KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Vytenis Mikalauskas
Radiologinių tyrimo metodų
palyginamoji vertė nustatant plaučių
vėžio stadiją ir prognozuojant chemoterapijos efektyvumą
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Disertacija rengta 2001-2005 metais Kauno medicinos universitete Radiologijos klinikoje.
Mokslinis vadovas:
doc. dr. Algidas Basevičius (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Moksliniai konsultantai:
prof. dr. Raimundas Sakalauskas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
prof. dr. Romaldas Rubikas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Turinys
1.1. Darbo tikslas...5
1.2. Darbo uždaviniai...5
1.3. Darbo mokslinis naujumas ir originalumas...6
1.4. Darbo praktinė reikšmė...7
2. Literatūros apžvalga...8
2.1. Ankstyva plaučių vėžio diagnostika (skriningas)...8
2.2. TNM klasifikacija...9
2.3. Plaučių vėžio stadijų nustatymas ir ligos prognozės priklausomybė nuo jų...10
2.4. Plaučių vėžio cTNM nustatymas radiologiniais tyrimo metodais...12
2.4.1. Rentgenografija...12
2.4.2. Kompiuterinė tomografija (KT)...14
2.4.3. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT)...19
2.4.4. Radionuklidiniai tyrimai...21
2.5. Dinaminiai tyrimai branduolinėje medicinoje, bei jų reikšmė chemoterapijos įvertinimui...28
2.6. Intervenciniai tyrimai nustatant plaučių vėžio stadijas...31
3. Tirtųjų kontingentas ir tyrimo metodai...34
3.1. Tirtųjų kontingentas...34
3.2. Radiologiniai tyrimai, jų atlikimo metodikos...36
3.3. Tyrimų vertinimas...38
3.4. Dinaminiai radionuklidiniai tyrimai...40
3.5. Tyrimo medžiaga...41
3.6. Statistinė duomenų analizė...43
4. Darbo rezultatai...45
4.1. Radiologinių tyrimų tikslumo rodiklių įvertinimas nustatant piktybinius ir nepiktybinius patologinius darinius plaučiuose...45
4.2. Radiologinių tyrimų palyginimas įvertinant piktybinius ir nepiktybinius patologinius darinius plaučiuose...48
4.3. Radiologinių tyrimo metodų palyginimas su bronchoskopinio tyrimo duomenimis, diferencijuojant piktybinius ir nepiktybinius patologinius darinius plaučiuose...50
4.4. Radiologinių tyrimų tikslumo rodiklių įvertinimas ir palyginimas nustatant plaučių vėžio stadijas...53
4.4.1. Rentgenografinio tyrimo tikslumo rodikliai nustatant plaučių vėžio stadijas...55
4.4.2. Kompiuterinės tomografijos tyrimo tikslumo rodikliai nustatant plaučių vėžio stadijas....58
4.4.3. Radionuklidinės kompiuterinės tomografijos tyrimo tikslumo rodikliai nustatant plaučių vėžio stadijas...62
4.4.4. Rentgenografinio ir kompiuterinės tomografjos tyrimo metodų tikslumo rodiklių palyginimas įvertinant pirminio darinio stadiją...64
4.4.5. Radiologinių tyrimo metodų tikslumo rodiklių palyginimas įvertinant plaučių vėžio išplitimą į sritinius limfmazgius...65
4.5. Radionuklidinės kompiuterinės tomografijos ir bronchoskopinio tyrimų rezultatų palyginimas nustatant plaučių vėžio diagnozę...68
4.6. Dinaminių radionuklidinių tyrimų panaudojimas plaučių vėžio chemoterapinio gydymo efektyvumo prognozavimui...69
5. Rezultatų aptarimas...73
6. Išvados...91
7. Praktinės rekomendacijos...92
8. Naudotos literatūros sąrašas...93
Naudotos santrumpos
cTNM – kliniškai nustatyta vėžio stadija Hv – tarptautiniai Hounsfield vienetai
KT – kompiuterinė tomografija
MRT – magnetinio rezonanso tomografija PET – pozitronų emisijos tomografija
pTNM – patomorfologiškai nustatyta vėžio stadija RKT – radionuklidinė kompiuterinė tomografija
1. Įvadas
Plaučių vėžys – vienas labiausiai pasaulyje ir Lietuvoje paplitusių piktybinių onkologinių susirgimų. Per metus pasaulyje nustatoma 1,09 mln. naujų plaučių vėžio atvejų, o nuo šios ligos per vienerius metus miršta 972000 ligonių. Šis skaičius didėja maždaug po 0,5 proc. per metus. Vyrų
sergamumas yra penkis kartus didesnis negu moterų. Lietuvoje kasmet užregistruojama apie 1500 naujų plaučių vėžio atvejų. Pradinėse plaučių vėžio stadijose klinikinių simptomų nebūna arba jie neryškūs, todėl šis navikas pirmoje ir antroje išplitimo stadijose nustatomas retai (25,5 proc.). Lietuvos vėžio registro duomenimis, 2002 m. ketvirtos stadijos plaučių vėžys buvo nustatytas 30,2 proc. ligonių. Lietuvoje plaučių vėžys sudaro didžiausią vyrų mirtingumo nuo piktybinių navikų dalį, kuris 2004 m. buvo 73,5 atvejų 100000 gyventojų. Vėlyva diagnostika nulemia trumpesnę gyvenimo trukmę.
Pagrindinis plaučių vėžio rizikos faktorius – rūkymas pasaulyje žinomas daugiau negu 50 metų, tačiau ženkliai sumažinti rūkymą iki šiol nepavyksta (1). Nustatyta, kad pasaulyje rūko 47-52 proc. vyrų ir apie 10-12 proc. moterų. Vyrai pradeda rūkyti anksčiau, rūkymo trukmė ilgesnė, rūko daugiau dervų turinčias cigaretes (2;3).
Įvairių autorių tyrimų duomenimis didžiausią įtaką onkologinėmis ligomis sergančiųjų gyvenimo trukmei turi šie prognoziniai veiksniai: piktybinio naviko stadija, peraugimas į gretimas struktūras, išplitimas į sritinius limfmazgius, histologinis naviko tipas ir jo diferenciacijos laipsnis, o taip pat ligonio amžius, bendroji būklė, kurią dažnai nulemia vėžinė intoksikacija bei gretutinės ligos (4).
Išgyvenamumas, ligos prognozė ir gydymo taktikos pasirinkimas nustačius plaučių vėžio diagnozę, tiesiogiai priklauso nuo naviko histologijos bei ligos stadijos. Pagal tai numatomas tolimesnis chirurginis gydymas ar, nustačius neoperabilumo kriterijus, pasirenkama konservatyvi terapija (chemoterapija, radioterapija). Tobulėjant medicininei technikai ir atsirandant naujiems diagnostiniams metodams, bendras penkerių metų ligonių išgyvenamumas po plaučių vėžio diagnozės nustatymo per paskutinę dekadą reikšmingai nepasikeitė ir neviršija 14 proc. (5). Esant tokiai situacijai ypatingas dėmesys skiriamas neintervenciniams diagnostiniams metodams, tarp kurių svarbią vietą užima radiologiniai tyrimai.
Konvencinė rentgenografija, kompiuterinė tomografija (KT), magnetinio rezonanso tomografija (MRT) įvairių autorių duomenimis įgalina tiksliau įvertinti naviko lokalizaciją, ryšį su gretimomis struktūromis ir proceso išplitimą (T). Šių tyrimų metu turi būti matuojamas limfmazgio dydis, tačiau jo padidėjimas nėra tiesioginis navikinės infiltracijos požymis, nes metastazės gali būti ir nepadidintuose limfmazgiuose. Kita vertus dėl hiperdiagnostikos, kaip ir klaidingai neigiamos diagnostikos, gali būti pasirinkta klaidinga gydymo taktika.
Vieno fotono emisijos radionuklidinė kompiuterinė tomografija - RKT (angl. SPECT) ir pozitronų emisijos tomografija (PET) yra naujausi branduolinės medicinos tyrimo metodai,
naudojami diagnozuoti onkologines ligas. Jų vystymasis tampriai susijęs su pasiekimais molekulinėje onkologijoje. Tyrimo principas pagrįstas skirtingais navikinio ir sveiko audinio paviršiaus antigenais, ląstelės membranos receptoriais, bei radiofarmpreparatų transporto per membraną ypatumais. Dėl skirtingo naviko ir sveiko audinio metabolinio aktyvumo, radionuklidinių tyrimų metu nustatomas tik gyvybingas navikinis audinys.
Šiuolaikinės branduolinės medicinos svarbą onkologijoje įrodo naujausi technikos pasiekimai, padedantys nustatyti naviko išplitimą (nuo kurio priklauso būsimo gydymo taktikos pasirinkimas) ir įvertinti atsparumo chemoterapijai geną (lemiantį greitą chemoterapinio vaisto pašalinimą iš ląstelės ir naviko atsparumą chemoterapijai), bei leidžia prognozuoti būsimo gydymo efektyvumą. Tikslus plaučių vėžio stadijos nustatymas, pasirinktas optimalus gydymo būdas ir jo efektyvumas lemia ligos prognozę.
1.1. Darbo tikslas
Šio darbo tikslas - nustatyti ir tarpusavyje palyginti rentgenografijos, kompiuterinės tomografijos, radionuklidinės kompiuterinės tomografijos tyrimų vertę diagnozuojant plaučių vėžį, bei nustatant plaučių vėžio stadiją pagal TNM klasifikaciją, įvertinti dinaminių radionuklidinių tyrimų galimybes plaučių vėžio chemoterapinio gydymo efektyvumui prognozuoti.
1.2. Darbo uždaviniai
1. Nustatyti ir palyginti rentgenografinio, kompiuterinės tomografijos, radionuklidinės kompiuterinės tomografijos tyrimų tikslumo rodiklius (jautrumas, specifiškumas, tikslumas, prognozinė vertė) diagnozuojant piktybinius ir nepiktybinius darinius plaučiuose.
2. Palyginti tarpusavyje radionuklidinės kompiuterinės tomografijos, bei diagnostinės bronchoskopijos tyrimo rezultatus su patomorfologinio tyrimo duomenimis diferencijuojant piktybinius ir nepiktybinius darinius plaučiuose.
3. Palyginti rentgenografinio tyrimo ir kompiuterinės tomografijos tikslumo rodiklius įvertinant pirminio plaučių vėžio (T) išplitimą.
4. Įvertinti ir palyginti tarpusavyje rentgenografinio tyrimo, kompiuterinės tomografijos ir radionuklidinės kompiuterinės tomografijos tikslumo rodiklius diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą į sritinius limfmazgius, gautus rezultatus lyginant su patomorfologinio tyrimo duomenimis.
5. Įvertinti dinaminių radionuklidinių tyrimų galimybes plaučių vėžio chemoterapinio gydymo efektyvumui prognozuoti.
