1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
IMUNOLOGIJOS IR ALERGOLOGIJOS KLINIKA
SISTEMINIŲ UŽDEGIMO ŽYMENŲ VERTINIMAS SERGANT
LĖTINE DILGĖLINE
Magistro baigiamasis darbas
Studijų programa Medicina
Darbo vadovė: Lekt. Dr. Ieva Bajoriūnienė
Darbą atliko: Agnė Baronaitė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO PRITARIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA... 9
10.1 Epidemiologija ...10
10.2 Dilgėlinės ir angioedemos patogenezė ...10
10.3 Potencialūs dilgėlinės aktyvumo žymenys ...11
10.4 Klinikiniai žymenys ...12
10.5 Lėtinė spontaninė dilgėlinė ir autoimuninės ligos ...12
10.5.1 Lėtinė spontaninė dilgėlinė sergant skydliaukės ligomis ...13
10.5.2 Antinuklearinių antikūnų nustatymo klinikinė vertė sergant lėtine dilgėline ...13
10.6 Lėtinė dilgėlinė ir infekcija ...14
10.7 Lėtinė dilgėlinė ir bendras IgE kiekis...15
10.8 Lėtinė dilgėlinė ir CRB ...16
10.9 Eozinofilų ir bazofilų vaidmuo lėtinės dilgėlinės patogenezėje ...16
11. TYRIMO METODIKA ...17
12. TYRIMO REZULTATAI ...18
13. REZULTATŲ APTARIMAS ...24
14. IŠVADOS ...27
3
1. SANTRAUKA
Magistro darbo autorius: Agnė Baronaitė.
Magistro darbo pavadinimas: Sisteminių uždegimo žymenų vertinimas sergant lėtine dilgėline. Darbo tikslas: Įvertinti sisteminius uždegimo žymenis sergant lėtine dilgėline su ir be angioedemos.
Darbo uždaviniai. 1. Įvertinti periferinio kraujo ląstelių (leukocitų, limfocitų, neutrofilų, eozinofilų, bazofilų) sudėtį, humoralinių uždegimo žymenų (CRB, IgE) koncentraciją, ENG bei palyginti šių rodiklių reikšmes tarp sergančiųjų lėtine dilgėline su ir be angioedemos. 2. Įvertinti teigiamų autoimuniteto žymenų (anti-TPO, ANA), H. pylori infekcijos ir gretutinių alerginių ligų dažnį bei palyginti jį tarp sergančiųjų lėtine dilgėline su ir be angioedemos. 3. Įvertinti uždegimo ir autoimuniteto žymenų sąsajas su lėtinės dilgėlinės trukme, pacientų amžiumi ir lytimi.
Tyrimo metodika. Retrospektyviai analizuoti 86 lėtine dilgėline su ir be angioedemos sergančių pacientų ambulatorinių kortelių duomenys. Tiriamieji nuo 2018-01-01 iki 2019-12-31 buvo gydyti LSMUL KK Imunologijos ir alergologijos klinikos ambulatorijoje. Pagal ligos simptomus pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: sergantieji lėtine dilgėline ir sergantieji lėtine dilgėline kartu su angioedema. Vertinti uždegimo, infekcijos ir autoimuniteto žymenys pacientų periferiniame kraujyje. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant „SPSS 20.0 for Windows“ programinį paketą.
Rezultatai. Lėtine dilgėline ir angioedema sergantiems pacientams dažniau nustatyta bazopenija (<0,01x109/l) lyginant su lėtinės dilgėlinės grupe (45% vs 16,7%, p=0,01). Lėtine dilgėline su angioedema sergančiųjų ENG ir kraujo serumo CRB koncentracija buvo didesni nei lėtinės dilgėlinės grupėje (ENG: 14,0 vs 8,45 mm/h, p=0,048; CRB: 4,95 vs 3,25 mg/l, p=0,005). Gretutinės alerginės ligos labiau paplitusios tarp lėtine dilgėline sergančiųjų lyginant su lėtinės dilgėlinės ir angioedemos grupe (42,2% vs 18,2%, p=0,04). Esant ilgesnei ligos trukmei dažniau nustatyti teigiami ANA (p=0,013) ir didesnis ENG (p=0,025). Padidėję anti-TPO statistiškai reikšmingai dažniau nustatyti moterims nei vyrams (p=0,009).
Išvados. 1. Sergantiesiems lėtine dilgėline su angioedema periferiniame kraujyje nustatyta didesnė CRB koncentracija, didesnis ENG bei mažesnis bazofilų kiekis, lyginant su sergančiaisiais lėtine dilgėline. Kitų sisteminio uždegimo žymenų skirtumų tarp šių grupių nenustatyta. 2. ANA, anti-TPO bei H. pylori infekcija vienodai dažnai nustatoma lėtinės dilgėlinės ir lėtinės dilgėlinės su angioedema grupėse. Gretutinės alerginės ligos dažnesnės sergantiems lėtine dilgėline. 3. ANA dažniau nustatomi ilgiau nei metus lėtine dilgėline su arba be angioedemos sergantiems asmenims, o teigiami anti-TPO dažnesni moterims. Didesnis ENG susijęs su ilgesne ligos trukme bei vyresniu sergančiųjų amžiumi.
4
2. SUMMARY
Author of the Master thesis: Agnė Baronaitė.
Master thesis: The assessment of systemic inflammation markers in patients with chronic urticaria. Aim: To assess systemic inflammation markers in chronic urticaria and chronic urticaria with angioedema patients.
The tasks of the thesis: 1. To assess composition of peripheral blood (leukocytes, lymphocytes, neutrophils, eosinophils, basophils), concentration of humoral inflammatory markers (CRP, IgE), ESR and compare these between chronic urticaria and chronic urticaria with angioedema patients. 2. To assess frequency of positive autoimmune markers (anti-TPO, ANA), H. pylori infection and commorbidic allergic diseases and compare these between chronic urticaria and chronic urticaria with angioedema patients. 3. To assess links between inflammatory and autoimmune markers and disease duration, patients’ age and gender.
Methods. 86 patients with chronic urticaria data from medical history was retrospectively analysed. Patients from 2018-01-01 to 2019-12-31 were treated in Department of Immunology and Allergology in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas Clinics. Based on symptoms, patients were categorized into chronic urticaria and chronic urticaria with angioedema groups. Inflammatory, infection and autoimmune markers were assessed. Statistical analysis was performed with „SPSS 20.0 for Windows“.
