1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
DŽONARDAS ŠLEITERIS
GALVOS IR KAKLO SRITIES PLOKŠČIALĄSTELINĖS
KARCINOMOS POZITRONŲ EMISIJOS TOMOGRAFIJOS SU
KOMPIUTERINE TOMOGRAFIJA METABOLINIŲ PARAMETRŲ
PROGNOSTINĖ REIKŠMĖ
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas: Doc. Viktoras Rudžianskas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. ĮVADAS ... 7
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
8.1 Darbo uždaviniai... 8
8.2 Darbo uždaviniai... 8
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
9.1 Galvos ir kaklo srities navikų paplitimas ... 9
9.2 Galvos ir kaklo srities navikų pacientų gydymo galimybės ... 9
9.2.1 Chirurginis gydymas ... 9
9.2.2 Spindulinė terapija ... 10
9.2.3 Chemoterapija ... 10
9.3 Galvos ir kaklo navikų diagnostika naudojant pozitronų emisijos tomografiją su kompiuterine tomografija ... 11
9.3.1 Kompiuterinė tomografija GKSN vertinime ... 11
9.3.2 Pozitronų emisijos tomografija GKSN vertinime... 12
9.5 GKSN navikų vertinimas ... 13
9.6 Rizikos ir prognostiniai veiksniai sergant galvos ir kaklo vėžiu ... 14
10. TYRIMO METODAI ... 16
10.1 Paieškos metodai ... 16
10.2 Straipsnių įtraukimo į sisteminę literatūros apžvalgą kriterijai ... 16
10.3 Straipsnių atmetimo kriterijai ... 17
10.4 Duomenų rinkimas ir tvarkymas ... 17
10.5 Straipsnių atrinkimo procesas ... 17
11. REZULTATAI ... 19
11.1 Moksliniuose straipsniuose pateikiama rezultatų analizė ... 20
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 25
13. IŠVADOS ... 27
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 28
3
1. SANTRAUKA
Džonardas Šleiteris
Galvos ir kaklo srities plokščialąstelinės karcinomos pozitronų emisijos tomografijos su kompiuterine tomografija metabolinių parametrų prognostinė reikšmė
Tikslas ir uždaviniai: Apžvelgti ir įvertinti mokslinius straipsnius, kuriuose aprašoma galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos, pozitronų emisijos tomografijos su kompiuterine tomografija (PET/KT), metabolinių parametrų prognostinė reikšmė. Pristatyti PET/KT tyrimo svarbą galvos ir kaklo srities navikų diagnostikai ir gydymui. Įvardinti pagrindinius PET/KT metabolinius parametrus. Įvertinti standartizuotos kaupimo vertės (SUV), metabolinio naviko tūrio (MTV) ir bendros židinio glikolizės (TLG) įtaką pacientų išgyvenamumui ir laikui iki ligos atsinaujinimo.
Metodai: : Mokslinės literatūros apžvalgos planavimo ir duomenų analizės bei aptarimo metu taikomi PRISMA (Preferred reporting item for systematic review and meta-analyses) metodiniai nurodymai. Prieš analizę ruošiamas publikacijų analizės ir duomenų rinkimo planas, pagal kurį bus atrenkami ir analizuojami moksliniai straipsniai apie galvos ir kaklo srities plokščialąstelinės karcinomos PET/KT metabolinių parametrų prognostinę reikšmę ir šio tyrimo svarbą diagnostikai ir gydymui.
Tyrimo rezultatai: Į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukta 11 mokslinių straipsnių, kuriuose bendras tiriamųjų skaičius buvo 706 pacientai. Metabolinių parametrų ryšys su bendru išgyvenamumu (OS) ir išgyvenamumu be ligos (EFS) vertintas 9 tyrimuose, 2 – vertintas ryšys su jau žinomais blogos prognozės veiksniais. Teigiamas prognostinis ryšis vertinant duomenis rastas: MTV - 11, TGL – 8, SUV – 4 straipsniuose.
Išvados: 18F-FDG PET/KT specifiškiausias ir jautriausias, tyrimas galvos ir kaklo srities navikų (GKSN) diagnostikoje, gydymo stebėjime ir planavime. Metaboliniai parametrai daugelio nagrinėtų tyrimų teigimų naudingi vertinant bendrą išgyvenamumą (OS) ir laiką be ligos (EFS), prieš pasirenkant specifinį gydymą ir jo metu. Dažniausiai nagrinėjami rodikliai MTV ir TGL, rečiausiai – SUV. Esant mažesnėms MTV ir TLG reikšmėms EFS ir OS ilgesni. Šis dėsningumas rečiausiai nustatytas vertinant SUV rodiklius. Literatūros analizėje MTV vertinamas kaip perspektyviausias prognostinis žymuo, bet savo jautrumu ir specifiškumu neatsilieka ir TGL. Tačiau negalima tiksliai įvardinti ribinių SUV, MTV ir TGL reikšmių, dėl tyrimų heterogeniškumo – reikalingos tolimesnės studijos.
Raktiniai žodžiai: galvos ir kaklo srities plokščialąstelinė karcinoma, pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija, metaboliniai parametrai, prognostinė reikšmė
4
2. SUMMARY
Džonardas Šleiteris
Prognostic and predictive values of metabolic parameters of positron emission tomography with computed tomography in head and neck tumour patients with squamous cell carcinoma
Aim and tasks: To review and evaluate scientific articles describing the prognostic value of metabolic parameters of positron emission tomography with computed tomography (PET / CT) to the head and neck squamous cell carcinoma patients. Also, to present the importance of PET / CT examination for the diagnosis and treatment of head and neck tumours. To determine the main metabolic parameters of PET / CT. Furthermore, to evaluate the effect of standardized uptake value (SUV), metabolic tumour volume (MTV), and total lesion glycolysis (TLG) on patient overall survival (OS) and event-free survival (EFS).
Methods: PRISMA (Preferred reporting item for systematic review and meta-analyses) guidelines were applied during the planning, data analysis and discussion of the scientific literature review. Prior to the analysis, a publication analysis and data collection plan were prepared to select and analyse scientific articles regarding the prognostic value of PET / CT metabolic parameters and the importance for the diagnosis and further treatment in squamous cell carcinoma of the head and neck tumour patients. Research results: The systematic review of the literature included 11 scientific articles in which the total number of subjects were 706 patients. The association of metabolic parameters with OS and EFS was assessed in 9 studies. Other 2 were evaluated with already known factors of poor prognosis. A positive prognostic relationship in the assessment of MTV, TGL and SUV was found respectively in 11, 8 and 4 articles.
Conclusions: 18 F-FDG PET/CT is the most specific and sensitive test used in the diagnosis, monitoring and planning of HANSCC patients. Metabolic parameters in many of the examined studies were useful in assessing OS and EFS before and during the selection of a specific treatment. MTV and TLG are the most frequently measured, and the SUV is the least. At lower MTV and TLG values, EFS and OS are statistically significantly longer. This pattern is also found in the assessment of SUV performance. In the literature analysis, MTV was considered as the most promising prognostic marker and TGL does not fall behind in its sensitivity and specificity. However, exact cut-off values for SUV, MTV and TLG are unknown due to the heterogeneity of the studies, further research is needed.
Key words: head and neck small cell carcinoma, positron emission tomography with computed tomography, metabolic parameters, prognostic value
5
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistrinio darbo vadovui Doc. Viktorui Rudžianskui už skirtą laiką ir pastabas.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
6. SANTRUMPOS
18F – radioaktyvus fluoras
18F-FDG – 18-fluoro-2-deoksi-gliukozė EBV – Epštein-Baro virusas
ECOG – funkcinės būklės vertinimo skalė (angl. Eastern Cooperative Oncology Group) EFS – išgyvenamumas be ligos (angl. event free survival)
ŠS – šansų santykis (angl. hazard ratio) GKSN – galvos ir kaklo srities navikai
MTV – metabolinis naviko tūris (angl. metabolic tumour volume)
NCCN – Nacionalinė vėžio organizacija (angl. National Comprehensive Cancer Network) PERCIST – PET navikų atsako į gydymą vertinimo kriterijai
PET – pozitronų emisijos tomografija
PET/KT – pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija RECIST – solidinių navikų atsako į gydymą vertinimo kriterijai SUV – standartinė kaupimo vertė (angl. standart uptake value)
SUVmax – intensyviausia vieno pikselio arba vokselio vertė, matuojama apibrėžtoje intereso zonoje SUVmean – vidutinė SUV vertė, visų vokselių reikšmės tūrio vienete
TLG – bendra židinio glikolizė (angl. total lesion glycolysis) TNM – piktybinių navikų klasifikacijos gairės
OS – bendras išgyvenamumas (angl. overal survaval) ŽPV – žmogaus papilomos virusas
7
7. ĮVADAS
Galvos ir kaklo srities navikai (GKSN) – tai ekstrakranijinių navikų grupė apimanti lūpas, burnos ertmę, ryklę, gerklas, nosies ertmę ir prienosinius ančius, seilių liaukas [1]. Dėl besimptominės klinikos ligos pradžioje, didžioji dalis GKSN diagnozuojami vėlyvose III-IV stadijose. Dažniausiai histologiškai nustatoma ploksčialąstelinė karcinoma nuo 90 iki 95 % [2]. Lietuvoje mirčių skaičius nuo GKSN sudaro apie 3,4 - 4,2 % mirčių dėl piktybinių navikų, šis rodiklis pastarąjį dešimtmetį didėjantis [3].