1.3. Darbo mokslinis naujumas ir originalumas
Šiame darbe analizuoti įvairūs radiologiniai tyrimo metodai, naudojami plaučių vėžiui diagnozuoti ir jo išplitimo stadijai įvertinti. Analizuoti, bei tarpusavyje palyginti rentgenografijos, kompiuterinės tomografijos, radionuklidinės kompiuterinės tomografijos tyrimų tikslumo rodikliai (jautrumas, specifiškumas, tikslumas, prognozinės vertės) lyginant su bronchoskopiniu ir patomorfologiniu tyrimais diagnozuojant piktybinius ir nepiktybinius darinius plaučiuose. Nustatyti, įvertinti ir palyginti tarpusavyje radiologinių tyrimų tikslumo rodikliai įvertinant plaučių vėžio klinikinę stadiją.
Pirmieji Lietuvoje įdiegėme į klinikinę praktiką šiuolaikinį tyrimo metodą – radionuklidinę kompiuterinę tomografiją, kuris įgalina nustatyti darinių plaučiuose piktybiškumą bei diagnozuoti plaučių vėžio išplitimą į tarpuplaučio limfmazgius.
Pirmieji iš Baltijos šalių atliekamuose RKT tyrimuose diagnozuojant plaučių vėžį pradėjome naudoti naują radiofarmpreparatą 99mTc-depreotidą (99mTc-NeoSpect). Naudoti šį radiofarmpreparatą atliekamuose RKT tyrimuose diagnozuojant plaučių vėžį, rekomenduoja autoriai, kurie atliko palyginamąsias studijas su pozitronų emisijos tomografijos tyrimu (PET) (6). PET tyrimo tikslumo rodikliai diagnozuojant plaučių vėžį ir įvertinant jo išplitimą geriausi iš visų šiuo metu žinomų ir atliekamų radiologinių tyrimo metodų. Literatūros duomenimis, RKT tyrimai naudojant 99m Tc-depreotidą rekomenduojami šalims neturinčioms PET (6). Vieni pirmųjų pasaulyje 99mTc-depreotidą pradėjome naudoti ne tik pagal vieną pagrindinę šio preparato panaudojimo indikaciją – diagnozuoti ir diferencijuoti mažus darinius plaučiuose, bet ir nustatyti plaučių vėžio išplitimą į limfmazgius. Šia tema atliktų darbų Lietuvoje nėra, o pasaulinėje literatūroje tik keli spausdinti darbai. Neradome mokslinių darbų apie RKT, KT, rentgenografijos tyrimų rezultatų palyginimą įvertinant plaučių vėžio stadiją. Taip pat neradome spausdintų darbų apie RKT ir bronchoskopinio tyrimo palyginimą įvertinant darinių plaučiuose piktybiškumą.
Sukūrėme kompiuterinę programą dinaminiams radionuklidiniams tyrimams įvertinti, kuri įgalino patikslinti šių tyrimų galimybes plaučių vėžio atsakui į chemoterapinį gydymą prognozuoti.
1.4. Darbo praktinė reikšnė
Mūsų darbe pradėti naudoti ir įdiegti į klinikinę praktiką nauji krūtinės ląstos radionuklidiniai tyrimų metodai naudojant 99mTc-depreotidą ir dinaminis tyrimas naudojant 99mTc-tetrafosminą plaučių vėžiui diagnozuoti, įvertinti jo išplitimui į sritinius limfmazgius bei prognozuoti naviko atsaką į chemoterapiją. Radionuklidiniais tyrimais gaunama papildoma informacija apie kitais
radiologiniais tyrimo metodais nustatyto darinio plaučiuose metabolizmą. Tai padeda įvertinti darinio piktybiškumą ir tuo būdu geriau atrinkti ligonius numatomai diagnostinei ar gydomąjai operacijai. RKT tyrimas padeda įvertinti mažus, periferijoje esančius darinius, kuomet jų diferencijacija ir piktybiškumo įvertinimas kitais tyrimų metodais yra sunkus.
Sergantiesiems plaučių vėžiu atliekamų radionuklidinių tyrimų tikslas – pasiekti kuo didesnę cTNM ir pTNM koreliaciją, suteikti trūkstamą informaciją apie normalaus dydžio (nepadidintus) tarpuplaučio limfmazgius (matomus kompiuterinės tomografijos metu), kuriuose galimas navikinio proceso išplitimas, ir atvirkščiai – padėti nustatyti navikinės infiltracijos požymių nebuvimą dėl kitų priežasčių padidintuose limfmazgiuose. Nuo nustatyto plaučių vėžio išplitimo priklauso jo stadija. Teisingai įvertintas plaučių vėžio išplitimas turi reikšmės pasirenkant gydymo taktiką ir lemia ligonių gyvenimo trukmę ir kokybę.
Derinant kartu du radiologinius tyrimo metodus (KT ir RKT) galima įvertinti plaučių vėžio išplitimą į sritinius limfmazgius ir nustatyti jų vietą tarpuplautyje. Žinant pakitusių limfmazgių, kuriuose įtariamas naviko išplitimas vietą, galima tikslesnė mediastinoskopija ir pakitusių limfmazgių histologinis ištyrimas.
Mūsų sukurta dinaminiams radionuklidiniams tyrimams analizuoti programa, įgalina vertinti radioindikatoriaus išskyrimą iš naviko, atlikus 6 kartus trumpesnį (5 min trukmės) statinį krūtinės ląstos tyrimą nei literatūroje aprašomuose darbuose (32 min). Vaistai vartojami chemoterapijai per membraną į ląstelės vidų patenka ir iš jos pašalinami tuo pačiu keliu kaip ir radioindikatorius 99m Tc-tetrafosminas. Todėl šie tyrimai gali būti naudojami plaučių vėžio atsakui į chemoterapinį gydymą prognozuoti.
2. Literatūros apžvalga
2. 1. Ankstyva plaučių vėžio diagnostika (skriningas)
Ligonių išgyvenamumas po diagnozės nustatymo tiesiogiai priklauso nuo ligos stadijos. Nustačius pirmos stadijos plaučių vėžį ir jį pilnai pašalinus, dešimties metų laikotarpį išgyvena 62-82 proc. ligonių (5;7-9). Dėl pavėluotos diagnostikos penkerius metus išgyvena tik 14 proc. sergančiųjų plaučių vėžiu. Visų skrininginių programų tikslas – ankstyvos stadijos vėžio diagnostika, tai yra nustatyti ligą iki jos klinikinių požymių pasireiškimo.
Paskutiniuoju metu skriningui buvo pradėta naudoti ,,mažų dozių kompiuterinė tomografija”, kurios metu keičiant KT aparato techninius parametrus ieškoma optimalaus vidurkio tarp mažinamos ligonio apšvitos ir kartu mažėjančios skiriamosios gebos. Šis tyrimas tikslesnis už
rentgenografinį ir yra tinkamas skriningui, nes ligonio gaunama vidutinė efektinė dozė tėra 0,65 mSv, kuri yra žymiai mažesnė už diagnostinės kompiuterinės tomografijos metu tiriamojo gaunamą vidutinę efektinę dozę (apie 5,8 mSv.). Ši dozė vis tiek išlieka apie 10 kartų didesnė negu atliekant tiesinę krūtinės ląstos rentgenogramą. Po atliktos ilgalaikės, didelės apimties Mayo klinikos studijos, Amerikos Vėžio Institutas nuo 1980 metų nerekomenduoja plaučių vėžio skriningo (5;7;10).
Tarptautinio Vėžio Instituto 1970–tais metais pradėta plati ilgalaikė plaučių vėžio skriningo programa naudojant krūtinės ląstos rentgenografiją ir skreplių citologinį ištyrimą. Programos autoriai tikėjosi nustatyti ankstyvos stadijos plaučių vėžį. Apibendrinus gautus rezultatus, nurodoma, kad daugiausia klaidų daroma diagnozuojant iki 2 cm dydžio plaučių vėžį ir jo išplitimą. Todėl programos vykdymo pradžioje laukto sergančiųjų plaučių vėžiu mirtingumo sumažėjimo negauta.
Tobulėjant diagnostinei technikai ir naudojant “mažų dozių KT”, atsirado daug klaidingai teigiamų (hiperdiagnostinių) atvejų. Nustatyta, kad apie 99 proc. KT metu randamų mažų darinių plaučiuose yra nepiktybiniai. Ištyrus 37,000 Mayo studijos dalyvių, 2,832 asmenims buvo nustatyti įtartini maži dariniai plaučiuose, iš kurių tik 36 atvejais (1,3 proc.) patvirtinta plaučių vėžio diagnozė. Kitų studijų rezultatai panašūs(11-13). Patologinių darinių plaučiuose verifikacijai reikalingas histologinis ištyrimas. Norint išvengti operacijos, su ja susijusios rizikos, galimų komplikacijų, ieškoma vis naujų, specifiškesnių, padedančių kuo tiksliau ir anksčiau nustatyti plaučių vėžio diagnozę, bei proceso išplitimo laipsnį, neinvazinių tyrimų.
Kai kurių studijų rezultatai buvo visai netikėti. Pavyzdžiui, nustatyta, kad plaučių vėžio dydis dvigubėja du kartus lėčiau niekada nerūkiusiems žmonėms. Iki 3 mm skersmens plaučių vėžys auga vidutiniškai 16 metų, pasiekus 10 mm dydį dvigubėjimo laikas sutrumpėja vidutiniškai iki 813 dienų. Tokiu būdu kyla klausimas ,,ar toks vėžys yra mirtinai pavojingas?” (7;14).
Hiperdiagnostika, kaip ir klaidingai neigiama diagnostika, yra žalinga. JAV ir Europoje apie 50 proc., dėl įtariamo plaučių vėžio atliktų operacijų metu pašalintų mažų darinių, yra nepiktybiniai. Vidutinis tokių operacijų mirštamumas yra apie 3,8 proc. Kitoje studijoje nagrinėjant dėl įtariamo plaučių vėžio atliktų operacijų metu mirusių žmonių autopsijos duomenis, įrodyta, kad 17 proc. atvejų operacijos buvo nereikalingos, nes ligoniai būtų mirę nuo kitos - ,,nevėžinės” ligos (7;14;15). Nors KT yra žymiai jautresnis diagnostikos metodas už rentgenografiją, tačiau jo specifiškumas diagnozuojant mažus darinius yra mažas.