Results. Patients in chronic urticaria with angioedema group were more frequent with basopenia (<0,01x109/l) compare to chronic urticaria group (45% vs 16,7%, p=0,01). There were higher ESR and CRP concentration in chronic urticaria with angioedema patients compare to those in chronic urticaria group (ESR: 14,0 vs 8,45 mm/h, p=0,048; CRP: 4,95 vs 3,25 mg/l, p=0,005). Comorbidic allergic diseases were more prevalent among patients with chronic urticaria than chronic urticaria with angioedema (42,2% vs 18,2%, p=0,04). Longer duration was associated with more frequent positive ANA (p=0,013) and higher ESR (p=0,025). Positive anti-TPO were more common in females compare to males (p=0,009).
Conclusions. Chronic urticaria with angioedema patients had higher CRP concentration, higher ESR and lower basophil count compared to chronic urticaria patients. There was no difference in other systemic inflammatory markers. 2. ANA, anti-TPO and H. pylori infection were equally frequent between chronic urticaria with and without angioedema groups. Comorbidic allergic diseases were more prevalent among patients with chronic urticaria. 3. ANA were more frequent in patients with longer disease duration, while positive anti-TPO were more common among females. Higher ESR was linked with longer disease duration and greater age of patients.
5
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo vadovei dr. Ievai Bajoriūnienei už pagalbą, pastabas ir pasiūlymus rengiant magistrinį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO PRITARIMAS
2019-10-24 gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimas atlikti tyrimą Nr. BEC-MF-57.
6
6. SANTRUMPOS
AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas; ANA – antinukleariniai antikūnai;
Anti-TPO – antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę;
ASST – autologinis serumo odos testas (angl. k. autologous serum skin test); BKT – bendras kraujo tyrimas;
CRB – C reaktyvusis baltymas; ENG – eritrocitų nusėdimo greitis; H. pylori – Helicobacter pylori; IgA – imunoglobulinas A; IgE – imunoglobulinas E; IgG – imunoglobulinas G; IL – interleukinas;
MPV – vidutinis trombocitų tūris (angl. k. mean platelet volume); PI – pasikliautinasis intervalas;
SD – standartinis nuokrypis;
TNF-α – auglių nekrozės faktorius (angl. k. tumor necrosis factor α); UAS – dilgėlinės aktyvumo indeksas (angl. k. Urticaria Activity Score).
7
7. SĄVOKOS
Antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę – autoantikūnai, kurie sąveikauja su skydliaukės fermentu, dalyvaujančiu skydliaukės hormonų gamyboje. Tai autoimuninių skydliaukės ligų žymuo, nustatomas sergant Hašimoto tiroiditu arba Greivso liga.
Antinukleariniai antikūnai – grupė autoantikūnų, kurie sąveikauja su įvairiomis ląstelių branduolių struktūromis. Žymus šių antikūnų titro padidėjimas kraujo serume yra nespecifinis žymuo, susijęs su įvairiais autoimuniniais susirgimais.
Auglių nekrozės faktorius α – ląstelių signalinė molekulė arba citokinas, kurio daugiausiai išskiria aktyvuoti makrofagai. Jo koncentracija kraujo plazmoje didėja ūmaus uždegimo metu.
Autologinis serumo odos testas – testas, kurio metu tiriamajam į odą suleidžiama jo paties kraujo serumo ir po 30 minučių vertinamas atsiradusios pūkšlės dydis. Testas skirtas autoreaktyvumui ir autoimuninei lėtinės dilgėlinės kilmei nustatyti.
C reaktyvusis baltymas – ūmios uždegimo fazės baltymas, randamas kraujo plazmoje ir sintetinamas kepenyse, kaip atsakas į audinių pažeidimą dėl uždegiminio, infekcinio ar navikinio proceso. Tai nespecifinis, tačiau vienas jautriausių uždegimo žymenų, kurio koncentracija atspindi patologinio proceso aktyvumą.
Imunoglobulinas E – antikūnų klasė, kuri dalyvauja imuninėse reakcijose prieš įvairius parazitus ir I tipo padidėjusio jautrumo reakcijose, kurios pasireiškia alerginėmis ligomis.
Imunoglobulinas G – antikūnų klasė, pagrindinė humoralinio imuniteto dalis, kovojanti su į organizmą patekusiais patogenais antrinio imuninio atsako metu. Sudarytas iš dviejų sunkiųjų ir dviejų lengvųjų grandinių.
Omalizumabas – rekombinantinis, humanizuotas monokloninis antikūnas prieš žmogaus imunoglobuliną E, naudojamas alerginei astmai ir lėtinei spontaninei dilgėlinei gydyti.
8
8. ĮVADAS
Dilgėlinė yra putliųjų ląstelių degranuliacijos sukeliama liga, pasireiškianti bet kurios kūno vietos pūkšlių tipo bėrimu, angioedema arba abiem šiais požymiais. Simptomams išliekant ilgiau nei 6 savaites, liga vadinama lėtine [1]. Lėtinės dilgėlinės simptomus patiria iki 1% Jungtinių Amerikos Valstijų populiacijos; manoma, kad panašus paplitimas yra visame pasaulyje [2, 3, 4]. Tiriant sergančiųjų ligos aktyvumą ir gyvenimo kokybę nustatyta, kad dilgėlinė ją reikšmingai sumažina [5]. Ligos aktyvumui vertinti klinikinėje praktikoje naudojamas dilgėlinės aktyvumo indeksas (angl. k. Urticaria Activity Score, UAS). Pacientas kartą per dieną visą savaitę įvertina per parą atsirandantį pūkšlių kiekį bei niežėjimo intensyvumą ir išreiškia juos balais nuo 0 iki 3. Visos savaitės maksimali balų suma yra 42 [1]. Tyrimų duomenimis, pacientai su didesniu ligos aktyvumu yra nervingesni, labiau apriboti kasdieniame gyvenime, jų psichinės ir fizinės sveikatos, darbinės veiklos sutrikdymas, depresija bei nerimo lygis panašus kaip ir esant sunkiai ar vidutinio sunkumo žvynelinei [6, 7]. Pietų Korėjoje W. Choi ir kt. apklausė 390 lėtine dilgėline sergančių pacientų. Tiriamieji užpildė dilgėlinei pritaikytą gyvenimo kokybės klausimyną (angl. k. Chronic Urticaria Specific Quality of Life Questionnaire) ir vidutinė jų surinktų balų suma buvo 70,6 iš 100. Mažesnė balų suma iš klausimyno, t.y. blogesnė gyvenimo kokybė, koreliavo su ligos aktyvumu [8]. Dilgėlinė yra heterogeninis sutrikimas su didele klinikinių išraiškų ir patogenezėje dalyvaujančių mediatorių įvairove. Šiuo metu bandoma identifikuoti klinikinius ir laboratorinius žymenis, kurie išsiskirtų kuo didesniu specifiškumu dilgėlinei ir padėtų klinicistams objektyviai įvertinti ligos aktyvumą, sekti jos eigą, terapijos efektyvumą, prognozuoti laiką iki remisijos ir parinkti tinkamiausią individualų gydymo planą kiekvienam pacientui. Šio darbo tikslas yra įvertinti lėtine dilgėline sergančių pacientų su uždegimu susijusius kraujo rodmenis – surinkome bendro kraujo tyrimo (BKT), antinuklearinių antikūnų (ANA) titro, imunoglobulino G (IgG) klasės antikūnų prieš Helicobacter pylori (H. pylori), IgG klasės antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę (anti-TPO), C reaktyviojo baltymo (CRB), bendro imunoglobulino E (IgE) koncentracijos ir eritrocitų nusėdimo greičio (ENG) tyrimų duomenis. Tyrimo metu vertinome šių rodiklių sąsajas su klinikinėmis pacientų charakteristikomis (amžiumi, lytimi, ligos trukme) bei lyginome juos tarp lėtine dilgėline ir lėtine dilgėline su angioedema sergančių asmenų.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: įvertinti sisteminio uždegimo žymenis sergant lėtine dilgėline su ir be angioedemos. Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti periferinio kraujo ląstelių (leukocitų, limfocitų, neutrofilų, eozinofilų, bazofilų) sudėtį, humoralinių uždegimo žymenų (C reaktyviojo baltymo, imunoglobulino E) koncentraciją, eritrocitų nusėdimo greitį bei palyginti šių rodiklių reikšmes tarp lėtine dilgėline su ir be angioedemos sergančių pacientų.
