LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA, MEDICINOS FAKULTETAS
GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA
IRENA AVIŽĖNYTĖ
LIGONIŲ, ATRINKTŲ KEPENŲ TRANSPLANTACIJAI, IŠGYVENIMAS IR PROGNOZĖ
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas: Jolanta Šumskienė
2
TURINYS
1.1. SANTRAUKA ... 3
1.2. SUMMARY ... 4
2. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
4. SANTRUPOS ... 7
5. SĄVOKOS ... 8
6. ĮVADAS ... 9
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
8.1. Kepenų transplantacijos istorija Lietuvoje ... 12
8.2. Kepenų transplantacijos istorija pasaulyje ... 13
8.3. Kepenų transplantacijos indikacijos ir kontraindikacijos ... 13
8.4. CTP skalė ... 14
8.5. MELD skalė ... 15
8.6. Ilgas ir trumpas išgyvenimas ... 16
8.7. Modifikuota MELD skalė ... 16
9. TYRIMO METODIKA ... 17
9.1. Tyrimo planavimas ... 17
9.2. Tyrimo objektas ... 17
9.3. Tiriamųjų atranka ... 17
9.4. Tyrimo metodai ... 17
9.5. Duomenų analizės metodai ... 18
10. REZULTATAI ... 19
10.1. Ligonių, atrinktų kepenų transplantacijai, klinikinės charakteristikos ... 19
10.2. Pacientų išgyvenimo pasiskirstymas atsižvelgiant į demografinius rodiklius ... 21
10.3. Kumuliacinis išgyvenimas ir išgyvenimo vidurkis, priklausomai nuo ligonių pasiskirstymo pagal CTP ir MELD skales ... 23
10.3.1. Pagal CTP skalę ... 23
10.3.2. Pagal MELD skalę ... 25
10.4. CTP ir MELD prognostinių modelių reikšmė įvertinant trumpo (iki 3 mėnesių) ir ilgesnio (virš 3 mėnesių) išgyvenimo prognozės ... 26
10.5. Kepenų transplantacijai atrinktų ligonių išeitys ... 28
11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 29
12. IŠVADOS ... 31
3
1.1. SANTRAUKA
Irena Avižėnytė. Ligonių, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimas ir prognozė.
Darbo tikslas: įvertinti ligonių, atrinktų kepenų transplantacijai (KT), išgyvenimą bei prognozę. Uždaviniai: 1) Nustatyti ligonių, atrinktų KT, klinikines charakteristikas. 2) Apskaičiuoti ir įvertinti KT atrinktų ligonių operacijos laukimo laiką ir išgyvenimo vidurkį. 3) Nustatyti CTP ir MELD skalių balų skaičių bei praktinio panaudojimo galimybes trumpalaikiam ir ilgalaikiam išgyvenimui bei prognozei įvertinti.
Tyrimo metodai ir dalyviai: Tyrime dalyvavo 101 asmuo, kurie buvo įtraukti į KT laukiančiųjų sąrašą nuo 2010 m. sausio mėn. iki 2016 m. kovo mėn. LSMU KK Gastroenterologijos klinikoje. Jie buvo užregistruoti specialiame „Kepenų recipientų charakteristikoje“, iš kurio buvo imami duomenys šiam tyrimui. Kumuliaciniam išgyvenimui buvo naudota Kaplan-Meier išgyvenimo analizė. Ryšys tarp rizikos veiksnio poveikio ir baigties vertintas poveikio šansų santykiu (ŠS). Sudarant ŠS pasikliautinį intervalą (PI), buvo pasirinktas 95 proc. pasikliautinumo lygmuo.
Rezultatai: 34,7 proc. pacientų buvo atlikta KT, 3 pacientams – retransplantacija. 36,6 proc. – mirė. 9,6 proc. buvo išbraukti iš sąrašo, 16 – laukia KT. Vidutinis išgyvenimas – 20,51 mėn. ± 30,67 mėn. Vyrų – 12,82±12,4 mėn., o moterų – 30,09±42,14 mėn. (p<0,01). MELD skalės balai buvo 20,32±6,81, o CTP – 10,01±1,81. Trumpo išgyvenimo MELD galimybių santykis buvo 1,11 (p<0,05), tačiau CTP – statistiškai nereikšmingas. Ilgalaikio išgyvenimo CTP galimybių santykis buvo 1,388 (p<0,05), tačiau MELD – statistiškai nereikšmingas.
Išvados: 1) Pacientus, atrinktus KT, sudarė 55,4 proc. vyrų, 44,6 proc. moterų. Didžiausią dalį sudarė sergantys virusiniu hepatitu C – 38,6 proc., kriptogenine kepenų ciroze – 30,7 proc. 20,8 proc. sirgo HCC. Daugiausiai pacientų buvo C klasėje – 71 proc., B – 24 proc., A – 5 proc. MELD skalės balų vidurkis buvo 20,32±6,81, o CTP skalės – 10,01±1,81. Didžiausią pacientų dalį sudarė turintys O kraujo grupę – 40,6 proc. ir A kraujo grupės 38,5 proc. 84 pacientams, kurie buvo įtraukti į laukiančiųjų sąrašą, tuo metu nebuvo komplikacijų. 7 ligoniams – HRS, 4 – kraujavimas iš varikozinių venų, 3 – ascitas, bei vienam asmeniui pasireiškė SBP, kitam buvo portopulmoninė hipertenzija. 2) Recipientų operacijos laukimo laikas – 12,33 mėn. ± 11,53 mėn., vidutinis išgyvenimas – 20,51 mėn. ±30,67 mėn. Reikšmingos įtakos blogesniam gyvenimo vidurkiui turėjo vyresnio amžiaus pacientai. O blogesniam gyvenimo vidurkiui ir kumuliaciniam išgyvenimui – vyriška lytis, MELD ir CTP balai. 3) Pacientų, atrinktų KT, trumpo (iki 3 mėnesių) išgyvenimo prognozę geriau atspindėjo MELD skalės balai nei CTP skalės balai, o ilgesnio (virš 3 mėnesių) išgyvenimo prognozę geriau atspindėjo CTP skalės balai nei MELD skalės balai.
4
1.2. SUMMARY
Irena Avižėnytė. Survival and prognosis of the patients selected for liver transplantation.
The purpose of the thesis: to assess survival of the patients selected for liver transplantation (LT). The tasks: 1) To determine clinical characteristics of the patients selected for LT. 2) To estimate and assess the time of waiting for surgery of the patients selected for LT and an average of survival. 3) To determine a number of CTP and MELD scales points and the possibilities of practical use for assessment of short-term and long-term survival and prognosis.
The methods of the study and the participants: 101 persons who were included to the list of the individuals waiting for LT from January 2010 to March 2016 in the Gastroenterology clinic of Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics took part in the study. They have been registered in the special “Characteristics of Liver Recipients” where the data for this study were taken from. Kaplan-Meier survival analysis has been used for cumulative survival. The connection between impact and outcome of risk factor has been assessed by odds ratio (OR) of an impact. While cerating a confidence interval (CI) of OR a confidence level of 95 proc. as been selected.
The results: LT was performed for 34,7 proc. of the patients, retransplantation was performed for 3 patients. 36,6 proc. of the patients died. 9,6 proc. of the patients were removed from the list, 16 are waiting for KT. The average survival – 20,51±30,67 months. Men – 12,82±12,4 months, women – 30,09±42,14 months (p<0,01). The points of MELD scale were 20,32±6,81, whereas the points of CTP scale were 10,01±1,81.The short survival MELD odds ratio was 1,11 (p<0,05). However CTP - statistically insignificant. The long survival CTP odds ratio was 1,388 (p<0,05). However MELD – statistically insignificant.