2.2. TNM klasifikacija
Tarptautinė nesmulkialąstelinio plaučių vėžio stadijų (TNM) sistema buvo patvirtinta 1986 metais. Vėliau, 1997 metais, atsižvelgiant į gydymo taktikos pasirinkimo ir gydymo rezultatų
priklausomybę nuo plaučių vėžio išplitimo, ši klasifikacija buvo detalizuota suskaidant stadijas į 8 grupes (apimant ir nulinę stadiją) ir į 18 pogrupių. Sudarytas limfmazgių „žemėlapis“, kuriame limfmazgiai buvo sugrupuoti į 14 lygių, nurodant kiekvieno lygio vietą pagal greta esančius anatominius orientyrus (1 paveikslas). Į šią klasifikaciją įtraukti plaučių vėžio sukelti gretutiniai pakitimai, komplikacijos (atelektazė, obstrukcinė pneumonija, skystis pleuros ertmėje). Plaučių vėžio grupavimas pagal stadijas pateiktas 1 lentelėje. Kiekvienos lokalizacijos navikai aprašomi panaudojant dvi klasifikacijas: I. Klinikinė klasifikacija (cTNM), kuri nustatoma įvertinant įvairių fizinių, vizualizacijos, endoskopijos, biopsijos tyrimų rezultatus; II. Patologinė (pooperacinė, histopatologinė) klasifikacija (pTNM). Plaučių vėžio stadija nustatoma įvertinus pirminį patologinį darinį (T), navikinio proceso išplitimą į limfmazgius (N) ir tolimąsias metastazes (M)) (16-22). 1 lentelė. Plaučių vėžio stadijos
Okultinė karcinoma Tx N0 M0 0 stadija Tis N0 M0 IA stadija T1 N0 M0 IB stadija T2 N0 M0 IIA stadija T1 N1 M0 IIB stadija T2 T3 N1 N0 M0 M0 IIIA stadija T1 T2 T3 N2 N2 N1, N2 M0 M0 M0 IIIB stadija Bet kuris T
T4 N3 Bet kuris N M0 M0
IV stadija Bet kuris T Bet kuris N M1
M – tolimosios metastazės, N – plaučių vėžio išplitimas į limfmazgius, T – pirminio naviko stadija, Tis – karcinoma in situ, Tx – pirminio naviko neįmanoma įvertinti.
1
paveikslas. Sritinių limfmazgių klasifikacija (pagal Mountain CF. ir Dresler C. modifikuotą Naruke T. ir Amerikos krūtinės ląstos draugijos klasifikaciją).
I. Viršutinio tarpuplaučio: 1. aukščiausieji mediastinaliniai; 2. viršutiniai paratrachėjiniai; 3. prevaskuliniai ir retrotrachėjiniai; 4. apatiniai paratrachėjiniai.
II. Aortiniai limfmazgiai: 5. subaortiniai (aortopulmonalinio lango); 6. paraaortiniai.
III. Apatinio tarpuplaučio: 7. pobifurkaciniai; 8. parastempliniai (žemiau karinos); 9. plaučių raiščio.
I
IVV.. N1 limfmazgiai: 10. šaknų (vartų); 11. tarpskiltiniai; 12. skiltiniai; 13. segmentiniai; 14. subsegmentiniai.
2.3. Plaučių vėžio stadijų nustatymas ir ligos prognozės priklausomybė nuo jų
Literatūroje nurodomi dideli nesutapimai tarp klinikinės TNM (cTNM) ir galutinės, nustatytos patologų TNM (pTNM). Skelbiama, kad iki 24 proc. visų atvejų kliniškai klaidingai nustatoma per didelė ir apie 20 proc. atvejų per maža cTNM plaučių vėžio stadija. Didžiausias sunkumas – tai vėžio išplitimo į limfmazgius nustatymas, kuris KT tyrimo metu vertinamas pagal limfmazgio dydį. Limfmazgio dydis neįrodo navikinės infiltracijos jame buvimo ar nebuvimo (23). Atlikus patomorfologinį tyimą, 21 proc. metastazių randamos nepadidintuose limfmazgiuose, bet net iki 40 proc. nerandamos padidintuose limfmazgiuose. KT tyrimo metu nustačius neišplitusį plaučių vėžį (cN0), po atliktos operacijos, 19 proc. šios grupės ligonių patvirtinta pN1 ir 24 proc. – pN2 stadija. Nurodomi ir priešingi duomenys, kuomet 44 proc. ligonių klaidingai nustatytas išplitęs plaučių vėžys (cN2). Šią grupę sudarė 38 proc. atvejų patvirtinta mažesnė stadija (pN0 ir pN1), bei apie 6 proc. atvejų didesnė plaučių vėžio išplitimo stadija (pN3) (24).
Pirma stadija pagal nustatyto naviko dydį, atstumą iki trachėjos bifurkacijos, infiltraciją į visceralinę pleurą, išsivysčiusią atelektazę, buvo suskirstyta į IA ir IB stadijas. Labai svarbu tai, kad plaučių vėžio dydis neapsprendžia jo stadijos, kadangi metastazuoti gali bet kokio dydžio plaučių
vėžys. Jau pradinių plaučių vėžio stadijų metu, apie 20-30 proc. atvejų randamas išplitimas į regioninius limfmazgius. Esant mažesniam nei 2 cm plaučių vėžiui, metastazės nepadidintuose limfmazgiuose nustatomos 10-20 proc. atvejų (25). Koike T. ištyręs 496 cT1N0M0 nesmulkialąstelinio plaučių vėžio atvejus, išplitimą į regioninius limfmazgius po operacijos patvirtino 21 proc. ligonių, intrapulmonines metastazes – 2 proc., bei proceso išplitimą į pleurą – 3 proc. atvejų (26-29). Ohtsuka T. iš 82 operuotų mažesnių negu 1 cm dydžio (cT1N0M0) plaučių vėžių, išplitimą į regioninius limfmazgius nustatė 17 atvejų (20,1 proc.) (30). Atliktoje eksperimentinėje studijoje Holash J. nurodo, kad peraugti greta esančias kraujagysles ir plisti toliau gali net iki 1 mm dydžio navikas (31;32). Penkerių metų išgyvenamumas po patomorfologinio plaučių vėžio išplitimo patvirtinimo (pTNM) IA stadijos metu siekia 74-82 proc., o IB stadijos tik 46-57 proc. (29;33).
Antra stadija apima T1 (IIA) ir T2 (IIB) pirminio plaučių vėžio stadijas, kartu esant proceso išplitimui į peribronchinius, skiltinius, šaknų limfmazgius (N1) arba T3 naviko stadiją be išplitimo į sritinius limfmazgius. Lopez A. nurodo skirtingą ligonių sergančių IIA ir IIB stadijų plaučių vėžiu penkerių metų išgyvenamumą (atitinkamai apie 61 proc. ir 46-56 proc.) (33).
Pirmosios ir antrosios stadijų plaučių vėžio gydymas dažniausiai chirurginis (16;20;21).
Trečia A stadija labai įvairi. Ji apima visas T reikšmes (T1, T2, T3) kartu su išplitimu į N1 ar N2 limfmazgius. Penkerių metų išgyvenamumas sergant IIIA stadijos plaučių vėžiu skirtingas ir priklauso nuo išplitimo į limfmazgius (apie 24-34 proc. esant išplitimui į N1 ir apie 9 proc. esant išplitimui į N2) (20;34).
Trečia B stadija apima visas T reikšmes esant išplitimui į N3 limfmazgius ir visas N stadijas – esant pT4. Penkerių metų išgyvenamumas šios plaučių vėžio stadijos metu tesiekia 5 proc. (20;34).
Nepakankamą cN nustatymo tikslumą ir vertinimo trūkumus, lyginant su pN įrodo Passlik B. Šio autoriaus duomenimis labai skiriasi penkerių metų išgyvenamumas plaučių vėžiui išplitus į N2 sritinius limfmazgius. Tų ligonių, kuriems iki operacijos buvo nustatytas cN2, 5 metus išgyvena 8-10 proc., o kuriems pN2 patvirtintas po operacijos, išgyvenamumas siekia 34 proc. (8).
Jemal A. nurodo, kad ikioperacinė III-oji plaučių vėžio stadija ir išplitimas į tarpuplaučio limfmazgius nenustatomas 26 proc. ligonių. Išplitimas už krūtinės ląstos ribų ir IV-oji plaučių vėžio stadija nenustatoma iki 49 proc. atvejų (35-37).
Nepriklausomai nuo plaučių vėžio histologinės formos gydymo taktikos pasirinkimui būtina kuo tiksliau nustatyti artimąsias (į tarpuplaučio limfmazgius) ir tolimąsias metastazes. Dažniausios ir pradžioje nesukeliančios klinikinių simptomų, metastazės būna galvos smegenyse, kauluose, kepenyse, antinksčiuose (38-40).
cT1N0M0 stadijos nustatymo metu ar vienerių metų laikotarpyje po jos nustatymo, net 24 proc. ligonių diagnozuojamas navikinio proceso išplitimas už krūtinės ląstos ribų. Dažniausias metastazavimo kelias į galvos smegenis. Būtent šios tolimosios metastazės turi didžiausią įtaką ligonio penkerių metų išgyvenamumui (41). Tanaka K. retrospektyviai analizuodamas 755 sergančiųjų plaučių vėžiu duomenis nurodo, kad esant cT1N0 po detalaus ištyrimo besimptomės tolimosios metastazės nustatomos – 2,1 proc., o esant cT2N0 – 5,4 proc. ligonių (42). Šių metastazių nustatymas lemia gydymo taktikos pakeitimą, kai esant pradinei cT1N0 stadijai radikalus operacinis gydymas keičiamas paliatyviuoju (21;27;33;39;41).
Nesmulkialąstelinis IA, IB, IIA, IIB stadijų plaučių vėžys gydomas chirurgiškai. Esant IIIA, IIIB, ir IV stadijų plaučių vėžiui, radikalus chirurginis gydymas pasirenkamas retai, išskyrus IIIA stadiją, kai ligonis operuojamas po indukcinės chemoterapijos ar radioterapijos. Ikioperacinė radioterapija ar chemoterapija išplitusio (diskutuojama ir dėl mažiau išplitusio) plaučių vėžio atveju pagerina gydymo rezultatus (21;26;43;44).
Smulkialąstelinis plaučių vėžys sudaro apie 20 proc. visų nustatytų plaučių vėžio atvejų. Jo eiga agresyvi, o išgyvenamumo mediana po diagnozės nustatymo tesiekia 14-16 mėn. Pagrindiniai gydymo būdai yra chemoterapija ir radioterapija (21;45).
2.4. Plaučių vėžio cTNM nustatymas radiologiniais tyrimo metodais 2.4.1. Rentgenografija
Patologiniu dariniu plaučiuose vadinamas darinys iš visų pusių apsuptas plaučių audiniu, mažesnis negu 3 cm, nesukeliantis atelektazės ar limfmazgių padidėjimo. Jis radiologinėje praktikoje dar vadinamas “mazgu plaučiuose”. Didesnis negu 3 cm darinys plaučiuose vadinamas infiltratu (46). Plečiantis diagnostinėms galimybėms, išlieka patologinio darinio plaučiuose diferencinės diagnostikos problema, nes skirtingų ligų metu susidariusių patologinių darinių radiologinis vaizdas panašus. Patologiniai dariniai plaučiuose nustatomi 0,09-0,2 proc. visų atliekamų krūtinės ląstos rentgenogramų. Literatūroje nurodoma, kad plaučių periferijoje esančiais patologiniais dariniais pasireiškia 20-35 proc. visų plaučių vėžių, o net 50 proc. išoperuotų iki 3 cm dydžio darinių plaučiuose yra nepiktybiniai (47;48).