2. Įvertinti teigiamų autoimuniteto žymenų (antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę, antinuklearinių antikūnų), Helicobacter pylori infekcijos bei gretutinių alerginių ligų dažnį bei palyginti jį tarp lėtine dilgėline su ir be angioedemos sergančių pacientų.
3. Nustatyti sisteminių ląstelinių (leukocitų, limfocitų, neutrofilų, eozinofilų, bazofilų) ir humoralinių (C reaktyviojo baltymo, imunoglobulino E) uždegimo žymenų bei eritrocitų nusėdimo greičio, Helicobacter pylori infekcijos, autoimuniteto žymenų galimas sąsajas atsižvelgiant į tiriamųjų demografinius rodiklius bei ligos trukmę.
10. LITERATŪROS APŽVALGA
Lėtinė dilgėlinė yra putliųjų ląstelių kilmės liga, pasireiškianti pūkšlių tipo bet kurios kūno vietos bėrimu, išnykstančiu per 30 minučių – 24 valandų laikotarpį, angioedema arba abiem šiais požymiais. Simptomams išliekant ne mažiau kaip 6 savaites liga vadinama lėtine [1]. Pūkšlei būdingas įvairaus dydžio odos paburkimas bėrimo centre ir eritema aplink jį, pacientai skundžiasi niežėjimu, daug rečiau deginimo jausmu. Angioedema yra staigus ir ryškus gilesnių odos sluoksnių, poodžio bei gleivinių tinimas, kuris atslūgsta per 72 valandas. Gali tinti veidas, rankos, pilvo organai, viršutiniai kvėpavimo takai. Jai labiau būdingas skausmas nei niežulys [1, 9]. Ryklės ar gerklų angioedema gali kelti pavojų gyvybei, nes sutrikdo kvėpavimą ir pacientą gali ištikti asfiksija [10]. Maždaug pusei sergančiųjų liga pasireiškia tik odos bėrimu pūkšlėmis, apie 40% pacientų, besikreipiančių dėl dilgėlinės bėrimo, nustatoma ir angioedemos epizodų [2, 11]. Apie 10% pacientų angioedema yra vienintelė ligos išraiška [2, 4]. Lėtinė dilgėlinė klasifikuojama pagal pūkšlių atsiradimo pobūdį į lėtinę spontaninę, kurios metu bėrimas atsiranda savaime, ir indukuotą,
10 kurią sukelia specifinis veiksnys. Indukuotai priklauso dermografinė, šalčio, šilumos, saulės, spaudimo ir vibracijos sukeliama dilgėlinė, jos vadinamos fizinėmis; cholinerginė, kontaktinė bei vandens sukeliama priskiriama nefizinei indukuotai dilgėlinei [1].
10.1 Epidemiologija
Lėtine dilgėline bent kartą per gyvenimą suserga 1,8% žmonių [5]. Italijoje lėtinės dilgėlinės paplitimas padidėjo nuo 0,02% 2002 metais iki 0,38% 2013 metais. Atvejų skaičius 1000 gyventojų padidėjo atitinkamai nuo 0,1 iki 1,5. Moterys serga maždaug dvigubai dažniau negu vyrai [2, 12]. Epidemiologinės studijos rodo, kad dauguma pacientų yra 20-59 metų moterys ir moteriška lytis koreliuoja su prastesne gyvenimo kokybe ir ilgesniu laiko tarpu, reikalingu remisijai pasiekti [13]. Kai kurių tyrimų duomenys rodo, kad pacientų amžius yra atvirkščiai proporcingas ligos sunkumui [14].