Findings: 1) There were 55,4 proc. of men and 44,6 proc. of women among the patients selected for LT. Most of the patients, i.e. 38,6 proc. were those who were suffering from viral hepatitis C, 30,7 proc. of the patients were those who were suffering from cryptogenic cirrhosis, 20,8 proc. of the patients were those who were suffering from HCC. Most of the patients were in class C – 71 proc., in class B – 24 proc., in class A – 5 proc. The average of MELD scale points was 20,32±6,81, whereas of CTP scale - 10,01±1,81. Most of the patients were the patients with blood group O – 40,6 proc. and with blood group A – 38,5 proc. 84 patients who were included to the waiting list did not have complications at that time. HRS manifested for 7 patients, bleeding from varicose veins manifested for 4 patients, ascites manifested for 3 patients and SBP manifested for 1 patient, portopulmonary hypertension manifested for another patient. 2) The time of waiting for surgery of the recipients – 12,33±11,53 months, the average survival – 20,51±30,67 months. The elderly patients had a
5 significant influence on worse average of survival. Whereas male gender had a significant influence on worse survival average and cumulative survival, MELD and CTP points. 3) The points of MELD scale reflected the prognosis of short-term (less than 3 months) survival of the patients selected for LT much better when compared to the points of CTP scale. Whereas the points of CTP scale reflected the prognosis of long-term (more than 3 months) survival of the patients selected for LT much better when compared to the points of MELD scale.
6
2. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Kadangi šiame tyrime buvo naudojami pacientų medicininės dokumentacijos, tyrimui atlikti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas (Nr. BEC-MF-358).
7
4. SANTRUPOS
PI pasikliautinasis intervalas
CTP Child-Turcote-Pugh kepenu funkcijos nepakankamumo skalė MELD „Model For End Stage Liver Disease“ skalė
Proc. procentai
HCC hepatoceliulinė karcinoma SBP spantaninis bakterinis peritonitas HRS hepatorenalinis sindromas
ŪKFN ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas KC kepenų cirozė
PSO Pasaulio Sveikatos Organizacija PH portinė hipertenzija
8
5. SĄVOKOS
Transplantacija – iš vieno asmens paimtų audinių, ląstelių ir (ar) organų persodinimas kitam arba tam pačiam asmeniui gydymo tikslu.
Donoras – kiekvienas žmogus, gyvas arba miręs, iš kurio paimami audiniai, ląstelės ir (ar) organai. Recipientas – kiekvienas žmogus, kuriam gydymo tikslu persodinami audiniai, ląstelės ir (ar) organai.
9
6. ĮVADAS
Pacientų, sergančių kepenų ciroze (KC), yra didelis sergamumas ir mirtingumas, kuris yra 14-oji dažniausia mirties priežastis visame pasaulyje ir 4-14-oji Centrinėje Europoje. Dėl šios ligos pasaulyje per metus miršta 1,03 mln. ligonių [1], o Europoje - 170,000 mirčių per metus [2]. Remiantis Pasaulio Sveikatos Organizacijos (PSO) duomenimis, mirtingumas Lietuvoje 2012 metais 100 000 gyventojų dėl lėtinių kepenų ligų siekė 25,79. Baltijos šalyse – Estijoje ir Latvijoje mirtingumo rodikliai mažesni – atitinkamai 16,13 ir 15,12. Sergančiųjų kepenų ciroze paplitimas negali būti pakankamai įvertintas, nes ankstyvuoju laikotarpiu KC yra dažnai besimptomė, o dauguma pacientų hospitalizuojami dėl pasireiškusių komplikacijų. Sergančiųjų KC 1-erių metų mirtingumas labai svyruoja (nuo 1 proc. iki 57 proc.), atsižvelgiant į komplikacijas [3]. Portinė hipertenzija (PH) yra pagrindinė KC pasekmė. Apskaičiuota, kad nuo 80 proc. iki 90 proc pacientų, sergančių besimptome KC, turi padidėjusį kepenų venų spaudimo gradientą. Dekompensuota kepenų liga, kaip PH, yra susijusi su stemplės ar skrandžio veniniais mazgais, jų kraujavimu, ascitu, spontanišku bakteriniu peritonitu, hepatorenaliniu sindromu, portopulmonine hipertenzija, hepatopulmoniniu sindromu, encefalopatijomis, portine gastropatija, enteropatija ir kolopatija [4]. Sergantys KC ligoniai miršta dėl vienos iš trijų pagrindinių komplikacijų – encefalopatijos, ascito, ar kraujavimo [5].
Pastaraisiais dešimtmečiais kepenų transplantacija tapo vieninteliu neabejotinu gydymu, sergant daugeliu ūmių ir lėtinių negrįžtamų kepenų ligų. Kepenų transplantacija smarkiai patobulėjo ir yra sėkmingas gydymo metodas, kuris pasaulyje tapo kasdienine procedūra, turinčia puikias išgyvenimo ir gyvenimo kokybes baigtis. Kiekvienais metais daugėja pacientų, kuriems reikalinga kepenų transplantacija, tačiau donorų nėra pakankamai. Todėl labai svarbu atrinkti kepenų transplantacijos laukiančiųjų pirmenybę pagal būklę. Lietuvoje yra mažai atliktų mokslinių tyrimų, susijusių su pacientais, kurie atrinkti kepenų transplantacijai, išgyvenimo prognoze. Vienintelis toks darbas atliktas prieš 12 metų, tai gydytojos gastroenterologės Doc. Jolantos Šumskienės daktaro disertacija: „Sergančiųjų kepenų ciroze klinikinės ypatybės, gyvensena ir gyvenimo kokybė bei ligonių, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimo įvertinimas“. Šiame darbe buvo vertinama CTP ir MELD prognozė išgyvenimui. Pasaulyje nemažai atlikta mokslinių tyrimų šia tema, tačiau vieningos autorių nuomonės nėra.
Lietuvoje kepenų recipientai yra atrenkami pagal kraujo grupę, ūgį, svorį, CTP bei MELD skales, bei recipiento statusą transplantacijai (aktyvus, skubus, laikinai nerecipientas). Taip pat svarbu nustatyti pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, CTP ir MELD skalių praktikinį panaudojimą trumpalaikiam (iki 3 mėn.) ir ilgalaikiam (virš 3 mėn.) išgyvenimui bei prognostinei vertei.
10 Šio tyrimo tikslas yra įvertinti ligonių, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimą ir prognozę.
11
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Įvertinti ligonių, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimą bei prognozę.
Uždaviniai:
1. Nustatyti ligonių, atrinktų kepenų transplantacijai, klinikines charakteristikas.
2. Apskaičiuoti ir įvertinti kepenų transplantacijai atrinktų ligonių operacijos laukimo laiką ir išgyvenimo vidurkį.
3. Nustatyti CTP ir MELD skalių balų skaičių bei praktinio panaudojimo galimybes trumpalaikiam ir ilgalaikiam išgyvenimui bei prognozei įvertinti.
12
8. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1. Kepenų transplantacijos istorija Lietuvoje
Lietuvoje pirmą kartą kepenų transplantacija buvo atlikta 2000 metų vasarą Vilniaus universiteto ligoninėje Santariškių klinikose. Operacija buvo nesėkminga, ligonis mirė operacijos metu dėl profuzinio kraujavimo. Tais pačiais metais Kauno medicinos universiteto klinikose buvo atlikta pirma sėkminga ortotropinė kepenų transplantacija. Kepenys buvo persodintos pacientei, sergančiai pirmine biliarine kepenų ciroze. Operacija atlikta sėkmingai, tačiau tryliktą pooperacinę parą, išsivysčius vartų venos trombozei bei ūminei kepenų išemijai, pacientė mirė. 2001–2002 metais dar keletas kepenų persodinimo operacijų atlikta Vilniaus universiteto ligoninėje Santariškių klinikose, tačiau geresnių rezultatų nepasiekta. Pacientai išgyveno po keletą dienų ir mirė nuo pooperacinių komplikacijų. 2002 metais balandį Kauno medicinos universiteto klinikose prof. J. Pundziaus bei 2005 metų liepą Vilniaus universiteto ligoninėje Santariškių klinikose prof. K. Strupo vadovaujamos specialistų brigados atliko pirmas sėkmingas ortotopines kepenų transplantacijas Lietuvoje [6,7]. Remiantis Nacionaliniu transplantacijos biuru, 1 paveikslėlyje pateikiama, kaip kito kepenų transplantacijos atlikimo ir recipientų (2 pav.) skaičius Lietuvoje nuo 2002 iki 2015 metų.
