LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
Medicinos akademija
Medicinos fakultetas
Radiologijos klinika
BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS
KT ir MRT galimybių pritaikymas nustatant krūtinės ir pilvo limfomų
lokalizaciją ir atsaką į gydymą
Darbą atliko: Arnas Urbonavičius Darbo vadovė: dr. Laima Dobrovolskienė
Turinys
1. SANTRAUKA ... 3
2. ABSTRACT ... 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
9.1 Limfomos apžvalga ... 10
9.2 Limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymas pagal lokalizacijas ... 11
9.3 Limfoproliferacinių pažeidimų dydžio pokyčiai po gydymo ... 11
9.4 Limfoproliferacinių pažeidimų ADC koeficiento pokyčiai po gydymo ... 12
10. TYRIMO METODIKA ... 13
11. REZULTATAI ... 14
11.1 Bendrieji duomenys ... 14
11.2 Amžiaus įtaka limfomos atsiradimui ir progresavimui ... 14
11.3 Ekstranodalinių limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymas pagal lokalizacijas ... 15
11.4 Intranodalinių limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymas pagal lokalizacijas ... 15
11.5 Limfoproliferacinių pažeidimų dydžiai bei jų kitimai ... 17
11.6 Limfoproliferacinių pažeidimų ADC koeficientai bei jų kitimai ... 17
1. SANTRAUKA
Arnas Urbonavičius
KT ir MRT galimybių pritaikymas nustatant krūtinės ir pilvo limfomų lokalizaciją ir atsaką į gydymą.
Tikslas. KT tyrimo pagalba nustatyti krūtinės ir pilvo Hodžkino ir Ne-Hodžkino limfomų limfoproliferacinių pažeidimų lokalizacijas bei nustatyti limfoproliferacinių pakitimų KT dydžio ir MRT tikrojo difuzijos koeficiento (ADC) prieš ir po gydymo gautas vertes bei įvertinti šių rodiklių pokyčius, atsirandančius po pritaikyto chemoterapinio gydymo.
Uždaviniai. Remiantis KT tyrimo rezultatais prieš gydymą, nustatyti krūtinės ir pilvo limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymą pagal lokalizaciją. Nustatyti limfoproliferacinių pažeidimų KT dydžius prieš ir po gydymo bei įvertinti jų kitimus, kaip atsaką į gydymą. Nustatyti limfoproliferacinių pažeidimų MRT tikrosios difuzijos koeficientus (ADC) prieš ir po gydymo bei įvertinti jų kitimus, kaip atsaką į gydymą.
Metodai. Atlikta retrospektyvinė 122 LSMU KK pacientų, sergančių piktybine pilvo ir/ar krūtinės limfoma KT ir MRT tyrimų rezultatų analizė, fiksuoti duomenys: limfoproliferacinių pakitimų lokalizacijos, dydis, ADC vertės, lytis, amžius, nusiskundimai, histologinė forma, gydymas. Duomenys apdoroti naudojant Microsoft Excel, IBM SPSS statistics programas. Analizuojant informaciją panaudotas regresijos modelis, apskaičiuoti aprašomosios statistikos duomenys: vidurkiai, moda, mediana bei pateikti atitinkamų duomenų grafikai. Regresijos rezultatai laikyti statistiškai reikšmingais, kuomet statistinį reikšmingumą atspindintis rodmuo p (pasikliauties intervalas 95%) buvo < 0,05.
Rezultatai. Viršdiafragminiuose l/m pakitimai fiksuoti 87,70%, subdiafragminiai – 52,46% atvejų (dažniausiai paraaortiniai – 40,98%). Viršraktikaulinių l/m pakitimai fiksuoti 13,11%, pažastyse 43,44%, tarpuplautyje 80,33% tiriamųjų. Intranodaliniai pakitimai fiksuoti 96,72% (dažniausiai paratrachėjiniuose l/m – 63,27%), ekstranodaliniai 19,67% pacientų (dažniausiai blužnyje – 8,20%). Vidutinis limfoproliferacinių pakitimų dydis prieš gydymą – 2,35±0,8 x 2,01±0,6; vidutinis dydis po gydymo – 1,32±0,38 x 0,97±0,25; dydis sumažėjo 39%±10%; HL ir NHL ADC vertės prieš gydymą – 1,33±0,04 x 10-3 ir 0,78±0,02 x 10-3, po gydymo – 0,73±0,03 x 10-3 ir 1,38±0,05 x 10-3. ADC pokytis po
2. ABSTRACT
Arnas Urbonavicius
Possibilities of CT and MRI application in determining locations of chest and abdominal lymphomas and response to treatment.
Objective. To determine locations of the Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma lymphoproliferative lesions of the chest and abdomen using CT examination, evaluate the CT size and MRI ADC values of the lymphoproliferative abnormalities before and after treatment determining the changes in response to treatment.
Tasks. To determine the chest and abdomen lymphoproliferative lesions localizations based on the results of the CT examination before treatment. To determine the size of lymphoproliferative lesions on CT before and after treatment estimating their changes in response to the treatment. To determine lymphoproliferative diffusion coefficients (ADC) on MRT before and after treatment evaluating their changes in response to treatment.
Methods. A retrospective analysis of 122 LSMU KK patients with malignant abdomen and/or chest lypmhoma CT and MRI was performed with the following data collected: lymphoproliferative abnormalities localization, size, ADC value, gender, age, complaints, histological form and treatment. The data was analyzed using Microsoft Excel and IBM SPSS programs. Information was analyzed using a regression model and various descriptive statistics: averages, modes, medians, respective data graphs were provided. The results of the regression were considered statistically significant when the statistical significance reflective p (confidence interval 95%) was <0,05.
Results. Supradiaphragm lymph node (l/n) abnormalities were noticed in 87,70%, subdiaphragm – 52,46% of all cases (usually paraaortic – 40,98%). Supraclavicular l/n abnormalities – 13,11%, armpits – 43,44%, mediastinum – 80,33%. Intranodal abnormalities were registered in 96,72% (mostly paratracheal – 63,27%), extranodal – in 19.67% of patient cases (mostly spleen – 8,20%). The average size of lymphoproliferative abnormalities before treatment – 2,35±0,8 x 2,01±0,6; after treatment – 1,32±0,38 x 0,97±0,25; the decrease in size – 39%±10%; HL and NHL ADC values before treatment – 1,33±0,04 x 10-3 and 0,78±0,02 x 10-3, after – 0,73±0,03 x 10-3 and 1,38±0,05 x 10-3. ADC
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Mokslinio darbo organizavimas ir vykdymas nebuvo finansiškai ar kitaip remiamas trečiųjų asmenų ar suinteresuotų grupių, todėl pažymiu, jog autoriui interesų konfliktas nekilo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą moksliniam tyrimui atlikti išdavė: Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas. Bioetikos centras.