Gydant GKSN pacientus svarbi multidisciplininė komanda ir tinkamas paciento ištyrimas, kurio duomenimis specialistai parenka individualų gydymą. I-II ligos stadijose rekomenduojamas chirurginis gydymas su spinduline terapija, vėlesnėse - chemospindulinis gydymas, individualiais atvejais indukcinė chemoterapija ar biospindulinis gydymas [4].
Nuolat ieškoma objektyvių rodiklių, kurie galėtų leisti numatyti bendro išgyvenamumo, onkologinės ligos atkryčio ar tolimesnio gydymo rezultatus. Dėl sudėtingos galvos ir kaklo anatomijos sunku tiksliai nustatyti klinikinę TNM diagnozę [4], todėl diagnostikoje svarbūs didelio jautrumo ir specifiškumo vaizdiniai tyrimai – kompiuterinė tomografija (KT), magnetinis branduolių rezonansas (MBR), pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija (PET/KT) [5]. Solidinių navikų gydymo efektyvumui vertinti naudojami RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriterijai, tačiau jais negalima prognozuoti ligos atsinaujinimo dažnio ar tolimesnės paciento prognozės[6].
Sparčiai vystantis tyrimo metodų įvairovei, atrandami vis nauji prognostiniai rodikliai, kurie gali padėti diagnozuoti ir prognozuoti onkologinės ligos atsaką į gydymą, laiką be ligos, bendrą išgyvenamumą. Atliekant 18F-FDG PET/KT perspektyvūs rodikliai: standartinė kaupimo vertė (SUV), metabolinis naviko tūris (MTV), bendra židinio glikolizė (TGL) [7,8,9].
Šia literatūros apžvalga siekiama susisteminti užsienio ir lietuvių autorių atliktus tyrimus ir kartu įvertinti 18F-FDG PET/KT tyrimo, metabolinių veiksnių prognostinę reikšmę naviko recidyvui, paciento išgyvenamumui ir įvardinti šių rodiklių svarbą gydytojo onkologo kasdieninėje praktikoje.
8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
8.1 Darbo uždaviniai
Apžvelgti ir įvertinti mokslinius straipsnius, kuriuose aprašoma galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos PET/KT metabolinių parametrų prognostinė reikšmė
8.2 Darbo uždaviniai
1. Pristatyti PET/KT tyrimo svarbą galvos ir kaklo navikų diagnostikai ir gydymui 2. Pristatyti PET/KT metabolinius parametrus
3. Įvertinti standartizuotos kaupimo vertės (Standardized uptake value SUV) įtaką pacientų išgyvenamumui
4. Įvertinti metabolinio naviko tūrio (Metabolic tumor volume MTV) įtaką pacientų išgyvenamumui 5. Įvertinti bendros židinio glikolizės (Total lesion glycolysis TLG) įtaką pacientų išgyvenamumui
9
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Galvos ir kaklo srities navikų paplitimas
Pasaulyje, priklausomai nuo šalies, susirgimai galvos ir kaklo navikais sudaro nuo 3 iki 5 % [2,11], tai užima šeštą-septintą vietą pagal paplitimą. Pasaulyje 2018 metais nustatyta apie 850 000 naujų GKSN atvejų, tuo tarpu Europoje – apie 150 000 atvejų [10]. Sergamumas galvos ir kaklo vėžiu Lietuvoje yra 12 atvejų 100 000 gyventojų. Mirtingumas nuo GKSN siekia apie 5 atvejus 100 000 gyventojų. Dažniausiai galvos ir kaklo vėžys diagnozuojamas burnos ertmėje 35 % ir gerklų srityje 28%. Gerklaryklėje ir burnaryklėje vėžiniai pakitimai aptinkami rečiau atitinkamai 15 % ir 14 %, o rečiausiai - seilių liaukose ir nosiaryklėje [9,10,12].
Remiantis įvairiais šaltiniais vyrų ir moterų santykis kinta nuo 3:1 iki 7:1. Didelę reikšmę galvos ir kaklo navikų patogenezėje turi alkoholio vartojimas ir rūkymas. Kai kurių sričių navikams,
burnaryklės ir gerklaryklės, svarbią reikšmę vaidina žmogaus papilomos virusas (ŽPV). Pastarasis reikšmingas naviko patogenezėje, tolimesniam gydymui ir naviko prognozei [13]. Nosiaryklės navikų išsivystymui ir eigai reikšmės turi Epštein-Baro virusas (EBV) [14].
9.2 Galvos ir kaklo srities navikų pacientų gydymo galimybės
9.2.1 Chirurginis gydymas
Visus GKSN pacientus rekomenduojam aptarti multidisciplininiame konsiliume, kuriame užtikrinamas pirminio naviko įvertinimas, funkcinės būklės vertinimas pagal ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Operacinio gydymo tikslas prailginti paciento išgyvenamumą ir maksimaliai išsaugoti paciento funkcinę būklę. Esant plokščialąstelinei karcinomai atliekamas vienos ar abiejų pusių sritinių kaklo limfmazgių pašalinimas, svarbus naviko stadijos patikslinimui ir užkirsti kelią naviko išplitimui limfogeniniu keliu. Norint pasiekti rezekcinį kraštą be navikinių ląstelių (R0) rekomenduojama riba aplink naviką siekia 5-10 mm, priklausomai nuo naviko lokalizacijos. Siekiant radikalios naviko rezekcijos ar esant perineuriniam plitimui, pašalinami motoriniai ir sensoriniai nervai, todėl sutrinka rijimas, kalba, jutimai veido ir kaklo srityse. Vis dažniau naudojamos peroralinės robotizuotos operacijos, kurios reikalauja specializuotos įrangos ir aukštos kvalifikacijos specialistų [4].
10 1 lentelė. ECOG skalė pacientų funkcinei būklei vertinti
Funkcinė būklė
Apibūdinimas
0 Aktyvus, nėra jokių veiklos apribojimų
1 Negali atlikti daug jėgų reikalaujančių darbų. Gali apsitarnauti ir dirbti lengvus darbus
2 Gali apsitarnauti, tačiau negali dirbti jokio darbo. Daugiau kaip pusę dienos aktyvus 3 Iš dalies apsitarnauja. Daugiau kaip pusę dienos praleidžia lovoje
4 Visiškai neįgalus, neapsitarnauja, prikaustytas prie lovos
9.2.2 Spindulinė terapija
Spindulinės terapijos (ST) principas paveikti, navikines ląsteles citotoksine jonizuojančia spinduliuote, ir tausoti aplinkines sveikas ląsteles. Būtina teisingai parinkti tinkamą gydymo suminę dozę, frakcijas ir atsižvelgti į ST gydymo žalą svarbiems aplinkiniams audiniams – seilių liaukoms, galvos ir nugaros smegenims [4]. Egzistuoja daugelis ST gydymo režimų, kurių pritaikymas priklauso nuo paciento funkcinės būklės, lokalizacijos, naviko atsako į gydymą. Pasitelkiant PET/KT duomenis yra sudaromas individualus 3D naviko ir patologinių limfmazgių vaizdas, kurio pagalba tiksliau nustatomos naviko infiltracijos ribos, įtraukiamos sritys į kurias plinta navikas [15]. Studijose lyginančiose spindulinės terapijos ir chemospindulinio gydymo naudą pastebėta, jog kompleksinio gydymo atveju pacientų prognozės ir išgyvenamumo rodikliai ilgesni [16].
9.2.3 Chemoterapija
Sisteminis chemoterapinis gydymas kiekvienam pacientui individualus – priklauso nuo naviko lokalizacijos, išplitimo, funkcinės būklės ir gydymo tikslų. Lokaliai išplitusiai ligai pirmo pasirinkimo gydymo metodas ST kartu su cisplatinos preparatais [16,21]. Chemoterapija gali būti adjuvantinė arba neoadjuvantinė. Pastaroji dažniausiai skiriama norint sumažinti naviko tūrį, tai pagerina galimo operacinio gydymo rezultatus. Nors ir atlikta daugybė tyrimų vertinti indukcinę chemoterapiją, išgyvenamumas ir prognozė išlieka panaši lyginant su įprastiniu chemospinduliniu gydymu. Naudojant didelių dozių cisplatinos indukcinę chemoterapiją pastebėti dažnesni toksiškumo atvejai [4].