1 pav. Kepenų transplantacijos operacijų skaičiaus kitimas Lietuvoje 2002 – 2015 metais 0 2 4 6 8 10 12 14 16 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Tr an sp lan tac ijų sk ai či u s Metai
13
2 pav. Kepenų transplantacijos recipientų skaičiaus kitimas Lietuvoje 2002 – 2015 metais
8.2. Kepenų transplantacijos istorija pasaulyje
Pirmoji kepenų transplantacija buvo atlikta 1963 m. Amerikoje, tačiau plačiau šis metodas buvo įdiegtas po 1980 m., kai buvo sukurti nauji imunosupresiniai vaistai. 1983 metais JAV Nacionalinio sveikatos instituto surengtoje konferencijoje ortotopinę kepenų transplantaciją oficialiai pripažino kaip gydymo būdą, sergant terminalinės stadijos kepenų funkcijos nepakankamumu [7]. Remiantis Europos kepenų transplantacijos registru, 2013 m. 28 Europos šalyse kepenų transplantacija buvo atliekamos 155 ligoninėse. Nuo 1968 iki 2013 metų Europoje buvo padarytos 118441 transplantacijos.
8.3. Kepenų transplantacijos indikacijos ir kontraindikacijos
Kepenų transplantacijos operacijos indikacijos:1. terminalinė kepenų cirozės stadija;
2. ūminis ar lėtinis kepenų funkcijos nepakankamumas; 3. kepenų navikai; 0 10 20 30 40 50 60 70 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 R e ci p ie n tų skai či u s Metai
14 4. kitos įgytos bei įgimtos būklės, kurios sukelia realią grėsmę paciento gyvybei,
išeikvojus visas medikamentinio ir chirurginio gydymo galimybes. Skubios kepenų transplantacijos indikacijos:
1. ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas;
2. greitai progresuojantis lėtinis kepenų funkcijos nepakankamumas (kai gydoma stacionare);
3. kepenų trauma.
Kepenų transplantacijos operacijos kontraindikacijos: 1) absoliučios:
1. sisteminės infekcijos;
2. aktyvios lėtinės infekcinės ligos;
3. ryškus širdies kraujagyslių sistemos, plaučių funkcijos nepakankamumas; 4. neišgydyti ekstrahepatiniai vėžiniai susirgimai;
5. sunkios eigos cukrinis diabetas; 6. aktyvi psichinė liga;
7. psichikos ir elgesio sutrikimai, vartojant alkoholį, psichotropines medžiagas; 8. paciento atsisakymas vykdyti gydytojo nurodymus;
2) santykinės: 1. ŽIV infekcija;
2. amžius daugiau kaip 70 metų; 3. cholangiokarcinoma;
4. vartų venos ir mezenterinių kraujagyslių trombozė; 5. ryškus ar morbidinis nutukimas (KMI > 40) [8].
8.4. CTP skalė
Child C. G. ir Turcotte J. G. 1964 m. nustatė ir paskelbė kepenų funkcijos kriterijus. 1973 m. Pugh R.N. ir bendraautoriai į šia klasifikaciją įtraukė ir krešumo faktoriaus rodiklius. Dabartiniai CTP balų sistema susideda iš penkių parametrų: bilirubino, albumino, protrombino, ascito ir encefalopatijos laipsnio (1 lentelė). Kiekvienas atskiras balas yra sudedamas ir sudaro bendrą sumą, kuri yra skirstoma į 3 klases. A klasės kepenų funkcijos nepakankamumas diagnozuojamas, kai kriterijų suma yra 5-6 balai, B klasės – 7-9 balai, o C klasės – 10-15 balų. Kuo didesnis kepenų funkcijos nepakankamumas pagal CTP skalę, tuo blogesnė išgyvenimo prognozė [9, 10, 11].
15
1 lentelė. CTP skalė
Klinikiniai požymiai Balų skaičius
1 balas 2 balai 3 balai
Ascitas Nėra Nedidelis Didelis
Encefalopatija Nėra Lengva Vidutinė arba ryški
Bilirubinas µmol/l <34,2 34,2-51,3 >51,3
Albuminas g/l >35 30-35 <30
Protrombino laikas (sek.) arba SPA (proc)
<1,7 >70 1,7-2,3 38-70 >2,3 <38
Pagrindinis CTP skalės privalumas yra tai, kad ją galime lengvai apskaičiuoti, nereikia jokių sudėtingų algoritmų. CTP skalės trūkumai yra tokie: 1) ascito ir encefalopatijos vertinimas yra subjektyvus; 2) protrombino laiko matavimas priklauso nuo tromboplastino naudojimo reagento jautrumo; 4) neparodo inkstų funkcijos, kuri yra svarbi kepenų cirozės išgyvenimui; 3) Toje pačioje klasėje gali būti keli pacientai, kurie turi tokį patį balų skaičių. Dėl tokių trūkumų buvo nutarta ieškoti labiau tinkamos ligos sunkumo vertinimo sistemos [9,10, 12].
8.5. MELD skalė
Model for End-Stage Liver Disease (MELD) – tai matematinė formulė, kurią sudaro serumo kreatininas, bendras bilirubinas ir INR. 2000-aisiais metais pirmieji šį modelį pristatė tyrėjai iš Moyalo (JAV) klinikos. Iš pradžių jis buvo skirtas transjuguliarinio intrahepatinio portosisteminio šuntavimo (TIPS) operacijos prognozei įvertinti. 2002 m. šis modelis buvo oficialiai patvirtintas kaip standartas Jungtiniame organų paskirstymo centre (UNOS). Kuo didesnis MELD balų skaičius, tuo prognozė blogesnė ir tuo didesnė letalios išeities tikimybė artimiausiu metu [13,14]. Tačiau MELD balas yra kritikuojamas dėl kelių priežasčių. Kai kurie tyrimai parodė, kad serumo kreatinino matavimo rodikliai skirtingose laboratorijose naudojant nevienodus metodus, skiriasi [11]. Du tyrimai parodė, kad naudojant skirtingus INR matavimo tyrimus laboratorijoje gerokai skyrėsi MELD balai tarp transplantacijų centrų [15].
16
8.6. Ilgas ir trumpas išgyvenimas
Svarbu atrinkti kepenų transplantacijos prioritetus, nes recipientų skaičius didėja, o donorų skaičius yra nepakankamas. Remiantis naujausiais duomenimis, pacientų išgyvenimas po kepenų transplantacijos yra geras, 1-erių metų išgyvenimas yra daugiau nei 90 proc., o 5-erių metų – 80 proc. Manoma, kad vidutinė išgyvenimo trukmė sieks 20 metų [16].
Nėra vieningos nuomonės apie CTP ir MELD skalių pranašumą trumpalaikiam ir ilgalaikiam išgyvenimui naudojimui. Skirtingi autoriai pateikia skirtingus rezultatus. Nors MELD skalė yra naudojama trumpalaikiam išgyvenimui nustatyti, indų autoriai pateikė, kad MELD skalė nėra pranašesnė už CTP skalę šiame laikotarpyje [17]. Dauguma autorių teigia, kad MELD geriau prognozuoja trumpalaikį išgyvenimą ir yra pranašesnė už CTP skalę [18, 19, 20, 21, 22, 23]. Dalis autorių teigia, kad CTP skalė geriau parodo ilgą išgyvenimą nei MELD [11,12].