Ligoniams, kuriems įtariamas plaučių vėžys, pirmo pasirinkimo tyrimu iki šiol išlieka krūtinės ląstos rentgenografija. Šis tyrimas naudingas dėl nedidelės kainos, greito atlikimo, visuotinio prieinamumo, o ligonio gaunama efektinė dozė, lyginant su kompiuterine tomografija (KT), maža (49-52).
Labai svarbūs pradiniai rentgenografiniai duomenys, kurie padeda diferencijuoti patologinius darinius plaučiuose. Šiuo tyrimu gaunama informacija apie darinio augimą, dydį, kraštų kontūrus ir apkalkėjimus (46-48;53-55).
Plaučių vėžio rentgenografiniai požymiai yra netaisyklingi, ,,žvaigždiniai” patologinio darinio kraštai, vadinami „corona radiata“, kurie matomi 88-99 proc. atvejų. Tai yra patognominis plaučių vėžio požymis (30;48;53;56). Be to literatūroje nurodoma, kad kalcinatai, kurie vadinami radiologiniais nepiktybiškumo požymiais, nustatomi 10 proc., o lygūs kraštai apie 11 proc. visų plaučių vėžio atvejų (53;57-59).
Darinio piktybiškumo požymiu negali būti jo augimo greitis, nes nedideli dydžio pakitimai rentgenogramose gali būti nematomi. Šie pokyčiai geriau nustatomi kompiuterinės tomografijos metu (47;48;53;56;57;59;60). Rentgenogramose dažnai nediagnozuojamas iki 1 cm dydžio plaučių vėžys, nes ,,mazgas” yra mažo intensyvumo ir neapkalkėjęs (54).
Nevėžinių susirgimų, kurių metu matomi patologiniai dariniai plaučiuose etiologija labai įvairi: infekcinės, uždegiminės, kraujagyslinės, įgimtos ligos, taip pat intrapulmoniniai limfmazgiai, granuliominiai, reumatoidiniai ir sarkoidoziniai mazgeliai. Iš visų nepiktybinių darinių plaučiuose apie 80 proc. sudaro infekcinės granuliomos, apie 10 proc. hamartomos ir likę 10 proc. – kiti nepiktybiniai dariniai (46;47;53;61).
Literatūroje nurodomi požymiai, kurie gydančiam gydytojui padeda diferencijuoti nustatytus patologinius darinius plaučiuose. Nepiktybiškumo požymiais vadinama: nerūkantis ir neturintis anamnezėje kitų onkologinių susirgimų ligonis, amžius iki 35 metų, lyginant tyrimus dinamikoje darinys nekinta du metus, darinys yra riebalų tankio, lygiais kraštais, turi savyje kalcinatų (47;48;62;63). Pavyzdžiui uždegiminiams pakitimams būdingi nustatyti daugiau negu 6 nekalcinuoti mazgai (59).
Šiuolaikinių skaitmeninių rentgeno aparatų techninės galimybės (nustačius automatinę pakitimų plaučiuose paiešką) leidžia geriau atskirti mažus pakitimus plaučiuose, tačiau metodikos trūkumas tas, kad sistema neįvertina ir neišskiria mažų pakitimų esančių už kitų struktūrų (pavyzdžiui už šonkaulių). Rentgenografijoje panaudojant du detektorius ir metalinį filtrą, to pačio tyrimo metu gali būti naudojamos skirtingos ekspozicijos ir įtampos (dažniausiai 80 ir 120 kV). Tyrimas pagrįstas skirtingomis struktūrų, turinčių savyje kalcinatų ir be jų, absorbcijos charakteristikomis. Tokio tyrimo metu geriau matomi skirtingi audiniai (plaučių parenchima esanti už šonkaulių, kalcinatai, šonkauliai, stuburo slanksteliai ir kiti) (49;51;55).
Dviejų krypčių krūtinės ląstos rentgenogramose naviko išplitimas į tarpuplaučio audinius nematomas, tačiau galima įtarti nervus phrenicus peraugimą esant diafragmos pažeidimo požymiams (vienos pusės relaksacija). Šį netiesioginį tarpuplaučio peraugimo požymį galima matyti rentgenoskopuojant. Apie proceso išplitimą į gretimus audinius galima įtarti nustačius slankstelių kūnų ar šonkaulių destrukciją, tačiau rentgenogramose gali būti nustatomi tik išreikšti, didesnės apimties pakitimai. Atlikus dviejų krypčių krūtinės ląstos rentgenogramas realus plaučių vėžio išplitimas į tarpuplautį nustatomas tik 5-15 proc. atvejų (16;34;53;64).
Plaučių vėžio išplitimas į sritinius limfmazgius (N)
Rentgenografinio tyrimo metu plaučių vėžio išplitimas į tarpuplaučio limfmazgius nustatomas retai. Šio tyrimo metu nematomi maži limfmazgių dydžio pakitimai. Tai galima įtarti pavyzdžiui esant akivaizdžiai padidintiems viršutinio tarpuplaučio ar priešingos tarpuplaučio pusės limfmazgiams (21).
2.4.2. Kompiuterinė tomografija (KT)
KT vaizduose geriau matomi maži dariniai plaučiuose, kurie nematomi rentgenogramose, nes užstoti šonkaulių ar kitų organų. Taip pat KT vaizduose, geriau negu rentgenografinio tyrimo metu, gali būti įvertinami patologinio darinio plaučiuose dydis ir struktūra. KT tyrimo metu nustatoma 12-38 proc. rentgenografiškai nematomų kalcinatų (47;48;62;63).
Tyrimo atlikimo metodikos
KT tyrimo diagnostinės galimybės labai priklauso nuo pasirinktų techninių parametrų. Mažų, neaiškių ribų darinių struktūrą sunku įvertinti atlikus KT tyrimą įprastiniu skenavimo protokolu (naudojant 0,5-0,8 cm storio pjūvius ir tokio pat pločio ,,žingsnius”) todėl geriau tokiais atvejais naudoti aukštos skiriamosios gebos „plonų pjūvių metodiką“, kuomet tiriama mažais (nuo 0,03 cm storio) sluoksniais. Taip atlikto tyrimo metu gerai matomi darinio išoriniai kontūrai, smulkūs kalcinatai ir struktūros ypatumai, kas padėtų įvertinti jo piktybiškumą (30;46;48;51;59;60;63;65-67).
Mažų patologinių darinių plaučiuose radiologiniai piktybiškumo požymiai
Nustatyta, kad KT vaizduose, gautuose atlikus panaudojant „plonų pjūvių” metodiką, apie darinį plaučiuose gali būti matoma žemesnio tankio zona, vadinama „matinio stiklo“ simptomu, būdingiausia adenokarcinomoms (25;30;60;68-70). Dar vienas radiologinis ,,mazgo” plaučiuose
piktybiškumo požymis – pačiame patologiniame darinyje matomi oringi bronchų spindžiai – „oro bronchogramos”, kurios būdingiausios bronchoalveolinėms karcinomoms (66;71). Darinyje dėl naviko išemijos ar griuvimo susidarančios ertmės nustatomos 82 proc. plokščialąstelinių karcinomų atvejų (72).
Intraveninis kontrastinis vaizdo sustiprinimas KT tyrimų metu
Aprūpinimas krauju piktybiniuose ir nepiktybiniuose dariniuose yra skirtingas, tačiau tai neabsoliutus požymis (46;51;53;61;63). Swenson SJ. nurodo, kad sušvirkštus intraveninę kontrastinę medžiagą 2 ml/s greičiu, viso 50–175 ml ir tyrimą atliekant po 20 s nuo kontrastinės medžiagos leidimo pradžios, piktybiniai dariniai sukaupia kontrastinę medžiagą statistiškai daugiau (mediana 35 Hv) negu nepiktybiniai (mediana 10 Hv). Autoriaus nurodoma kritinė kontrastinės medžiagos sukaupimo riba diferencijuojant nepiktybinius ir piktybinius darinius plaučiuose – 15 Hv, o šio tyrimo jautrumas – 98 proc., specifiškumas – 58 proc. (51;61).
Zhang M. savo atliktuose tyrimuose diferencijuojant nepiktybinius ir piktybinius darinius plaučiuose nurodo 42 Hv kritinę kontrastinės medžiagos sukaupimo ribą, kuri yra didesnė negu nurodoma Swenson SJ, bei beveik sutampa su nepiktybinių ar uždegiminių darinių kontrastavimusi (mediana – 44 Hv). Intensyviai, panašiai kaip piktybiniai, kontrastuojasi histoplazmoziniai, kokcidiomikoziniai ,,mazgai” ir nekalcinuotos tuberkuliozinės granuliomos. Prasidėjus intranavikinei nekrozei, kai mažėja gausiai kraujagyslėmis aprūpintas audinys, gali būti gaunami klaidingai neigiami tyrimo rezultatai. Tuomet piktybinis darinys nekaupia kontrastinės medžiagos. Kontrastinė medžiaga menkai kaupiama kai dėl širdies ligų sutrinka plaučių kraujotaka (51;61;73).
Naudojant KT atlikimo metodiką, kai tyrimo metu ištiriamas ir viršutinis pilvo aukštas, galima nustatyti nuo 3 proc. iki 10 proc. ,,nebylių” metastazių kepenyse ar antinksčiuose (39;66).
Krūtinės ląstos sienos infiltracija, peraugimas (T3, T4)
Plaučių vėžio išplitimas į minkštuosius krūtinės sienos audinius gali būti nustatomas KT ir MRT metu. Tačiau reikia žinoti, kad vien tik patologinio darinio kontaktas ir susilietimas su pasienine pleura dar nereiškia jos infiltracijos. Pasieninės pleuros ir gretimų minkštųjų audinių sustorėjimas, ekstrapleurinių riebalų sluoksnio nematymas, gali būti sąlygoti ne tik navikinio proceso išplitimo, bet ir fibrozinių, uždegiminių pakitimų plaučiuose (53;74-76).
Įvairūs autoriai nurodo mažą KT kriterijų jautrumą diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą į tarpuplautį. Nustatant navikinių audinių kontakto su tarpuplaučio struktūrom plotą, KT tyrimo
jautrumas siekia apie 40 proc., o vertinant gretimų organų peraugimą – 44 proc., plaučių vėžio inoperabilumą apie 27 proc. atvejų (8;21;39;64;77-81).
Santykiui su pasienine pleura įvertinti atliekami dinaminiai KT tyrimai, kai lyginami ligonių KT vaizdai, atlikti įkvėpus ir iškvėpus, nustatomas patologinio darinio paslankumas krūtinės ląstos sienos atžvilgiu. Kelių studijų duomenimis šis metodas informatyvus, jei navikas yra vidurinėse ar apatinėse plaučių dalyse, o neinformatyvus – jei viršutinėse. Tai siejama su maža šios srities krūtinės ląstos sienos judesių amplitude kvėpavimo metu. Naviko peraugimo į krūtinės ląstos sieną įvertinimui gali būti naudojamas dirbtinis pneumotoraksas. Pleuros sąaugų ir naviko įvertinimas turi tiesioginės reikšmės naviko stadijos nustatymui (jei peraugusi tik visceralinė pleura - T2, jei ir parietalinė pleura – T3) (39;64;74;82).