11
9.3 Galvos ir kaklo navikų diagnostika naudojant pozitronų emisijos
tomografiją su kompiuterine tomografija
9.3.1 Kompiuterinė tomografija GKSN vertinime
Kompiuterinė tomografija (KT) – tai pagrindinis tyrimo metodas naudojamas ligai iš jos išplitimui įvertinti sergant galvos ir kaklo srities navikais. Dažniausiai tyrimas atliekamas naudojant intravenines kontrastines medžiagas. Dėl navikų savybės intensyviau kaupti kontrastinę medžiaga, tai pagerina tyrimo jautrumą ir specifiškumą, nes geriau įvertinamas naviko išplitimas į minkštuosius audinius [17]. Taip pat geriau vizualizuojamos anatominės struktūros ir gausus limfmazgių tinklas [18]. KT tyrimo metu patologiniais limfmazgiais laikomi: daugiau nei 10 mm dydžio arba su išreikšta centrine nekroze. Svarbu įvertinti ir limfmazgio forma bei kontrastinės medžiagos kaupimo intensyvumą [19].
2 lentelė. Limfmazgių aukštai ir vieta pagal Robinson ir kt. [16]
Aukštas Vieta Aušktas Vieta
Ia Pasmakriniai limfmazgiai VIa Priekiniai jungo limfmazgiai Ib Požandikauliniai limfmazgiai VIb Priešgerkliniai, prieš ir para
trachėjiniai limfmazgiai
II Viršutinė jungo grupė VII Priešstuburinių limfmazgių grupė III Vidurinė jungo grupė VIIA Užrykliniai limfmazgiai
IVa Apatinė jungo grupė VIIb Ylinės ataugos limfmazgiai IVb Vidiniai viršraktikauliniai
limfmazgiai VIII Seilių liaukų limfmazgių grupė
V Užpakalinė trikampio grupė IX Žandiniai veido limfmazgiai Va Viršutiniai užpakaliniai trikampio
limfmazgiai X
Užpakalinė kaukolės limfmazgių grupė
Vb Apatiniai užpakaliniai trikampio
limfmazgiai Xa Prie ir užausiniai limfmazgiai
Vc Šoniniai viršraktikauliniai
limfmazgiai Xb Pakaušiniai limfmazgiai
12 9.3.2 Pozitronų emisijos tomografija GKSN vertinime
Pozitronų emisijos tomografija (PET) – tai molekulinis tyrimas, naudojamas stebėti metaboliniams procesams žmogaus organizme. 18F-FDG PET/KT tyrimo metu naudojamas radioaktyvus izotopas 18F kartu su biologiškai aktyvia medžiaga - 2-deoksi-gliukoze. Vėžinėse ląstelėse 18F-FDG įsisavinimas intensyvesnis nei sveikose ląstelėse, dėl gliukozės GLUT nešiklių (Glucose-transporter family) pagausėjimo. Taip pat navikinėse ląstelėse randami mažesni kiekiai gliukozės-6-fosfatazės, kuri skaido 18F-FDG [19]. Dažniausiai naudojamas derinyje su KT, dėl anatominių orientyrų stokos ir papildomų duomenų apie naviko heterogeniškumą, kraujotaką ir ląstelių nekrozę [7,9,19].
1 pav. 2-deoxy-2-[18F] fluoro-D-gliukozės (FDG) molekulė
9.4 PET/KT metabolinių parametrų matavimai
Atliekant PET/KT dažniausiai vertinama standartizuota kaupimo vertė (SUV angl. standard uptake value), kuri parodo radioaktyvaus izotopo kaupimą navikiniame audinyje. Egzistuoja SUVmax, SUVmean
ir SUVpeak reikšmės, bet plačiausiai naudojamos SUV vertės: SUVmax – intensyviausia vieno vokselio
vertė, matuojama apibrėžtoje intereso zonoje ir SUVmean – vidutinė SUV vertė, vidutinė visų vokselių
reikšmė tūrio vienete [9, 22].
13
Matuojant MTV nustatomas metabolinis naviko aktyvumas. MTV reikšmė priklauso nuo 3 pasirinktų plokštumų vertinamų PET/KT tyrimo metu ir radioaktyvaus preparato kaupimo navikiniame audinyje, todėl matomas viso naviko tūrio metabolinis aktyvumas [23].
TLG skaičiuojama visą naviko tūrį padauginus iš SUVmean reikšmės. Kadangi gautas skaičius turi savyje MTV ir SUVmean reikšmes, manoma jog šis tiksliausiai apibūdina radioaktyvaus preparato kaupimą naviko pažeistose ląstelėse [7,12].
Vertinant SUV prognostinę ir predikcinę reikšmę, duomenys dvejopi. Tyrimų teigimu SUVmax vertės reikšmingos vertinant pacientų išgyvenamumą be ligos ir bendrą išgyvenamumą ir kai kuriais atvejais šie duomenys reikšmingi tolimesnio gydymo plano pasirinkimui. Tačiau yra dauguma tyrimų, kuriuose teigiama prognostinė SUV reikšmė nuvertinama ir tyrėjai rekomenduoja remtis išvestiniais parametrais – bendra židinio glikolize (TLG), metaboliniu naviko tūriu (MTV) [12,23,24]. Toliau atliekama literatūros analizė šia tema.
9.5 GKSN navikų vertinimas
18F-FDG PET/KT tyrimu gydymo veiksmingumą rekomenduojama vertinti po 3-6 mėnesių [4]. Tyrimas padeda išvengti iki 80 % kaklo limfmazgių šalinimo operacijų ir neturi neigiamos reikšmės pacientų bendram išgyvenamumui [39]. Atsakui į specifinį priešvėžinį gydymą vertinti taikomi standartizuoti kriterijai: RECIST (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijais vertinamas solidinių navikų atsakas į gydymą [6] ir PERCIST kriterijai (angl. Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors) tinkami vertinti gydymo atsaką naudojant PET duomenis [25,26].
14 3 lentelė. RECIST ir PERCIST kriterijų palyginimas
Atsakas į gydymą RECIST PERCIST
Visiškas
Visų židinių išnykimas, matuojant limfmazgius trumpąja ašimi < 10 mm
Nematomas metabolinis naviko aktyvumas
Dalinis ≥ 30 % sumažėjimas lyginant
su pirminiu naviku
SULpeak sumažėjimas
intensyviausioje kaupimo srityje
Progresuojanti liga
≥ 20 % pirminio naviko arba ≥ 5 mm absoliutus mažiausių naviko matmenų padidėjimas
> 30 % SULpeak padidėjimas arba > 75 % TLG padidėjimas arba nauji židiniai
Stabili liga Neatitinka minėtų kriterijų Neatitinka minėtų kriterijų Trumpiniai: SULpeak - standartinė kaupimo vertė koreguota pagal kūno svorį be riebalų, TGL – bendra židinio glikolizė.
9.6 Rizikos ir prognostiniai veiksniai sergant galvos ir kaklo vėžiu
Įvairių lokalizacijų navikai turi panašius prognostinius veiksnius. Svarbi naviko išplitimo stadija nustatoma pagal TNM klasifikaciją, kurią sudaro naviko dydis, išplitimas į limfmazgius, tolimosios metastazės. Histologiškai svarbi naviko morfologija, diferenciacijos laipsnis. Gretutinės ligos, vyresnis amžius, prasta funkcinė būklė blogina gydymo išeitis [1,4]. Moksliniuose tyrimuose nagrinėjamas įvairių prognostinių faktorių pritaikymas klinikinėje praktikoje 4 lentelė.
GKSN - tai heterogeniška navikų grupė. Priklausomai nuo ligos lokalizacijos, rizikos ir prognostiniai veiksniai gali skirtis. ŽPV p16 tipas susijęs su burnaryklės navikų atsiradimu. Šie pacientai geriau atsako į gydymą, jų išgyvenamumas ilgesnis [11]. Rūkymas ir alkoholio vartojamas laikomi pagrindiniais rizikos veiksniais GKSN plokščialąstelinei karcinomai atsirasti [13,27].
