190, 234]. Yra tam tikra dalis žmonių, turinčių didesnius pažinimo sutrikimus, palyginti su bendraamžiais, nors kasdienė jų veikla nėra sutrikusi. Ši būklė įvardijama kaip lengvas kognityvinis sutrikimas, iš kurio tikimybė pereiti į AL yra 10–15 proc.

Metams bėgant pradeda trikti mąstymas ir trumpalaikė atmintis: sunku prisiminti vardus, ištarti žodžius arba frazes, pamirštama daiktų vieta. Šie pokyčiai labai nesiskiria nuo ankstesnio pažinimo lygmens, progresuoja lėtai ir netrukdo kasdienei veiklai [169]. Normos atveju trinkantis mąstymas ir atmintis vyresnio amžiaus žmonėms susiję su nervų sistemos senėjimu, tačiau pagrindiniai neurologiniai mechanizmai išlieka nepakitę [241]. Taigi normalaus senėjimo metu atminties vyksmas yra sulėtėjęs, bet nepažeistas. Jis nulemtas smilkininių skilčių vidinių ir pagumburio sričių neuronų atro-fijos ir lėtesnio galvos smegenų aktyvumo [97]. Tamulaitienės ir kt. atlik-tame tyrime nustatyta, kad vyresnio amžiaus (> 75m.) AL sergantys pa-cientai savo gyvenimo kokybę linkę vertinti geriau nei to paties amžiaus sveiki asmenys [250]. Neadekvatus vertinimas yra vienas iš neurodege-neracinių procesų progresavimo požymių. Senstant populiacijai LKS ir demencijos dažnis didėja, todėl amžius yra pripažintas vienu svarbiausių rizikos veiksnių [26, 88, 143, 160].

15 4.3.2. Lytis

LKS būklę sukelia daugybė patofiziologinių veiksnių. Dalis autorių ryšio tarp LKS ir lyčių nenustatė [79, 142], kiti tvirtina, kad vyrams ir moterims LKS požymiai skiriasi [13, 90, 158]. Skirtumai galėtų būti dėl skirtingų endrokrininės rizikos veiksnių, aplinkos poveikio, fizinio aktyvumo, mity-bos įpročių [73, 75]. Nustatyta, kad vyrai ir moterys turi skirtingą riziką susirgti LKS ir demencija: vyrams yra didesnis širdies ir kraujagyslių rizikos ir insultų pavojus, moterims būdingesnės depresinės būsenos [13]. Remiantis Robertsu ir kt., vyrams LKS būna dažniau nei moterims [210]. Autoriai pasiūlė nagrinėti atskiras LKS priežastis ne tik lyčių, bet ir skir-tingų LKS tipų – amnezinio ir neamnezinio LKS priežastis. Peterseno ir kt. tyrimas taip pat nustatė didesnį vyrų dažnį tarp vyresnio amžiaus žmonių, sirgusių LKS [189]. Anot autorių, moterims demencija progresuoja vėliau, tačiau jos eiga yra greitesnė.

4.3.3. Genetiniai veiksniai

Apolipoproteinas E (APOE) yra sudarytas iš 299 aminorūgščių. Daž-niausi trys APOE geno polimorfizmai, kurių metu pakinta viena APOE baltymo aminorūgštis: ε2, ε3 arba ε4. Visi APOE aleliai dalyvauja galvos smegenų β amiloido apykaitoje, todėl jie yra susiję su AL ir smegenų ami-loidinės angiopatijos atsiradimu [169, 264]. Priešingai nei APOE ε2, turinčiu neuroprotekcinį poveikį, APOE ε4 alelis yra vienas iš svarbiausių genetinių AL ir amiloidinės angiopatijos rizikos veiksnių [23,120, 246, 260, 271, 280]. Risacheris ir kt. tyrimo metu įrodė, kad APOE ε 4 alelis taip pat susijęs su padidėjusia rizika susirgti LKS [207]. Tačiau APOE genotipo įtaka LKS atsirasti iki galo nėra suprasta. APOE ε4 alelio nustatymas ne-garantuoja, kad pacientui atsiras LKS ar AL [172]. Elias-Sonnenschein ir kt. išsamioje metaanalizėje nustatė, kad APOE ε4 alelis turi vidutinio stiprumo vertę prognozuojant LKS ar AL. Autoriai teigia, kad APOE genotipo ver-tinimas yra ribotas, nes pusė AL ligonių neturi APOE ε4 alelio, o 40 proc. jį turinčiųjų AL nesuserga trejus metus [71]. Taigi, reikia atlikti daugiau tyri-mų, kurie nustatytų APOE genotipo įtaką ne tik LKS, bet ir AL atsirasti [143].

4.3.4. Išsilavinimas

Išsilavinimas turi neuroprotekcinį poveikį. Didžioji dalis mokslinių tyrimų pažymi, kad protinis aktyvumas susijęs su mažesne rizika susirgti LKS arba demencija [13, 143, 203, 258]. Keletas perspektyviųjų stebėjimo

16

tyrimų atskleidė, kad į aktyvią protinę veiklą (mokymasis, skaitymas, žaidimas) įsitraukusiems žmonėms tikimybė atsirasti demencijai yra ma-žesnė, palyginti su neužsiimančiais panašia veikla [157]. Protiškai aktyvūs vyresnio amžiaus žmonės gali turėti didesnių neuropatologinių pokyčių, bet nesirgti demencija. Šis fenomenas vadinamas pažinimo rezervu [243]. Ne-seniai atlikti tyrimai įrodė pažinimo funkcijų gerėjimą taikant kognityvines užduotis [157, 222].

4.3.5. Mityba

Yra duomenų, kad sergant AL kraujyje nustatoma padidėjusi homo-cisteino koncentracija [121]. Be to, vitamino B12 ir folio rūgšties stoka gali

sukelti pažinimo sutrikimus ir demenciją [73, 121]. Siuda ir kt. nustatė statistiškai patikimai didesnę homocisteino koncentraciją bei sumažėjusį vitamino B12 ir folio rūgšties kiekį LKS sergantiems pacientams, palyginti

su kontroline grupe, nors tarp AL ir LKS skirtumo nebuvo [233]. Tačiau literatūroje yra duomenų, kad homocisteinas neturi įtakos pažinimo funkcijų progresavimui. Kai kurie autoriai aiškina, kad padidėjęs homocisteino kiekis veikiau yra pažinimo funkcijų blogėjimo rezultatas nei priežastis [74]. Tai gali būti susiję su prastėjančiais mitybos įpročiais, tarp jų ir mažesniu vita-minų vartojimu [233]. Taigi homocisteino, folio rūgšties ir vitamino B12

įtaka pažinimo funkcijų blogėjimui iki galo nėra suprasta, nes demencija sergančių ligonių gydymo rezultatai vitaminais nedžiugina [73].