10.2 Dilgėlinės ir angioedemos patogenezė
Aktyvuotos odos putliosios ląstelės degranuliuoja ir išskiria prouždegimiškai veikiančius mediatorius, pvz.: histaminą, triptazę, chimazę, proteazes [15, 16]. Putliosios ląstelės yra pagrindinės efektorinės ląstelės dilgėlinės patogenezės grandinėje, tačiau veiksniai, kurie jas aktyvuoja, yra labai įvairūs ir ne iki galo žinomi, pvz.: autoantikūnai (IgG, IgE), komplemento sistemos komponentai [4]. Šaltinių duomenimis, 30-50% dilgėline sergančių pacientų kraujyje cirkuliuoja IgG klasės autoantikūnai prieš IgE receptorius (jiems būdingas teigiamas autologinio serumo odos testas (angl. k. autologous serum skin test, ASST), kuris rodo, kad kraujo serume yra histaminą atpalaiduojančių veiksnių [14]), 5-10% – prieš pačius IgE, kurie gali tiesiogiai aktyvuoti putliąsias ląsteles ir bazofilus [2, 17]. Autoantikūnams prisijungus prie ląstelių receptorių klasikiniu keliu aktyvuojama komplemento sistema. Susidaręs C5a komponentas ne tik didina histamino sekreciją, bet ir skatina neutrofilų ir eozinofilų chemotaksį [18]. Putliosioms ląstelėms degranuliavus, dalyvaujant leukocitų sintetinamiems citokinams, pradedama CRB gamyba, aktyvuojama koaguliacinė sistema ir fibrinolizė – taip sergančiųjų kraujyje padaugėja CRB, fibrino irimo produktų ir D-dimerų [19-21]. Mediatorių išsiskyrimas skatina arachidono rūgšties metabolitų gamybą – susidaro trombocitus aktyvuojantis faktorius, tromboksanai, prostaglandinas D2, leukotrienas E4 [15, 16]. Šios
11 biologiškai aktyvios medžiagos sukelia vazodilataciją, didina kapiliarų pralaidumą, stimuliuoja juntamųjų nervų galūnėles odoje. Be putliųjų ląstelių patogenezėje dalyvauja ir bazofilai, kurie degranuliuodami taip pat išskiria daug biologiškai aktyvių medžiagų [16, 22]. Šių ląstelių kiekis kraujyje esant aktyviai ligai gali sumažėti dėl jų susitelkimo pažeidimo vietoje. Susidaro perivaskulinis imuninių ląstelių infiltratas, o kliniškai matomas patinimas, paraudimas, jaučiamas niežėjimas [16]. Kitas mechanizmas, galintis lemti spontaninę perteklinę ląstelių degranuliaciją ir mediatorių išsiskyrimą, yra viduląstelinio signalo perdavimo sutrikimai [22]. Kadangi dilgėlinę sukeliančios priežastys gali būti labai įvairios ir dažnai lieka nežinomos, pradiniam pacientų ištyrimui rekomenduojama atlikti BKT, kuris nesant kitų susirgimų dažniausiai būna be pakitimų, ENG arba CRB, kepenų fermentų ir tirotropinio hormono koncentraciją kraujo serume [23].
Angioedema atsiranda veikiant uždegimo mediatoriams – kraujagyslės išsiplečia, padidėja jų pralaidumas ir skystis asimetriškai kaupiasi minkštuosiuose audiniuose (veide, gerklose). Vienas iš išsivystymo mechanizmų yra histamino atpalaidavimas iš putliųjų ląstelių, kitas – bradikinino sukeliama angioedema, kuri neįeina į dilgėlinės apibrėžimą ir dažniausiai pasitaiko vartojant angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorius [9].
10.3 Potencialūs dilgėlinės aktyvumo žymenys
Tyrinėjama nemažai įvairių uždegime dalyvaujančių medžiagų, kurios klinikinių studijų metu sergantiesiems dilgėline randamos padidėjusios, pvz.: interleukinas 6 (IL-6), IL-18, IL-17, IL-23, auglių nekrozės faktorius α (angl. k. tumor necrosis factor, TNF-α) [24]. Tačiau vis dar nėra aišku, kuriuos žymenis pasirinkti ir kaip juos pritaikyti klinikinėje praktikoje. Sergant lėtine dilgėline kraujyje randamas padidėjęs fibrino irimo produktų, D-dimerų ir CRB kiekis. Literatūroje yra duomenų, kad šie žymenys koreliuoja tarpusavyje ir su ligos aktyvumu – gerėjant būklei jų koncentracija mažėja [19, 21]. Lėtine indukuota (spaudimo) dilgėline sergančių pacientų serumo IL-6 ir CRB koncentracijos serume yra reikšmingai didesnės palyginus su sveikų asmenų [25]. Atlikta sisteminė apžvalga siekiant apibendrinti literatūros duomenis apie galimus lėtinės dilgėlinės žymenis. Autoriai teigia, kad didžiausiu specifiškumu tiriant lėtine dilgėline sergančius pacientus ir sveikus asmenis pasižymi D-dimerai, CRB, matrikso metaloproteinazė 9, vidutinis trombocitų tūris (angl. k. mean platelet volume, MPV), aktyvintas VII krešėjimo faktorius, protrombino fragmentai 1+2, TNF-α, dehidroepiandrosterono sulfatas ir vitaminas D. Šių žymenų koncentracijų skirtumai buvo didžiausi lyginant lėtine dilgėline sergančius ir sveikus asmenis. Tiriant D-dimerus, CRB, IL-6, MPV ir protrombino fragmentus 1+2 nustatyta stipriausia koreliacija tarp jų
12 koncentracijos kraujyje ir ligos aktyvumo. Visgi nei vienas iš šių rodiklių nėra pakankamai specifiškas ir negali diferencijuoti dilgėlinės su kitomis ligomis, prognozuoti ligos eigos, aktyvumo, atsako į gydymą [3, 13].
10.4 Klinikiniai žymenys
Daug informacijos gydytojui suteikia paciento anaamnezė ir klinikiniai duomenys apie ligą. Kai kurių klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad ilgesnė susirgimo trukmė yra susijusi su jo sunkumu, kartu esančia angioedema arba indukuota dilgėline, arterine hipertenzija ir padidėjusiu anti-TPO kiekiu kraujyje [13, 26]. Yra duomenų, kad esant dilgėlinei kartu su angioedema galima tikėtis, jog remisiją pasiekti užtruks ilgiau [24]. Vyresnis amžius ligos pradžioje, moteriška lytis, ilga ligos trukmė, padidėjęs jautrumas nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo gali būti susiję su didesniu ligos aktyvumu ir lėčiau pasiekiama remisija [13]. Galima prognozuoti, kad kuo ilgiau tęsiasi dilgėlinė, tuo ji bus aktyvesnė ir tuo sunkiau bus pašalinti varginančius simptomus.
10.5 Lėtinė spontaninė dilgėlinė ir autoimuninės ligos
Prielaidos, kad dilgėlinė yra autoimuninės kilmės sutrikimas, remiasi tuo, kad tarp šių pacientų žymiai dažnesnės kitos autoimuninės ligos [17]. Išanalizavus 12778 lėtine dilgėline sergančius pacientus ir 10714 sveikų asmenų nustatyta, kad padidėjęs ANA titras ir autoimuninės ligos, tokios kaip skydliaukės sutrikimai, celiakija, Sjogreno sindromas, sisteminė raudonoji vilkligė, I tipo cukrinis diabetas, reumatoidinis artritas, dilgėlinės grupėje yra žymiai dažnesnės. Skydliaukės funkcijos sutrikimų statistiškai reikšmingai daugiau nustatyta tarp dilgėline sergančiųjų: hipotirozė 9,8% ir hipertirozė 2,6% (sveikų asmenų grupėje atitinkamai 0,6% ir 0,5%) [27]. Sisteminės literatūros apžvalgos duomenimis, autoimuninės ligos nustatomos ≥1% lėtine dilgėline sergančių pacientų ir <1% bendrosios populiacijos žmonių. Organo-specifiniai autoimuniniai susirgimai esant dilgėlinei paplitę labiau nei sisteminiai ar pažeidžiantys kelis organus. Daugiau nei 15% pacientų turi pirmos eilės giminaičių, kuriems diagnozuota autoimuninė liga [28].