15 4 lentelė. Prognostiniai GKSN faktoriai
Prognostiniai faktoriai Susiję su naviku Susiję su pacientu
Dažniausiai taikomi klinikinėje praktikoje
TNM stadija, naviko plitimas už kapsulės ribų, rezekcinis kraštas be navikinių ląstelių, ŽPV p16 infekcija
Funkcinė būklė pagal ECOG, žalingi įpročiai, amžius, ligotumas
Papildomi, klinikinis pritaikymas apribotas, nėra tikslių
rekomendacijų
VEGF ir EGFR receptorių ekspresija, TP53 mutacija, EBV, hipoksijos vertinimas
Gyvenimo kokybės vertinimo klausimynai
Trumpiniai: EBV - Epštein-Baro virusas, ECOG – skalė funkcinei būklei vertinti, EGFR – žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius, VEGF – kraujagyslių endotelio augimo faktorius, TP53 – naviko supresorius, ŽPV – žmogaus papilomos virusas.
16
10. TYRIMO METODAI
10.1 Paieškos metodai
Mokslinės literatūros apžvalga, jos planavimas ir duomenų atranka bei analizė buvo rengiama remiantis PRISMA atrankos sistemos principais (angl. Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses). Prieš atliekant analizę, paruoštas publikacijų ir duomenų rinkimo protokolas, pagal kurį buvo surasti ir analizuojami moksliniai straipsniai apie galvos ir kaklo srities plokščialąstelinės karcinomos PET/KT metabolinių parametrų prognostinę reikšmę. Paieškai pasirinkta internetinė bibliografinė medicinos duomenų bazė „PubMed” (MEDLINE). Straipsnių publikavimo data nuo 2010 m. 04 mėn. 14 d. iki 2020 m. 09 mėn. 14d. – straipsniai nesenesni nei 10 metų. Naudoti šie raktiniai žodžiai ar jų deriniai anglų kalba: head and neck squamous cell tumours, prognostic and predictive values of metabolic parameters of PET/CT, standardized uptake value, metabolic tumour volume, total lesion glycolysis predictive value. Paieškos metu pritaikyti kriterijai: 10 years, humans, English, adult. Paskutinė straipsnių paieška atlikta: 2020m. 04 mėn. 14 d.
10.2 Straipsnių įtraukimo į sisteminę literatūros apžvalgą kriterijai
• Į mokslinės literatūros sisteminę analizę įtraukti paskutinių 10 metų senumo moksliniai straipsniai apie PET/KT metabolinių parametrų prognostinę reikšmę GKSN sergantiems pacientams.
• Vertinti PET/KT metaboliniai parametrai: standartizuota kaupimo vertė (Standardized uptake value SUV), metabolinio naviko tūris (Metabolic tumor volume MTV), bendra židinio glikolizė (Total lesion glycolysis TLG).
• Straipsniuose aprašomi tiriamieji yra suaugusieji, kurių amžius > 18 metų, sergantys galvos ir kaklo vėžiu.
• Straipsniuose pateikiami atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai, klinikiniai atvejai, neatsitiktinių imčių tyrimai.
• Straipsniai parašyti anglų kalba. • Tyrimo vieta: visos pasaulio šalys.
17 10.3 Straipsnių atmetimo kriterijai
• Tyrimai parašyti ne anglų kalba. • Tyrimai senesni nei 10 metų.
• Tyrimai savo turiniu neatitinkantys nagrinėjamos temos. • Straipsniuose nurodomas tyrimo objektas yra ne žmogus. • Straipsniuose aprašyti tiriamieji yra jaunesni nei 18 metų.
• Straipsniai neturi atviros prieigos iš LSMU bibliotekos kompiuterių tinklo. • Sisteminės literatūros apžvalgos.
• Vieno atvejo analizės. • Dublikatai.
10.4 Duomenų rinkimas ir tvarkymas
• Bendra informacija: pavadinimas, autoriai, publikacijos metai, šalis.
• Studijų charakteristika: tipas, trukmė, pacientų stebėjimo laikotarpis, gydymo būdas.
• Studijų dalyvių charakteristikos: dalyvių skaičius, vyrų ir moterų dalis, naviko lokalizacija, taikyti navikų gydymo būdai.
• Tiriami bent vienas arba visi rodikliai: SUV reikšmės, MTV, TLG, bendras išgyvenamumas, laikas iki ligos atsinaujinimo.
10.5 Straipsnių atrinkimo procesas
Elektroninėje „Pubmed” (MEDLINE) duomenų bazėje, naudojant minėtus raktinius žodžius ir jų derinius, iš viso identifikuoti 372 straipsniai (žr. 3 pav.). Tuomet atmesti: 108 straipsniai kaip
dublikatai; 47 straipsniai, kurie buvo senesni nei 10 metų; 18 straipsnių, kurie parašyti
ne anglų kalba. Perskaičius likusias 199 publikacijas, įvertinta: autoriai, pavadinimas ir santrauka ir atmesta 63 straipsniai. Atlikta kiekvieno likusio straipsnio viso teksto analizė ir
atmestas dar 125 straipsniai, remiantis atmetimo kriterijais: negauta prieiga iš LSMU kompiuterių tinklo 102 straipsniams, literatūros apžvalgos ar sisteminės literatūros apžvalgos 23 straipsniai. Galiausiai į literatūros apžvalgą įtraukta 11 straipsnių.
18 3 pav. Straipsnių atrankos schema remiantis PRISMA rekomendacijomis [40]
Paieška Pubmed duomenų bazėje, naudojant raktinius žodžius n = 372
Atmesti straipsniai naudojant filtrus n = 199
Straipsnių analizė pagal autorių pavadinimą ir santrauką n = 136
Antrinė analizė perskaičius straipsnius n = 11
Straipsniai įtraukti į literatūros apžvalgą n = 11
Atmesti atlikus pavadinimo ir santraukos analizę n = 63 Dublikatai, senesni nei 10 metų, straipsniai ne anglų kalba n = 173
Negauta prieiga, literatūros apžvalgos arba sisteminės apžvalgos
19
11. REZULTATAI
5 lentelė. Pagrindinės mokslinių straipsnių charakteristikos
Eil. Nr.
Autorius (-iai), metai
Tyrimo tipas
Imtis Trukmė Lokalizacija, stadija TNM
1 Krishna C. Alluri ir
kt., 2014 [28] Retrospektyvus 70
2004 -2011
Burnaryklės navikai, ŽPV+, III-IV St.
2 Karen P. Chu ir kt.,
2012 [29] Retrospektyvus 51
2006 -2009
Gerklų, nosiaryklės, gerklaryklės ir burnaryklės navikai, I-IV St.
3 Elizabeth H. Dibble ir kt., 2012 [30] Retrospektyvus 45 2007 -2009 Burnos ir burnaryklės plokščialąstelinė karcinoma, I-IV St. 4 Jielin Yu ir kt., 2013 [31] Retrospektyvus 28 2010 - 2011 Histologiškai patvirtinta plokščialąstelinė karcinoma, galvos ir kaklo srityje, III-IV St. 5 Myo Min ir kt., 2016
[32] Retrospektyvus 100
2009 - 2015
Galvos ir kaklo srities navikai, II-IV St. 6 Atsushi Hanamoto ir kt., 2014 [33] Prospektyvinis 118 2007 -2012 Nosiaryklės, gerklaryklės ir burnaryklės navikai, II-IV St.
7 Hans-Jonas Meyer ir kt., 2018 [34] Prospektyvinis 34 2013 -2015 Tonzilių, nosiaryklės, gerklaryklės ir burnaryklės navikai, stadijos nenurodytos. 8 Myo Min ir kt., 2015
[35] Retrospektyvus 72
2009 -2014
Burnos ertmės, nosiaryklės, burnaryklės navikai, II-IV St. 9 Vasavi Paidpally ir
kt., 2014 [36] Retrospektyvus 34
2004 -2012
Galvos ir kaklo srities navikai, II-IV St.
10 Kenichiro Yabuki ir
kt., 2015 [37] Prospektyvinis 118
2005 -2012
Gerklų navikai, II-IV St.