4.3.6. Fizinis aktyvumas

Beveik visi moksliniai tyrimai teigia, kad reguliaraus mankštinimasis mažina tikimybę atsirasti LKS [75, 79, 222]. Neseniai atlikta 15 perspek-tyviųjų tyrimų, apimančių 33816 asmenis neturinčius demencijos požymių. Atlikus metaanalizę nustatyta, kad intensyvus arba vidutinis fizinis ak-tyvumas beveik 35 proc. mažina LKS atsiradimą [236]. Širdies ir krau-jagyslių ligų sumažėjimas, pagerėjusi smegenų kraujotaka, suaktyvėjusi žievės angiogenezė ir kiti fiziologiniai procesai lemia neuroprotekcinį po-veikį fiziškai aktyviems žmonėms [12, 74].

4.3.7. Alkoholio vartojimas

Gausus alkoholio vartojimas sukelia smegenų kraujotakos lėtėjimą, smegenų audinio susitraukimą, neuronų apoptozę ir sinapsių praradimą, nulemiančius pažinimo sutrikimus [282]. Atlikus daug tyrimų metaanalizę paaiškėjo, kad alkoholio vartojimas ir pažinimo funkcijų blogėjimas susijęs

17

J arba U raidės formos ryšiu [74, 180]. Vadinasi, saikingas alkoholio var-tojimas yra susijęs su geresniais pažinimo funkcijų rezultatais nei absti-nencija arba itin gausus alkoholio vartojimas. LKS pacientams gausus alkoholio vartojimas susijęs su didesne demencijos rizika [43, 222, 282].

4.3.8. Kūno masė

KMI dažniausiai vartojamas vertinant kūno riebalų kiekį. Tyrimai pa-rodė, kad vidutinio amžiaus žmonių padidėjęs KMI yra vienas iš demencijos rizikos veiksnių [49, 81]. Kita dalis tyrimų nustatė, kad predemencinės stadijos metu pradeda mažėti kūno masė, t. y. sumažėjęs KMI gali būti vienas iš pirmųjų somatinių požymių, žyminčių AL pradžią [41, 105]. Ciobico ir kt. tyrimo duomenimis, KMI statistiškai patikimai buvo mažesnis AL grupėje, palyginti su LKS ir kontroline grupėmis [43]. Tačiau skirtumo tarp LKS ir kontrolinės grupės pagal KMI nestebėta. Neseniai atlikto Besser ir kt. tyrimo metu nustatyta, kad vyresnio amžiaus žmonių būtent KMI ir kūno masės pokytis vienų metų laikotarpiu galėtų būti patikimi amnezinio LKS ir ankstyvų AL stadijų prognoziniai veiksniai [21].

4.3.9. Rūkymas

Daugelis mokslinių tyrimų nesutaria dėl rūkymo įtakos pažinimo funk-cijoms. Dalis autorių pažymi nenuginčijamą neigiamą aktyvaus rūkymo įtaką vystantis demencijai [12, 35, 37, 38, 46, 74], kiti teigia, kad tokio ryšio nėra [43]. Treti, priešingai, kalba apie apsauginį rūkymo poveikį pažinimo funkcijų sutrikimams [270]. Skirtingus duomenis galima paaiškinti tuo, kad daugelis tyrimų nevienodai vertina nikotino vartojimo būdus (surūkytų cigarečių skaičius, rūkymo trukmė, nerūkymas, pasyvusis rūkymas) [12].

4.3.10. Arterinis kraujospūdis

Arterinio kraujospūdžio (AKS) įtaka pažinimo funkcijų blogėjimui nėra aiški, nes dalis autorių nustato tiesioginę hipertenzijos priklausomybę, kitų tyrėjų duomenys priešingi [43, 91, 143, 174, 231]. Be to, taikant antihi-pertenzinį gydymą pažinimo funkcijos ne visada gerėja [171, 174, 231]. Greičiausiai ryšys tarp AKS ir pažinimo funkcijų yra U formos, t. y. di-džiausią neigiamą įtaką padidėjęs AKS turi prieš sutrinkant pažinimo funkcijoms ir vėliau – progresavus demencijai [19, 221, 222]. Tačiau ne tik hipertenzija, bet ir hipotenzija lemia neurovaskulinius ryšius, todėl lėtėja perfuzija, oksigenacija, kraujagyslių rezervas, progresuoja mikrovaskulinės ligos, smulkūs insultai ir pažinimo funkcijų blogėjimas [143, 174].

18 4.3.11. Cukrinis diabetas

Priežastinis cukrinio diabeto ir pažinimo sutrikimų ryšys įrodytas dau-geliu biocheminių, radiologinių ir histopatologinių tyrimų [7, 34, 74, 209, 213, 268], nors Lucko ir kt. atliktoje metaanalizėje cukrinis diabetas nepriskirtas prie rizikos veiksnių nei sergant amneziniu, nei neamneziniu LKS [143]. Tačiau neseniai atlikti moksliniai tyrimai cukrinį diabetą nustatė kaip nepriklausomą pažinimo funkcijų blogėjimo rizikos veiksnių [230]. Ciobicas ir kt. nustatė, kad LKS grupėje cukriniu diabetu sergančiųj žmonių buvo daug daugiau nei kontrolinėje grupėje [43]. Su pažinimo sutrikimais susiję ilgai trunkantis cukrinis diabetas, nevisavertiškas antidiabetinis gy-dymas ir didelis hipoglikeminių epizodų skaičius [275]. Todėl visiems ser-gantiems cukriniu diabetu pacientams siūloma reguliariai tikrinti pažinimo funkcijas neuropsichologiniais testais [7].

4.3.12. Dislipidemija

Yra daug įrodymų, kad serumo lipidai susiję su pažinimo funkcijos blogėjimu ir demencija, tačiau jų funkcija nėra iki galo aiškūs [87, 149]. Vidutinio amžiaus žmonėms hiperlipidemija susijusi su LKS atsiradimu, tačiau vyresnio amžiaus žmonėms (> 65 m.) tokio ryšio nenustatoma [74]. Tukiainen ir kt. tyrimo metu nustatė mažesnį serumo cholesterolio kiekį LKS pacientams, palyginti su kontroline grupe [257]. Ciobicas ir kt. LKS ir AL grupėse taip pat rado mažesnę cholesterolio koncentraciją palyginus su sveikais tiriamaisiais, tačiau tarp pačių patologinių grupių skirtumo nerado [43]. Beydoun ir kt. išsamiame tyrime padarė išvadą, kad statinų vartojimas turi daugialypį poveikį demencijos rizikos veiksniams, neatsižvelgiant į cholesterolio koncentraciją kraujyje [20]. Autoriai nustatė, kad statinai 2–3 kartus mažina demencijos atsiradimo tikimybę, tačiau neturi reikšmingos įtakos LKS atsirasti. Apibendrinus literatūros šaltinius duomenys yra prieštaringi, tačiau didesnė dalis tyrimų rodo teigiamą ryšį tarp cholesterolio ir demencijos [87].