13
10.5.1 Lėtinė spontaninė dilgėlinė sergant skydliaukės ligomis
E. Toubi ir kt. iš Izraelio pateikė 139 lėtine dilgėline sergančių pacientų tyrimo išvadas: 33% iš jų buvo rastas padidėjęs anti-TPO kiekis, taip pat pastebėta koreliacija tarp jų buvimo ir ilgesnės ligos trukmės bei didesnio aktyvumo [26]. Panašius rezultatus pateikia ir K. Chanprapaph su bendraautoriais iš Tailando. Išanalizavę 300 pacientų duomenis, jie nustatė, kad esant padidėjusiam IgG anti-TPO titrui, lėtinės dilgėlinės trukmė yra ilgesnė. Reikšmingas antikūnų prieš tiroglobuliną ir anti-TPO kiekis kraujyje koreliavo su moteriška lytimi ir didesniu nei 35 metai amžiumi [29]. Atlikta sisteminė apžvalga siekiant nustatyti autoimuninių skydliaukės sutrikimų paplitimą sergant lėtine dilgėline. Autoriai pateikė išvadą, kad lėtinė dilgėlinė yra susijusi su padidėjusiu anti-TPO kiekiu. Sergantieji žymiai dažniau nei sveiki asmenys turi skydliaukės funkcijos sutrikimų – hipotirozė ir Hašimoto tiroiditas jiems būdingas labiau nei hipertirozė ir Greivso liga. Pradėjus skydliaukės disfunkcijos gydymą medikamentais dilgėlinės eiga gali palengvėti [30].
10.5.2 Antinuklearinių antikūnų nustatymo klinikinė vertė sergant lėtine dilgėline
Kadangi ANA specifiškumas labai mažas ir, skirtingų šaltinių duomenimis, gali būti randami net iki 40% bendrosios populiacijos, jie naudojami kaip atrankinis ištyrimo metodas, nes vien tik šių antikūnų nustatymas diagnostinės vertės neturi [31]. Nustačius kliniškai reikšmingą ANA kiekį, toliau tiriami ekstrahuotų branduolio antigenų antikūnai, kurių buvimas koreliuoja su didesniu ANA titru ir autoimuninių ligų dažniu [32]. R. Viswanathan ir kt. Jungtinėse Valstijose ištyrė 195 lėtine dilgėline sergančiuosius: 29% iš jų rastas padidėjęs ANA titras (>1:160), 26% – padidėjęs anti-TPO kiekis. Aukštas ANA titrasdažniau pasitaikė tarp pacientų, kuriems gydymas antihistamininiais vaistais buvo neefektyvus [33]. Tokius pačius rezultatus analizuodami ANA titro ir atsako į antihistaminius preparatus ryšį gavo ir gydytojai iš Izraelio. Jie tyrė lėtine dilgėline sergančius pacientus, iš kurių 91 nustatytas ANA titras, didesnis nei 1:160, ir 478, kurių ANA testas buvo neigiamas arba kliniškai nereikšmingas. Adekvačios histamino receptorių blokatorių dozės pageidaujamo efekto nedavė 12,1% pacientų su aukštu ANA titru ir tik 6,1% tiriamųjų su neigiamu ANA rezultatu. Taip pat jie nustatė, kad pacientams su didesniu ANA titru dažniau buvo randami Sjogreno sindromui būdingi antikūnai ir autoantikūnai prieš skydliaukės struktūras [34]. Ištyrus 447 lėtine dilgėline
14 sergančius pacientus iš Turkijos, reikšmingas ANA titras (>1:100) nustatytas 23,9% asmenų. Pacientų su ANA titru >1:100 grupėje kartu su bėrimu dažniau užfiksuoti angioedemos epizodai. Tyrimo metu nerasta statistiškai patikimo skirtumo tarp ANA titro ir pacientų amžiaus, ligos sunkumo, jos trukmės bei kontrolės [35].
10.6 Lėtinė dilgėlinė ir infekcija
Šiuo metu neabejojama, kad ūminės dilgėlinės priežastimi gali būti įvairios virusinės infekcijos. Literatūros duomenimis, tarp suaugusiųjų tai yra pagrindinis simptomus sukeliantis veiksnys [36]. Tačiau vis dar nėra aiškus infekcinių ligų sukėlėjų vaidmuo lėtinės dilgėlinės ir angioedemos atveju. Daugiausiai duomenų galima rasti apie lėtinės dilgėlinės ir virškinamojo trakto infekcijas [37]. Klinikinių tyrimų duomenimis, 31-39% lėtine dilgėline sergančiųjų galima rasti padidėjusį imunoglobulino A (IgA) ar IgG klasės antikūnų prieš Yersinia enterocolitica titrą, rodantį persistuojančią jersiniozę [38]. Autoriai taip pat teigia, kad adekvati antibiotikoterapija prieš šios infekcijos sukėlėją daliai pacientų padėjo pasiekti lėtinės dilgėlinės remisiją [39]. Pastebėta, kad lėtinė dilgėlinė susijusi su parazitinėmis žarnyno infekcijomis, pvz.: Blastocystis hominis ar Giardia lamblia [37]. Nors išsivysčiusiose šalyse šios virškinamojo trakto infekcijos nėra dažnos, Šveicarijoje ištyrus 46 lėtine dilgėline sergančius asmenis, 35% pacientų išmatose buvo rasta parazitų kiaušinėlių [40]. Atlikta sisteminė apžvalga apie parazitinių infekcijų paplitimą sergant lėtine dilgėline. Jos autoriai konstatavo, kad lėtine dilgėline sergantiesiems dažniau nustatomos pirmuonių (pvz.: Toxoplasma gondii, Blastocystis hominis) ir kirmėlių (pvz.: Anisakis simplex, Toxocara canis, Fasciola hepatica) sukeliamos infekcijos. 39 apžvalgoje analizuotų tyrimų duomenimis, parazitinės infekcijos buvo randamos 0-75,4% lėtine dilgėline sergančių pacientų. Autoriai pažymi, kad 26 iš 39 tyrimų parazitinių infekcijų paplitimas buvo iki 10% [41]. Literatūroje galima rasti duomenų apie sinusitą ir dantų infekcijas, diagnozuotas iki 30% tyrime dalyvavusių pacientų, sergančių lėtine dilgėline [37].