Leidimo išdavimo data: 2016-09-21 Leidimo numeris: BEC-MF-16
5. SANTRUMPOS
1. ADC – (Apparent diffusion coefficient) tiriamasis difuzijos keoficientas 2. CNS – centrinė nervų sistema
3. CE-CT – (contrast enhanced CT) kontrastu sustiprinta kompiuterinė tomografija 4. DDBLL – difuzinė didelių B ląstelių limfoma
5. DW-MRT – (diffusion weighted) magnetinio rezonanso difuzijos vaizdinimas 6. 18F-FDG – 18-F-fluorodeoksigliukozė
7. HL – Hodžkino limfoma 8. KT – kompiuterinė tomografija 9. L/M – limfmazgis
10. L/N – lymph node (limfmazgis)
11. LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos 12. MRT – magnetinio rezonanso tyrimas
13. NHL – Ne-Hodžkino limfoma
14. PET – pozitronų emisijos tomografija 15. ROI – (region of interest) dėmesio zona
6. SĄVOKOS
1. Ann Arbor klasifikacija – limfomų klasifikacija, kuri suteikia esminę informaciją apie navikinės ligos išplitimą.
2. Browno judėjimas – terminio maišymosi sukeltas vandens molekulių judėjimas.
3. 18-F-fluorodeoksigliukozė (18F-FDG) – kontrastinė medžiaga, kuri naudojama atliekant PET/KT tyrimus.
4. Tiriamasis difuzijos koeficientas (ADC) – dydis atspindintis vandens molekulių difuziją audinyje.
5. Tumorinė Hodžkino limfomos forma (angl. bulky disease) – HL variantas, kuris nustatomas, kuomet tarpuplautyje esanti nodulinė masė užima daugiau nei 1/3 vertikalaus tarpuplaučio matmens.
7. ĮVADAS
Limfoma – piktybinė limfinės sistemos, kurią sudaro limfmazgiai, blužnis, čiobrialiaukė ir kaulų čiulpai, liga. Europoje 100 000 gyventojų tenka 12,3 Hodžkino limfomos (HL) ir 78,8 Ne-Hodžkino (NHL) limfomos atvejų [1]. Naujausiais Lietuvos statistikos departamento duomenimis per metus nuo HL mirė – 11, o nuo NHL – 144 žmonės [2]. Dauguma sergančiųjų yra jauni bei darbingo amžiaus žmonės, o tai rodo, jog svarbus ne tik bendras išgyvenamumas, bet ir tolesnė gyvenimo kokybė po pritaikyto chemoterapinio gydymo [3]. Nors tai yra piktybinė liga, kuri sukelia neigiamus organizmo sistemų pokyčius, taičiau šie ligoniai dažniausiai miršta ne nuo tiesioginio limfomos poveikio, bet nuo komplikacijų, kurias sukelia toksinis chemoterapinis gydymas. Atsižvelgiant į tai, vienas iš pagrindinių gydymo tikslų, kuo tiksliau įvertinti limfomos išplitimą bei eigą vaizdiniais tyrimais, jog būtų įmanoma išvengti papildomo ir nereikalingo chemoterapijos gydymos kurso [4].
Vertinant kompiuterinės tomografijos (KT) vaizdus prieš ir po gydymo galima sekti limfoproliferacinių pakitimų dydžio pokyčius dinamikoje, o pasitelkiant magnetinio rezonanso tomografiją (MRT) – apskaičiuoti difuzijos koeficientą (ADC), rodiklį, atspindintį navikinio audinio pokyčius ląsteliniame lygyje.
Taigi, šios ligos gydymo rezultatai, išgyvenamumas bei gyvenimo kokybė po pritaikytų medicinių procedūrų, tiesiogiai priklauso nuo radiologinių tyrimų, kurie leidžia tiksliai aptikti piktybinius darinius, nustatyti jų lokalizacijas, išplitimą bei kritiškai įvertinti chemoterapijos veiksmingumą ar rezistentiškumą gydymui ir taip pat pastebėti atsinaujinimą [5].
Šio tyrimo metu bus siekiama KT tyrimo pagalba nustatyti krūtinės ir pilvo Hodžkino ir Ne-Hodžkino limfomų limfoproliferacinių pažeidimų lokalizacijas bei nustatyti limfoproliferacinių pakitimų KT dydžio ir MRT tikrojo difuzijos koeficiento (ADC) prieš ir po gydymo gautas vertes bei įvertinti šių rodiklių pokyčius, atsirandančius po pritaikyto chemoterapinio gydymo.
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
KT tyrimo pagalba nustatyti krūtinės ir pilvo Hodžkino ir Ne-Hodžkino limfomų limfoproliferacinių pažeidimų lokalizacijas bei nustatyti limfoproliferacinių pakitimų KT dydžio ir MRT tikrojo difuzijos koeficiento (ADC) prieš ir po gydymo gautas vertes bei įvertinti šių rodiklių pokyčius, atsirandančius po pritaikyto chemoterapinio gydymo.
Uždaviniai:
1. Remiantis KT tyrimo rezultatais prieš gydymą, nustatyti krūtinės ir pilvo limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymą pagal lokalizaciją;
2. Nustatyti limfoproliferacinių pažeidimų KT dydžius prieš ir po gydymo bei įvertinti jų kitimus, kaip atsaką į gydymą;
3. Nustatyti limfoproliferacinių pažeidimų MRT tikrosios difuzijos koeficientus (ADC) prieš ir po gydymo bei įvertinti jų kitimus, kaip atsaką į gydymą.