4.3.13. Skydliaukės disfunkcija

Skydliaukės disfunkcija yra viena iš grįžtamųjų demencijos priežasčių. Besimptomė skydliaukės disfunkcija gali turėti didelę įtaką LKS. Besimp-tomis hipotiroidizmas (sumažėjusi tirotropino koncentracija, esant norma-lioms trijodtironino ir tiroksino koncentacijoms) metams bėgant ryškėja [74]. Dalis tyrimų patvirtina ryšį tarp besimptomio hipotiroidizmo ir pa-žinimo sutrikimų [8]. Tačiau kituose moksliniuose tyrimuose šie įrodymai

19

nepatvirtinti [181]. Besimptomis hipertiroidizmas (padidėjusi tirotropino koncentracija, esant normalioms trijodtironino ir tiroksino koncentracijoms) taip pat metams bėgant nustatoma dažniau [74]. Ceresinis ir kt. įrodė besimptomio hipertiroidizmo ir pažinimo funkcijų sutrikimų ryšį vyresnio amžiaus žmonėms [36]. Deja, Wijsman ir kt., atlikę tyrimą, nenustatė ne tik besimptomio hipertiroidizmo, bet ir hipotiroidizmo įtakos pažinimo funk-cijoms įrodymų [276]. Šios srities publikacijų yra mažai. Būtina daugiau atlikti skydliaukės hormonų įtakos LKS, demencijai atsirasti ir gydymo veiksmingumui tyrimų [8].

4.4. Naujausi LKS ir AL kriterijai

Per pastaruosius tris dešimtmečius gausūs moksliniai tyrimai papildė supratimą apie demencijos patogenezę. Atsirado poreikis naujai peržiūrėti ir apibendrinti pažinimo sutrikimų atsiradimo ir raidos kelią. 2011 m. NIA ir Alzheimerio asociacijos darbo grupės išleido naujus kriterijus, kuriuose apibrėžiamos trys tarpusavyje susijusios stadijos – preklinikinė AL, su AL susijęs LKS ir AL sukelta demencija (4.4.1 pav.) [6, 156, 237].

4.4.1 pav. Alzheimerio ligos atsiradimo prognozinis modelis [modifikuota pagal 86, 237]

20 4.4.1. Preklinikinė Alzheimerio liga

Preklinikinė AL apibūdina galvos smegenų pokyčius, kuriuos, nesant pažinimo funkcijų sutrikimo, galima užfiksuoti biožymenimis [126, 237]. Kai kurie tyrėjai išskiria du preklinikinės AL stadijos tipus: 1) besimptomis, esant rizikai susirgti AL ir 2) presimptominis AL [68]. Pirmam tipui bū-dinga, kad tiriant radiologinės diagnostikos metodais arba atliekant smegenų skysčio laboratorinius tyrimus nustatomi β amiloido kaupimosi požymiai. Antrajam tipui priklauso pacientai, kurie susirgs AL, nes jie turi retą auto-sominę dominantinę monogeninę AL mutaciją (monogeninė AL).

Remiantis NIA ir Alzheimerio asociacijos išleistomis rekomendacijomis, preklinikinė AL skirstoma į tris stadijas (4.4.1.1 lent.). Pirmojoje stadijoje kaupiasi β amiloidas, tačiau nėra neuronų pažeidimo. Antrosios stadijos metu stebimi amiloidų telkiniai ir neuronų mirtis, tačiau nėra pažinimo sutrikimo. Neryškūs pažinimo sutrikimai, tačiau neatitinkantys LKS krite-rijų, atsiranda trečiosios stadijos metu. Kol kas preklinikinės AL diagnos-tinės rekomendacijos dar nėra parengtos klinikinei praktikai, todėl tikimasi, kad ateityje ji bus aktyvus tyrinėjimo šaltinis [86, 115, 237].

4.4.1.1 lentelė. Preklinikinės Alzheimerio ligos stadijos [modifikuota pagal 192, 237]

Stadijos (PET vaizduose arba β amiloidas likvore)

Neuronų pažeidimo biožymenys (tau baltymas,

FDG PET, MRT)

Pažinimo sutrikimas

I Teigiamas Neigiamas Neigiamas

II Teigiamas Teigiamas Neigiamas

III Teigiamas Teigiamas Teigiamas

MRT – magnetinio rezonanso tomografija,

FDG PET – fluordeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija. 4.4.2. Su Alzheimerio liga susijęs LKS

Per klinikinius bei epidemiologinius tyrimus LKS naudojamas ir verti-namas prieštaringai, tačiau pastaruoju metu jis yra vienas svarbiausių tai-kinių demencijos profilaktikai [68, 79, 166, 244, 281].

Išskiriami keturi LKS tipai – amnezinis, kelių sričių amnezinis, vienos srities neamnezinis, kelių sričių neamnezinis (4.4.2.1 pav.) [79, 83, 238, 131, 239]. Nustačius amnezinį arba kelių sričių amnezinį LKS tipą yra di-delė tikimybė progresuoti AL [116, 204, 239]. Esant neamneziniui ar kelių sričių neamneziniui tipams didesnė tikimybė susirgti kitos rūšies demencija, pvz., frontotemporaline demencija arba Lewy kūnelių nulemta demencija [26, 27].

21

4.4.2.1 pav. Lengvo kognityvinio sutrikimo ir jo tipų diagnostikos algoritmas [modifikuota pagal 188, 191]

Naujuose kriterijuose pabrėžiama, kad visiems, sergantiems AL, turi būti vadinamoji pereinamoji stadija ir minimalūs, tačiau matomi pažinimo su-trikimai [6]. Ne visiems, sergantiems LKS, AL progresuoja. Kriterijuose nėra numatytos kitos LKS priežastys, pvz., frontotemporalinė demencija ir Lewy kūnelių nulemta demencija. Kriterijuose taip pat numatyta ir neuronų pažeidimo biožymenų funkcija. Jeigu nors vienas iš šių biožymenų teigia-mas – AL tikimybė padidėja (4.4.2.1 lent.). Net ir esant teigiamiems bio-žymenims, bet neturint objektyvių pažinimo sutrikimų, LKS ar demencijos diagnozė neturėtų būti nustatoma [172].

22

4.4.2.1 lentelė. LKS diagnostikos kriterijai [modifikuota pagal 6] Diagnozė AL etiologijos _tikimybė Aβ (nustatytas PET arba

likvore)

Neuronų pažeidimo biožymenys (tau balty-mas, FDG PET, MRT)

LKS Neinformatyvu Prieštaraujama / nenustatoma / nepatvirtinta

LKS susijusi su AL –

vidutinė tikimybė Vidutinė Vidutinė Teigiama Neištirta Neištirta Teigiama LKS susijusi su AL –

didelė tikimybė Didelė Teigiama Teigiama LKS nesusijusi su AL Maža Neigiama Neigiama

AL – Alzheimerio liga, Aβ – β amiloidas, MRT – magnetinio rezonanso tomografija, FDG PET – fluordeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija.