8.7. Modifikuota MELD skalė
Kadangi MELD skalė turi trūkumų, buvo siūloma ją modifikuoti. Buvo pasiūlyta MELD-Na skalė. Nustatyta, kad natrio koncentracija yra susijusi su išgyvenimu sergant KC. Pacientams, kuriems yra hiponatremija, išgyvenimas yra mažesnis, todėl buvo pasiūlyta šią skalę naudoti atrenkant recipientus kepenų transplantacijai [8, 9]. Ji apskaičiuojama pagal formulę:
MELD-Na=MELD+1.32 x(137-Na)-[0.033 xMELD x(137-Na)].
Tačiau ji turi trūkumų. Skiriasi skirtingų laboratorijų natrio koncentracijos nustatymas, galimas natrio koncentracijos kitimas dėl diuretikų vartojimo, infuzoterapijos. I-MELD – integruota MELD skalė apima ir natrio koncentraciją, ir paciento amžių. Tyrimas parodė, kad jis geriau atspindi 3 mėn., 6 mėn. ir 12 mėn. išgyvenimą lyginant su MELD skale, tačiau įtrauktas amžius į šią skalę gali kelti etinius klausimus. [24, 25]. Yra daugiau modifikuotų skalių, tačiau, kai kurių jų tyrimai atlikti tik su sergančiais kepenų ciroze ligoniais, bet neatrinktais pacientais į kepenų transplantacija. Taip pat, kai kuriems modifikuotoms MELD skalėms trūksta įrodymų, kad jos pranašesnės už standartinę MELD skalę [26].
17
9. TYRIMO METODIKA
9.1. Tyrimo planavimas
Tyrimas buvo atliktas LSMU KK Gastroenterologijos klinikoje. Tyrime dalyvavo visi pacientai, kurie buvo įtraukti į kepenų transplantacijos laukiančiųjų sąrašą nuo 2010 m. sausio mėn. iki 2016 m. kovo mėn. Jie buvo užregistruoti specialiame „Kepenų recipientų charakteristikoje“, iš kurio buvo imami duomenys šiam tyrimui. Tai paciento amžius, lytis, kepenų cirozės etiologija, HCC sergamumas, komplikacijos, kraujo grupė, išgyvenimas mėnesiais, CTP ir MELD skalės. Buvo atliktas retrospektyvinis tyrimas.
9.2. Tyrimo objektas
LSMU KK Gastroenterologijos klinikos pacientai, kurie atrinkti kepenų transplantacijai.
9.3. Tiriamųjų atranka
Tyrime dalyvavo visi pacientai (101 asmuo), kurie buvo įtraukti i kepenų transplantacijos laukiančiųjų sąrašą ir jų tyrimų rezultatai užregistruoti specialiame „Kepenų recipientų charakteristikoje“ nuo 2010 metų sausio mėn. iki 2016 metų kovo mėn.
9.4. Tyrimo metodai
Ligonių duomenys buvo naudojami iš „Kepenų recipientų charakteristikos“. Siekiant įvertinti pacientų išgyvenimą ir prognostinius kriterijus, jie buvo suskirstyti pagal demografinius rodiklius, MELD ir CTP skalių balus. Pagal Kaplain-Meier statistinę išgyvenimo analizė, buvo apskaičiuota pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimas nuo 2010 m. sausio mėn. iki 2016 m. kovo mėnesio. Ligonių būkle vertinta pagal CTP skalę ir MELD skalę. MELD balai buvo skaičiuojami pagal formulę [27, 28]:
18 MELD balai = 0,957 x loge (kratininas mg/dl) + 0,378 x loge (bilirubinas mg/dl) + 1,120 x loge (INR) + 0,643
Bilirubinas µmol/l x 0,0585 = mg/dl Kreatininas µmol/l x 0,0113 = mg/dl
9.5. Duomenų analizės metodai
Statistinė analizė atlikta naudojant SPSS 22.0 programinį paketą. Statistiškai reikšmingi skirtumai tarp įvairių populiacijų buvo vertinami pagal tikimybių lygybės kriterijus, naudojant statistinę programą statistica 13.0.
Ryšys tarp rizikos veiksnio poveikio ir baigties vertintas poveikio šansų santykiu (ŠS). Sudarant ŠS pasikliautinį intervalą (PI), buvo pasirinktas 95 proc. pasikliautinumo lygmuo. Statistinių ryšių stiprumas vertintas naudojant Chi-kvadrato (χ2) kriterijų ir Pearson koreliacijos koeficientą.
Tolydiesiems kintamiesiems įvertinti naudojami tokie rodmenys: vidurkis (X) ir standartinis nuokrypis (SN). Hipotezė apie vidurkį ir tikimybių lygybę buvo tikrinama, naudojant Stjudento (t) kriterijų.
Siekiant įvertinti MELD ir CTP skalių panaudojimo galimybes diferencijuoti pacientus pagal jų išgyvenimą, atlikta Kaplan-Meier išgyvenimo analizė. Kumuliacinio išgyvenimo kreivės palygintos atsižvelgiant į Logrank (Mantel-Cox) ir Breslow kriterijus. Siekiant įvertinti MELD ir CTP skalių balų įtaką prognozuojant pacientų išgyvenimą, atlikta dvejetainė logistinė regresinė analizė. Skirtumai tarp daugiau nei 2 nepriklausomų imčių skirstinių lyginti naudojant neparametrinį Kruskalo Voliso kriterijų (kai netenkinamos parametrinių kriterijų taikymo sąlygos). Skirtumai tarp dviejų nepriklausomų imčių palyginti, taikant Mano-Vitnio-Vilkoksono neparametrinį kriterijų.
19
10. REZULTATAI
10.1. Ligonių, atrinktų kepenų transplantacijai, klinikinės
charakteristikos
Nuo 2010 metų iki 2016 metų kovo mėn. kepenų transplantacijos laukiančiųjų sąraše iš viso buvo 101 ligonių – 56 vyrai (55,4 proc.) ir 45 moterys (44,6 proc.). Įtrauktų į sąrašą ligonių amžiaus vidurkis buvo 48,24 ± 8,8 m (amžius svyravo nuo 27 m. iki 67 m.).
47 (46,6 proc.) atrinktų kepenų transplantacijai ligoniai sirgo virusine KC, iš kurių didžiąją dalį (38,6 proc) sudarė hepatito C virusas. 31 (30,7 proc.) – kriptogenine KC, 8 ( 8 proc.) – cholestazine KC, 8 (7,9 proc.) – toksine KC, 1 (1 proc.) ŪKFN ir 6 (6 proc.) kitomis lėtinėmis kepenų ligomis (3 paveikslas).
3 pav. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, ligos etiologija
21 (20,8 proc.) tiriamųjų sirgo HCC, o 80 (79,2 proc.) – nesirgo. 2 lentelėje pateikiama pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, pasiskirstymą pagal kepenų cirozės funkcinę klasę. Net 71 pacientas priklausė C klasei, B klasei – 24, C – 5.
46% 31% 8% 8% 1% 6% Virusinė Kriptogeninė Cholestazinė Toksinė ŪKFN Kitos
20
2 lentelė. Recipientų pasiskirstymas pagal CTP
Funkcinė klasė pagal CTP Pacientų skaičius Procentai
A 5 5
B 24 24
C 71 71
Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, MELD skalės balai buvo 20,32±6,81 (svyravo nuo 9 iki 40 balų), o CTP skalės balai – 10,01±1,81 (svyravo nuo 5 iki 14 balų).
4 paveiksle matome, kad pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, didžiausią dalį sudaro turintys O kraujo grupe – 41 (40,6 proc.) ligonis. Taip pat didžiąją dalį sudaro A kraujo grupės pacientai – 39 (38,5 proc.), B – 17 (16,9 proc.), o mažiausiai AB kraujo grupės – 4 ( 4 proc.) pacientai.