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Limfomos apžvalga
Limfoma – limfinėje sistemoje atsirandanti kraujo vėžio grupė, kurios metu sutrinka limfocitų gamybą reguliuojantys procesai. Prasideda nesustabdomai gamintis pakitę limfocitai, kurie kaupiasi visoje limfinėje sistemoje. Nors dažniausia limfomų atsiradimo lokalizacija yra limfmazgiai, kurie dėl limfocitų kaupimosi dažnai padidėja, tačiau liga gali apimti ir kitus organus, pvz., blužnį, kepenis, kaulų čiulpus. Dažnai stebimas išplitimas į kelias limfmazgių grupes ar organus. Simptomai priklauso nuo limfomos apimtos anatominės struktūros. Dažniausiai pasireiškia neskausmingas limfmazgių padidėjimas, bendriniai simptomai: karščiavimas, naktinis prakaitavimas, nuovargis, svorio kritimas, niežulys [6, 7, 8].
Limfomų stadijos nustatomos atsižvelgiant į limfomos lokalizaciją, apimtų limfmazgių grupių skaičių ir išplitimą į kitas organizmo sritis, naudojama Ann Arbor klasifikacija: I stadija – limfoma nustatoma tik vienoje limfmazgių grupėje, II stadija – nustatoma, kai pažeistos dvi ar daugiau limfmazgių grupės, tačiau jos yra tik vienoje diafragmos pusėje (pvz. pilve/krūtinėje), III stadija – nustatoma, kai pažeistos dvi ar daugiau limfmazgių grupės, abiejose diafragmos pusėse (pilve ir krūtinės ertmėje), IV stadija – nustatoma, kai limfoma išplinta į bent vieną organą išskyrus limfmazgius (ekstranodalinis išplitimas). Kartu rašoma ir papildoma raidė – A, B arba E, kuri parodo simptomų buvimą arba nebuvimą: A – nėra B simptomų (>10% svorio kritimas per 6 mėnesius; karščiavimas >38°C); B – yra būdingi simptomai; E – liga ne limfmazgiuose arba peraugusi gretimus audinius [7, 8]. Skiriamos dvi pagrindinės limfomos grupės: 1) Hodžkino limfoma, dažniausiai nodulinės sklerozės forma 2) Ne-Hodžkino limfoma, dažniausiai difuzinė didelių B ląstelių limfoma (DDBLL) [9]. Nors limfoma šiuo metu yra sėkmingai gydoma onkologinė patologija, tačiau sergančiųjų amžius yra labai žemas – didžioji dalis yra jauni, darbingo amžiaus žmonės (amžiaus vidurkis 25-30 m.) [10].
Diagnozuojant limfomas naudojami morfologiniai ir imunohistocheminiai tyrimai. Po ligos diagnozavimo vertinamas limfomos išplitimas pasitelkiant vaizdinius tyrimus: echoskopiją, KT, MRT, ar šių tyrimų derinius. Pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija (PET-KT) kartu naudojant 18-F-fluorodeoksigliukozę (18F-FDG) yra jautriausias radiologinis tyrimo metodas limfomų
9.2 Limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymas pagal lokalizacijas
Gydytoja radiologė A. Barkauskienė bei kiti lietuvių mokslininkai atlikę tyrimus nustatė dažniausiai pasitaikančias limfadenopatijos anatomines sritis, iš kurių tarpuplautis sudarė didžiausią dalį, o viršdiafragiminių limfmazgių pakitimai stebėti dažniau nei subdiafragminiai [3]. Užsienio mokslininkų atliktuose tyrimuose skelbiami panašūs rezultatai, kuriuose taip pat akcentuojama, jog dažniausi tarpuplaučio limfmazgių pakitimai [3, 6, 10]. Atidžiau analizuojant tarpuplaučio sritį, matoma, jog dažniausiai pažeidžiami paratrachėjiniai bei prevaskuliniai limfmazgiai [12, 13]. Vertinant ekstranodalinius pažeidimus Joseph M. Connors savo publikacijoje teigė, jog jie aptinkami tik ketvirtadaliui visų pacientų, dar rečiau aptinkami pakitimai kepenyse, plaučiuose, kauluose ir kaulų čiulpuose [6]. Literatūroje teigiama, jog dažniausios ekstranodalinių pažeidimų lokalizacijos yra plaučiai, pleura, širdis, čiobrialiaukė, krūtinės siena, stuburas bei krūtys. Panašius rezultatus pateikia ir kiti užsienio tyrėjai – dažniausi ekstranodaliniai mediastinumo pažeidimai taip pat stebimi perikarde ir pleuroje [14, 15].
Ri-Sheng Yu ir kolegų atliktame tyrime pateikti rezultatai parodė, jog esant pakitimams pilvo srityje, daugiau nei 50% atvejų kartu su intranodaliniais pažeidimais stebimi ir ekstranodaliniai pakitimai [16]. Dažniausiai pasitaikančios pažeidimų sritys pilve: plonosios, storosios žarnos, mezenteriniai limfmazgiai, tiesioji žarna ir skrandis [17].
9.3 Limfoproliferacinių pažeidimų dydžio pokyčiai po gydymo
Apie matomus limfominių masių dydžio pokyčius vaizdiniuose tyrimuose po paskirto gydymo skelbia daugelis tyrėjų, kurie priduria, jog tai vienas iš labai svarbių gydymo efektą įrodančių kriterijų [4, 20]. Laikomasi nuomonės, jog prieš paskiriant gydymą visiems pacientams turėtų būti atliktas kompiuterinės tomografijos tyrimas, naudojant kontrastinę medžiagą, kurio metu nustatomos limfomos pažeistos intranodalinės ir ekstranodalinės sritys bei įvertinama infiltracija kepenyse ir blužnyje [18].
Užsienio šalių mokslininkai Syha R. ir Grünwald L. bei jų kolegos savo publikuotame darbe apie likutinių limfominių masių vertinimą pasitelkiant KT teikiamas galimybes nustatė statistiškai reikšmingą limfoproliferacinių pažeidimo dydžio sumažėjimą, kuris fiksuojamas po chemoterapinio gydymo pritaikymo [19].