4.4.3. Alzheimerio ligos sukelta demencija

Skirtingai nei 1984 m. paskelbtose demencijos rekomendacijose, dabar-tinė AL apibrėžtis yra platesnė [156]. Pažymėtina, kad demencinės stadijos metu atminties sutrikimas jau nėra svarbiausias diagnostikos kriterijus. Jos požymis gali būti ryški regimoji erdvinė stoka (angl. prominent visuospatial deficit), esant užpakalinių galvos smegenų dalių žievės atrofijai [192]. Diferencinė LKS ir trečiosios AL stadijos diagnostika daugiausia remiasi gebėjimu savarankiškai apsitarnauti. Individualias aplinkybes turi vertinti patyręs specialistas pagal paciento ir jį pažįstančio asmens parodymus.

Naujausiose rekomendacijose siūloma nauja AL demencijos klasifika-cija: 1) tikėtina AL demencija (angl. Probable Alzheimer‘s Disease tia); 2) galima AL demencija (angl. Possible Alzheimer‘s Disease Demen-tia) ir 3) tikėtina arba galima AL demencija su AL patofiziologinio proceso įrodymais (angl. Probable or Possible Alzheimer‘s Disease Dementia with Evidence of the Alzheimer‘s Disease Pathophysiological Process). Pirmieji du tipai yra tinkami naudoti klinikoje, trečiąjį tipą dar reikia įrodyti – atlikti daugiau mokslinių tyrimų. 4.4.3.1 lentelėje pateikti AL demencinės stadijos diagnostikos kriterijai ir jų vartojimo galimybės nustatant tam tikrus AL demencijos stadijos tipus [156].

23

4.4.3.1 lentelė. Alzheimerio ligos demencinės stadijos diagnostikos kriterijai [modifikuota pagal 156]

AL tipai AL etiologijos _tikimybė vaizduose arba Aβ (PET likvore) Neuronų pažeidimo biožymenys (tau baltymas, FDG PET, MRT) Tikėtina AL demencija Tik klinikiniai

įrodymai Neinformatyvu Prieštaraujama/ nenustatoma / nepatvirtinta Yra biožymenų Vidutinė Nežinoma Teigiama

Vidutinė Teigiama Nežinoma Didelė Teigiama Teigiama Galima AL

demencija

Tik klinikiniai

įrodymai Neinformatyvu Prieštaraujama/ nenustatoma / nepatvirtinta Netipiški

kliniki-niai požymiai ir AL biožymenys

Didelė Teigiama Teigiama Ne AL nulemta demencija Maža Neigiama Neigiama AL – Alzheimerio liga, Aβ – β amiloidas, MRT – magnetinio rezonanso tomografija, FDG PET – fluordeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija.

4.5. LKS neuropsichologinė diagnostika

Petersono pasiūlyti [190, 234] ir neseniai peržiūrėti kriterijai [6, 156, 237] apibrėžia LKS kaip tarpinę normalaus senėjimo ir demencijos būklę. Deja, juose nėra aiškiai nurodyto konkretaus neuropsichologinio pirminio paciento pažinimo funkcijų vertinimo testo. LKS diagnozuoti sukurta daug neuropsichologinių testų, tačiau galutinė LKS diagnozė negali būti nustatoma be klinikinių duomenų [3, 65, 67, 83, 96, 97,111, 138, 170, 226, 227, 235, 240, 266].

Protinės būklės mažasis tyrimas (angl. Mini Mental State Examination – MMSE) yra vienas dažniausių neuropsichologinių testų, atliekamų kasdienėje klinikinėje praktikoje [40, 96, 116, 123, 131, 195, 240, 242, 247, 248, 266]. MMSE testas nėra sukurtas LKS pacientams ir turi vadinamąjį „lubų“ efektą, kai yra naudojamas LKS ir vidutinio sunkumo demencijos tyrimuose. Tyrimai parodė, kad MMSE nėra gana jautrus atskiriant LKS pacientus nuo kontrolinės grupės, sudarytos iš sveikų tiriamųjų. Didesnė dalis LKS pacientų surenka daugiau nei 24 standartinius balus iš 30. Nu-statomas skirtumas tarp LKS ir sveikų tiriamųjų varijuoja tik 1– 2 balais.

24

Taigi MMSE tinkamesnis atskirti vidutinę ir sunkią demenciją turinčius pacientus. Amžius ir išsilavinimas labiau lemia MMSE, palyginti su kitais neuropsichologiniais testais [3].

Klinikinės demencijos skalė (angl. Clinical Dementia Rating – CDR) yra penkiabalis neuropsichologinis testas, kuris įvertina šešis pagrindinius pažinimo ir tam tikrų funkcijų atlikimo gebėjimus: atmintį, orientaciją, problemų sprendimą, bendravimą ir rūpinimasi savimi [67, 167]. CDR yra skirtas įvertinti AL sunkumo laipsnį. Pacientas, surinkęs 0,5 balo, verti-namas kaip turintis LKS [40, 226].

Alzheimerio ligos vertinimo skalės Pažinimo funkcijų skyrius (angl. Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive subscale – ADAS-cog) yra plačiai vartojamas vertinant AL sergančių žmonių pažinimo sutrikimą ir gydymo efektyvumą [32, 106]. ADAS-cog testas apima platų pažinimo funkcijų spektrą, t. y. atmintį, kalbą, kasdienius įpročius ir regimuosius erd-vinius gebėjimus [1]. ADAS-cog testas yra per mažai jautrus nustatant LKS, tačiau atnaujinti ir papildyti šio testo variantai gali būti naudingi stebint predemencinės stadijos gydymą [1, 202, 224, 240].

Adenbruko kognityvinio tyrimo metodika yra taisyta (angl. Addenbroo-ke’s Cognitive Examination – Revised, – ACE-R) – tai trumpa daugiamatė priemonė, skirta LKS ir visų formų demencijų atrankai [3]. Į ACE-R sudėtį įeina visos MMSE užduotys, papildytos atminties ir erdvinio konstrukcinio gebėjimo sandais. Didžiausias ACE-R įvertis yra 100 taškų. Testas viduti-niškai trunka apie 15 minučių. Neseniai atliktame Margevičiūtės ir kt. ty-rime nustatyta, kad lietuviška ACE-R versija gali gerai atskirti LKS, de-mencija sergančius ir sveikus žmones [147]. Tyrimai parodė, kad ACE-R yra tinkamesnis tyrimas nei MMSE [183]. ACE-R apima platų pažintinių gebėjimų spektrą ir tam tikro sudėtingumo lygmens klausimus, yra objek-tyvus ir diferencijuotas metodas tiriant visuotinį kognityvinį profilį.

Monrealio pažinimo vertinimas (angl. Montreal Cognitive Assessment – MoCA) yra trumpas 30 balų testas, trunkantis apie 10 minučių. MoCA buvo sukurtas padėti įvertinti pacientus, pagal MMSE atitinkančius normą [172]. Naujausi tyrimai parodė, kad MoCA yra daug jautresnis ir specifiškesnis testas nei MMSE, nustatant lengvus pažinimo sutrikimus [66, 183].