4 pav. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, pasiskirstymas pagal kraujo grupes
84 pacientams, kurie buvo įtraukti į laukiančiųjų sąrašą, tuo metu nebuvo komplikacijų. 7 ligoniai turėjo hepatorenalinį sindromą (HRS), 4 buvo kraujavimas iš varikozinių venų, 3 – ascitas, bei vienam asmeniui pasireiškė spontaninis bakterinis peritonitas (SBP), kitam buvo portopulmoninė hipertenzija (5 paveikslas) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 O A B AB Paci e n tų sk ai či u s Kraujo grupė
21
5 pav. Recipientų pasiskirstymas pagal komplikacijas
10.2. Pacientų išgyvenimo pasiskirstymas atsižvelgiant į demografinius
rodiklius
Buvo apskaičiuota pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, operacijos laukimo laikas, kuris yra 12,33 mėn.±11,53 mėn. Taip pat apskaičiuotas vidutinis išgyvenimas, kuris buvo 20,51 mėn.± 30,67 mėn. Buvo apskaičiuota išgyvenimo vidurkis pagal lytį ir amžiaus vidurkį.
Vyrų išgyvenimo vidurkiai buvo blogesni ir statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo moterų (3 lentelė). Vyrų vidutinis išgyvenimo vidurkis siekė 12,82±12,4 mėn., o moterų – 30,09±42,14 mėn. (p<0,01). Moterys išgyvendavo statistiškai reikšmingai ilgiau nei vyrai, tarp laukiančiųjų kepenų transplantacijos.
3 lentelė. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimas pagal lytį
Lytis Proc. visų tiriamųjų Mirusių skaičius n Išgyvenusių skaičius n Išgyvenamumo mėnesiais vidurkis Stand. nuokrypis Viduti-niai rangai p reikšmė Vyrai 55,4% 21 34 12,82 12,41 43,11 p<0,011 Moterys 44,6% 16 29 30,09 42,14 60,82 Viso n=100 37 63 20,51 30,671 1 Mano-Vitnio-Vilkoksono kriterijaus p=0,002 84% 7% 4% 3% 1%1% Nėra HRS
Krujavimas iš varikozinių venų Ascitas
SBP PPH
22 Taip pat buvo atlikta Kaplan-Meier išgyvenimo analizė, siekiant palyginti kumuliacinio išgyvenimo tikimybes tarp vyrų ir moterų. Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės pateikiamos 6 paveiksle. Remiantis Logrank (Mantel-Cox) kriterijumi (χ2(1)=4,32; p<0,05) kumuliacinio išgyvenimo tikimybės skirstiniai skiriasi statistiškai reikšmingai tarp vyrų ir moterų. Moterims kumuliacinė tikimybė išgyventi yra didesnė nei vyrams.
6 pav. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, kumuliacinis išgyvenimas pagal lytį
Pacientai pagal amžiaus vidurkį buvo padalinti į dvi grupes: pirmoje grupėje ligoniai iki 48 m., antroje – virš 48 m. Pirmąją grupę sudarė 48,5 proc. pacientų. Jų išgyvenimo vidurkis 28,06±40,96 mėn., antrojoje grupėje – 13,40±12,61 mėn. Nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas išgyvenimo trukmės mėnesiais skirstinių tarp jaunesnių ir vyresnių pacientų. Jaunesni ligoniai išgyvendavo statistiškai reikšmingai ilgiau nei vyresni (p<0,05) (4 lentelė).
23
4 lentelė. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimas pagal lytį
Amžiaus grupės Proc. visų tiriamųjų Mirusių skaičius n Išgyvenusių skaičius n Išgyvenamumo mėnesiais vidurkis Stand. nuokrypis Vidutiniai rangai p reikšmė 1 gr. iki 48 m. 48,5% 19 30 28,06 40,96 58,39 p<0,051 2 gr. virš 48 m.. 51,5% 18 34 13,40 12,61 44,04 Viso n=101 37 64 20,51 30,67 1 Mano-Vitnio-Vilkoksono kriterijaus p=0,014
Atlikta Kaplan-Meier išgyvenimo analizė, siekiant palyginti kumuliacinio išgyvenimo tikimybes tarp jaunesnių ir vyresnių pacientų. Remiantis Breslow kriterijumi (p=0,312) kumuliacinio išgyvenimo tikimybės skirstiniai nesiskiria statistiškai reikšmingai tarp jaunesnių ir vyresnių pacientų, laukiančių kepenų transplantacijos.
10.3. Kumuliacinis išgyvenimas ir išgyvenimo vidurkis, priklausomai
nuo ligonių pasiskirstymo pagal CTP ir MELD skales
10.3.1.
Pagal CTP skalę
Buvo siekiama įvertinti, kaip kepenų funkcijos nepakankamumo didėjimas yra susijęs su išgyvenimo vidurkiu. Išgyvenimo vidurkiai buvo skaičiuojami 3 CTP skalėse intervalais: ≤ 9, 10-11 ir ≥ 12. Didžiausią dalį sudarė vidurinio CTP skalės intervalo (10-11 balų) ligoniai – 53 proc., 30 proc. pacientų būklė įvertinta 9 balais ir mažiau, o 17 proc. būklė įvertinta 12 ir daugiau balų.
Ligonių pasiskirstymas pagal CTP skalės lygmenis ir išgyvenimo vidurkius atspindi 5 lentelėje. Nustatyta, kad išgyvenimo trukmės skirstiniai statistiškai reikšmingai nesiskiria skirtingose CTP balų grupėse (Kruskalo Voliso kriterijaus p>0,05).
24
5 lentelė. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimas pagal CTP balus
CTP balai Proc. visų tiriamųjų Mirusių skaičius n Išgyve-nusių skaičius n Išgyvenamumo mėnesiais vidurkis 95% pasikliau-tinasis intervalas Stand. nuokrypis p reikšmė 1 gr. ≤9 30,0% 8 22 18,07 10,24-25,90 20,973 p=0,908 2 gr. 10-11 53,0% 16 37 24,13 13,45-34,81 38,751 3 gr. ≥11 17,0% 12 5 14,65 9,79-19,50 9,447 Viso n=100 36 64 20,51 30,671
1 Kruskalo Voliso kriterijaus p=0,908 tad p>α, kai α=0,05.
Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės pateikiamos 7 paveiksle, kuriame pavaizduota pacientų, laukiančių kepenų transplantacijos, kumuliacinio išgyvenimo tikimybė, priklausomai nuo CTP skalės balų skaičiaus. Apskaičiuotas ir nustatytas statistiškai reikšmingas kumuliacinio išgyvenimo skirtumas (Logrank kriterijaus p<0,01) priklausomai nuo CTP skalės lygmenų. Nustatyta, jog didėjant CTP skalės balams, pacientų kumuliacinė tikimybė išgyventi mažėja (7 pav.). Taigi, CTP skalė padeda diferencijuoti pacientus pagal jų tikimybę išgyventi.
25
10.3.2.
Pagal MELD skalę
Buvo analizuojamas pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimo vidurkis priklausomai nuo MELD balų skaičiaus (6 lentele). MELD skalės balai buvo sugrupuoti į keturias grupes atitinkamai pagal balų skaičių: pirmoji grupė – 0-10, antroji – 11-17, trečioji – 18-24 ir ketvirtoji – 25-50. MELD skalės balai skaičiuojami lėtinės kepenų ligos stadijai nustatyti.
Didžiausią dalį sudarė pacientai antros grupės (11-17 balai) – 36 proc. 34 proc. ligonių sudarė trečios grupės (18-24 balai), 25 proc. – ketvirtos grupės (25-40 balai). Tik 5 proc. pacientų sudarė mažiausiai balų (iki 10) turinčią pirmąją grupę.