11 A.Tuba Kendi ir kt.,
2015 [38] Retrospektyvus 36
2010 -2013
Galvos ir kaklo srities navikai, stadijos nenurodytos
20 11.1 Moksliniuose straipsniuose pateikiama rezultatų analizė
Alluri ir bendraautorių [28] tyrime dalyvavo 70 pacientų, su burnaryklės navikais, kuriems nustatytas žmogaus papilomos virusas (ŽPV). Pagal TNM klasifikaciją ligoniai atitiko III-IV stadijas. Daugumai pacientų taikytas chemospindulinis gydymas 75,7 %. Tyrimo tikslas buvo įvertinti prognostinius 18F-FDG PET/KT parametrus GKSN pacientų su ŽPV infekcija tarpe, esant pažengusios ligos stadijoms. Tirti parametrai standartinė kaupimo vertė (SUV), metabolinis naviko tūris (MTV), bendra židinio glikolizė (TGL). Naudota Cox regresinė analizė bendram išgyvenamumui (OS) ir išgyvenamumui be nepageidaujamų įvykių (EFS) – ligos atsinaujinimo arba mirties įvertinimui. Atliekant regresinę analizę nustatyta, kad bendras MTV (šansų santykis (ŠS), 1,02; p = 0,008), pirminio naviko MTV (ŠS, 1,02; p = 0,024), kaklo limfmazgių MTV (ŠS, 1,03; p = 0,006), turi statistiškai reikšmingą ryši su EFS, ko nebuvo nustatyta vertinant SUV ir TLG reikšmes, pirminio naviko vietoje ar sritiniuose limfmazgiuose. Tyrėjai padarė išvadą, kad pirminio naviko, sritinių limfmazgių ir bendras MTV galimai turi prognostinę vertę OS ir EFS pacientams sergantiems burnaryklės navikais su ŽPV infekcija.
Chu ir bendraautorių [29] tyrime dalyvavo 51 pacientas, kuriems nustatyti gerklų, nosiaryklės, gerklaryklės ir burnaryklės navikai, I-IV st. Visiems pacientams atlikti du 18F‐FDG PET/KT tyrimai - pirmas ligos stadijai įvertinti; antras spindulinės terapijos planavimui, laiko mediana tarp tyrimų 3 savaitės (intervalas, 6 dienos - 10,7 savaičių). Atlikta statistinė analizė ligos progresavimui ir bendram išgyvenamumui įvertinti, taikant Cox regresinę analizę. Vertinta MTV ir SUV rodikliai pirminiame navike ir sritiniuose limfmazgiuose. Nustatyta jog, pirminio naviko MTV yra tikslesnis prognostinis rodiklis nei SUV ar limfmazgių MTV. Stebėta, jog pirminio naviko MTV didėjimas 1 cm3 per savaitę buvo susijęs su padidėjusia rizika ligai progresuoti 194 % (p = 0,009), rizika mirti nuo vėžio 143 % (p = 0,004). Tačiau tyrėjų teigimu metabolinių parametrų kintamumas gali būti interpretuotas kaip klaidinga ligos remisija ar recidyvas, nes tų pačių pacientų 18F‐FDG PET/KT tyrimo duomenys, be specifinio gydymo, skirtingu ligos laikotarpiu, kinta. Pacientų sekimo mediana 17,5 mėnesio. Nustatyta, kad 51 proc. atvejų stebėtas SUVmax (vidurkis -0,1 cm3/savaitę) ir MTV (vidurkis -0,3 cm3/savaitę) sumažėjimas. Nepaisant šio sumažėjimo, pirminio naviko MTV kitimo greitis yra ligos progreso (santykinė rizika (SR) 2,94; p=0,01) ir bendro išgyvenamumo (SR 1,85; p=0,03) rizikos veiksnys. Dibble ir bendraautorių [30] tyrime dalyvavo 45 asmenys su histologiškai patvirtintais burnos ir burnaryklės navikais. Daugumai pacientų atlikta naviko rezekcija (55,5 %), kitiems taikytas spindulinis gydymas ar chemoterapija derinyje ar atskirai 33,2 %, o 11,3 % netaikytas joks gydymas. Tyrimo tikslas buvo įvertinti ar MTV ir TLG atliekant 18F‐FDG PET/KT tyrimą suteikia prognostinės informacijos. Naudoti išgyvenamumo analizės metodai Kaplan-Meier, Cox regresija. Nustatyta, kad MTV santykinė
21 rizika (SR 1,06; p = 0,006) ir ir TLG (SR 1,00; p = 0,02) - vieninteliai statistiškai reikšmingi ir susiję su OS ir EFS. Esant didesnėms reikšmėms nei MTV 7,7 cm3 ir TLG 55 g atitinkamai (p = 0,04) ir (p = 0,08), pacientų bendras išgyvenamumas buvo trumpesnis. Tyrėjų teigimu MTV ir TLG turi potencialą kaip prognostiniai veiksniai išgyvenamumui, ligos stadijos nustatymui ir išeitims numatyti, pacientams su burnos ir burnaryklės navikais.
Jielin Yu ir bendraautorių [31] tyrime retrospektyviai išnagrinėti 28 atvejai, su histologiškai patvirtinta plokščialąsteline karcinoma, galvos ir kaklo srityje, III-IV st. Pacientams taikyta indukcinė chemoterapija po 3 savaičių tęsta chemoterapija su radioterapija. Taikyti statistiniai metodai: Pearson koreliacija, Bland–Altman analizė ir kita. Šis tyrimas parodė reikšmingą MTV ir TLG padidėjimą (p< 0,05) ligoniams, kuriems buvo ligos recidyvas stebint juos po indukcinės chemoterapijos. Pacientai vidutiniškai stebėti 11 mėnesių ir nustatyta, kad MTV arba TLG sumažėjimas atitinkamai 42 % (jautrumas 67 % ir specifiškumas 90 %) ir 55 % (jautrumas 62,5 % ir specifiškumas 90 %), prieš ir po indukcinės chemoterapijos, prognozuoja ilgesnį bendrą išgyvenamumą ir išgyvenamumą be ligos pacientams, su vėlyva ligos stadija.
Myo Min ir bendraautorių [32] tyrime dalyvavo 100 pacientų, kuriems nustatyti įvairių ligos stadijų burnos ertmės navikai (II-IV St.). Tyrimo tikslas - įvertinti 18F‐FDG PET/KT prognostinius rodiklius prieš spindulinį gydymą ir gydymo metu. Stebėjimo metu vertinti rodikliai SUV, MTV ir TLG 24 mėnesių laikotarpyje, kartojant 18F‐FDG PET/KT kas 1-3 mėnesius. Taikant Kaplan-Meier, Cox regresinę analizę ir kitus statistinius metodus, nustatyta, jog esant mažesnėms reikšmėms nei: SUVmax = 11,45 g/mL, MTV = 21,95 cm3 ir TLG = 91,75 g pacientai turėjo geresnes onkologines išeitis – ilgesnis OS ir EFS. Padaryta prielaida, jog visi tirti metaboliniai parametrai prieš spindulinį gydymą ar jo metu, turi prognostinę reikšmę (p < 0,05) šiai onkologinių pacientų grupei. Prognostiniai rodikliai tikslesni kartu naudojant 18F‐FDG PET/KT duomenis gautus prieš ir ST atlikimo metu.
Hanamoto ir bendraautoriai [33] atliko prospektyvinį tyrimą su 118 pacientų, kurie sirgo nosiaryklės, gerklaryklės ir burnaryklės navikais, II-IV st. Visiems ligoniams taikytas chemospindulinis gydymas. Atlikta 18F‐FDG PET/KT prieš ir po gydymo. Metaboliniai rodikliai statistiškai vertinti naudojant Wilcoxon testą, Cox regresinė analizė ir kitus metodus. Atlikus daugiamatę analizę nustatyta, kad MTV > 25 ml ir TLG >144,8 g (ŠS -13,4; 95 % pasikliautinasis intervalas (PI), 2,5-72,9; p = 0,003) lyginant su mažesnių reikšmių MTV ir TLG (ŠS – 12,8; 95 proc. PI, 2,4 - 67,9; p = 0,003) yra nepriklausomi statistiškai reikšmingi veiksniai susiję su nepilnu atsaku į gydymą. Nustatyta, jog atliekant 18F‐FDG PET/KT prieš gydymą, tūriu pagrįsti rodikliai, MTV ir TGL, yra nepriklausomi prognostiniai veiksniai susiję su bendru išgyvenamumu ir trukme gerklaryklės srities navikams, tačiau nesusiję su nosiaryklės ir burnaryklės srities navikais.
22
Meyer ir bendraautoriai [34] atliko prospektyvinį tyrimą. Tirti 34 pacientai, lyginti histologiniai ir 18F‐FDG PET/KT parametrai, bandyta išsiaiškinti ar šie duomenys gali tarnauti kaip biožymenys GKSN pacientų tarpe. Rasti reikšmingi skirtumai tarp T1/2 ir T3/4 navikų metabolinių parametrų: SUVmax (T1/2 - 10,79 ± 4,13, o T3/4 – 17,93 ± 5,89, p = 0,007), SUVmean (T1/2 – 6,39 ± 2,48; o T3/4 – 9,81 ± 4,49, p = 0,01), SUVmin (T1/2 – 4,09 ± 1,57 , o T3/4 - 6,34 ± 2,59, p = 0,03), MTV (T1/2 – 9, 50 ± 7,92 , o T3/4 – 20,36 ± 13,30, p = 0,02), TLG (T1/2 – 55,97 ± 39,09 , o T3/4 - 212,3 ± 186,3, p = 0,002). SUVmax, SUVmean, SUVmin, TLG ir MTV statistiškai reikšmingai didesni T3/4 nei T1/2 navikuose vertinant GKSN pacientus, sergančius plokščialąsteline karcinoma.