Kompiuterinis neuropsichologinis testas, skirtas lengvam kognityviniam sutrikimui (angl. Computer-Administered Neuropsychological Screen for Mild Cognitive Impairment – CANS-MCI), buvo sukurtas pirminio lygmens specialistams [3]. Testo metu vertinamas pažinimas, nuotaika, anamnezė ir rizikos veiksniai, žalingi įpročiai, vairavimo įgūdžiai. CANS-MCI testas gali turėti 100 proc. jautrumą ir 100 proc. specifiškumą atskiriant sergantį LKS ir sveiką asmenį, turintį aukštąjį arba aukštesnįjį išsilavinimą [235]. Deja, kol kas nėra lietuviškos šio testo versijos.

25

Išvardyti visus neuropsichologinius testus, skirtus LKS diagnozuoti, su-dėtinga. Reikalingo testo arba jų derinio pasirinkimas priklauso nuo tyrėjo. Kol kas vienintelio neuropsichologijos metodo, kuriuo nustatoma tiksli LKS diagnozė, nėra [111, 227, 235]. Būtini išsamesni moksliniai tyrinėjimai ieškant optimaliausio diagnostikos sprendimo.

4.6. LKS laboratorinė diagnostika

Patologiniai demencijos procesai prasideda kur kas anksčiau nei atsi-randa klinikiniai požymiai, todėl laboratoriniai smegenų skysčio biožy-menys yra labai svarbūs ankstyvajai pažinimo procesų sutrikimų diagnos-tikai. Smegenų skystis tiesiogiai supa galvos ir nugaros smegenis, todėl atspindi neurodegeneracinius procesus. Pagrindiniai pradinei demencijos stadijai nustatytinaudojami likvoro biožymenys yra beta amiloidas (Aβ-42), bendrasis tau (T-tau) ir fosforilintas tau (P-tau) [25, 101, 159, 215, 218, 260]. Pagrindiniai patogeneziniai mechanizmai yra Aβ-42 koncentracijos mažėjimas bei T-tau ir P-tau koncentracijos didėjimas [108, 126, 163, 206].

Amiloidų grandinės hipotezė teigia, kad Aβ kaupimasis neuritinėse plokštelėse ir kartu didėjantis toksinis poveikis sukelia neuronų disfunkciją ir smegenų mirtį [161, 260]. Pastaruoju metu ypatingas dėmesys kreipiamas į pirminį amiloido baltymą (angl. amiloid precursor protein – APP), kuris skyla į Aβ peptidus (Aβ40 ir Aβ42) bei į Aβ oligomerus (maži iš dviejų– dvylikos peptidų sudaryti oligomerai). Aβ42 peptidas kaupiasi daug greičiau nei Aβ40, o santykį tarp šių izoformų lemia α, β, γ sekretazės (fermentai, atsakingi už APP suskaidymą) [101, 126].

Tau baltymas suformuoja netirpius nervinį audinį žalojančius neurofibri-linius rezginius, kuriuose vyksta P-tau fosforilinimas [163]. Tau baltymų pokyčius taip pat lemia didėjanti Aβ toksinė koncentracija [161]. Nustatyta, kad Aβ ir Tau baltymų kiekis priklauso nuo amžiaus ir ApoE geno [71, 207]. Senėjimas ir ApoE ε4 alelis greitina Aβ42 kaupimąsi smegenyse, todėl mažėja pastarojo baltymo koncentracija likvore [122, 271].

Tau ir Aβ42 santykis didina tyrimo tikslumą, todėl daugelio autorių siūlomas nautoti prognozuojant pažinimo sutrikimus sveikiems vyresnio amžiaus asmenims ir požymių progresavimą LKS pacientams [25, 206, 215, 260]. Tyrimų metu nustatyta, kad Tau ir Aβ42 derinys gali siekti iki 92 proc. jautrumo ir 83 proc. specifiškumo [215]. Tačiau pripažįstama, kad tiksliai ankstyvosios demencijos diagnozei vien likvoro biožymenų nepa-kanka. Todėl būtina atlikti papildomus diagnostinius tyrimus (pvz., naujus likvoro biožymenis, MRT, PET, neurosonografinius, neuropsichologinius testus ir kt.), o jų derinius patvirtinti nepriklausomais klinikiniais tyrimais [101, 108, 126, 159, 161, 177, 185, 195, 206, 215, 218].

26

Iki šiol nėra atrasto tokio kraujo biožymens, kuris būtų svarbus diag-nozuojant LKS [78]. Standartiniai kraujo tyrimai (vitaminas B12, folio

rūgštis, TPHA (Treponema pallidum hemagliutinacija), skydliaukės hormo-nai) atliekami norint atmesti kitas, pažinimo funkcijų blogėjimą galinčias lemti, patologines būkles. Vilčių teikia nauji moksliniai tyrinėjimai, kurie ateityje žada iš paprasto kraujo ėminio nustatyti pažinimo sutrikimų bio-žymenis [23, 78, 104, 107].

4.7. LKS ultragarsinė diagnostika 4.7.1. Arterijų standumas

Arterijų sienelės metams bėgant standėja. Spindžio siaurėjimas ir sienelės storėjimas bei stambiųjų arterijų sienelių elastinių savybių praradimas yra ryškiausi standėjimo pokyčiai [128]. Iš pradžių manyta, kad standumas yra arterijos senėjimo požymis. Dabar jis laikomas nepriklausomu rizikos veiksniu, nes įrodytas širdies ir kraujagyslių ligos ir „greitesnio“ standėjimo ryšys [2, 17].

Arterijų standumą neinvaziniais tyrimais galima įvertinti dvejopai – sritiniu ir vietišku būdais. Impulso bangos greitis (IBG) (angl. pulse wave velocity) ir augmentacijos, arba padidėjimo, indeksas (AI) (angl. augmen-tation index) yra dažniausiai vartojami sritinio standumo (SS) biožymenys [2]. IBG yra aukso standartas vertintant centrinių arterijų standumą. Jis vertina nuotolį tarp dviejų arterijų (pvz., miego ir šlauninės arba žastinės ir čiurnos) padalytą iš laiko, reikalingo nukeliauti impulsinei bangai. Greitesnę impulsinę bangą sukelia padidėjęs standumas. IBG pokyčiai leidžia nustatyti ankstyvus morfologinius sienelių pokyčius esant ikiklinikinei besimptomei kraujagyslinei ligai [59], diferencijuojant kraujagyslinę demenciją ir AL [199]. AI priklauso nuo centrinių arterijų standumo ir periferinių arterijų atspindėtųjų bangų. Jis analizuoja plintančias ir grįžtančias bangas. Stan-dėjant kraujagyslėms IBG didėja, grįžtanti banga užrašoma anksčiau, todėl didėja augmentacijos indeksas. Nustatyta, kad AI jautresnis jaunų žmonių arterijų senėjimui, o IBG naudotinas vyresniems nei 50 m. pacientams [2].