Storto M. nurodo, kad KT tyrimo tikslumas, įvertinant patologinio darinio paslankumą krūtinės ląstos sienos atžvilgiu, priklauso nuo skenavimui pasirinkto pjūvio storio. Pavyzdžiui, vertinant tarpskiltinės pleuros pakitimus atlikus KT tyrimą 10 mm ir 2 mm pjūviais, tyrimų jautrumas skirtingas: atitinkamai 57 proc. ir 87 proc. (21;51).
Lyginant su konvencine rentgenografija, KT tyrimo metu gaunama daugiau informacijos reikalingos plaučių vėžio stadijai nustatyti. Literatūros duomenimis, nesutapimai įvertinant cTNM lyginant su pTNM, sudaro net iki 40 proc. visų atvejų (9;21;22;27). KT tyrimo jautrumas ir specifiškumas diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą į tarpuplautį siekia 30 proc. ir 70 proc. atitinkamai (34). Pagrindiniai rentgenografijos ir KT trūkumai yra tie, kad šių tyrimų metu sunku atskirti naviką nuo atelektuoto plaučių audinio, įvertinti jo struktūrą, griuvimą, sunku tiksliai nustatyti išplitimą į tarpuplautį ar krūtinės ląstos sieną (21;39;63).
Nustatant naviko išplitimą į tarpuplautį didelę reikšmę turi kompiuterinių tomografų skiriamoji geba, kurią lemia techninės KT aparatų savybės. Naudojant vienapjūvius kompiuterinius tomografus, plaučių vėžio IIIA ir IIIB stadijų nustatymo jautrumas tesiekia apie 55 proc., o naudojant daugiapjūvius spiralinius KT aparatus tyrimų jautrumas ir specifiškumas yra 78 proc. ir 71 proc. atitinkamai (51;83).
Šiuolaikiniai daugiapjūviai spiraliniai KT aparatai pasižymi gera, prilygstančia MRT tyrimui, anatominių struktūrų tarpusavio diferenciacija. Iš gautų duomenų galima sudaryti trijų matmenų erdvinį virtualios „bronchoskopijos“ vaizdą, tačiau pakeisti įprastinę bronchoskopiją šis tyrimas kol kas negali (pvz. negalima atskirti lokaliai susikaupusių gleivių nuo naviko ar polipo) (51;53).
Limfmazgių vieta tarpuplautyje nurodyta ,,žemėlapyje” pagal tam tikrus anatominius orientyrus (1 paveikslas – 11 psl.). Tikslios kiekvienos pakitusio limfmazgių vietos nustatymas gali būti problematiškas, nes greta esantys limfmazgiai gali priklausyti skirtingiems lygiams (N1 ir N2), kurie lemia plaučių vėžio stadiją ( IB, IIA, IIB ar IIIA) (16;18;19;21).
Limfmazgių matavimai
Pagrindinis radiologinis požymis, įgalinantis spręsti apie naviko išplitimą į limfmazgius yra jų padidėjimas. Norint kuo tiksliau apibūdinti padidintus limfmazgius, jų padidėjimo priežastis, naudojami įvairūs matavimo kriterijai (20;84). Svarbu žinoti, kad iš visoje populiacijoje KT tyrimo metu nustatytų padidintų limfmazgių apie 40 proc. yra nepiktybiniai, neturintys savyje navikinės infiltracijos. Dažniausias jų padidėjimą lemiantis klinikinis faktorius – poobstrukcinis pneumonitas. Tačiau nepaisant šio trūkumo KT tyrimas išlieka prieinamu ir reikšmingu tyrimu diagnozuojant plaučių vėžio intratorakalinį išplitimą. KT tyrimas gydančiam gydytojui padeda apsispręsti parenkant tolimesnius intervencinius tyrimus, įvertinti šių tyrimų rizikos laipsnį ir svarbą ligoniui (16;26;63;78).
Net naudojant įvairius limfmazgio dydžio kitimo kriterijus nurodoma daug nesutapimų, lyginant klinikinių tyrimų metu nustatytą vėžio išplitimą į limfmazgius (cN) su tikruoju, nustatytu patomorfologiškai, plaučių vėžio išplitimu (pN). Nesutapimus daugiausiai lemia tai, kad limfmazgio dydis gali kisti priklausomai nuo jo buvimo vietos tarpuplautyje, o padidėjimas nereiškia plaučių vėžio išplitimo į jį. Skiriasi ir nepadidintais laikomų limfmazgių dydžiai. Ne kiekvienas padidėjąs limfmazgis yra metastatinis, kaip ir ne visi limfmazgiai su histologiškai, ar biochemiškai nustatyta navikine infiltracija yra padidėję. Poketerinių ir apatinių paratrachėjinių limfmazgių ilgosios ašies matmuo normoje gali siekti 15 mm, tuo tarpu kai viršutinių paratrachėjinių limfmazgių šis matmuo retai viršija 7 mm. Šaknų limfmazgiai dažniausiai būna iki 3 mm ilgio (16;24;44;53;84). Šiuo metu priimta taisyklė, kad padidintu vertinamas toks limfmazgis, kurio trumpoji ašis ilgesnė arba lygi vienam centimetrui. Toks matavimas už kitus geresnis tuo, kad matuojamo limfmazgio dydis nepriklauso nuo jo anatominės ašies orientacijos (8;20;27;39;51;63;64;84;85).
Limfmazgių padidėjimo priežastys
Kompiuterinės tomografijos tyrimų, kurių metu pagal limfmazgių dydį sprendžiama apie plaučių vėžio išplitimą į juos (cN), jautrumas 41-67 proc., o specifiškumas 79-86 proc. lyginant su pN (51). Literatūroje radome autorių nurodomą skirtingą KT tyrimo specifiškumą: nuo 57 proc. (Gdeedo A.) iki 93 proc. (Osada H.) (44). JAV atliktos studijos duomenimis 37 proc. nuo 2 iki 4 cm
dydžio limfmazgių yra hiperplastiniai, neturintys navikinės infiltracijos. Autoriai tai sieja su dideliu histoplazmozės paplitimu JAV rytuose (86).
Kai kurie autoriai siūlo skaičiuoti išilginio ir skersinio limfmazgio matmens indeksą, kuris padeda atskirti padidėjusius dėl navikinės infiltracijos limfmazgius, nuo jų padidėjimo reaktyvinės hiperplazijos metu (87).
Europoje atliktų tyrimų duomenimis, kompiuterinės tomografijos tyrimo teigiama prognozinė vertė padidėja iki 95 proc., jei naviką drenuojančio limfmazgio dydis daugiau negu 10 mm trumpojoje ašyje ir mažiausiai 5 mm didesnis, lyginat su kitos pusės tos pačios grupės nedrenuojamos teritorijos limfmazgiu (51;63).
Plaučių vėžio išplitimo į tarpuplautį (cN) diagnostikos neinvaziniais tyrimo metodais įvairių studijų duomenis apibendrino Toloza M. Autorius aprašė 1991-2001 metų laikotarpiu atliktų 23 studijų duomenis – iš viso 4793 ligonių tyrimus. Jo duomenimis, bendras KT tyrimo jautrumas diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą į tarpuplautį yra nuo 51 proc. iki 60 proc., o bendras KT tyrimų specifiškumas siekia apie 81 proc. Autorius nurodo, kad KT teigiama prognozinė vertė yra apie 53 proc., o neigiama prognozinė vertė iki 82 proc. (20). Panašūs rezultatai pateikiami ir kitų autorių (39).
Verschakelen JA. pateikia išvadą, kad pagal limfmazgio dydžio, formos, kontrastavimosi kitimus spręsti apie limfmazgio „pikybiškumą“, galima daugiau teoriškai. Jo duomenimis bendras KT tyrimo jautrumas siekia 41-95 proc., specifiškumas – 25-99 proc., bendras tikslumas – 53-99 proc., teigiama prognozinė vertė – 14-95 proc., neigiama prognozinė vertė – 79-96 proc. (63). Pateikti rezultatai taip ženkliai skiriasi todėl, kad atliktos nevienodos apimties studijos, skirtingose populiacijose, esant įvairių stadijų plaučių vėžiui, atliekant skirtingų limfmazgių ašių matavimus.
KT tyrimo vertė nustatant plaučių vėžio intratorakalinį išplitimą didėja kartu derinant kelis diagnostinius metodus. Pavyzdžiui, KT tyrimo metu nustačius padidintus limfmazgius ir žinant jų tikslią vietą tarpuplautyje, pradėtos naudoti šių limfmazgių aspiracinės punkcijos (34). Taip patikslinant anksčiau minėtą faktą, kad limfmazgio dydis neįrodo navikinės infiltracijos buvimo ar nebuvimo (29;42;61;69).
Klinikinis plaučių vėžio cT1N0M0 stadijos nustatymas KT tyrimu išlieka diskutuotinas daugelio autorių tyrimuose. Prieštaravimai vyksta ne dėl cT1, o dėl cN0 nustatymo ir prognozinės vertės KT metu. Po operacijos atlikus pašalintų limfmazgių detalų ištyrimą, iki tol nustatyta klinikinė diagnozė koreguojama iki trečdalio atvejų (23;30;44;68;88;89). Deslauriers J. duomenimis po operacijos plaučių vėžio išplitimas į nepadidintus (iki 1 cm dydžio) limfmazgius nustatomas 3-16 proc., o į padidintus (daugiau negu 1cm) limfmazgius 70 proc. atvejų (16).
2.4.3. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT)
Tai jautrus, nesusijęs su jonizuojančia spinduliuote, tyrimas, kurio metu gaunamas vaizdas atspindi vandenilio protonų koncentraciją tiriamajame objekte. Nežiūrint didelio tyrimo jautrumo, patologinių darinių plaučiuose nustatymui ir jų tarpusavio diferenciacijai, MRT kasdieninėje praktikoje mažai naudojamas dėl daugybės judesio artefaktų, kurie susidaro kvėpavimo judesių metu ar dėl persiduodančios organų pulsacijos. Tai yra MRT „silpnoji vieta“. Dėl judesio artefaktų sunkiausia vertinti plaučių parenchimos pakitimus.