Pirmiausiai atlikta Kaplan-Meier išgyvenimo analizė, suskirstant tiriamuosius į 4 grupes pagal MELD skalės balus. Pateikiamas tiriamųjų pasiskirstymas proc. pagal MELD skalės balus, mirusių ir išgyvenusių pacientų skaičius ir stebimas išgyvenimo vidurkis mėnesiais. Nustatyta, jog išgyvenimo trukmės mėnesiais skirstiniai statistiškai reikšmingai skiriasi skirtingose MELD balų grupėse (Kruskalo Voliso kriterijaus p<0,01). Nagrinėjant skirtumus tarp šių porų nustatyta, jog visi MELD kategorijų išgyvenimo mėnesiais skirstiniai tarpusavyje skiriasi statistiškai reikšmingai (Mano-Vitnio-Vilkoksono p<0,05), išskyrus lyginant 1gr. (0-10 balai) ir 2gr. (11-17 balai), kurių išgyvenimo trukmė nesiskiria statistiškai reikšmingai (p=0,216). Pacientai, kurie surinko mažiausiai balų MELD skalėje (0-10 balų), išgyveno ilgiausiai lyginant su daugiau balų surinkusiais pacientais.
6 lentelė. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, išgyvenimas pagal MELD balus
MELD balai Proc. visų tiriamųjų Mirusių skaičius n Išgyvenu-sių skaičius n Išgyvenamumo mėnesiais vidurkis Stand. nuokrypis Vidutiniai rangai p reikšmė 1 gr. 0-10 5,0% 3 2 40,60 37,42 75,60 p=0,0051 2 gr. 11-17 36,0% 12 24 27,19 36,55 59,72 3 gr. 18-24 34,0% 10 24 18,26 31,56 46,18 4 gr. 25-40 25,0% 11 14 10,68 9,76 38,08 Viso n=100 36 64 20,51 30,671
1Kruskalo Voliso kriterijaus p<0,01
2Lyginant porose Mano-Vitnio-Vilkoksono kriterijaus: 1x2gr. p=0,216; 1x3gr. p<0,05; 1x4gr p<0,05;
26 Kaplan-Meier išgyvenamumo kreivės pateikiamos 8 paveiksle, kuriame pavaizduota pacientų, laukiančių kepenų transplantacijos, kumuliacinio išgyvenimo tikimybė, priklausomai nuo MELD skalės balų skaičiaus. Nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp antrosios (surinkę 11-17 balų) ir ketvirtosios (surinkę 25-40 balų) MELD skalės kategorijų kumuliacinio išgyvenimo skirstinių (Breslow kriterijaus p<0,05 ir Logrank kriterijaus p<0,05). Nustatyta, jog didėjant MELD skalės balams, kumuliacinė tikimybė išgyventi mažėja (8 pav.). Taigi, MELD skalė padeda diferencijuoti pacientus pagal jų tikimybę išgyventi.
8 pav. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, kumuliacinis išgyvenimas pagal CTP balus
10.4. CTP ir MELD prognostinių modelių reikšmė įvertinant trumpo
(iki 3 mėnesių) ir ilgesnio (virš 3 mėnesių) išgyvenimo prognozės
27 Buvo atlikta trumpo išgyvenimo (iki 3 mėnesių) dvejetainė logistinė regresinė analizė. Duomenys pateikiami kaip galimybių santykis su 95 proc. pasikliautinuoju intervalu (7 lentelė). Nustatyta, kad MELD skalės balai statistiškai reikšmingai prognozuoja pacientų išgyvenimą trumpuoju laikotarpiu iki 3 mėn. (p<0,05). MELD skalei padidėjus vienetui, galimybė (angl. odds) pacientui mirti išauga 1,11 karto. Taigi, tikimybę mirti didina aukštesni MELD skalės balai trumpuoju laikotarpiu (iki 3 mėn.).
7 lentelė. Pacientų išgyvenimo prognozavimas pagal MELD ir CTP skalių balus trumpuoju laikotarpiu (iki 3 mėn.)
Galimybių santykis (angl. odds ratio)
Galimybių santykio pasikliautinasis intervalas (95 %) p reikšmė MELD skalė 1,11 1,01-1,23 0,033 CTP skalė 1,134 0,75-1,72 0,55
Dvejetainė regresinė analizė taip pat atlikta siekiant nustatyti, ar CTP skalės balai padeda prognozuoti tiriamųjų išgyvenimą trumpuoju laikotarpiu (iki 3 mėn.). Tačiau CTP skalės balų skaičiaus įtaka prognozuojant pacientų trumpalaikį išgyvenimą buvo statistiškai nereikšminga (χ2(1)=0,364; p=0,547).
Siekiant įvertinti, ar MELD skalės balai padeda prognozuoti tiriamųjų išgyvenimą ilguoju laikotarpiu (nuo 3 mėn.), atlikta dvejetainė logistinė regresinė analizė. Nepavyko nustatyti statistiškai reikšmingos MELD skalės balų įtakos prognozuojant pacientų ilgalaikį išgyvenamumą (χ2(1)=0,733;
p>0,05) (8 lentelė).
8 lentelė. Pacientų išgyvenimo prognozavimas pagal MELD ir CTP skalių balus ilgesniuoju laikotarpiu (nuo 3 mėn.)
Galimybių santykis (angl. odds ratio)
Galimybių santykio pasikliautinasis intervalas (95 %) p reikšmė MELD skalė 0,970 0,903-1,042 0,401 CTP skalė 1,388 1,038-1,855 0,027
Nustatyta, kad CTP skalės balai statistiškai reikšmingai prognozuoja pacientų išgyvenimą ilgesniuoju laikotarpiu nuo 3 mėn. (p<0,05). CTP skalei padidėjus vienetui, galimybė (angl. odds)
28 pacientui mirti išauga 1,388 karto. Taigi, tikimybę mirti didina aukštesni CTP skalės balai ilguoju laikotarpiu (nuo 3 mėn.).
10.5. Kepenų transplantacijai atrinktų ligonių išeitys
9 paveiksle pateikta 101 ligonių, įtrauktų į kepenų transplantacijos laukiančiųjų sąrašą, klinikines baigtys nuo 2010 m. sausio mėn. iki 2016 m. kovo mėn. Per šį laikotarpį 35 (34,7 proc.) pacientams buvo atlikta kepenų transplantacija, iš jų 3 pacientas kepenų retransplantacija, 37 (36,6 proc.) mirė, 10 (9,6 proc.) buvo išbraukti iš sąrašo, o 2 (2 proc.) atsisakė operacijos. Sąraše liko 16 pacientų, kurie laukia kepenų transplantacijos.
Išbraukimo iš sąrašo priežastis – gydymo režimo nesilaikymas – alkoholio vartojimas (4 atvejai). Kiti 6 išbraukti, nes jų būklė labai pagerėjo.
9 pav. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, išeitys
Atlikta kepenų transplantacija n=35 Atlikta kepenų retransplantacija n=3 Mirė n=37 Pacientai, atrinkti kepenų transplantacijai n=101 Laukia transplantacijos n=16 Išbraukti iš sąrašo n=10 Atsisakė n=2
29
11. REZULTATŲ APTARIMAS
Iki šiol Lietuvoje buvo atliktas vienas mokslinis darbas, kuris nagrinėja pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, klinikines charakteristikas, išgyvenimą ir prognostinius kriterijus. Tačiau, jis buvo atliktas 2004 metais, kai kepenų transplantacija žengė pirmuosius žingsnius.
Į šį tyrimą buvo įtraukti 101 pacientai, kurie buvo atrinkti į kepenų transplantacijos laukiančiųjų sąrašą. Dažniausia kepenų cirozės priežastis – lėtiniai virusiniai hepatitai, net 38,6 proc. sudarė hepatitas C. JAV ir Europoje taipogi tokia vyraujanti priežastis kepenų cirozės [29, 30]. 30,7 proc. buvo kriptogeninė KC. Kitos priežastys buvo retesnės. Irane kriptogeninė KC sudaro 34,2 proc., o hepatito C KC sudaro tik 14,8 proc. pacientų [31]. Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje dažniausia kepenų cirozės priežastis yra hepatitas C – 22,9 proc., o HCC sergamumas laukiančiųjų sąraše yra 14 proc.[16]. Vokietijoje – alkoholinė kepenų cirozė (29,5 proc.). Portugalijoje taip pat dažniausia priežastis yra alkoholinė KC, net 64,8 proc., o HCC sudaro 43,4 proc. [32]. Korėjoje dažniausia priežastis hepatito B KC (45,6 proc.) [33]. Pasaulyje pacientų, įtrauktų į kepenų transplantacijos sąrašą, HCC sergamumas sudaro 10 – 20 proc. laukiančiųjų [26]. Tai atitinka ir šio tyrimo duomenis, kur HCC sergantys ligoniai sudarė 20,8 proc.