Myo Min ir bendraautorių [35] tyrime prospektyviai vertinti 18F-FDG PET/KT tyrimai trečią spindulinio gydymo savaitę. Bandyta įvertinti tyrimo prognostinę reikšmę naujai diagnozuotiems, lokaliai išplitusiems galvos ir kaklo srities navikams su histologiškai nustatytu plokščialąstelinės karcinomos tipu. Atliekant analizę nustatyta, jog esant mažesnėms reikšmėms nei: SUVmax = 4,25 g/mL, MTV = 3,3 cm3, TLG = 9,4 g regioniniuose limfmazgiuose, ir SUVmax = 4,05 g/mL, MTV = 1,85 cm3, TLG = 7,95 g pirminio naviko vietoje, 2 metų išgyvenamumas ir laikotarpis iki ligos atsinaujinimo ilgesnis. TLG įvardintas kaip tiksliausias rodiklis, turintis geriausią prognostinę reikšmę onkologinėms išeitims.
Paidpally ir bendraautorių [36] tyrime duomenys surinkti retrospektyviai iš ligoninės archyvų. Tirti pacientai su GKSN recidyvuojančia ligos eiga po chemospindulinio gydymo. Atrinkti 34 pacientai, kuriems histologiškai verifikuotas ligos recidyvas trijų metų laikotarpyje po užbaigto specifinio gydymo. 23 (67,6 %) pacientams liga atsinaujino pirminio naviko srityje, 16 (47,1 %) nustatytas atkrytis sritiniuose limfmazgiuose ir 15 (44,1 %) nustatytos tolimosios. Atlikus daugiamatę analizę bendras MTV nustatytas kaip nepriklausomas statistiškai reikšmingas veiksnys bendram išgyvenamumui atsižvelgiant į amžių, lytį, atkryčio vietą ir stadiją, ŽPV būklę, metastazių SUVmax ir SUVpeak vertes. Nustatyta bendro MTV slenkstinė vertė bendram išgyvenamumui - 16,8 ml su 55,6 % jautrumu ir 87,5% specifiškumu. Įvertinus Kaplan-Meier išgyvenamumo kreives (4 pav.) stebėtas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas pacientų, kurių bendras MTV < 16,8 ml (p=0,01)
23 4 pav. Kaplan-Meier išgyvenamumo kreivės, vertinant metabolinį naviko tūrį Paidpally ir kt. [36]
Taip pat šios studijos metu nustyta, kad ŽPV teigiamų pacientų bendras išgyvenamumas geresnis, negu ŽPV neigiamų (p = 0,03). Ligonių, kuriems histologiškai patvirtintas galvos-kaklo naviko atkrytis po chemospindulinio gydymo, bendram išgyvenamumui prognozuoti gali būti naudojami veiksniai - bendras MTV ir ŽPV būklė.
Yabuki ir bendraautoriai [37] prospektyviame 118 asmenų tyrime atliko analizę, kurios metu tirta MTV reikšmė taikant radioterapiją ar chemospindulinį gydymą sergantiems gerklų karcinoma. Tyrime nustatyta MTV slenkstinė reikšmė 4,9 cm3. Atlikus vienmatę analizę nustatyta, kad pacientų, kurių MTV > 4,9 cm3 laikas be ligos (DFS) (p < 0,001) ir bendras išgyvenamumas (OS) (p = 0,001) buvo statistiškai reikšmingai trumpesni. Gerklų naviko anatominė sritis (p = 0,01), T būklė (p < 0,001), išplitimas limfmazgiuose (p < 0,001) ir klinikinė stadija (p < 0,001) taip pat statistiškai reikšmingai įtakojo DFS. Atlikus daugiamatę analizę nustatyta, kad MTV (p = 0,001) ir klinikinė stadija (p = 0,034) yra nepriklausomi statistiškai reikšmingi prognostiniai veiksniai įtakojantys DFS. Taigi, pirminio naviko MTV yra reikšmingas prognostinis veiksnys nustatant laikotarpį be ligos, pacientams su gerklų navikais gydytiems spinduline terapija ar chemospinduliniu gydymu. Kartu tyrime svarstoma, jog MTV reikšmingas stebėjimui ir tolimesnio gydymo planavimui.
Kendi ir bendraautoriai [38] atliko tyrimą su 36 pacientais, kuriems nustatyta burnos ertmės plokščialąstelinė karcinoma ir atliktas PET/KT tyrimas ligos stadijai nustatyti. Studijos metu tirtas ryšys tarp PET/KT parametrų ir patologinių tyrimų duomenų, siekiant nustatyti potencialius prognostinius PET/KT ir KT tyrimų parametrus. (SUVmax, SUVmean, SUVpeak, MTV, TLG, standartizuotas metabolinis aktyvumas (SAM) ir normalizuota-standartizuotas metabolinis aktyvumas (N SAM)). Atlikus daugiamatę analizę nustatyta, kad pacientams, kurių yra didelės reikšmės (>= mediana) naviko SUVmax (Šansų santykis (ŠS) 6,3); SUVmean (ŠS 6,3); MTV (ŠS 19,0); TLG (ŠS 19,0); SAM (ŠS 11,7) ir N SAM
24 (ŠS 19) buvo nustatytos vėlesnės T naviko stadijos (p < 0,05), tačiau ryšio su OS ar EFS nenustatyta. Tyrėjai teigia, jog 18F-FDG PET/KT metaboliniai rodikliai reikšmingai didesni T3/4 nei T1/2 navikuose, tačiau nenuspėja klinikinių paciento išeičių.
6 lentelė. Gydymo ir statistinės analizės būdai Eiles
Nr. Autoriai Gydymo būdas
Stebėjimo trukmė, vidurkis, mėn. 1 Krishna C. Alluri ir kt. ST + CH ; O + ST + CH; ST + CH +
O; ST; negydyti 26
2 Karen P. Chu ir kt. Negavę jokio gydymo tarp tyrimų 17,5 3 Elizabeth H. Dibble ir kt. O; ST + CH ; ST; CH; negydyti 12
4 Jielin Yu ir kt. ST + CH 11
5 Myo Min ir kt. ST + CH 24
6 Atsushi Hanamoto ir kt. ST + CH 24
7 Hans-Jonas Meyer ir kt. Nenurodyta 24
8 Myo Min ir kt. ST + CH 25
9 Vasavi Paidpally ir kt. ST + CH 27
10 Kenichiro Yabuki ir kt. ST + CH 36
11 A.Tuba Kendi ir kt. ST + CH 24
25
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Galvos ir kaklo srities navikai (GKSN) savo dažniu užima svarbią vietą piktybinių navikų tarpe. Šių navikų atsiradimas priklauso nuo daugelio rizikos veiksnių; socioekonominių - rūkymo, alkoholio vartojimo, virusinių infekcijų - ŽPV infekcija svarbi burnaryklės vėžio patogenezėje, EBV – nosiaryklės vėžio patogenezėje [2,14,28]. Nėra rasta patikimų metodų ankstyvai šios srities navikų diagnostikai, simptomai gali pasireikšti vėlyvose ligos stadijose ir tai blogina pacientų ligos išeitis. Gretutinės patologijos ar prasta funkcinė būklė, blogina šių pacientų išgyvenamumo rodiklius [2,4].
Dėl sudėtingos anatominės struktūros, GKSN reikalauja ypatingo dėmesio, vertinant pirminio naviko struktūras, gretutinių audinių peraugimą, išplitimą į sritinius limfmazgius, tolimąsias metastazes[4]. Ligai diagnozuoti pasitelkiami įvairiausi vaizdiniai stebėjimo būdai: KT, PET, MRT. Nepriklausomai nuo pasirinkto gydymo būdo, kombinuotas 18F-FDG PET/KT išlieka specifiškiausias ir jautriausias, tyrimas GKSN diagnostikoje, stebėjime ir 3D gydymo planavime [4,5,15]. Hohenstein ir kt. sisteminėje apžvalgoje nustatyta, jog naudojant PET/KT ligos gydymo stebėjimui įvertinti, išvengiama 80 % naviko restadijavimo operacijų ir tai nekeičia pacientų ligos išeičių [39].