Dar viena priežastis, apsunkinanti plaučių parenchimos vertinimą – jos silpnas signalas MRT vaizduose, kuris tiesiogiai priklauso nuo protonų koncentracijos audinyje. Dėl šios priežasties blogai ar visiškai nenustatomi kalcinatai (20;53;83). MRT tyrimo jautrumas labai priklauso nuo tiriamo darinio dydžio ir svyruoja nuo 36 proc. (esant iki 5 mm dydžiui) iki 100 proc. (esant didesniam nei 15 mm) (83;90). MRT už KT turi geresnę minkštųjų audinių skiriamąją gebą, o naudojant specialias tyrimo atlikimo programas, galima geriau išskirti mikštuosius audinius (riebalus, raumenis, jungiamąjį audinį). MRT metu, net nenaudojant intraveninio kontrastinio vaizdo sustiprinimo (tai ypač svarbu ligoniams su nepakankama inkstų funkcija ar alergiškiems jodui, kurio yra kontrastinėse medžiagose), gerai matomas naviko santykis su gretimais minkštaisiais audiniais ir kraujagyslėmis. Nenaudojant intraveninio kontrastinio paramagnetinio MRT vaizdo sustiprinimo T1 sekoje pagal gaunamo signalo intensyvumą galima atskirti navikinį audinį nuo gretimo atelektuoto plaučių audinio (83;90). Šios MRT savybės gali būti panaudojamos tarpuplaučio ir krūtinės sienos tyrimams.
Schaefer JF. MRT tyrimo metu, naudodamas paramagnetines kontrastines medžiagas, vertino plaučiuose esančių darinių aprūpinimą krauju. Šio autoriaus nuomone mazgo perfuzija tiesiogiai susijusi su jo piktybiškumu. Nurodomas bendras tyrimo jautrumas siekia 96 proc., specifiškumas – 88 proc., tikslumas – 92 proc. (73). Tai kol kas vienintelė rasta tokia išsami mokslinė publikacija, kurioje nurodoma dinaminių MR tyrimų reikšmė.
Išplitimo į krūtinės ląstos sieną ir tarpuplautį įvertinimas MRT metu
MRT tyrimų metu gali būti nustatomas naviko išplitimas į tarpuplautį ar nustatomi tiesioginiai inoperabilumo požymiai, kai navikiniai audiniai pilnai apsupa stemplę, stambiųjų kraujagyslių pluoštą, pagrindinius bronchus. Tačiau išplitimas į tarpuplautį ne visada gali būti tiksliai įvertinamas tik šiais tyrimais. Nustatyti T4 stadijos naviko inoperabilumo kriterijai padeda išvengti nereikalingų operacijų, tačiau yra kita problema – patikimai tuos kriterijus nustatyti ir įvertinti.
MRT tyrimu gali būti gaunami klaidingai teigiami rezultai dėl uždegiminių pasieninės pleuros pakitimų. Tyrimo privalumas tas, kad T1 tyrimo atlikimo sekoje geriau matomi ekstrapleuriniai riebalai. Nurodomas T1 sekos MR signalo jautrumas siekia 85 proc. Specifiškumas nustatant plaučių vėžio išplitimą į krūtinės ląstos sieną MRT T1 sekos tyrimo metu siekia net 100 proc. (83;91;92).
MRT geriau negu KT matomi minkštųjų audinių pakitimai, į procesą įtrauktos kraujagyslės ir nervai. Dėl mažo vandenilio protonų skaičiaus, kaulinių struktūrų MRT vaizduose vizualizacija bloga (39;53;93).
Plaučių vėžio išplitimo i limfmazgius įvertinimas MRT metu
Magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo metu gaunama panaši informacija apie padidintų limfmazgių anatomines savybes kaip ir kompiuterinės tomografijos metu, tačiau MRT turi didesnę minkštųjų audinių skiriamąją gebą, kuri priklauso nuo T1 ir T2 sekų relaksacijos laiko, leidžiančią detaliai įvertinti limfmazgių struktūros pasikeitimus (51;84), kas leidžia daryti prielaidą apie „piktybinius“ ar „nepiktybinius“ limfmazgius. MRT tyrimo metu galima matyti riebalinį audinį, kuris labiau būdingas nepakitusios morfologijos limfmazgiui, bei limfmazgio žievinio sluoksnio hipertrofijos tolygumą, labiau būdingą uždegimiškai pakitusiems limfmazgiams (84;94). Tačiau MRT tyrime (kaip ir KT tyrime) nėra aiškios ribos tarp matomų pakitimų limfmazgiuose (dydžio, formos, struktūros, kontrastinės mežiagos kaupimo) ir randamos navikinės infiltracijos juose (16;95).
MRT tyrimo trūkumas tas, kad dėl organų judesių artefaktų (kvėpavimo, širdies darbo) nustatomas klaidingas limfmazgių dydis, kai vienų grupių limfmazgiai gali būti užstoti ir neįvertinti, o kitų – atrodyti kaip padidėję (51;84). Kitas trūkumas, kad MRT sunku vertinti struktūras, turinčias mažai vandenilio protonų (pavyzdžiui sunku spręsti apie kalcinatus limfmazgyje, kurie žymiai geriau matomi KT tyrimo metu ir dažniau nustatomi nepiktybiniuose limfmazgiuose) (96;97).
Panašų į neoplastinių audinių MRT signalo sustiprėjimą gali duoti kraujo tėkmės sumažėjimas kraujagyslėse. Tyrimų vaizdų analizavimas šoninėje ir priekinėje plokštumose padeda išvengti klaidų interpretuojant viršketerinius ir aortopulmonalinio lygmens limfmazgius (74;82;83). Klinikinėje praktikoje klaidos, vertinant mažesnius negu 0,6 cm limfmazgius, nustatomos nuo 28 proc. iki 68 proc. atvejų (83). Fischbein NJ. nurodo, kad atliekant dinamimius MRT tyrimus limfmazgiai su navikine infiltracija kontrastinę medžiagą kaupia lėčiau ir silpniau negu be navikinės infiltracijos (94).
Atskirti metastazinius limfmazgius nuo uždegiminių padeda intraveniškai sušvirkštas geležies oksido preparatas. Tyrimas remiasi įprastine limfmazgio funkcija. Nepakitusiuose limfmazgiuose yra funkcionuojančių makrofagų, kurie fagocituoja geležį, todėl matomas MR signalo silpnėjimas, o metastaziniuose limfmazgiuose makrofagų žymiai mažiau, todėl pokontrastiniuose vaizduose MRT signalo susilpnėjimo nėra ar jis nežymus (51).
Literatūroje nurodomas bendras MRT tyrimo jautrumas nustatant plaučių vėžio išplitimą į tarpuplaučio limfmazgius siekia 52-65 proc., specifiškumas – 48-79 proc. (39;98). Hollings N. nurodo, kad nėra statistiškai patikimo skirtumo nustatant navikinio proceso išplitimą į N2 ir N3 limfmazgius tarp kompiuterinės tomografijos ir magnetinio rezonanso tomografijos tyrimų (53).
2.4.4. Radiomuklidiniai tyrimai
Radioindikatoriai. Jų veikimo mechanizmai. Panaudojimas
Vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (angl. SPECT) arba radionuklidinė kompiuterinė tomografija (RKT) ir pozitronų emisijos tomografija (PET) yra naujausi radiologinai tyrimo metodai diagnozuojant onkologines ligas. Jų vystimasis didele dalimi susijęs su pasiekimais klinikinėje ir molekulinėje onkologijoje. Šie radionuklidiniai tyrimai, naudojami plaučių vėžio ir jo išplitimo diagnostikoje, remiasi skirtingais navikinio ir sveiko audinio paviršiauje esančias antigenais, ląstelės membranos receptoriais, radiofarmpreparatų transporto per membraną ypatumais ir skirtingu navikinio ir sveiko audinio metaboliniu aktyvumu. Skiriasi tyrimams naudojamų radiofarmpreparatų, farmakokinetinės savybės, todėl skiriasi tyrimų atlikimo metodika ir gaunama informacija.
67Galio citratas (67Ga)
Seniausiai onkologijoje naudojamas radiofarmpreparatas yra 67Ga-citratas. Jį 1969 metais aprašė Edwards CL. Ankstyvuose tyrimuose nurodomas didelis radioindikatoriaus (iki 100 proc.) jautrumas nustatant plaučių vėžį ir jo išplitimą į tarpuplautį. Tačiau daugėjant įvairių studijų, autorių duomenys išsiskyrė iki visiškai priešingų. Pavyzdžiui Matsuno S. apibendrinamojoje plaučių vėžio studijoje naudojant 67Ga-citratą nurodomas atliktų tyrimų jautrumas 23-100 proc., specifiškumas 58-98 proc. Dėl didelio jautrumo nustant uždegiminių procesų lokalizaciją, 67Ga panaudojimas šiuolaikinėje branduolinėje medicinoje išlieka (99-102).
Naudojamas ir gerai žinomas radiofarmpreparatas yra 201Talis, kuris miokardo perfuzijos tyrimams naudojamas nuo 1975 metų, o 1976 metais atsitiktinai pastebėtas radioindikatoriaus telkimasis plaučių vėžio audinyje tapo stimulu pradėti tyrimus onkologijos srityje. 201Tl – tai metalas, savo savybėmis panašus į kalį, kuris pasižymi didele intraląsteline koncentracija ir transportuojamas per ląstelės mebraną protonų siurblių pagalba (103). 201Tl išspinduliuojamų fotonų
energija žema, 88 proc. emisijos sudaro 60-80 keV energijos rentgeno spinduliai (101;103;104). Plaučių tyrimų metu ligoniui sušvirkščiama apie 110 MBq 201Tl-chlorido. Piktybiniuose mazguose 201Tl susitelkia ir susilaiko ilgai, todėl jie matomi ankstyvuose (po 15 min.) ir vėlyvuose (po 3 val.) RKT vaizduose. Iš nepiktybinių mazgų 201Tl išsiskiria greičiau, todėl vėlyvuose RKT vaizduose mazgai nematomi (104).
Šis radiofarmpreparatas nėra specifinis. Radioindikatorius normoje kaupiasi seilių ir ašarų liaukose, skydliaukėje, miokarde, kepenyse, blužnyje, inkstuose, žarnyne ir raumenyse. 201Tl kaupiasi smegenų ir kaulų navikuose, minkštųjų audinių sarkomose, krūties karcinomose, prieskydinių liaukų ir skydliaukės navikuose (104). Jis telkiasi ir uždegiminiuose židiniuose. Aktyvios tuberkuliozės ar pneumonijos metu, uždegimo rezorbcijos fazėje, uždegiminiuose pseudotumoruose, sarkoidozės, silikozės židiniuose, aspergiliomose, granuliomose jo koncentracija atspindi uždegimo aktyvumą. Uždegiminių ir navikinių židinių tarpusavio diferenciacijai su 201Tl naudojama vėlyvoji tyrimo fazė, kuomet piktybiniuose procesuose radioindikatorius susitelkia stipriau ir susilaiko ilgiau (101;103).