Remiantis kepenų funkcijos nepakankamumo klase pagal CTP balus, didžiausią pacientų dalį sudarė C klase – 71 proc., B klase sudarė 24 proc., o mažiausią dalį sudarė C klase – 5 proc. Pagal kraujo grupes, didžiausią pacientų dali sudarė O ir A grupes, atitinkamai 40,6 proc. ir 38,5 proc. B kraujo grupes pacientai sudarė 16,9 proc. ir mažiausiai buvo AB kraujo grupes ligonių – tik 4 proc.
Išanalizavus demografinių veiksnių įtaką mirštamumui, buvo nustatyta, kad lytis statistiškai reikšmingai turėjo įtakos gyvenimo vidurkiui ir kumuliaciniam išgyvenimui. Moterys išgyvendavo statistiškai reikšmingai ilgiau nei vyrai, tarp laukiančiųjų kepenų transplantacijos ir jų kumuliacinė tikimybė išgyventi yra didesnė nei vyrams. Nors dauguma autorių teigia, kad lytis neturi įtakos išgyvenimui, Kubos tyrimas parodė, kad moterų išgyvenimas yra didesnis nei vyrų [34].
Taip pat nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas išgyvenimo trukmės mėnesiais skirstinių tarp jaunesnių ir vyresnių pacientų. Jaunesni ligoniai išgyvendavo statistiškai reikšmingai ilgiau nei vyresni. Tačiau kumuliacinis išgyvenimas statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp jaunesnių ir vyresnių pacientų, laukiančių kepenų transplantacijos [35, 36].
Išgyvenimo vidurkiai buvo skaičiuojami 3 CTP skalėse intervalais. Nustatyta, kad didėjant CTP skalės balams, pacientų kumuliacinė tikimybė išgyventi mažėja [37, 38]
MELD skalės balai buvo sugrupuoti į keturias grupes atitinkamai pagal balų skaičių. Buvo nustatyta, jog išgyvenimo trukmės mėnesiais skirstiniai statistiškai reikšmingai skiriasi skirtingose MELD balų grupėse. Tai pat buvo nustatyta, kad kumuliacinis išgyvenimas statistiškai reikšmingai skiriasi, didėjant MELD skalės balams, kumuliacinė tikimybė išgyventi mažėja [37, 38].
30 Buvo atlikta trumpo išgyvenimo (iki 3 mėnesių) ir ilgesnio išgyvenimo (virš 3 mėnesių) dvejetainė logistinė regresinė analizė. Nustatyta, kad MELD skalė geriau parodo trumpo (iki 3 mėnesių) išgyvenimą nei CTP skalė [18, 21, 22, 31, 40, 41]. Tačiau ilgesnio išgyvenimo (virš 3 mėnesių) geriau parodo CTP skalė nei MELD skalė [11, 12, 41].
Apibendrinus gautus duomenis, galima teigti, kad gydytojams labai svarbu nustatyti ir įvertinti lėtinėmis ligomis sergančiųjų išgyvenimo prognozę ir tinkamiausiai parinkti pacientų, laukiančių kepenų transplantacijos, pirmenybę. Tiek CTP, tiek MELD skalės turi trūkumų, todėl ieškoma naujų išgyvenimo prognozę galinčių nustatyti skalių.
31
12. IŠVADOS
1. Pacientus, atrinktus kepenų transplantacijai, sudarė 55,4 proc. vyrų, 44,6 proc. moterų. Didžiausią dalį sudarė sergantis virusiniu hepatitu C – 38,6 proc., kriptogenine kepenų ciroze – 30,7 proc. kitų etologijos kepenų cirozės buvo nedidelis procentas. 20,8 proc. sirgo HCC. Daugiausiai pacientų pagal kepenų funkcijos nepakankamumo klases buvo C klasėje – 71 proc., B – 24 proc., A – 5 proc. MELD skalės balų vidurkis buvo 20,32±6,81, o CTP skalės – 10,01±1,81. Didžiausią pacientų dalį sudarė turintys O kraujo grupę – 40,6 proc. ir A kraujo grupės 38,5 proc. 84 pacientams, kurie buvo įtraukti į laukiančiųjų sąrašą, tuo metu nebuvo komplikacijų. 7 ligoniams – HRS, 4 – kraujavimas iš varikozinių venų, 3 – ascitas, bei vienam asmeniui pasireiškė SBP, kitam buvo portopulmoninė hipertenzija.
2. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, operacijos laukimo laikas yra 12,33 mėn.±11,53 mėn., vidutinis išgyvenimas – 20,51 mėn.±30,67 mėn. reikšmingos įtakos blogesniam gyvenimo vidurkiui turėjo vyresnio amžiaus pacientai. O blogesniam gyvenimo vidurkiui ir kumuliaciniam išgyvenimui – vyriška lytis, MELD ir CTP balai.
3. Pacientų, atrinktų kepenų transplantacijai, trumpo (iki 3 mėnesių) išgyvenimo prognozę geriau atspindėjo MELD skalės balai nei CTP skalės balai, o ilgesnio (virš 3 mėnesių) išgyvenimo prognozę geriau atspindėjo CTP skalės balai nei MELD skalės balai.
32
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380:2095–2128.
2. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, et al. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol. 2013; 58(3):593–608.
3. D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol. 2006 Jan;44(1):217–31.
4. Berzigotti A, Seijo S, Reverter E and Bosch J. Assessing portal hypertension in liver diseases. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Feb;7(2):141-55.
5. Freeman RB Jr, Gish RG, Harper A, Davis GL, Vierling J, Lieblein L, Klintmalm G, Blazek J, Kunter R, Punch J. Model for end-stage liver disease (MELD) exeption guidelines: results and recommendations from the MELD Exceotion Study Group and Conference (MESSAGE) for the approval of patiens who need liver transplantation with diseases not considered by the standard MELD formula. Liver Transpl. 2006 Dec;12(3):S128-36.
6. Paškonis M, Jurgaitis J, Sokolovas V, Rainienė T, Dainys B, Strupas K. Developement of liver transplantation in the world and Lithuania. Lithuanian Surgery 2007; 5(1):77–88.
7. Strupas K. Kepenų transplantacija: monografija. 2013; 114–125.
8. Lietuvos Respublikos SAM įsakymas. Dėl kepenų transplantacijos paslaugų teikimo bei apmokėjimo tvarkos aprašo patvirtinimo. 2010 m. sausio 19 d. Nr. V-47. Vilnius
9. Samiullah S, Qasim R, Khalid S, Hussain B G, Mukhtair J, Akbar Y. Evaluation of creatinine-modified Child Pugh score for predicting short-term prognosis of patients with decompensated cirrhosis of liver as compare to original child Pugh score. Journal of Ayub Medical College, Abbottabad; 2009; 21(2):64-7.
10. Causey MW, Steele SR, Farris Z, Lyle DS, Beitler AL. An assessment of different scoring systems in cirrhotic patients undergoing nontransplant surgery Marlin. The American Journal of Surgery. 2012. 203,589 –593.
11. Cholongitas E, Marelli L, Kerry A, Senzolo M, Goodier DW, Nair D, Thomas M, Patch D, Burroughs AK: Different methods of creatinine measurement significantly affect MELD scores. Liver Transpl 2007,13:523-9.
12. Gotthardt D, Weiss KH, Baumgärtner M, Zahn A, Stremmel W, Schmidt J, Bruckner T, Sauer P. Limitations of the MELD score in predicting mortality or need for removal from waiting list in patients awaiting liver transplantation. BMC Gastroenterology 2009,9:72.