Kombinuotame PET/KT tyrime paciento ligos nustatymui ir tolimesniam stebėjimui taikomi įvairūs metaboliniai parametrai, kurių reikšmė analizuojama daugelyje tyrimų. Dažniausiai vertinama standartizuota kaupimo vertė (SUV), kuri parodo radioaktyvaus izotopo kaupimą navikiniame audinyje ir jos išvestiniai parametrai. MTV reikšmė priklausanti nuo 3 pasirinktų plokštumų vertinamų PET/KT tyrimo metu ir radioaktyvaus preparato kaupimo navikiniame audinyje - matomas viso naviko tūrio metabolinis aktyvumas, TLG skaičiuojama visą naviko tūrį padauginus iš SUVmean reikšmės. manoma jog TLG tiksliausiai apibūdina radioaktyvaus preparato kaupimą naviko pažeistose ląstelėse [7,12]. Atliekant šią sisteminę literatūros apžvalgą daugiausiai rasta straipsnių vertinančių MTV ir TLG prognostinę reikšmę GKSN pacientams ir mažiau nei pusė straipsnių pripažįsta SUV rodiklių naudą. Vertinant gerklų, nosiaryklės, gerklaryklės ir burnaryklės navikus, nustatyta, jog MTV didėjimas susijęs su aukštesne rizika ligos atsinaujinimui 194 % ar rizika mirti nuo vėžio 143 % [29]. MTV arba TLG sumažėjimas prieš ir po indukcinės chemoterapijos, prognozuoja ilgesnį bendrą trumpojo laikotarpio išgyvenamumą ir išgyvenamumą be ligos pacientams su vėlyva ligos stadija [31]. Atsushi Hanamoto ir kt. tyrime navikai su aukštomis MTV ir TLG vertėmis turėjo labai padidėjusią riziką naviko recidyvui[33].
Kelios studijos nustatė ribines metabolinių rodiklių reikšmes, kurias peržengus bendras išgyvenamumas, laikas be ligos būna ilgesni [30,32,35,37]. Elizabeth H. Dibble ir bendraautoriai. [30] teigia esant didesnėms reikšmėms nei MTV 7,7 cm3 ir TLG 55 g atitinkamai (p = 0,04) ir (p = 0,08), pacientų bendras išgyvenamumas buvo trumpesnis. Myo Min ir bendraautoriai [32] tyrime esant mažesnėms reikšmėms nei: SUVmax = 11,45 g/mL, MTV = 21,95 cm3 ir TLG = 91,75 g pacientai turėjo
26 geresnes onkologines išeitis – ilgesnis OS ir EFS. Atlikus analizę Myo Min ir bendraautoriai [35] nustatė, jog esant mažesnėms reikšmėms nei: SUVmax = 4,25 g/mL, MTV = 3,3 cm3, TLG = 9,4 g sritiniuose limfmazgiuose, ir SUVmax = 4,05 g/mL, MTV = 1,85 cm3, TLG = 7,95 g pirminio naviko vietoje, 2 metų išgyvenamumas ir laikotarpis iki ligos atsinaujinimo ilgesnis. Kenichiro Yabuki ir bendraautoriai [37] tyrime nustatė, jog pacientų su MTV > 4,9 cm3 3 metų išgyvenamumas buvo trumpesnis.
Taip pat rastas metabolinių parametrų ryšys su jau žinomais prognostiniais faktoriais naviko T stadija, ŽVP infekcija. Tyrimai parodė, jog bendras MTV, pirminio naviko MTV, kaklo limfmazgių MTV, turi statistiškai reikšmingą ryšį su OS ir EFS pacientų, sergančių burnaryklės navikais su ŽPV+ infekcija [28, 36]. SUVmax, SUVmean, SUVmin, TLG ir MTV didesni T3/4 nei T1/2 navikuose vertinant GKSN pacientus, sergančius plokščialąsteline karcinoma [34]. Kitoje studijoje esant didesnėms SUVmean, MTV, TLG, buvo nustatytos vėlesnės T naviko stadijos (p < 0,05), tačiau ryšio su OS ar EFS nenustatyta [38].
Pagrindiniai šios sisteminės literatūros apžvalgos trūkumai:
Didelei straipsnių daliai prieiga apribota, mažos tiriamųjų imtys, dauguma tyrimų atlikti renkant retrospektyvius duomenis, nagrinėjamos įvairios lokalizacijos GKSN, ligos stadijos nevienodos, skirtinga ligonių gydymo metodika ir stebėjimo trukmė, ne visos studijos lygina populiariausius PET/KT parametrus.
27
13. IŠVADOS
1. PET/KT specifiškiausias ir jautriausias, tyrimas GKSN diagnostikoje, gydymo stebėjime ir planavime.
2. 18F-FDG PET/KT metaboliniai parametrai daugelio nagrinėtų tyrimų teigimu gali būti naudingi vertinti bendrą išgyvenamumą ir laiką be ligos, prieš pasirenkant specifinį gydymą ir jo metu. Tačiau negalima tiksliai įvardinti ribinių SUV, MTV ir TGL reikšmių, dėl tyrimų heterogeniškumo –reikalingos tolimesnės studijos.
3. Mažiausiai duomenų rasta dėl SUV prognostinės reikšmės. Tyrimų teigimu SUV vertės svarbios vertinant bendrą pacientų išgyvenamumą, tačiau reikalingos didesnės studijos su homogeniškomis pacientų imtimis.
4. Dažniausiai nagrinėjamas sisteminėje literatūros analizėje – MTV. Daugelyje tyrimų nustatyta, jog esant mažesnėms MTV reikšmėms laikas be ligos ir bendras išgyvenamumas ilgesnis. Vertinamas kaip perspektyviausias prognostinis žymuo.
5. Vertinant pirminio naviko ir limfmazgių TGL - laikas be ligos ir bendras išgyvenamumas esant mažesnėms TLG reikšmėms ilgesni, tačiau ribinės reikšmės išlieka neaiškios. Kai kurių tyrimų teigimu, šis išvestinis rodiklis vertinimas kaip specifiškiausias, nes vertinamas visas naviko tūris kartu su SUVmean reikšmėmis. Reikalingos tolimesnės studijos su didesnėmis pacientų imtimis.
28
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Atliekant 18F-FDG PET/KT rekomenduojama vertinti visus metabolinius parametrus prieš ir 12 savaičių po pasirinkto specifinio gydymo, sudaryti duomenų bazes ir atlikti analizes, siekiant nustatyti parametrų ribines reikšmes ir jų įtaką ligos eigai ir išeitims.
2. Vertinant metabolinių parametrų prognostinę reikšmę GKSN ligoniams, reikalinga sudaryti homogeniškas pacientų grupes pagal naviko lokalizaciją, ligos stadiją, rizikos veiksnius, taikytus gydymo metodus.
3. Tyrimų duomenų tolimesnei analizei ir palyginimui rekomenduojama naudoti pirminio naviko ir limfmazgių SUV, MTV ir TLG reikšmes, atlikti daugiamates analizes, kurios padėtų prognozuoti pacientų bendrą išgyvenamumą ir laikotarpį be ligos recidyvo.
29
15. LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C, editors. TNM classification of malignant tumours. John Wiley & Sons; 2017 Jan 17..
2. Marur S, Forastiere AA. Head and neck cancer: changing epidemiology, diagnosis, and treatment. InMayo Clinic Proceedings 2008 Apr 1 (Vol. 83, No. 4, pp. 489-501). Elsevier. 3. Statistinių duomenų apie mirties priežastis paieškos priemonė - Higienos institutas [elektroninis
išteklius]. [žiūrėta 2020 Saus 6]. Prieiga per internetą: http://www.hi.lt/lt/paieskos_priemone.html
4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: head and neck cancers. Fort Washington, PA, nd. 2020.
5. Castaldi P, Leccisotti L, Bussu F, Micciche F, Rufini V. Role of 18F-FDG PET-CT in head and neck squamous cell carcinoma. Acta Otorhinolaryngologica Italica. 2013 Feb;33(1):1
6. Padhani AR, Ollivier L. The RECIST criteria: implications for diagnostic radiologists. The British journal of radiology. 2001 Nov;74(887):983-6.
7. Akagunduz OO, Savas R, Yalman D, Kocacelebi K, Esassolak M. Can adaptive threshold-based metabolic tumor volume (MTV) and lean body mass corrected standard uptake value (SUL) predict prognosis in head and neck cancer patients treated with definitive radiotherapy/chemoradiotherapy?. Nuclear medicine and biology. 2015 Nov 1;42(11):899-904. 8. Paone G, Martucci F, Espeli V, Ceriani L, Treglia G, Ruberto T, Richetti A, Piantanida R, Giovanella L. 18F-FDG-PET/CT Imaging in Advanced Glottic Cancer: A Tool for Clinical Decision in Comparison with Conventional Imaging. Contrast media & molecular imaging. 2019;2019.