99mTc- MIBI ir 99mTc-tetrafosminas
99mTc-MIBI tai šešių methoxyisobutylisonitrilo molekulių ir 99mTc atomo kompleksas. Šis
junginys lipofiliškas, jungiasi su ląstelėje esančių mitochondrijų vidine matrica. 99mTc-MIBI elgiasi panašiai kaip Na+ patekdamas per tuos pačius protonų kanalus. Skirtingas mitochondrijos elektrinis potencialas membranos viduje ir išorėje yra MIBI telkimosi varomoji jėga. MIBI šis efektas stipresnis negu kito radioindikatoriaus – 99mTc-tetrafosmino (TF) (101;103;105;106). 1990 metais
Moingeon D. aprašė, kad 99mTc-MIBI koncentracija navikinėse ląstelėse padidėja 5-28 proc., o nenavikinėse iki 2 proc. (103).
1987 metais pastebėtas 99mTc-MIBI telkimasis skydliaukės vėžio metastazėje plaučiuose, o 1989 metais literatūroje paskelbtas skirtingas šio radioindikatoriaus telkimasis nepiktybiniuose ir piktybiniuose plaučių dariniuose. Vėlesniuose tyrimuose aprašytas 99mTc-MIBI tinkamumas diagnozuojant prieskydinių liaukų, kaulų, galvos smegenų, melanomų, krūtų ir kitus navikus.
Klinikinis radioindikatoriaus panaudojimas panašus į 201Tl, tačiau turi svarbių pranašumų: mažesnis spindulinis krūvis, geresnė gaunamų vaizdų kokybė ir skiriamoji geba, mažesnė kaina (103;106).
Radiofarmpreparatas 99mTc-MIBI kaupiasi žymiai ryškiau navikiniame audinyje negu gretimame epiteliniame ar jungiamąjame audinyje. Tačiau ši savybė nespecifinė, nes 99mTc-MIBI aktyviausiai telkiasi ten, kur vyksta aktyvus metabolizmas (101;103).
Radiofarmpreparatas 99mTc-TF pradėtas naudoti miokardo perfuzijos tyrimams nuo 1990 metų,
o dabar naudojamas ir onkologijoje. Nors šis radioindikatorius veikia panašiai kaip ir 99mTc-MIBI, tačiau jo veikimo mechanizmas nėra taip detaliai ištirtas (101;103). 99mTc-TF yra lipofiliškas junginys, kuris po injekcijos iš pradžių tolygiai pasiskirsto kraujotakoje, greitai pasišalindamas iš jos ir fiksuodamasis metaboliškai aktyviose mitochondrijose.
Šiuo metu tiriama viena iš hipotezių, kad 99mTc-TF transportas per ląstelės membraną yra nespecifinis ir priklauso nuo mebranos potencialų skirtumo, bei radioindikatoriaus lipofiliškumo. Yra duomenų, kad didelę reikšmę šio radioindikatoriaus transportui turi K+ ir Na+ protonų siurblys, tačiau tai nėra vienintelis mechanizmas (101;106). Šį teiginį patvirtina tai, kad laboratorijos sąlygomis stebint miokardo miocitus ir panaudojant šių protonų kanalų inhibitorius nestebėta reikšmingo skirtumo 99mTc-TF apykaitoje per mebraną. Kiti autoriai įrodo, kad membranos potencialų skirtumas gali įtakoti 99mTc-TF intraląstelinę koncentraciją (105).
99mTc-TF telkiasi įvairiuose solidiniuose navikuose ir jų metastazėse. Šis radioindikatorius
panašiai kaip 201Tl ir 99mTc-MIBI aktyviai telkiasi kepenyse, šalinamas per virškinimo traktą, todėl daugumoje tiriami ekstraabdominalinių sričių pakitimai (101;107;108).
Su 99mTc-TF ir 99mTc-MIBI atliekami dinaminiai tyrimai, paremti navikinio audinio metabolizmo kitimais, šiuo metu vaidina svarbų vaidmenį krūtų ir plaučių vėžio chemoterapijos monitoravime, bei padeda numatyti būsimą atsaką į gydymą (109).
Somatostatino receptorių analogai
Šiuolaikiniai somatostatino receptorių analogai tai radiofarmpreparatai, kurie tvirtai prisijungia tik prie tam tikros ląstelės vietos – somatostatino receptorių. Somatostatinas, tai peptidinis hormonas, kurio receptorių yra daugelyje įvairių audinių. Tyrimuose in vitro nustatyta, kad antro ir trečio tipo somatostatino receptoriai būdingi daugeliui piktybinių navikų: krūties ir plaučių vėžiui, melanomoms, neuroendokrininiams navikams, adenokarcinomoms. Nurodoma, kad somatostatino receptorius turi 50-75 proc. smulkialąstelinių plaučių vėžių (101;110). Somatostatino analogai padeda nustatyti naviko vietą, atskirti pakitusį nenavikinį plaučių audinį ar darinį (pvz. granuliomas)
nuo navikinio. RKT tyrimo jautrumas naudojant somatostatino receptorių analogą – 111In-oktreotidą nustatant metastazes tarpuplautyje, viršraktikauliniuose limfmaziuose, galvoje siekia 94 proc. (111). Naujas sintetinis somatostatino analogas yra 99mTc-depreotidas. Jis pasižymi ypač dideliu jautrumu 2, 3 ir 5 tipo somatostatino receptoriams ir sudaro tvirtą junginį su jais. Blum J. nurodo, kad 99mTc-depreotidas, palyginus su kitais somatostatino analogais, yra pigesnis, po intraveninės
injekcijos gerai ir greitai pasiskirsto audiniuose, todėl RKT vaizdai gaunami kontrastingesni, matomos smulkesnės detalės (101;112;113).
Radionuklidinių tyrimų (naudojant 99mTc-depreotidą nepiktybinių ir piktybinių darinių plaučiuose diferenciacijai) jautrumas siekia 93-96,6 proc., o specifiškumas nurodomas skirtingas. Jis siekia 51-88 proc. (53;110;114).
Nurodoma, kad somatostatino receptorius gali turėti epitelinės kilmės ląstelės, esančios infekcinės ar neinfekcinės kilmės granuliomose (110;115). Tokiais atvejais galima gauti klaidingai teigiamus rezultatus subklinikinių, bet aktyvių granuliominių ligų metu (histoplazmozės, sarkoidozės, grybelinių susirgimų, hamartomų), lėtinių uždegimų, infekcinių procesų (pneumonija ar abscesas). Šio radioindikatoriaus nurodoma teigiama prognozinė vertė diferencijuojant piktybinius ir nepiktybinius darinius plaučiuose siekia apie 87 proc., o neigiama prognozinė vertė yra apie 93 proc. (110;114).
Duomenų apie 99mTc-depreotido panaudojimą diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą mažai. Literatūroje pavyko rasti vieną palyginamąją RKT (naudojant 99mTc-depreotidą) ir PET studiją, atliktą 2004 m. Joje aprašomi 157 ligonių tyrimų duomenys, kuriems po KT buvo atlikti krūtinės ląstos RKT naudojant 99mTc-depreotidą ir PET tyrimai naudojant 18F-FDG. Autoriai nurodo, kad diagnozuojant pirminį plaučių naviką PET tyrimas su 18F-FDG pranašesnis už RKT naudojant
99mTc-depreotidą. PET tyrimo jautrumas ir specifiškumas siekia 96 proc. ir 71 proc. atinkamai, o
RKT naudojant 99mTc-depreotidą – 94 proc. ir 51 proc.. Vertinant plaučių vėžio išplitimą gauti rezultatai panašūs: po atliktos kompiuterinės tomografijos, PET teisingai stadiją pakoregavo 55 proc. atvejų, o 99mTc-depreotidas – 45 proc. atvejų (6).
RKT tyrimai naudojant somatostatino analogus žymiai pigesni negu PET, o įvairiose studijose pateikti rezultatai įrodo, kad šių tyrimų jautrumas ir specifiškumas nenusileidžia rezultatams, gautiems PET tyrimų metu (39;110;113;116). Radionuklidiniai tyrimai naudojant 99mTc-depreotidą rekomenduojami toms gydymo įstaigoms, kurios neturi galimybės atlikti pozitronų emisijos tomografijos (116).
Naujausias šiuolaikinis radionuklidinis tyrimas – pozitronų emisijos tomografija (PET). PET tyrimui naudojama 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-gliukozė (18F-FDG). Tyrimas pagrįstas gliukozės apykaita ląstelėse, didesniu gliukozės sunaudojimu navikiniame negu sveikame audinyje. Gould MK., apibendrinęs 40 didelės apimties studijų rezultatus, nurodo, kad diagnozuojant piktybinius mazgus PET tyrimo jautrumas siekia 96,8 proc., specifiškumas – 77,8 proc. (117;118). Nustatant nepiktybinius mazgus, PET tyrimo jautrumas yra 96 proc., o specifiškumas – 88 proc.
Dažniausiai pasitaikantys klaidingai neigiami tyrimo rezultatai gaunami piktybiniam dariniui esant mažesniam nei 1-1,2 cm, bei diagnozuojant bronchoalveolinę karcinomą ir karcinoidus (46;47;119). Esant didesniam negu 1 cm periferiniam plaučių vėžiui, PET tyrimo jautrumas siekia 90 proc., o specifiškumas – 85-90 proc. (34). Tiriant mažus darinius plaučiuose, gauti devyni iš dešimties klaidingai neigiami PET tyrimų rezultatai, diagnozuojant mažesnias nei 1 cm gerai diferencijuotas adenokarcinomas (90 proc.), bei keturi iš penkių (80 proc.) klaidingai teigiami rezultatai diagnozuojant nepiktybinius (lokalios pneumonijos židinius) iki 1 cm dydžio darinius plaučiuose (120).
Klaidinga diagnozė taip pat gali būti nustatyta dėl žinomo 18F-FDG telkimosi uždegiminiuose židiniuose, augančiuose nepiktybiniuose plaučių dariniuose, granuliomose, sarkoidozės ir antrakosilikozės židiniuose (34). Šių darinių diferenciacija lengvesnė naudojant tyrimus su žymėtais granuliocitais. Tyrimuose in vitro bandoma rasti gliukozės apykaitos skirtumus navikinėse ir nenavikinėse ląstelėse, naudojant ankstyvų ir vėlyvų fazių dinaminius PET tyrimus, skaičiuojant radioindikatoriaus telkimąsi darinyje po 1, 3, 5 valandų, stebint santykio tarp darinio ir sveiko audinio kitimus skirtingu laiku (121;122).
Branduolinės medicinos tyrimai diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą
Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio intratorakalinio išplitimo tiksliam įvertinimui prieš numatomą operaciją gali būti atliekami branduolinės medicinos tyrimai, kurių metu naudojami įvairūs radiofarmpreparatai, tokie kaip 67Ga-citratas, 201Tl-cloridas, 111In-oktreotidas, 99mTc-MIBI,
radioaktyvia medžiaga žymėti monokloniniai antikūniai, somatostatino receptorių analogai ir naujausia medžiaga šiuo metu 18F-FDG. Visų šių branduolinės medicinos tyrimų tikslas – pasiekti kuo didesnę cTNM ir pTNM koreliaciją, suteikti trūkstamą informaciją apie nepadidintus tarpuplaučio limfmazgius (matomus kompiuterinės tomografijos metu), kuriuose galimas navikinio proceso išplitimas ir atvirkščiai – padėti nustatyti navikinės infiltracijos nebuvimą dėl kitų priežasčių padidėjusiuose limfmazgiuose (8;39;107;116;123;124).