9.4 Limfoproliferacinių pažeidimų ADC koeficiento pokyčiai po gydymo
LSMU KK gydytojos radiologės L. Dobrovolskienės ir bendraautorių publikuotame darbe buvo pateiktos išvados, jog magnetinio rezonanso difuzijos vaizdinimas (DW-MRT) yra nekenksmingas ir jautrus metodas, diferencijuojant patologinius limfmazgius, palankiausias jauniems pacientams norint įvertinti ir stebėti atsaką į gydymą [22]. Panašias išvadas apie DW-MRT patikimumą skelbia ir užsienio mokslininkai, kurie nustatė, jog stadijuojant ir vertinant atsaką į chemoterapinį gydymą PET/KT ir DW-MRT rezultatai sutapo 97%, o nesutapimai nepadarė įtakos parenkant Ann Arbor stadiją [23].
Pasak Koh DM ir Collins DJ. bei Sarah Toledano-Massiah ir jos kolegų, Browno judėjimas – vandens molekulių judėjimas, kuris yra sukeliamas terminio maišymosi ir priklauso nuo supančios ląstelinės aplinkos. DW-MRT neinvaziškai gali nustatyti atsitiktinį vandens molekulių judėjimą, kuris priklauso nuo ląstelingumo ir membranos vientisumo. Vandens molekulių judėjimas yra mažesnis didelio ląstelingumo audiniuose, kadangi nepažeistos ląstelių membranos jas sulaiko. Membranas pažeidus vandens judėjimas ribojamas mažiau, todėl vyksta intensyvesnė vandens difuzija. MRT difuzijos režime matuojamas vandens molekulių judėjimo skirtumas tarp audinių, nustatomas vandens molekulių judėjimas ekstraląsteliniame tarpe, ląstelių viduje bei intravaskulinėje ertmėje. Ši technika atspindi pokyčius ląsteliniame lygyje bei suteikia informacijos apie ląstelių membranų vientisumą. Navikai dažniausiai pasižymi didesniu ląstelingumu nei aplinkiniai audiniai, todėl jų signalo intensyvumas didesnis DWI režime. Matuojant šią difuziją įmanoma kokybinė tyrimo analizė – ADC koeficientas, kuris atvirkščias difuzijos režimui. Srityse, kuriose difuzija ribota (didelis ląstelių skaičius), ADC vertė mažesnė nei tuose organizmo audiniuose, kuriuose yra mažesnis ląstelingumas – stebimas ADC vertės padidėjimas. Po chemoterapijos ar radioterapijos, sukeliamas ląstelių patinimas, dėl ko gali sumažėti ADC vertė, tačiau vėliau prasideda kita stadija – nekrozė ir lizė, dėl šių procesų ląstelės suyra, pažeidžiamos jų membranos dėl ko sumažėja ląstelių tankis, o tai lemia vandens molekulių judėjimo pagreitėjimą ir ADC vertės padidėjimą. Po gydymo užbaigimo įvyksta perteklinio tarpląselinio skysčio rezorbcija, todėl ADC vertė sumažėja. Ji gali sumažėti ir dėl naviko augimo [4, 5, 24].
Aptartus teorinius aspektus patvirtina Lietuvos bei užsienio mokslininkų atlikti tyrimai. Apie navikinio proceso ląstelių augimą, gydymo sukeltą ląstelių žūtį, laisvo vandens naviko viduje padidėjimą ir statistiškai reikšmingą ADC koeficiento vertės padidėjimą, kuris koreliuoja su navikinių ląstelių augimų ar žūtimi tiek intranodalinėse, tiek ekstranodalinėse srityse rašo ir kiti tyrėjai, tokie kaip C.
10. TYRIMO METODIKA
Šis retrospektyvinis tyrimas buvo atliktas Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Ligoninės Kauno Klinikose (LSMUL KK). Informacija apie pacientus buvo surinkta Radiologijos, Onkologijos ir Hematologijos klinikose.
Tyrimo pradžioje buvo atlikta literatūros šaltinių analizė teoriniais ir praktiniais aspektais. Praktikinio tyrimo metodas – antrinis duomenų rinkimas ir analizė. Tiriamosios grupės atrankos kriterijai: diagnozuota bei histologiškai patvirtinta HL ar NHL, kuri buvo lokalizuota krūtinės ir/ar pilvo srityse. Surinkti duomenys apie 122 pacientus, tirtus vaizdiniais radiologiniais tyrimais 2012-2017 m. laikotarpiu atitikusius atrankos kriterijus. Buvo vertinami kiekvieno paciento atliktų vaizdinių tyrimų, KT ir/ar MRT, rezultatai prieš ir po gydymo. Informacija gauta iš medicinių dokumentų, skaitant ambulatorines korteles bei išrašus. Matuojant ADC kofieciento vertes buvo panaudota Cedara vaizdų peržiūros programa, kurios pagalba pasitelkiant dėmesio zonos rodiklį (ROI) pakartotinai išmatuoti ADC koefientai.
Siekiant įvykdyti tyrimo tikslą ir uždavinius buvo registruojama atitinkama informacija: limfoproliferacinių pakitimų intranodalinės ir ekstranodalinės lokalizacijos ir jų dydis pagal KT bei ADC vertė pagal MRT tyrimų aprašymus bei kartotinius matavimus. Taip pat buvo fiksuojama pacientų lytis, amžius, nusiskundimai pirmo kreipimosi metu, nustatyta histologinė limfomos forma ir paskirtas gydymas.
Sukaupta informacija išanalizuota naudojant regresijos modelį su 95% pasikliauties intervalu. Gauti rezultatai laikytini statistiškai reikšmingi, kuomet statistinį reikšmingumą atspindintis rodmuo p buvo < 0,05.
Skaičiavimams pasitelkti Microsoft Excel bei IBM SPSS statistics programiniai paketai. Pastarųjų pagalba buvo pateikti statistinės duomenų analizės vidurkiai, standartiniai nuokrypiai, modos, medianos, grafinis duomenų atvaizdavimas bei jų kitimas.
11. REZULTATAI
11.1 Bendrieji duomenys
Demografiniai duomenys. Išanalizuoti 122 pacientų duomenys. Moterys sudarė – 62,3% (n=76), vyrai – 37,7% (n=46) tiriamųjų. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 53,7 metai, išskiriant pagal lytį: moterų – 54,6 metai, vyrų – 52,8 metai. Amžiaus moda – 71, mediana – 54,5 m.
Simptomų pasiskirstymas ir dažnumas. Kreipimosi metu dažniausiai pasitaikantys simptomai: silpnumas 54,09% (n=66), padidėję limfmazgiai 33,61% (n=41), niežulys 24,59% (n=30).