Paviršinių arterijų, pvz., miego, šlauninės arba žasto, vietiškas standumas vertinamas užrašant arterijos spindį ir sienelių poslinkį sistolės bei diastolės metu. Pirmosios kartos aparatais arterijų standumas buvo užrašomas vaizdo kasetėse, skiriamoji geba buvo maža (iki 150 µm) ir duomenų analizė užtrukdavo gana ilgai. Šiuolaikinės technologijos leidžia iš karto automa-tiškai vertinti arterijų sienelių intimos–medijos storį ir apskaičiuoti jų standumą. Be to, ultragarsinių vaizdų skiriamoji geba padidėja iki 1,7 µm

27

[22]. Vieninteliai trūkumai yra rezultatų priklausomumas nuo tyrėjo patirties ir ilgiau trunkantis matavimo užrašymas nei sisteminio standumo [2, 178].

Arterijų standumas sukelia tam tikrus hemodinaminius pokyčius. Metams bėgant sistolinis ir diastolinis kraujospūdžiai šiek tiek didėja, o po 50 m. DKS mažėja. Vidutinis kraujospūdis didėja iki 50 m. ir pasiekia plato būklę. Pulsinis spaudimas iki 50 m. nesikeičia ir vėliau pradeda didėti. Apie 50 proc. vyresnių nei 60 m. pacientų atsiranda izoliuota sistolinė hipertenzija, nulemianti sergamumą ir mirštamumą. Padidėjęs pulsinis spaudimas ir suin-tensyvėjusi kraujo tėkmė pažeidžia smegenų mikrocirkuliaciją, sukeliamas smegenų audinio nykimas ir / ar lakūnariniai infarktai [128, 164].

Arterijų standumo ir pažinimo funkcijų ryšį įrodė daug tyrimų [113, 182, 199, 201, 273, 283]. Iš 6000 tirtųjų 85 proc. pacientų nustatytas ryškus padidėjusio arterijų standumo ir pažinimo sutrikimų ryšys, įvertinant amžių, išsimokslinimą ir kitus pažinimą lemiančius veiksnius [201]. Atlikę meta-analizę kiti autoriai padarė išvadą – progresuojant pažinimo sutrikimams nuo normalios būklės iki LKS, AL arba KD, arterijų standumas stabiliai didėja [273]. Be to, antihipertenzinių vaistų vartojimas gali sumažinti pažinimo sutrikimų atsiradimą [201]. Dar vienoje metaanalizėje Pase’as ir kt. nustatė, kad didėjantis aortos IBG yra susijęs su mažėjančiais MMSE balais [182]. Zeki ir kt. nustatė, kad modifikuoto MMSE testo (3MS) re-zultatai per metus gali sumažėti nuo 0,3 iki 0,45 balo, atsižvelgiant į pradinį pamatuotą IBG [283].

Apibendrinant, arterijų standumas ateityje turėtų būti vienas svarbiausių biožymenų vertinant kraujagyslių pažeidimą ir pažinimo sutrikimų progresavimą [59].

4.7.2. Miego arterijų intimos–medijos storis

Arterijų sienelės sudarytos iš trijų sluoksnių – vidinio (lot. tunica intima), vidurinio (lot. tunica media) ir išorinio (lot. tunica externa, s. adventitia). Aterosklerozė labiausiai pažeidžia intimą, tačiau echoskopu šių trijų sluoks-nių išskirti neįmanoma, todėl vertinamas bendras intimos–medijos storis (IMS). Aterosklerozinės plokštelės susidaro ne laminarinės kraujotakos vietose, pvz., bendrosios miego arterijos (BMA) bifurkacijoje ir vidinės miego arterijos (VMA) proksimaliojoje dalyje. Tačiau difuzinis miego arte-rijų intimos–medijos sustorėjimas gali atspindėti ir hiperintensyvų hiper-trofinį vidinio sluoksnio lygiųjų raumenų ląstelių atsaką į vietišką arterijos sienelės tempimo jėgą [11]. Klinikinėje praktikoje IMS gali būti matuo-jamas BMA distalinės dalies artimoje ir nutolusioje sienelėse, bifurkacijos srityje ir VMA proksimalinėje dalyje. Jeigu IMS vertinamas tų vietų, kur

28

aterosklerozių plokštelių būna rečiau, pvz., proksimalinėje BMA dalyje, tai gali labiau atspindėti hipertrofinius pokyčius [11].

Aterosklerozinių pokyčių pradžioje pažeista intima storėja dėl choles-terolio kaupimosi, vietiško uždegimo ir ląstelių infiltracijos. Vėliau pradeda susidaryti aterosklerozinė plokštelė. Pagal Manheimo 2011 m. tarptautines rekomendacijas normalus miego arterijos intimos–medijos storis yra ≤ 0,9 mm [254]. Aterosklerozinė plokštelė nustatoma, jei vietiškas IMS yra didesnis nei 1,5 mm arba 50 proc. viršija gretimos nepakitusios sienelės intimos–medijos storį.

Miego arterijų aterosklerozė yra didžiausias insulto ir jo nulemiamo kognityvinio sutrikimo rizikos veiksnys [85, 150, 184, 214]. Romero atliktame tyrime 1975 tiriamiesiems buvo atlikta EKSS, MRT ir pažinimo funkcijų vertinimas [214]. Po ketverių metų didesnis IMS nustatytas blogiau kognityvinius testus atlikusiems pacientams. Be to, autoriai nustatė, kad VMA IMS yra geresnis biožymuo nei BMA IMS. Vokietijoje atliktous tyrimą iš 3386 sveikų asmenų 174 tiriamiesiems per dvejus metus atsirado LKS [223]. 10 metų trukusio tyrimo metu Zhong ir kt. įrodė, kad IMS yra susijęs su didesne pažinimo sutrikimų rizika ir mažėjančiais MMSE balais [285]. Panašius rezultatus pateikė ir kitas tyrimas (538 tiriamieji) [274]. Deja, yra priešingų rezultatų. Knopmanas ir kt. 14 metų trukusi mokslinio tyrimo metu 1130 pacientams miego arterijų IMS ir pažinimo sutrikimų ryšio nenustatė [122]. Skirtingi rezultatai gali būti dėl skirtingo tiriamosios populiacijos amžiaus, nevienodų neuropsichologinių testų, pasirinkto toli-mųjų rezultatų vertinimo laikotarpio ir skirtingai vertintų rizikos veiksnių [59].

Ryšys tarp kraujagyslių pažeidimo ir demencijos iki galo nėra suprastas. Luoto ir kt. autopsinio tyrimo metu tiesioginio ryšio tarp smegenų arterijų aterosklerozinio ryškumo ir Alzheimerio ligos biožymenų (amiloidinių plokštelių ir neurofibrilinių rezginių) nenustatė [145]. Pažinimo funkcijos gali blogėti dėl intrakranijinės hipoperfuzijos, kurią sukelia ryški miego ar-terijų stenozė ir / ar intrakranijinė mikroangiopatija [11, 55].

IMS padidėjimas ir demencijos atsiradimas gali būti nepriklausomi pa-tofiziologiniai procesai, turintys bendrus rizikos veiksnius, pvz., padidėjęs kraujospūdis [174, 231]. Širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai ir miego arterijų aterosklerozė yra nepriklausomi pažinimo sutrikimo rizikos veiks-niai, tačiau nėra žinoma, ar jų koregavimas sumažins demencijos tikimybę [11, 60].