PET tyrimų reikšmė diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą
Nustatant plaučių vėžio išplitimą į regioninius limfmazgius, geriausi rezultatai gaunami atliekant PET tyrimus. Nustatant metastazes nepadidintuose ir padidintuose limfmazgiuose PET tyrimo jautrumas yra 81-96 proc. Po kompiuterinės tomografijos tyrimo nustačius neišplitusį plaučių vėžį (cT1N0M0), PET net 21 proc. atvejų teisingai nustato navikinio proceso išplitimą į nepadidintus limfmazgius (26;44;118;125-131). Tai keičia ligos stadiją ir gydymo taktiką. PET tyrimai yra brangūs, tačiau jais vadovaujantis galima geriau atlikti ikioperacinę ligonių atranką ir apie 15 proc. sumažinti chirurginių operacijų skaičių (34).
Optimaliausi rezultatai gaunami derinant KT ir PET tyrimus tarpusavyje. Bendras šių tyrimų jautrumas yra apie 85 proc. (nuo 78 proc. iki 93 proc.), o bendras specifiškumas apie 88 proc. (nuo 82 proc. iki 95 proc.). Bendroji teigiama tyrimų prognozinė vertė 83-93 proc. Neigiama bendroji tyrimų prognozinė vertė siekia 88-95 proc. Po KT tyrimo atlikus PET, plaučių vėžio stadija teisingai pakoreguojama nuo 32 proc. iki 50 proc. atvejų (20). Šie rezultatai nurodo, kad PET tyrimas, nustatant plaučių vėžio išplitimą į tarpuplaučio limfmazgius, yra žymiai jautresnis ir specifiškesnis, nei KT tyrimas (p<0,001) (118).
Atlikus kompiuterinės tomografijos ir PET tyrimus ir norint išvengti klaidingai teigiamų ar klaidingai neigiamų rezultatų, prieš radikalią operaciją rekomenduojama atlikti diagnostinę mediastinoskopiją su įtartinų (KT matomų padidintų ir PET teigiamų) limfmazgių biopsija (131). PET tyrimo metu galima įvertinti net tuos N2 limfmazgius, kuriuos sunku pasiekti kaklinės mediastinokopijos metu (pavyzdžiui aortopulmonalinio lango) (16).
PET tyrimas labai reikšmingas vertinant metastazavimą į N1 ir N2 lygių limfmazgius. Esant cT1N0M0 PET tyrimo jautrumas, specifiškumas, teigiama ir neigiama prognozinės vertės nustatant metastazes N1 limfmazgiuose yra atitinkamai 71 proc., 96 proc., 62 proc. ir 97 proc.. Nustatant proceso išplitimą į N2 ir N3 limfmazgius šios reikšmės atitinkamai siekia 100 proc., 92 proc., 40 proc. ir 100 proc. Šių tyrimų autorius Farrell MA., įvertindamas ypač aukštą PET tyrimo neigiamą prognozinę vertę, daro išvadą, kad PET tyrimu nenustačius metastazių regioniniuose limfmazgiuose mediastinoskopija netikslinga (132). Aukštą 96 proc. neigiamą prognozinę PET tyrimo vertę nustatant metastazes N2 limfmazgiuose nurodo ir kiti autoriai (21).
PET diagnostiniai sunkumai ir klaidingai neigiami limfmazgio įvertinimo rezultatai galimi greta esant navikui ir limfmazgiui. (128). Klaidingai teigiami rezultatai gaunami esant audiniuose aktyviam metabolizmui. Aktyvūs židiniai PET tyrimo vaizduose gaunami aktyvių uždegimų metu (pavyzdžiui tuberkuliozės, pneumonijos, abscesų, granuliomų, sarkoidozės, reumatoidiniuose
mazguose, histoplazmozės židiniuose, bronchektazėse), naviko nekrozėje, neužgijusiose operacijos vietose (34;39;51;64).
Kitas PET tyrimo trūkumas yra tas, kad nustačius patologinį telkimosi židinį, sunku jį lokalizuoti, nustatyti jo tikslią vietą, nes neturima aiškių anatominių orientyrų. PET tyrimo skiriamoji geba maža, todėl dažniausiai pasitaikantys klaidingai neigiami tyrimo rezultatai gaunami patologiniam dariniui esant mažesniam negu 1-1,2 cm (46;47;119).
PET tyrimo jautrumo ir specifiškumo prilausomybę nuo tiriamų limfmazgių dydžio tyrė Japonijos mokslininkų grupė, vadovaujama Nomori H. Ištyrus 564 įvairios lokalizacijos ir dydžio limfmazgius, pateikiama išvada, kad visi klaidingai neigiami PET tyrimų rezultatai buvo esant metastazėms mažuose (iki 4 mm dydžio) limfmazgiuose (viso 89 limfmazgiai). Nebuvo nei vieno klaidingai teigiamo rezultato tiriant didesnius negu 9 mm limfmazgius (133).
Išvengti mažos skiriamosios gebos ir anatominių orientyrų nebuvimo PET tyrimo metu galima sujungiant kartu PET ir KT tyrimų metu gaunamus vaizdus. Pirmasis PET-KT prototipas sukurtas 1998 m., o klinikinėje praktikoje pradėtas naudoti po 2001 m. PET-KT naujausias, sparčiai besivystantis ir plintantis, šiuolaikinis radiologinis metodas. Sujungus PET ir KT galima labai tiksli pirminio naviko ir jo išplitimo anatominė diagnostika, bei matomo audinio funkcinių pakitimų įvertinimas. KT tyrimas prieš PET pranašesnis žymiai didesne skiriamąja geba (1 mm KT ir 6-8 mm naujausiose PET kamerose), o PET suteikia funkcinę audinio charakteristiką (26;98;134-136). Lardinois D. nurodo, kad navikinio proceso išplitimo į limfmazgius diagnostika statistiškai patikimai geresnė atliekant suminę automatinę PET-KT vaizdų analizę negu vertinant šiuos tyrimus atskirai (26).
Be PET tyrimui naudojamo 18F-FDG, gali būti naudojami kiti radioindikatoriai (L-timidinas,
11C-metioninas, 2-fluor-etil-tirozinas, imunoantikūnai, ląstelės paviršiaus receptorių analogai ir kiti).
Tačiau praktikoje dažniausiai naudojamas 18F-FDG, nes kiti radioindikatoriai žymiai brangesni, jų skilimo pusperiodis trumpas, kartu reikalingas brangus ciklotronas, todėl tyrimus galima atlikti tik dideliuose centruose (116).
Šiuo metu PET tyrimo didelis jautrumas ir specifiškumas autorių diskusijų nesukelia. Ukena D. nurodo, kad atlikus PET tyrimus, operacinė gydymo taktika pasikeitė 28 proc. ligonių. Apibendrinus gautus rezultatus nurodoma, kad po PET tyrimų, apie 14 proc. ligonių atsisakoma anksčiau numatyto chirurginio gydymo, o apie 9 proc. ligonių konservatyvus gydymas pakeičiamas į radikalų operacinį gydymą (137). Svarbiausią reikšmę nustatant ligos stadiją, lemiančią operacinio ar konservatyvaus nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymo taktikos pasirinkimą, turi proceso išplitimo į N2 limfmazgius nustatymas (23;26;132;138;139).
Olandų mokslininkai nustatė, kad po PET tyrimo galima žymiai sumažinti nereikalingų torakotomijų (nuo 41 proc. iki 21 proc.), nesumažinant pagrįstų operacijų skaičiaus (21).
Radionuklidinės kompiuterinės tomografijos reikšmė įvertinant plaučių vėžio išplitimą
Anksčiau negu PET tyrimai atsirado ir pradėti naudoti RKT tyrimai su įvairiais radioindikatoriais. Praktikoje panaudojami du panašių farmakokinetinių savybių radioindikatoriai -
99mTc-MIBI (99mTc-sestamibi) ir 99mTc-TF (106).
Vieno fotono kompiuterinės tomografijos (angliškai SPECT) tyrimuose, diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą, naudojat 99mTc-MIBI, specifiškumas yra didesnis, negu kompiuterinės tomografijos, bet jautrumas mažesnis (140;141). Vėliau tyrimuose pradėtas naudoti kitas lipofilinis radiofarmpreparatas 99mTc-TF. Šie radioindikatoriai panašiai telkiasi įvairiame navikiniame audinyje, todėl jie gali būti naudojami pačio plaučių vėžio, ar jo intratorakalinio išplitimo į sritinius limfmazgius diagnostikai.
RKT tyrimai su 99mTc-MIBI ir 99mTc-TF turi tam tikrų apribojimų. Nors vaizdų analizei naudojmi trijų plokštumų pjūviai, vis tiek negalima nustatyti tikslios pakitusio limfmazgio vietos dėl blogai RKT vaizduose matomų anatominių struktūrų. Didesnę reikšmę stadijos nustatymui turi pakitusio limfmazgio teisingas priskyrimas N1, N2, ar N3 lygiui, nei jo tikslios lokalizacijos įvertinimas. Literatūroje nurodomas RKT tyrimo, naudojant 99mTc-TF, jautrumas diagnozuojant plaučių vėžio išplitimą į tarpuplaučio limfmazgius siekia 85,7 proc., specifiškumas – 89,6 proc., o bendras tikslumas – 88 proc. Tų pačių autorių gauti KT tyrimo rodikliai: 68,6 proc., 75,0 proc. ir 72,3 proc. atitinkamai. Ypatingai svarbi RKT tyrimų reikšmė vertinant navikinio proceso išplitimą į nepadidintus ar padidintus limfmazgius. Šiuo atveju RKT tyrimo tikslumas siekia 91,7 proc., o KT – 66,7 proc. (p<0,05) (103;140;141).
2.5. Dinaminiai tyrimai branduolinėje medicinoje bei jų reikšmė chemoterapijos įvertinimui
Radiofarmpreparato susitelkimas priklauso nuo ląstelių mitochondrijų būklės, o išskyrimas susijęs su ląstelių membranose aptinkamu ir toksines medžiagas iš ląstelės pašalinančiu, kanalą formuojančiu transportiniu baltymu, pavadintu P-glikoproteinu (P-gp). Šio baltymo sandara gerai ištirta. Tai 170 kDa molekulinės masės glikoproteidas, sudarytas maždaug iš 1280 aminorūgščių liekanų. P-glikoproteiną koduoja MDR1 genas, esantis 7 chromosomoje. Ląstelėje yra keletas membraninių transporto baltymų, pasižyminčių panašia sandara ir veikla. Juos koduojantys genai sudaro dvi glaudžiai susijusias MDR genų šeimas.