Histologinės formos. Remiantis histologinių tyrimų duomenimis Ne-Hodžkino limfoma buvo diagnozuota 70,49% (n=86), Hodžkino limfoma – 29,51% (n=36) pacientų. Dažniausiai diagnozuota NHL histologinė forma – DDBLL 32,78% (n=40), dažniausiai diagnozuota HL histologinė forma – nodulinės sklerozės varianas 18,03% (n=22).
Tyrimai. KT tyrimas atliktas 122, MRT tyrimas (prieš ir po gydymo) atliktas 6 pacientams. Gydymas. Gydymui dažniausiai paskirta chemoterapijos schema – RCHOP (45%), Dažniausiai skiriant 6,2 gydymo kurso. Spindulinė terapija skirta 16,39% pacientų.
11.2 Amžiaus įtaka limfomos atsiradimui ir progresavimui
Analizuojant sergančiųjų limfoma pasiskirstymą pagal amžių, nustatytas didesnis (p>0,05) ligos pasireiškimo dažnis vyresniame amžiuje (1 pav.). Vertinant limfomos apimtų sričių skaičiaus ryšį su amžiumi gauti rezultatai (p>0,05) parodė, jog jaunesniame amžiuje limfoma sergantiems pacientams nustatytas didesnis limfoproliferacinių pažeidimų skaičius (2 pav.). Abejais atvejais matoma duomenų koreliacija. 3 4 5 6 s am žia us g ru pė je 15 20 25 p až ei di m ų s k ai čiu s
11.3 Ekstranodalinių limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymas pagal lokalizacijas
Ekstranodaliniai pakitimai stebėti 19,67% (n=24) visų pacientų. Dažniausiai pakitimai fiksuoti blužnyje – 8,20% (n=10), rečiausiai pasaite – 0,82% (n=1) ir inkstuose – 0,82% (n=1), (3 pav.).
3 pav. Limfoproliferacinių pakitimų ekstranodalinis pasiskirstymas
Įvertinus visas intranodalines ir ekstranodalines lokalizacijas pastebėta, jog esant subdiafragminiams intranodaliniams pažeidimams (n=64) kartu su jais 17,19% (n=11/64) atvejų stebėti ir ekstranodaliniai pažeidimai pilvo srityje.
11.4 Intranodalinių limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymas pagal lokalizacijas
Intranodaliniai pakitimai fiksuoti 96,72% (n=118) pacientų, dažniausiai tarpuplautyje (4 pav.).
9 6 8 7 5 1 2 1 3 1 0 1 10 7.38% 4.92% 6.56% 5.74% 4.10% 0.82% 1.64% 0.82% 2.46% 0.82% 0.00% 0.82% 8.20% 0 2 4 6 8 10 12 Pa cie nt ų sk ai čiu s Ekstranodaliniai pakitimai 80.33% 52.46% 80 100 120 čiu s Intranodaliniai pakitimai
Viršdiafragminė sritis. Viršdiafragminiuose limfmazgiuose pakitimai fiksuoti 87,70% (n=107) pacientų.
Viršraktikaulinė sritis. Viršraktikaulinių limfmazgių pakitimai (kairėje ar dešinėje) fiksuoti 13,11% (n=16) tiriamųjų. Abiejose pusėse viršraktikauliniai limfmazgiai pažeisti 4,92% (n=6) tiriamųjų, dažniau kairėje pusėje – 10,66% (n=13) > 8,2% (n=10).
Pažastys. Pažastų srityse (kairėje ar dešinėje) limfmazgių pakitimai fiksuoti 43,44% (n=53) pacientų. Abiejose pusėse pažastų limfmazgiai pažeisti 30,33% (n=37) atvejų, kairėje pusėje dažniau nei dešinėje – 39,34% (n=48) > 35,25% (n=43).
Tarpuplautis. Tarpuplaučio srities pakitimai fiksuoti 80,33% (n=98) tiriamųjų, dažniausiai viduriniame tarpuplautyje – 68,85% (n=84), priekiniame tarpuplautyje – 46,72% (n=57), užpakaliniame tarpuplautyje – 40,16% (n=49). Tarpuplautyje dažniausiai pakitimai filsuoti paratrachėjiniuose limfmazgiuose 63,27% (n=62).
Priekinis tarpuplautis. Limfoproliferaciniai pakitimai dažniausiai stebėti prevaskuliniuose – 39,80% (n=39) ir poraktikauliniuose – 24,49% (n=24) limfmazgiuose, kitose srityse pasireiškė rečiau, atitinkamai 12,24% (n=12) preaortiniuose, 11,22% (n=11) sternaliniuose, 7,14% (n=7) prekavaliniuose limfmazgiuose, o bronchomediastiniuose ir jugularis limfmazgiuose po 3,06% (n=3) visų tiriamųjų.
Vidurinis tarpuplautis. Dažniausiai pažeidimai fiksuoti paratrachėjiniuose limfmazgiuose (dažniausia intranodalinė lokalizacija) – 63,27% (n=62), rečiausiai – V. Pulmonalis srities limfmazgiai, vos 2,04% (n=2) iš visų tirtų atvejų. Kitose srityse: bronchopulmoniniuose – 46,94% (n=46), bifurkaciniuose – 42,86% (n=42), trachėjobronchiniuose – 41,84% (n=41). Birfurkaciniuose limfmazgiuose pakitimai stebėti dažniau dešinėje pusėje nei kairėje – 38,78% (n=38) > 24,49% (n=24). Užpakalinis tarpuplautis. Šioje srityje beveik visais atvejais stebėta paraaortinių limfmazgių infiltracija, kuri sudarė 40,16% (n=49) visų tiriamųjų. Kitų sričių limfmazgių, paraezofagealinių ir interkostalinių, infiltracija stebėta gerokai rečiau, atitinkamai po 2,04% (n=2) visų atvejų.
Subdiafragminė sritis. Subdiafragminiuose limfmazgiuose pakitimai fiksuoti 52,46% (n=64) pacientų. Dažniausiai paraaortiniuose – 40,98% (n=50), parakavaliniuose – 31,15% (n=38), pasaito limfmazgiuose – 28,69% (n=35). Kepenų ir blužnies vartų, paragastrinių limfmazgių pakitimai atitinkamai 18,03% (n=22), 7,38% (n=9) ir 9,84% (n=12) visų pacientų.