Geriausiai yra ištirtas lėtinės dilgėlinės ir H. pylori infekcijos komorbidiškumas. Teigiami H. pylori patvirtinantys testai nustatomi apie 60% pacientų, sergančių lėtine dilgėline. Literatūros duomenimis, išgydžius šią infekciją dilgėlinės simptomai išnyksta ar palengvėja apie 64% sergančiųjų, likusi dalis pagerėjimo nejaučia [42]. Tyrėjai iš Izraelio E. Magen ir J. Mishal surinko 46 lėtine dilgėline sergančius pacientus, kuriems antihistamininiai preparatai buvo neefektyvūs. 29 iš jų (63%) patvirtinta H. pylori infekcija ir 18 pacientų bakterija buvo eradikuota. Jų ligos aktyvumas pagal UAS sumažėjo nuo 5,29±0,94 prieš pradedant gydymą iki 1,17±0,32 balų po 28 savaičių, 5 pacientams ligos simptomai visiškai išnyko
15 [43]. Indijoje S. Kohli ir bendraautoriai ištyrė 150 pacientų, sergančių lėtine dilgėline, ir greitas ureazės testas su endoskopinės biopsijos mėginiais buvo teigiamas 56% tiriamųjų, o padidėjęs IgG antikūnų prieš H. pylori titras, rodantis lėtinę infekciją, nustatytas 62,6%. Tarp sveikų asmenų šis rodiklis buvo 33% [44]. Tyrėjai iš Lenkijos konstatavo, kad H. pylori infekcijos dažnis nesiskyrė tarp sveikų smenų ir sergančių dilgėline, tačiau eradikavus bakteriją medikamentais pacientų būklė po 6 savaičių reikšmingai pagerėjo palyginus su tais, kurie buvo placebo grupėje, t.y. nebuvo gydyti antibiotikais. Tiesa, autoriai pažymi, kad šis efektas buvo laikinas: stebint pacientus toliau, po 4 mėnesių jų būklė nesiskyrė nuo tų, kuriems H. pylori išgydyta nebuvo [45].
10.7 Lėtinė dilgėlinė ir bendras IgE kiekis
Bendras IgE yra nespecifinis žymuo, rodantis organizmo polinkį gaminti IgE klasės antikūnus. Tyrimais įrodyta, kad bendro IgE kiekio nustatymas kraujyje gali būti naudingas prognozuojant atsaką į lėtinės spontaninės dilgėlinės gydymą omalizumabu, tačiau pačių IgE vaidmuo ligos patogenezėje nėra aiškus [46]. Pacientų, kuriems skiriant omalizumabo injekcijas nestebima efekto, bendras IgE kiekis gydymo pradžioje ir po 4 savaičių yra mažesnis, negu pacientų, kurių atsakas į terapiją geras arba dalinis [47]. Kinijoje 302 lėtine dilgėline sergantys pacientai buvo suskirstyti į didelio (≥150 IU/ml)) ir mažo bendro IgE kiekio kraujyje (<150 IU/ml) grupes. Tyrėjai nustatė, kad didesnis bendro IgE kiekis susijęs su teigiamu ASST, didesniu dilgėlinės aktyvumu, ilgesne ligos trukme ir prastesniu atsaku į gydymą antihistamininiais preparatais [48]. Izraelyje ištirti 203 lėtine dilgėline sergantys pacientai ir 81 sveikas asmuo. Padidėjęs IgE (>175 IU/ml) nustatytas 34% dilgėline sergančiųjų ir 8,6% kontrolinių asmenų. 93% tirtų pacientų, kuriems rastas padidėjęs bendras IgE kiekis kraujyje, ir 69%, kurių bendras IgE kiekis buvo normalus, sirgo sunkia arba vidutinio sunkumo dilgėlinės forma. Taip pat šio tyrimo metu pastebėtas ryšys tarp padidėjusio bendro IgE kiekio kraujyje, teigiamo ASST, didesnio IgG anti-TPO titro ir ilgesnės negu 25 mėnesiai ligos trukmės [46]. Ištyrus 447 lėtine dilgėline sergančius pacientus iš Turkijos, statistiškai reikšmingai mažesnis bendro IgE kiekis kraujyje nustatytas pacientams, kurie turėjo padidėjusį ANA titrą (>1:100, ANA teigiami). Palyginus omalizumabo efektyvumą tarp ANA teigiamų ir ANA neigiamų pacientų, gautas rezultatas, kad gydymas nebuvo veiksmingas atitinkamai 45% ir 9% tiriamųjų [35].
16
10.8 Lėtinė dilgėlinė ir CRB
Klinikinių tyrimų metu nustatytas padidėjęs CRB kiekis lėtine dilgėline sergantiems pacientams, kuris taip pat koreliavo su kitais uždegimo žymenimis: ENG, leukocitų/neutrofilų santykiu ir IL-6 [24]. Naujausi tyrimai rodo, kad esant padidėjusiam CRB kiekiui galima prognozuoti prastą atsaką į gydymą antihistamininiais vaistais ir gerą efektą vartojant ciklosporiną [20]. 1253 pacientų iš Berlyno ir Maskvos tyrimo metu padidėjusi serumo CRB koncentracija nustatyta trečdaliui tiriamųjų. Ji taip pat buvo susijusi su didesniu ligos aktyvumu, prastesne gyvenimo kokybe ir kitų žymenų koncentracijos kraujo serume padidėjimu: ENG, D-dimerų, fibrinogeno, IL-6 [20]. Tyrėjai iš Izraelio padarė išvadą, kad didesnė CRB koncentracija nustatoma tiems pacientams, kurie yra ANA teigiami (titras > 1:160), palyginus su tais, kurių ANA neigiami [34]. Tačiau tiriant 447 lėtine dilgėline sergančių pacientų iš Turkijos duomenis, toks ryšys nestebėtas: CRB ir ENG koncentracija nepriklausė nuo ANA titro [35].