29

4.7.3. Ekstra- ir intrakranijinė aterosklerozė

Arterijų kalkėjimas yra viena iš aterosklerozės patogenezės pagrindinių sudedamųjų dalių. Ekstrakranijinėse arterijose EKSS metu ir intrakrani-jinėse arterijose natyvinės galvos KT metu kalcinatai dažnai matomi vyresnio amžiaus pacientams, todėl gali būti naudojami kaip neinvazyvus aterosklerozės biožymuo [4, 102]. Ekstra- ir intrakranijinė aterosklerozė yra viena dažniausių išeminio insulto priežasčių pasaulyje. Pastebėtas šios ate-rosklerozės ir prastėjančių pažinimo funkcijų ryšys, ypač turint papildomų kraujagyslinių rizikos veiksnių [11, 24, 112, 213, 261].

Smulkios aterosklerozinės plokštelės nelemia kraujo tėkmės ir greičio, tačiau joms didėjant siaurėja kraujagyslių spindžiai, atsiranda stenozė, em-bolizacijos rizika ir hipoperfuzija [11, 196]. Framinghamo tyrimo metu nustatyta, kad VMA ≥ 50 proc. stenozė yra susijusi su pažinimo funkcijos sutrikimais, nors MRT metu nustatyti baltosios medžiagos hiperintensiniai pokyčiai šio ryšio paaiškinti negalėjo [214]. Yuan ir kt. sergančių AL žmonių smegenų arterijose rado aterosklerozinių plokštelių, kurių sukelta stenozė ar okliuzija susijusi su demencijos sunkumu [112]. Silvestrinio ir kt. tyrimas nustatė, kad VMA stenozė gali būti svarbus AL sergančių pacientų pažinimo funkcijų blogėjimo biožymuo [232]. Priešingai, Fergenbaum ty-rime ne tik aterosklerozinių plokštelių dydis, bet ir miego arterijų stenozė pažinimo funkcijoms įtakos neturėjo (kairiosios miego arterijos stenozė – ŠS 0,47, 95 proc. PI 0,24–0,96; bendra miego arterijų stenozė – ŠS 0,40, 95 proc. PI 0,20–0,80 [80].

Ryški miego arterijų aterosklerozė yra susijusi su simptomine smegenų kraujagyslių liga, pvz., insultu ar praeinančiu smegenų išeminiu priepuoliu (PSIP). Tačiau pažinimo sutrikimai gali atsirasti miego arterijos stenozės metu ir nesukelti simptomų. Dažnai tokių pacientų pažinimo būklė lieka neįvertinta [148]. Jeigu pacientui nustatoma besimptomė miego arterijos stenozė ir blogėjančios pažinimo funkcijos, sprendžiama dėl medikamen-tinio arba operacinio gydymo būdų [39, 60].

Tad neaišku, ar stenozės nulemta hipoperfuzija ir mikroembolizacija su-kelia pažinimo funkcijų blogėjimą, ar stenozė yra tik gretutinis kraujagys-linis rizikos veiksnys, galintis lemti progresavimą į demenciją [54, 69, 268].

4.7.4. Intrakranijinė kraujotaka

Nuo 1982 m. klinikinėje praktikoje įdiegta transkranijinė doplerografija (TKD) yra pigus, neinvazyvus ir portatyvus ultragarsinis tyrimo metodas, leidžiantis įvertinti visų pagrindinių galvos smegenų pamato arterijų kraujotaką. Smegenų kraujagyslių reaktyvumas (SKR) gali būti vertinamas ramybės, hiperkapnijos arba hipokapnijos sąlygomis, atliekant kognityvines

30

užduotis [119, 152, 158, 277]. Be to, ilgalaikės stebėsenos metu galima už-fiksuoti embolus [11, 196].

Pagrindiniai intrakranijinės kraujotakos parametrai arba biožymenys yra didžiausias sistolinis (DSG) ir galinis diastolinis (GDG) greičiai, pagal kuriuos apskaičiuojamas vidutinis greitis (VG). Pasipriešinimo (PI) arba Pourceloto indeksas atspindi kraujagyslių pasipriešinimą. Dažniau vartoja-mas Goslingo pulsacijos indeksas (GI). Jis naudingas, jei GDG yra nulis arba turi neigiamąją reikšmę. GI vertinamas ne tik kaip smegenų krauja-gyslių pasipriešinimo, bet ir smegenų perfuzijos bei intrakranijinio spau-dimo biožymuo [56, 59, 119, 277]. Be to, VSA didėjančios GI ir PI reikš-mės yra susijusios su aortos standumu [125].

Pastebėta, kad progresuojant pažinimo sutrikimams kinta ir smegenų kraujagyslių hemodinamika [10, 119]. Iki šiol mokslo literatūroje didžiau-sias dėmesys buvo skirtas AL ir KD sergančių žmonių sveikų bendraamžių kontrolinių grupių kraujotakai palyginti [30] bei diferencinei jų diagnostikai [64]. Rezistentiškumas, SKR ir embolizacija pripažinti kaip geriausi neuro-sonologiniai demencijos parametrai [92, 119]. Doeppas ir kt. ištyrė VSA VG ir GI bei ekstrakranialiai VMA ir SA kraujotaką.Jie nustatė, kad KD ir AL pacientų kraujotakos parametrai mažesni nei sveikos kontrolinės grupės, tačiau tarpusavyje nesiskyrė [64]. Caamano ir kt. taip pat AL ir KD ser-gantiems pacientams nustatė VSA ir pamatinės arterijos lėtesnę kraujo tėkmę palyginti su kontroline grupe [30].

Iki šiol patikimų intrakranijinių ultragarsinių LKS parametrų nėra. Daugelio tyrimų pateikiami duomenys prieštaringi. Sunas ir kt. nustatė, kad LKS pacientų VSA ir PSA kraujotakos parametrai yra statistiškai patikimai mažesni, palyginti su sveikaisiais, tačiau jie nerado jokio reikšmingo skirtumo lygindami pamatinės arterijos parametrus [246]. Roheris ir kt. nustatė, kad AL sergantiems pacientams lėtėja galvos smegenų kraujotaka ir didėja GI. Deja, statistiškai patikimo skirtumo su LKS pacientų duomenimis nerasta. Be to, šio tyrimo metu LKS pacientų imtis buvo maža [212]. An-zola ir kt. nagrinėjo LKS turinčių pacientų smegenų kraujagyslių reaktyvu-mą ir autonominę širdies funkciją. Jie vertino tik VSA ir vazoreaktyvinius kraujagyslių mėginius su CO2 inhaliacijomis. Autorių išvada – LKS turinčių

pacientų smegenų kraujagyslių reaktyvumas yra normalus [10].