11.5 Limfoproliferacinių pažeidimų dydžiai bei jų kitimai
Nustačius kompiuterine tomografija fiksuotus limfoproliferacinių pakitimų dydžius, apskaičiuotas jų procentinis pokytis po gydymo. Vidutinis dydis prieš gydymą – 2,35±0,8 x 2,01±0,6, vidutinis dydis po gydymo – 1,32±0,38 x 0,97±0,25, pokytis – limfoproliferaciniai pakitimai sumažėjo vidutiniškai 39%±10% (5 , 6, 7 pav.). Duomenys buvo patikrinti naudojant interkoreliaciją, kurios metu nustatyta, kad duomenys tarpusavyje nekoreliuoja. Paskaičiuota regresija parodė, kad duomenys statistiškai reikšmingi, p < 0,05, su 95% pasikliauties intervalu.
5 pav. Limfoproliferacinių pažeidimų dydžio pokyčiai po pritaikyto gydymo
8 pav. Limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymas pagal dydį
Apskaičiavus limfoproliferacinių pažeidimų pasiskirstymą pagal dydį, nustatyta, jog didžiausią dalį sudarė vidutinio dydžio (2-5 cm) pažeidimai. Tumorinė limfomos forma (angl. bulky disease) buvo nustatoma, kai vientisos nodulinės masės vertikalus matmuo buvo didesnis nei 10 cm (8 pav.).
-150.00% -100.00% -50.00% 0.00% 50.00% 100.00% 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 Dy dž io p ok yt is %
11.6 Limfoproliferacinių pažeidimų ADC koeficientai bei jų kitimai
Retrospektyvinio tyrimo metu buvo rasta informacija apie 6 pacientus, kuriems LSMU KK buvo atliktas MRT tyrimas prieš ir po gydymo. Didžiąją dalį sudarė HL nodulinės sklerozės atvejai. Visi NHL atvejai histologiškai patvirtinta DDBLL. Nustačius MRT metu gautas ADC koeficiento vertes, buvo apskaičiuotas jų pokytis po gydymo. Vertinant HL atvejus stebimas aukštas ADC koeficientas prieš gydymą – 1,33±0,04 x 10-3, kurį sukėlė naviko nekrozė, tačiau DDBLL metu stebėti priešingi rezultatai – ADC koeficiento vertė prieš gydymą buvo žema dėl didelio naviko ląstelingumo – 0,78±0,02 x 10-3. Esant HL po gydymo ADC koeficiento vertė tapo 0,73±0,03 x 10-3, t.y. sumažėjo vidutiniškai 44,47±3,1%, kadangi buvusi navikinė nekrozė subliuško, peraugo jungiamuoju audiniu, padidėjo tiriamos srities ląstelingumas bei formavosi fibrozė. DDBLL metu nustatytas atvirkštinis efektas, matmenys išaugo, vidutinis dydis 1,38±0,05 x 10-3, o ADC koeficiento vertė po gydymo padidėjo vidutiniškai 77,29±2,8%, kadangi dėl cistinės transformacijos sumažėjo navikinės srities ląstelingumas bei difuzijos ribojimas (1 lentelė, 9, 10 pav.).
1 lentelė. Limfoproliferacinių pažeidimų ADC koeficiento pokyčiai po gydymo
Pacientas Histologinė forma ADC prieš gydymą ADC po gydymo ADC pokytis %
Pacientas nr. 1 HL 1,45 x 10-3 0,68 x 10-3 ¯ 53,10% Pacientas nr. 2 HL 1,3 x 10-3 0,8 x 10-3 ¯ 38,46% Pacientas nr. 3 HL 1,25 x 10-3 0,7 x 10-3 ¯ 44,00% Pacientas nr. 4 HL 1,3 x 10-3 0,75 x 10-3 ¯ 42,31% Pacientas nr. 5 NHL 0,8 x 10-3 1,45 x 10-3 81,25% Pacientas nr. 6 NHL 0,75 x 10-3 1,3 x 10-3 73,33%
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Išanalizavus tyrimo metu sukauptą informaciją gauti bendrieji duomenys: vidutinis pacientų amžius, kuomet diagnozuota Hodžkino ar Ne-Hodžkino limfoma – 53,7 m., išskiriant pagal lytį: moterų amžius – 54,6 m., vyrų – 52,8 m. Amžiaus mediana 54,5 m.. Literatūros duomenimis vidutinis amžius – 36,7 m., o amžiaus mediana – 31 m. [3, 17].
Iš visos tyrimo imties didžiąją dalį sudarė moterys – 62,3%, vyrai – 37,7% visų tiriamųjų. Literatūroje pateikta atvirkštinė proporcija, kurioje vyrai sudarė daugumą – 82,3%, o moterys mažumą – 17,7% [17].
Remiantis histologiniais tyrimais duomenimis NHL diagnozuota 70,49%, HL – 29,51% visų pacientų. Literatūroje taip pat stebimas panašus pasiskirstymas: 80% atitenka NHL, o 14,3% HL (5,7% nenustatyta). Prieštaringi rezultatai gauti kitoje užsienio mokslininkų studijoje, kurioje dauguma atvejų sudarė Hodžkino limfoma – 66,66% [13, 17].
Analizuojant limfoproliferacinių pažeidimų viršdiafrafminį ir subdiafragminį pasiskirstymą mano atliktame tyrime dažniau pasireiškė viršdiafragminiai pokyčiai, jie stebimi – 87,70% atvejų, tuo tarpu subdiafragminiai fiksuoti rečiau – 52,46% visų tiriamųjų. Joseph M. Connors savo publikacijoje stebėjo taip pat dažnesnį viršdiafragminių limfmazgių pažeidimo pasireiškimą, tačiau literatūroje aprašytas skirtumas yra daug didesnis nei stebimas mano atliktame tyrime, literatūroje – 90%>10%, tyrime – 87,70>52,46% [6].