9. Šedienė S, Kulakienė I, Rudžianskas V, Ambrazienė R. The Role of 18-Fluoro-2-Deoxy-Glucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography as Response and Prognosis Predictive Factor of Concurrent Chemoradiotherapy after Induction Chemotherapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Prospective Study. Medicina. 2018 May;54(2):31
10. Cancer IAfRo. Head and Neck cancer mortality Europe database. World health organization Cancer Mortality Database 2018. [elektroninis išteklius]. [žiūrėta 2020 Saus 12]. Prieiga per internetą: https://gco.iarc.fr/
11. Cancer of the Oral Cavity and Pharynx - Cancer Stat Facts [elektroninis išteklius]. [žiūrėta 2020 Vas 2]. (SEER). Prieiga per internetą: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/oralcav.html
12. Rudžianskas V, Korobeinikova E, Rudžianskienė M, Jaselskė E, Adlienė D, Šedienė S, Kulakienė I, Padervinskis E, Jurkienė N, Juozaitytė E. Use of 18F-FDG PET/CT imaging for
30 radiotherapy target volume delineation after induction chemotherapy and for prognosis of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Medicina. 2018 Dec;54(6):107. 13. Shaw R, Beasley N. Aetiology and risk factors for head and neck cancer: United Kingdom
National Multidisciplinary Guidelines. The Journal of Laryngology & Otology. 2016 May;130(S2):S9-12.
14. Nakanishi Y, Wakisaka N, Kondo S, Endo K, Sugimoto H, Hatano M, Ueno T, Ishikawa K, Yoshizaki T. Progression of understanding for the role of Epstein-Barr virus and management of nasopharyngeal carcinoma. Cancer and Metastasis Reviews. 2017 Sep 1;36(3):435-47.
15. James A. Purdy P. 3D Treatment Planning and Intensity-Modulated Radiation Therapy [elektroninis išteklius]. 1999 [žiūrėta 2020 Vas 19]. (Cancer Network). Prieiga per internetą:
https://www.cancernetwork.com/media-folders/3d-treatment-planning-and-intensity-modulated-radiation-therapy
16. Strojan P, Vermorken JB, Beitler JJ, Saba NF, Haigentz Jr M, Bossi P, Worden FP, Langendijk JA, Eisbruch A, Mendenhall WM, Lee AW. Cumulative cisplatin dose in concurrent chemoradiotherapy for head and neck cancer: A systematic review. Head & neck. 2016 Apr;38(S1):E2151-8.
17. Prehn RB, Pasic TR, Harari PM, Brown WD, Ford CN. Influence of computed tomography on pretherapeutic tumor staging in head and neck cancer patients. Otolaryngology--Head and Neck Surgery. 1998 Dec;119(6):628-33.
18. Robbins KT, Clayman G, Levine PA, Medina J, Sessions R, Shaha A, Som P, Wolf GT. Neck dissection classification update: revisions proposed by the American Head and Neck Society and the American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery. Archives of otolaryngology–head & neck surgery. 2002 Jul 1;128(7):751-8.
19. Hoang JK, Vanka J, Ludwig BJ, Glastonbury CM. Evaluation of cervical lymph nodes in head and neck cancer with CT and MRI: tips, traps, and a systematic approach. American Journal of Roentgenology. 2013 Jan;200(1):W17-25.
20. Meyer HJ, Wienke A, Surov A. Associations between GLUT expression and SUV values derived from FDG-PET in different tumors—A systematic review and meta analysis. PloS one. 2019;14(6).
21. Bruno PM, Liu Y, Park GY, Murai J, Koch CE, Eisen TJ, Pritchard JR, Pommier Y, Lippard SJ, Hemann MT. A subset of platinum-containing chemotherapeutic agents kills cells by inducing ribosome biogenesis stress. Nature medicine. 2017 Apr;23(4):461.
22. Boellaard R. Standards for PET image acquisition and quantitative data analysis. Journal of nuclear medicine. 2009 Apr 20.
31 23. Gallamini A, Zwarthoed C, Borra A. Positron emission tomography (PET) in oncology. Cancers.
2014 Dec;6(4):1821-89.
24. Kinehan PE, Fletcher JW. PET/CT standardized uptake values (SUVs) in clinical practice and assessing response to therapy. Semin Ultrasound CT MR. 2010;31(6):496-505.
25. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: evolving considerations for PET response criteria in solid tumors. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 2009 May;50(Suppl 1):122S.
26. Joo Hyun O, Lodge MA, Wahl RL. Practical PERCIST: a simplified guide to PET response criteria in solid tumors 1.0. Radiology. 2016 Aug;280(2):576.
27. Cohen N, Fedewa S, Chen AY. Epidemiology and demographics of the head and neck cancer population. Oral and Maxillofacial Surgery Clinics. 2018 Nov 1;30(4):381-95.
28. Alluri KC, Tahari AK, Wahl RL, Koch W, Chung CH, Subramaniam RM. Prognostic value of FDG PET metabolic tumor volume in human papillomavirus–positive stage III and IV oropharyngeal squamous cell carcinoma. American Journal of Roentgenology. 2014 Oct;203(4):897-903.
29. Chu KP, Murphy JD, La TH, Krakow TE, Iagaru A, Graves EE, Hsu A, Maxim PG, Loo B, Chang DT, Le QT. Prognostic value of metabolic tumor volume and velocity in predicting head-and-neck cancer outcomes. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2012 Aug 1;83(5):1521-7.
30. Dibble EH, Alvarez AC, Truong MT, Mercier G, Cook EF, Subramaniam RM. 18F-FDG metabolic tumor volume and total glycolytic activity of oral cavity and oropharyngeal squamous cell cancer: adding value to clinical staging. Journal of Nuclear Medicine. 2012 May 1;53(5):709-15.
31. Yu J, Cooley T, Truong MT, Mercier G, Subramaniam RM. Head and neck squamous cell cancer (stages III and IV) induction chemotherapy assessment: value of FDG volumetric imaging parameters. Journal of medical imaging and radiation oncology. 2014 Feb;58(1):18-24.
32. Min M, Lin P, Lee M, Shon IH, Lin M, Forstner D, Tieu MT, Chicco A, Bray V, Fowler A. 18F‐ FDG PET–CT performed before and during radiation therapy of head and neck squamous cell carcinoma: Are they independent or complementary to each other?. Journal of medical imaging and radiation oncology. 2016 Jun;60(3):433-40.
33. Hanamoto A, Tatsumi M, Takenaka Y, Hamasaki T, Yasui T, Nakahara S, Yamamoto Y, Seo Y, Isohashi F, Ogawa K, Hatazawa J. Volumetric PET/CT parameters predict local response of head and neck squamous cell carcinoma to chemoradiotherapy. Cancer medicine. 2014 Oct;3(5):1368-76.
32 34. Meyer HJ, Purz S, Sabri O, Surov A. Relationships between histogram analysis of ADC values and complex 18F-FDG-PET parameters in head and neck squamous cell carcinoma. PloS one. 2018;13(9).
35. Min M, Lin P, Lee MT, Shon IH, Lin M, Forstner D, Bray V, Chicco A, Tieu MT, Fowler A. Prognostic role of metabolic parameters of 18 F-FDG PET-CT scan performed during radiation therapy in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2015 Dec 1;42(13):1984-94.
36. Paidpally V, Chirindel A, Chung CH, Richmon J, Koch W, Quon H, Subramaniam RM. FDG volumetric parameters and survival outcomes after definitive chemoradiotherapy in patients with recurrent head and neck squamous cell carcinoma. American Journal of Roentgenology. 2014 Aug;203(2):W139-45.
37. Yabuki K, Shiono O, Komatsu M, Sano D, Nishimura G, Takahashi M, Taguchi T, Inoue T, Oridate N. Predictive and prognostic value of metabolic tumor volume (MTV) in patients with laryngeal carcinoma treated by radiotherapy (RT)/concurrent chemoradiotherapy (CCRT). PLoS One. 2015;10(2).
38. Kendi AT, Corey A, Magliocca KR, Nickleach DC, Galt J, Switchenko JM, El-Deiry MW, Wadsworth JT, Hudgins PA, Saba NF, Schuster DM. 18F-FDG-PET/CT parameters as imaging biomarkers in oral cavity squamous cell carcinoma, is visual analysis of PET and contrast enhanced CT better than the numbers?. European journal of radiology. 2015 Jun 1;84(6):1171-6.
39. Hohenstein NA, Chan JW, Wu SY, Tahir P, Yom SS. Diagnosis, Staging, Radiation Treatment Response Assessment, and Outcome Prognostication of Head and Neck Cancers Using PET Imaging: A Systematic Review. PET clinics. 2020 Jan 1;15(1):65-75.
40. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta–analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009 Jul;151:264–9.