Skirtingus arba statistiškai nereikšmingus intrakranijinių parametrų duomenis galima būtų paaiškinti tuo, kad LKS yra kintama būklė. Yra įrodymų, kad dalis pacientų gali pereiti iš LKS į normalią būklę arba iš de-mencijos į LKS [222]. Todėl LKS būklę labiausiai atspindinčių intrakra-nijinių neurosonografinių parametrų nustatymas LKS sergantiems pacien-tams leistų anksčiau nustatyti ir įvertinti smegenų mikrocirkuliacijos pažei-dimąbei, esant galimybėms, pradėti kuo ankstesnį gydymą [26, 27, 138].

31

4.8. LKS ir kiti radiologiniai tyrimai

Patanatominiai tyrimai parodė, kad sergant AL daugiausia pažeidžiamos galvos smegenų smilkininių skilčių medialinės dalys, kurios yra neuro-radiologinių tyrimų taikinys [225]. Be to, ieškoma ir naujų diagnostikos parametrų, reikšmingų prognozuojant virsmą iš LKS į demenciją.

4.8.1. Kompiuterinė tomografija

Įprastinė galvos KT, nenaudojant intraveninės kontrastinės medžiagos, demencija sergantiems pacientams rutiniškai atliekama dažnai. Tačiau dėl mažo jautrumo ir specifiškumo diagnozuojant AL arba preklinikines AL stadijas pirminis tikslas yra tik įvertinti smegenų atrofijos ryškumą ir atmesti kitas demenciją galinčias sukelti būkles, pvz., normalaus spaudimo hidrocefaliją, intrakranijinius tūrinius procesus (navikas, arterioveninė malformacija, seni dideles sritis apimantys išeminiai pokyčiai) [172, 228]. Pastaruoju metu MRT rekomenduojama dažniau nei KT, išskyrus tuos atvejus, jei MRT kontraindikuotina arba nėra galimybės atlikti šio tyrimo [172].

Naudojant šiuolaikinę KT programinę aparatūrą per keletą sekundžių galima gauti trimačius (tūrinius) galvos smegenų duomenis, iš kurių atku-riami didelės raiškos daugiaplokštuminiai vaizdai. Pacientui įtariant demen-ciją, KT koronariniuose vaizduose vertinamos smilkininių skilčių mediali-nės struktūros [228]. Įrodyta, kad LKS pacientams smilkininių skilčių me-dialinių dalių atrofija turi didelę AL atsiradimo prognozinę reikšmę. Nese-niai šis biožymuo buvo įtraukas į AL diagnostikos kriterijus [6, 168]. Pana-šiai gali atrodyti ir su amžiumi susijusi smegenų atrofija, tai sunkina lini-jinių ir tūrinių KT matavimo duomenų panaudojimą demencijos diagnosti-kai [193]. Be to, nesant atrofijos, AL diagnozė negali būti atmesta [168, 228].

4.8.2. Magnetinio rezonanso tomografija

Pažinimo sutrikimų neturintiems pacientams, kuriems vėliau atsiras AL, MRT metu gali būti nustatomas smegenų tūrio sumažėjimas [5, 255, 260]. Smilkininės skilties vidinių dalių atrofija gali būti anksčiausias savitasis preklinikinės AL stadijos požymis [77, 126, 284]. Be daugelyje tyrimų taikomų specializuotų tūrinio matavimo metodikų, klinikinėje praktikoje prigijęs ir vaizdinis vertinimas pagal standartizuotas skales [136, 153, 262]. Yra nenuginčijamai įrodytas ryšys tarp smilkininių skilčių medialinių dalių atrofijos ir progresavimo į demenciją tiek esant LKS, tiek skundų pažinimo

32

funkcijomis neturintiems pacientams [62, 63, 126, 141, 144, 228]. Šie pokyčiai gali būti pastebėti 1–2 metus prieš sutrinkant pažinimui. Su LKS pacientų hipokampo atrofija susijęs vyresnis amžius, APOE geno ε4 alelis ir blogesnės pažinimo funkcijos [99]. Kitų tyrimų metu nustatyta, kad smilki-ninių, momeninių ir pakaušinių skilčių žievės plonėjimas, pamatuojamas MRT morfologinės analizės metu, gali būti reikšmingas progresavimo į demenciją biožymuo [249]. Pacientų, kurie susirgs arba nesusirgs demen-cija, smegenų atrofijos ryškumas gali būti toks pats, tačiau MRT atrofijos požymiai laikomi vieni reikšmingiausių demencijos parametrų [52]. Papil-domo tikslumo pasiekiama, jei kartu su MRT tyrimu yra vertinami rizikos veiksniai ir (arba) kiti diagnostiniai tyrimai [5, 77, 284].

Kai kurie tyrimai pastebėjo didesnį požievinių hiperintensinių židinių ir / ar žievinių išeminių pokyčių kiekį MRT metu pažinimo funkcijų sutrikimų turintiems pacientams [141, 228, 261, 263]. Panašu, kad šie radiniai susiję su kraujagyslinės ar mišrios demencijos atsiradimu [58]. Būtina atlikti ilgalaikius stebėjimus ir įvertinti MRT hiperintensinius pokyčius arba sme-genų žievinius išeminius pokyčius kaip rizikos tolimesnio pažinimo funk-cijų blogėjimo ar net progresavimo į demenciją veiksnius.

Kiti MRT tyrimai taip pat pradedami aktyviai naudoti pažinimo su-trikimų tyrimuose, pvz., LKS sergančių pacientų funkcinės MRT (fMRT) tyrimais nustatyta, kad didesnis hipokampo srities aktyvumas yra susijęs su pažinimo blogėjimu [126, 144]. Tačiau difuzinis tenzorių vaizdavimas (angl. diffusion tensor imaging – DTI) [114, 252, 284], MRT spektroskopija [118, 272] kol kas tik ieško savo nišos ir jų vertę demencijos prognozei dar reikia įrodyti.

4.8.3. Branduolinės medicinos tyrimai

Pirminiai duomenys parodė, kad sumažėjęs žievinis tam tikrų sričių metabolizmas, naudojant fluordeoksigliukozės (FDG) pozitronų emisijos tomografiją (PET), gali būti naudingas prognozuojant LKS progresavimą į demenciją, ypač kartu esant APOE ε4 aleliui [228, 255, 260]. Tačiau at-skirai FDG-PET vertė yra ribota, todėl šį metodą būtina derinti su kitais, taip pat ir klinikinės būklės tyrimais [77, 126]. Mažas PET pasiekiamumas riboja platesnį taikymą demencijos diagnostikai.

Radiofarmakologinis preparatas PIB (C11 žymėtasis Pitsburgo junginys B) teikia daug vilčių ankstyvajai pažinimo sutrikimų diagnostikai, nes specifiškai jungiasi su amiloidinės kilmės pokyčiais [126, 260]. Ilgalaikiai tyrimai nustatė, kad LKS pacientai, kuriems PIB išlikdavo ilgiau, AL pro-gresuodavo dažniau [255]. Tai susiję su didėjančia amiloido koncentracija galvos smegenyse. Apie 33–61 proc. LKS turinčių pacientų kaupiasi PIB