Intranodaliniai pakitimai tyrimo metu fiksuoti 96,72%, ekstranodaliniai 19,67% visų pacientų, lyginant su literatūros duomenimis dažnis panašus, ekstranodalinių pažeidimų nepasitaikė 62-75%. Išanalizuotos literatūros duomenimis, pasak Kinijoje atlikto Ri-Sheng Yu ir kolegų tyrimo, 53,85% atvejų kartu su subdiafragminiais intranodaliniais pažeidimais buvo stebimi ir ekstranodaliniai pakitimai pilvo sirtyje, tuo tarpu mano tyrime šis rodiklis siekė tik 17,19% [6, 14, 16, 17].
Vertinant tik tarpuplaučio intranodalinius ir ekstranodalinius pažeidmus literatūroje aptinkami rezultatai parodė, jog perikardas buvo įtrauktas į navikinį procesą 19,4% atvejų, pleura 19,4%, didžiosios kraujagyslės 6,4%, plaučiai 6,4%, krūtinės siena 3,2%, krūtinė 3,2%. Kitose studijose išvados kiek kitokios: 1) plaučių parenchimos infiltracija stebėta 32% atvejų, 2) mediastinumo infiltracija stebėta 82,35% visų atvejų, plaučiuose – 17,65%. Mano atliktame tyrime plaučių pažeidimai stebėti 7,38%
Literatūroje nustatant HL ir NHL pažeidžiamus limfmazgius, pakitimai dažniausiai stebėti prevaskuliniuose ir paratrachėjiniuose limfmazgiuose. Romano M. atliktoje retrospektyvinėje analizėje
esant HL 97% atvejų, o NHL metu 96% atvejų nustatyti prevaskulinių ir paratrachėjinių limfmazgių pažeidimai. Šie rezultatai sutapo su gautais tyrimo rezultatais, kuomet paratrachėjiniai limfmazgiai taip pat dažniausiai pasitaikanti lokalizacija – 63,27% visų atvejų, o prevaskulinių limfmazgių infiltracija pasitaikė 39,80% visų atvejų. Kitoje užsienio mokslininkų publikuotuoje studijoje fiksuotas šiek tiek mažesnis šių sričių infiltracijos dažnis, 55% pacientų, sergančių HL, ir daugiau nei 35% pacientų, sergančių NHL turėjo matomus limfoproliferacinius pakitimus šiose srityse [12, 13].
Vertinant specifiškai tik subdiafragminius limfoprolifereacinius pakitimus literatūroje nurodomos šios dažniausiai pasitaikančios pažeidimų sritys: plonoji žarna, storoji žarna, mezenteriniai limfmazgiai, tiesioji žarna ir skrandis. Mano tyrime dažniausiai stebėti paraaortinių, parakavalinių, pasaito, kepenų vartų, paragastrinių limfmazgių pakitimai, atitinkamai 40,98%; 31,15%; 28,69%; 18,03%; 9,84% [17].
Apskaičiavus kompiuterinės tomografijos vaizduose matomus limfoproliferacinių pakitimų dydžius ir juos palyginus su matomais dydžiais po atlikto gydymo, kaip ir tikėtasi, buvo stebimas jų sumažėjimas, kuris mano atliktame tyrime vidutiniškai siekė 39%±10%. Užsienio tyrėjų publikacijose galima rasti rezultatus, kuriuose taip pat stebimas limfoproliferacinių pakitimų dydžio sumažėjimas po pritaikyto chemoterapinio gydymo. Literatūros šaltiniuose šis limfomos apimtų zonų sumažėjimas yra kiek didesnis, Syha R. bei jos kolegų atliktame tyrime stebėtas 53% limfoproliferacinių masių sumažėjimas [4, 19, 20].
Tyrimo metu fiksuojant MRT metu apskaičiuoto ADC koeficiento kitimą, kuris įvyko po paskirto HL ar NHL gydymo, buvo stebimas difuzijos koeficiento vertės pokytis atsižvelgiant į nustatytą histologinę limfomos formą. Vertinant tik HL atvejais apskaičiuotą ADC pasikeitimą, buvo fiksuotas koeficiento sumažėjimas, kuris siekė vidutiniškai 44,47%. NHL metu esant DDBLL, ADC vertės pokytis buvo priešingas, stebėtas koeficiento padidėjimas, kuris vidutiniškai siekė – 77,29%. Kitų pasaulio šalių mokslininkų publikuoti rezultatai taip pat parodo panašius pokyčius, kurių metu ADC, atsižvelgiant į histologinį tipą, didėja arba mažėja. Literatūros duomenimis ADC koeficiento vertė po gydymo išaugo vidutiniškai 89%. Šį pokytį nulėmė gydymo sukelta ląstelių žūtis bei laisvo vandens naviko viduje padidėjimas, to pasekmė – stebimas ADC vertės padidėjimas [4, 5, 20, 23, 24, 26-30].
13. IŠVADOS
Retrospektyviai ištyrus 122 LSMU Kauno Klinikų pacientų medicininės dokumentacijos duomenis ir įvertinus atliktus KT ir MRT tyrimus bei rezultatus suskaičiavus pasitelkiant Microsoft Excel bei IBM SPSS statistics programinius paketus, nustatyta:
1. Limfoproliferaciniai pažeidimai stebėti dažniausiai tarpuplautyje. Intranodaliniai pažeidimai dažniausiai fiksuoti paratrachėjiniuose limfmazgiuose, ekstranodaliniai pažeidimai – blužnyje. Viršdiafragminiai pakitimai stebėti dažniau nei subdiafragminiai; dažniausiai stebėti subdiafragminiai limfopriliferaciniai pakitimai buvo paraaortiniuose limfmazgiuose;
2. KT vaizduose fiksuoti limfoproliferacinių pažeidimų dydžiai prieš gydymą – 2,35±0,8 x 2,01±0,6, šie dydžiai po pritaikyto gydymo sumažėjo 39%±10% iki 1,32±0,38 x 0,97±0,25; 3. MRT pagalba apskaičiuotos ADC vertės, kurios Hodžkino limfomų atveju buvo 1,33±0,04 x
10-3 prieš gydymą, o po gydymo sumažėjo 44,47±3,1% iki 0,73±0,03. Ne-Hodžkino limfomų atvejais ADC, pritaikius gydymą, padidėjo 77,29±2,8% – pakilo nuo 0,78±0,02 x 10-3 iki 1,38±0,05 x 10-3.