10.9 Eozinofilų ir bazofilų vaidmuo lėtinės dilgėlinės patogenezėje
Atliekami tyrimai, siekiant išsiaiškinti, ar eozinofilų ir bazofilų kiekis kraujyje galėtų būti naudojamas kaip vienas iš lėtinės dilgėlinės aktyvumo žymenų. Ištirti 1613 lėtine dilgėline sergantys pacientai – 10% iš jų kraujyje buvo mažas eozinofilų kiekis (<0,05x109/l). Tyrėjai pastebėjo ryšį tarp eozinopenijos ir moteriškos lyties, didesnio ligos aktyvumo, padidėjusio CRB ir IgG anti-TPO bei mažo bendro IgE kiekio kraujyje. 81% pacientų, kuriems nustatyta eozinopenija, turėjo ir labai mažą bazofilų kiekį kraujyje (<0,01x109/l). Kartu įvertinus eozinofilų ir bazofilų kiekį kraujyje, galima tiksliau
prognozuoti, kuriems pacientams negausime pakankamo atsako gydant antihistamininiais vaistais, negu įvertinus tik eozinofilų skaičių; šansų santykis (angl. k. odds ratio) atitinkamai 9,5 ir 4,8 [49]. Literatūroje taip pat galima rasti duomenų, kad pacientams su teigiamais ANA (titras >1:160) būdingas mažesnis bazofilų kiekis kraujyje, palyginus su tais, kurių ANA neigiami [34].
17
11. TYRIMO METODIKA
Tyrimui atsitiktine tvarka buvo surinkti 86 lėtine dilgėline sergančių pacientų ambulatorinių kortelių duomenys. Į tiriamųjų imtį buvo įtraukiami asmenys nuo 18 iki 65 metų, kuriems dilgėlinės ir/ar angioedemos simptomai tęsiasi mažiausiai 2 mėnesius, nesergantys kitomis uždegiminėmis, navikinėmis ir ūminėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis. Lėtinės dilgėlinės ir/ar angioedemos diagnozė nustatyta remiantis išsamia ligos anamneze, įprastiniais tyrimais (BKT, CRB arba ENG), specializuotais tyrimais atsižvelgiant į ligos anamnezę (gali būti tiriama dėl infekcijos, autoantikūnų, skydliaukės funkcijos sutrikimų, alergijos), provokaciniais mėginiais (indukuotai dilgėlinei pagal įtariamą etiologinį veiksnį), atmetant kitas ligas ir būkles, galinčias pasireikšti dilgėlinės ir/ar angioedemos simptomais [1]. Visi pacientai buvo tiriami ir gydomi Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Imunologijos ir alergologijos klinikos ambulatorijoje nuo 2018-01-01 iki 2019-12-31. Surinkti ir vertinti demografiniai (pacientų lytis, amžius), klinikiniai (ligos trukmė, simptomai, gretutiniai alerginiai ir kiti susirgimai, vartojamų anhistamininių vaistų ir kitų medikamentų kiekis) bei kraujo tyrimų duomenys.
Buvo gautas Bioetikos centro pritarimas atlikti tyrimą Nr. BEC-MF-57.
Remiantis pacientų ligos anamneze, jie buvo suskirstyti pagal ligos klinikinę išraišką. Į pirmąją grupę pateko 48 tiriamieji, kuriems nustatyta lėtinė spontaninė dilgėlinė, ir 16 asmenų su indukuotos dilgėlinės diagnoze (iš kurių: 12 – šalčio arba šilumos sukelta dilgėlinė, 4 – dermografinė dilgėlinė). Šios lėtinės dilgėlinės grupės pacientų ligos išraiška buvo tik bėrimas pūkšlėmis. Antrajai grupei priskirti tiriamieji, kurie serga lėtine dilgėline kartu su angioedema. Į lėtinės dilgėlinės ir angioedemos pacientų grupę neįtraukti asmenys, sergantys kitomis ligomis, kurios pasireiškia tokiais pačiais simptomais (gilesnių odos sluoksnių, poodžio ir gleivinių tinimas), tačiau turi kitą išsivystymo mechanizmą ir neįeina į dilgėlinės apibrėžimą (pvz.: AKF inhibitorių sukelta angioedema, paveldima angioedema, angioedema dėl C1 esterazės inhibitoriaus stokos). Taip pat pacientai buvo suskirstyti pagal ligos trukmę: į pirmąją grupę pateko sergantieji nuo 2 mėnesių iki 1 metų imtinai, į antrąją – nuo 1 metų iki 3 metų imtinai, trečiajai priskirti visi, kuriems simptomai tęsiasi ilgiau nei 3 metus.
Periferinio kraujo tyrimas atliktas automatiniu hemoanalizatoriumi ,,Sysmex XE-7000“ (Japonija). ANA tyrimas atliktas pusiau kiekybiniu netiesioginės imunofluorescencijos metodu reagentų rinkiniu „IIFT Mosaic: HEp-2/Liver (Monkey)“ (EUROIMMUN AG, Vokietija). IgG klasės antikūnams prieš H. pylori nustatyti taikytas imunofermentinis ELISA (angl. k. enzyme linked immunosorbent assay) metodas, tyrimas atliktas analizatoriumi EUROIMMUN Analyzer I (Vokietija). IgG klasės antikūnai prieš TPO nustatyti imunofermentiniu ELISA metodu, naudojant analizatorių AIA-2000 (Japonija). ENG tyrimas atliktas
18 analizatoriumi MIX-RATE®X20 (Vital Diagnostics, Italija), taikant modifikuotą Westergren‘o metodą. Serumo CRB koncentracijos tyrimas atliktas analizatoriumi ,,BNTM100 N“, naudojant CRB nustatymo reagentų rinkinį (Dade Behring, JAV). Bendro IgE koncentracijos nustatymui serume naudotas imunofermentinis ELISA metodas. Tyrimo rezultatas išreiškiamas U/ml matavimo vienetais.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis SPSS 22.0 (angl. k. „Statistical Package for Social Sciences“) ir „MS Excel for Windows“ programų paketais. Lyginant tiriamųjų grupes tarpusavyje, statistiškai reikšmingu laikytas kintamųjų skirtumas, kai p <0,05. Tyrimų rodmenims tarp dviejų grupių palyginti taikytas Mann-Whitney, tarp trijų – Kruskal-Wallis kriterijus. Dviejų kintamųjų priklausomybei nustatyti naudotas Spearman koreliacijos koeficientas. Ryšiui tarp kokybinių požymių įvertinti taikytas chi kvadrato testas.