33 13. Patrick S. Kamath and W. Ray Kim, The Model for End-Stage Liver Disease (MELD).
HEPATOLOGY 2007; 45:797-805.
14. Peng Y, Qi X, Dai J, Li H, Guo X. Child-Pugh versus MELD score for predicting the in-hospital mortality of acute upper gastrointestinal bleeding in liver cirrhosis. Int J Clin Exp Med 2015; 8(1):751-757.
15. Trotter JF, Brimhall B, Arjal R, Phillips C: Specific laboratory methodologies achieve higher model for endstage liver disease (MELD) scores for patients listed for liver transplantation. Liver Transpl 2004; 10:995-1000.
16. McCaughan G W, Crawford M, Sandroussi C, Koorey D J, Bowen D G, Shackel N A, Strasser S I. Assessment of adult patients with chronic liver failure for liver transplantation in 2015: who and when? Internal Medicine Journal. 2016; 46(4):404–412.
17. Mishra P, Desai N, Alexander J, Singh DP, Sawant P. Applicability of MELD as a short-term prognostic indicator in patients with chronic liver disease: an Indian experience. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Aug; 22(8):1232-5.
18. Hong G, Lee K-W, Suh S, et al. The Model for End-Stage Liver Disease Score-Based System Predicts Short Term Mortality Better Than the Current Child-Turcotte-Pugh Score-Based Allocation System during Waiting for Deceased Liver Transplantation. Journal of Korean Medical Science. 2013; 28(8):1207-1212.
19. Wiesner R, Edwards E, Freeman R, Harper A, Kim R, Kamath P, Kremers W, Lake J, Howard T, Merion RM, Wolfe RA, Krom R; United Network for Organ Sharing Liver Disease Severity Score Committee. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology. 2003 Jan; 124(1):91-6.
20. Fukushima K, Ueno Y, Kawagishi N, Kondo Y, Inoue J, Kakazu E, Ninomiya M, Wakui Y, Saito N, Satomi S, Shimosegawa T. The nutritional index 'CONUT' is useful for predicting long-term prognosis of patients with end-stage liver diseases. Y Tohoku J. Exp. Med., 2011, 224, 215-219.
21. Chawla YK, Kashinath RC, Duseja A, Dhiman RK. Predicting Mortality Across a Broad Spectrum of Liver Disease—An Assessment of Model for End-Stage Liver Disease (MELD), Child–Turcotte–Pugh (CTP), and Creatinine-Modified CTP Scores. Journal of Clinical and Experimental Hepatology. 2011; 1(3):161-168.
22. Brandão A, Fuchs SC, Gleisner AL, Marroni C, Zanotelli ML, Cantisani G. Model for the end-stage liver disease and death prediction in a cohort of Brazilian patients on the waiting list forliver transplantation. Clin Transplant. 2008 Sep-Oct; 22(5):651-6.
34 23. Leise MD, Kim WR, Kremers WK, Larson JJ, Benson JT, Therneau TM. A revised model for end-stage liver disease optimizes prediction of mortality among patients awaiting liver transplantation. Gastroenterology 2011; 140:1952–1960.
24. Luca A, Angermayr B, Bertolini G, Koenig F, Vizzini G, Ploner M, Peck-Radosavljevic M, Gridelli B, Bosch J. An integrated MELD model including serum sodium and age improves the prediction of early mortality in patients with cirrhosis. Liver Transpl. 2007 Aug;13(8):1174-80. 25. Kemmer N, Safdar K, Kaiser TE, Zacharias V, Neff GW. Liver transplantation trends for older
recipients: regional and ethnic variations. Transplantation. 2008; 86: 104–107.
26. Bernardi M, Gitto S, Biselli M. The MELD score in patients awaiting liver transplant: Strengths and weaknesses. Journal of Hepatology. 2011 Jun; 54(6): 1297-306.
27. Ramanathan S, Khandelwal N, Kalra N, Bhatia A, Dhiman RK, Duseja AK, Chawla YK. Correlation of HVPG level with CTP score, MELD Score, ascites, size of varices, and etiology in cirrhotic patients. Saudi J Gastroenterol 2016; 22:109-15.
28. Santori G, Andorno E, Morelli N, Casaccia M, Bottino G, Ghirelli R, Valente U. Model for End – Stage Liver Disease (MELD) Score and Organ Allocation From Cadaveric Donors for 198 Liver Transplantation Procedures Performedin a Single Center. Transplant Proc. 2008 Jul-Aug;40(6):1903-5.
29. Alqahtani SA, Larson AM. Adult liver transplantation in the USA. Curr Opin Gastroenterol. May 2011; 27(3): 240–247.
30. Adam R, Karam V, Delvart V, et al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR).J Hepatol. Sep 2012; 57(3):675–688
31. Okonkwo U, Nwosu M, Bojuwoye B. The Predictive Values Of The Meld And Child-Pugh Scores In Determining Mortality From Chronic Liver Disease Patients In Anambra State, Nigeria.. The Internet Journal of Gastroenterology. 2011; Vol 10 Issue 2, p1
32. Carvalheiro F, Rodrigues C, Adrego T, Viana J, Vieira H, Seco C, Pereira L, Pinto F, Eufrásio A, Bento C, Furtado E. Diastolic Dysfunction in Liver Cirrhosis: Prognostic Predictor in Liver Transplantation? Transplantation Proceedings. 2016;48,128-131
33. Kim SH, Kim KS, Lee WJ, Kim NK, Noh SH, Kim CB. Predictors of mortality in cirrhotic patients undergoing extrahepatic surgery: comparison of Child–Turcotte–Pugh and model for end-stage liver disease-based indices. ANZ Journal of Surgery 2014; 84,832–836
34. Samada M, Hernández JC. Prognostic Factors for Survival in Patients with Liver Cirrhosis,
2012. Available from:
35 35. D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in
cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006; 44:217–231
36. Li HY, Wei YG, Yan LN, Li B. Outcomes Between Elderly and Young Hepatocellular Carcinoma Living Donor Liver Transplantation Recipients: A Single-Center Experience. Zhang. M, ed. Medicine. 2016; 95(5): e2499.
37. Fink MA, Berry SA, Gow PJ, Angus PW, Wang BZ, Muralidharan V, Christophi C, Jones RM. Risk Factors for Liver Transplantation Waiting List Mortality. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22(1):119-124.
38. Khademolhosseini F, Malekhosseini SA, Salahi H, Nikeghbalian S, Bahador A, Lankarani KB, Fattahi MR, Taghavi SA, Dehbashi N, Alizade-Naeeni M, Kaviani MJ, Mostaghni A, Kazemi H, Hosseini-Asl SK, Moeini M, Mansourabadi Z, Gholami S, Jaan-Ghorban P, Farhadi M, Heydari ST, Zare N, Saberi-Firoozi M. Outcome and Characteristics of Patients on the Liver Transplant Waiting List: Shiraz Experience. Middle East Journal of Digestive Diseases. 2009 , Volume 1 , Number 2; 63-67.
39. Leise MD, Kim WR, Kremers WK, et al.A revised model for end-stage liver disease optimizes prediction of mortality among patients awaiting liver transplantation. Gastroenterology 2011; 140:1952–1960.
40. Nisar S, Aizz S, Hafeez MS, Hussain A. MELD and MELDNa Scores as Predictors of Short term Prognosis in patients with End Stage liver disease. Pak J Med Health Sci Jan - Mar 2012; 6(1):265-8.
41. Dehkordi N, Noutijelyani K, Nasiri-Tousi M, Ghodssi-Ghassemabadi R, Azmoudeh-Ardalan F, Nedjat S. Model for End stage Liver Disease (MELD) and Child-Turcotte-Pugh (CTP) scores: Ability to Predict Mortality and Removal From Liver Transplantation Waiting List due to Poor Medical Conditions. Arch Iran Med. 2014; 17(2):118 – 121