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent, S. Rosso b, J.W.W. Coebergh, H. Comber ir kt. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1374-403.
2. Mirties priežasčių registras. Mirties priežastys 2014. Vilnius: Higienos instituto Sveikatos informacijos centras; 2014.
3. Alina Barkauskienė, Jūratė Dementavičienė, Algirdas Tamošiūnas. Hodžkino limfoma, jos radiologinė diagnostika. Tarpuplaučio limfomų matavimo metodikų palyginimas su KT – voliumetrijos pagalba. Medicinos teorija ir praktika 2009 - T. 15 (Nr. 3), 206–215 p.
4. Toledano-Massiah S, Luciani A, Itti E, Zerbib P, Vignaud A, Belhadj K. ir kt. Whole-Body Diffusion-weighted Imaging in Hodgkin Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Radiographics. 2015 May-Jun;35(3):747-64.
5. Chen Y, Zhong J, Wu H, Chen N. The clinical application of whole-body diffusion-weighted imaging in the early assessment of chemotherapeutic effects in lymphoma: the initial experience. Magn Reson Imaging. 2012 Feb;30(2):165-70.
6. Connors JM. Clinical manifestations and natural history of Hodgkin's lymphoma. Cancer J. 2009 Mar-Apr;15(2):124-8.
7. Arnold S Freedman MD, Jonathan W Friedberg MD, Jon C Aster MD. Clinical presentation and diagnosis of non-Hodgkin lymphoma [Internet]. UpToDate 2016 [cited 2016.12.01].
8. Jon C Aster MD, Olga Pozdnyakova MD. Epidemiology, pathologic features, and diagnosis of classical Hodgkin lymphoma [Internet]. UpToDate 2017 [cited 2017.01.10].
9. Milena Sant, Claudia Allemani, Carmen Tereanu, Roberta De Angelis, Riccardo Capocaccia, Otto Visser ir kt. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2011 Mar 24;117(12):3477.
10. Tateishi U, Müller NL, Johkoh T, Onishi Y, Arai Y, Satake M. ir kt. Primary mediastinal lymphoma: characteristic features of the various histological subtypes on CT. J Comput Assist Tomogr. 2004 Nov-Dec;28(6):782-9.
14. Lee WK, Duddalwar VA, Rouse HC, Lau EW, Bekhit E, Hennessy OF. Extranodal lymphoma in the thorax: cross-sectional imaging findings. Clin Radiol. 2009 May;64(5):542-9.
15. Li Y, Yang Z, Guo Y, Yu J, Lu C, Bai H. ir kt. Contrast-enhanced multislice CT features and predominant anatomic distribution of mediastinal malignant lymphoma. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. 2007 Oct;24(5):1045-9.
16. Yu RS, Zhang WM, Liu YQ. CT diagnosis of 52 patients with lymphoma in abdominal lymph nodes. World J Gastroenterol. 2006 Dec 28;12(48):7869-73.
17. Rashid MM, Rahman MM, Rabbi AA, Talukder SI. Evaluation of 35 cases of abdominal lymphoma. Mymensingh Med J. 2007 Jul;16(2):170-6.
18. Delbeke D., Stroobants S., de Kerviler E., Gisselbrecht C., Meignan M., Conti PS. Expert opinions on positron emission tomography and computed tomography imaging in lymphoma. Oncologist. 2009;14 Suppl 2:30-40.
19. Syha R, Grünwald L, Horger T, Spira D, Ketelsen D, Vogel W ir kt. Assessment of the nature of residual masses at end of treatment in lymphoma patients using volume perfusion computed tomography. Eur Radiol (2014) 24: 770.
20. Wu X, Nerisho S, Dastidar P, Ryymin P, Järvenpää R, Pertovaara H. ir kt. Comparison of different MRI sequences in lesion detection and early response evaluation of diffus e large B-cell lymphoma-a whole-body MRI and diffusion-weighted imaging study. NMR Biomed. 2013 Sep;26(9):1186-94.
21. Bruce D. Cheson, Richard I. Fisher, Sally F. Barrington, Franco Cavalli, Lawrence H. Schwartz, Emanuele Zucca ir kt. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059–3067.
22. Laima Dobrovolskienė, Sigita Tautkutė, Dovilė Budriūnaitė, Matas Viršilas, Marija Kaminskienė. Plaučių ir tarpuplaučio magnetinio rezonanso tomografija ir MRT-difuzija. Medicinos teorija ir praktika 2013 - T. 19 (Nr. 3.1), 125–135 p.
23. Marilyn J. Siegel, MD, Clint E. Jokerst, MD, Dhana Rajderkar, MD, Charles F. Hildebolt, DDS, PhD, Sagun Goyal, MD, Farrokh Dehdashti, MD ir kt. Diffusion-weighted MRI for Staging and Evaluating Response in Diffuse Large B-cell Lymphoma: A Pilot Study. NMR Biomed. 2014 June;
26. Messiou C, deSouza NM. Diffusion Weighted Magnetic Resonance Imaging of metastatic bone disease: A biomarker for treatmentresponse monitoring. Cancer Biomark. 2010;6(1):21-32.
27. Lin C, Itti E, Luciani A, Zegai B, Lin SJ, Kuhnowski F. ir kt. Whole-body diffusion-weighted imaging with apparent diffusion coefficient mapping for treatment response assessment in patients with diffuse large B-cell lymphoma: pilot study. Invest Radiol. 2011 May;46(5):341-9.
28. De Paepe K, Bevernage C, De Keyzer F, Wolter P, Gheysens O, Janssens A. ir kt. Whole-body diffusion weighted magnetic resonance imaging at 3 Tesla for early assessment of treatment response in non-Hodgkin lymphoma: a pilot study. Cancer Imaging. 2013 Mar 5;13:53-62.
29. Thoeny HC, De Keyzer F, Chen F, Ni Y, Landuyt W, Verbeken EK. ir kt. Diffusion-weighted MR imaging in monitoring the effect of a vascular targeting agent on rhabdomyosarcoma in rats. Radiology. 2005 Mar;234(3):756-64.
30. Reichardt W, Juettner E, Uhl M, Elverfeldt DV, Kontny U. Diffusion-Weighted Imaging as Predictor of Therapy Response in an Animal Model of Ewing Sarcoma. Invest Radiol. 2009 May;44(5):298-303.