12. TYRIMO REZULTATAI
Demografinės tyrime dalyvavusių pacientų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. 1 lentelė. Demografinės tyrimo dalyvių charakteristikos Skaičius, dalis (proc.) Amžiaus vidurkis,
metais Amžiaus vidurkio SD, metais Visi pacientai 86 (100%) 42,9 14,7 Vyrai 24 (28%) 41,2 14,1 Moterys 62 (72%) 43,6 15,0
Iš visų pacientų, 64 (74%) asmenims nustatyta lėtinė (48 – spontaninė, 16 – indukuota) dilgėlinė, likusiems 22 (26%) – lėtinė dilgėline su angioedema. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ligos trukmę pavaizduotas 1 pav. Vidutinė visų tiriamųjų ligos trukmė buvo 49,2 mėn (standartinis nuokrypis, SD 79,1). Lėtinės dilgėlinės grupėje vidutinė ligos trukmė buvo 42,4 mėn (SD 70,5), lėtinės dilgėlinės su angioedema grupėje – 73,3 mėn (SD 103,4). Ligos trukmė tarp šių tiriamųjų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (U = 558,0; p = 0,17).
19 Lėtinės dilgėlinės grupės pacientų BKT tyrimų rezultatai pateikiami 2 lentelėje, lėtinės dilgėlinės su angioedema grupės – 3 lentelėje. Periferinio kraujo ląstelių (leukocitų, neutrofilų ir limfocitų) sudėties skirtumų tarp pacientų, sergančių lėtine dilgėline su ir be angioedemos, vyrų ir moterų ar esant skirtingai ligos trukmei nenustatyta. Mažas eozinofilų kiekis kraujyje (<0,05x109/l) rastas 7 (9,5%), lėtinės dilgėlinės
grupės pacientams, tačiau eozinopenijos dažnis tarp sergančiųjų lėtine dilgėline su ir be angioedemos reikšmingai nesiskyrė (χ2 (1, N = 74) = 2,86; p = 0,09). Mažas bazofilų kiekis (<0,01x109/l) nustatytas 18
tyrimo dalyvių (24,3%). Lėtinės dilgėlinės grupėje mažas bazofilų kiekis rastas 9 pacientams (16,7%), lėtinės dilgėlinės su angioedema grupėje taip pat 9 tiriamiesiems (45%). Bazopenija statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta lėtine dilgėline ir angioedema sergantiesiems (χ2 (1, N = 74) = 6,37; p = 0,01) lyginant su
lėtinės dilgėlinės grupės pacientais. Nei eozinopenija (χ2 (2, N = 65) = 2,57; p = 0,28), nei bazopenija (χ2 (2,
N = 65) = 1,53; p = 0,46) nebuvo susijusios su ligos trukme. Mažas eozinofilų (U = 131,5; p = 0,06) ir bazofilų (U = 557,5; p = 0,5) kiekis kraujyje vienodai pasitaikė tarp skirtingo amžiaus tiriamųjų. Vidutinis eozinofilų kiekis vyrų kraujyje buvo 0,17 x 109/l, moterų – 0,21 x 109/l. Mažas eozinofilų kiekis rastas 6
(11,5%) moterims ir 1 (4,5%) vyrui, reikšmingo skirtumo tarp lyčių negauta (χ2 (1, N = 74) = 0,88; p =
Nuo 12 mėn iki 36 mėn, 10, 12% Nėra duomenų, 13, 15% Daugiau nei 36 mėn, 20, 23% Nuo 2 mėn iki 1 metų,
43, 50%
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ligos trukmę, skaičius ir dalis (%), N = 86.
20 0,35). Mažas bazofilų kiekis rastas 13 (25%) moterų ir 5 (22,7%) vyrams. Bazopenija vienodai dažnai pasitaikė tarp vyrų ir moterų (χ2 (1, N = 74) = 0,043; p = 0,84).
2 lentelė. Bendro kraujo tyrimo rezultatai lėtinės dilgėlinės grupėje, N = 64 Analitė, vienetai Vidurkis SD Minimumas Maksimumas Amplitudė Leukocitai, x109/l 6,17 1,28 3,52 12,0 8,48 Neutrofilai, x109/l 3,72 1,16 1,70 8,30 6,60 Limfocitai, x109/l 1,84 0,40 0,90 2,60 1,70 Eozinofilai, x109/l 0,15 0,12 0,00 0,49 0,49 Bazofilai, x109/l 0,03 0,03 0,00 0,10 0,10
3 lentelė. Bendro kraujo tyrimo rezultatai lėtinės dilgėlinės su angioedema grupėje, N = 22 Analitė, vienetai Vidurkis SD Minimumas Maksimumas Amplitudė Leukocitai, x109/l 6,79 1,39 5,10 10,2 5,10 Neutrofilai, x109/l 3,90 1,24 2,50 7,17 4,67 Limfocitai, x109/l 2,00 0,36 1,40 2,80 1,40 Eozinofilai, x109/l 0,24 0,26 0,05 0,90 0,85 Bazofilai, x109/l 0,03 0,04 0,00 0,10 0,10
ANA buvo ištirti 69 tyrime dalyvavusiems pacientams (80,2%). Švytėjimo intensyvumas 2+ ir 3+, nustatytas atitinkamai 14 ir 1 pacientui, tai sudaro 21,7%. Lėtinės dilgėlinės grupėje teigiami ANA nustatyti 8 pacientams iš 50 (16%), lėtinės dilgėlinės su angioedema grupėje 7 iš 19 (36,8%), tačiau skirtumas nėra statistiškai patikimas (χ2 (1, N = 69) = 3,52; p = 0,06). Pastebėta, kad statistiškai reikšmingai dažniau
teigiami ANA nustatomi esant ilgesnei lėtinės dilgėlinės su ir be angioedemos trukmei (χ2 (2, N = 57) = 8,76; p = 0,013). ANA teigiamų pacientų dažnis esant skirtingai ligos trukmei pavaizduotas 2 pav. Teigiami ANA nustatyti 2 (11,1%) vyrams ir 13 (25,5%) moterų. Tarp lyčių teigiamų ANA dažnis statistiškai nesiskyrė (χ2 (1, N = 69) = 1,62; p = 0,2). Taip pat nerasta ryšio tarp teigiamų ANA ir tyrimo dalyvių amžiaus
21
IgG klasės antikūnai prieš H. pylori ištirti 41 pacientui (47,7%). Rezultatas <16 U/ml vertintas kaip neigiamas, 16-22 U/ml – ribinė antikūnų koncentracija. Teigiamu rezultatu, rodančiu lėtinę infekciją, laikyta antikūnų koncentracija >22 U/ml. H. pylori infekcija patvirtinta 24 (58,5%) pacientams. H. pylori infekcijos dažnis tarp lėtine dilgėline su ir be angioedemos sergančių pacientų nurodytas 4 lentelėje. Infekcijos paplitimas tarp šių grupių pacientų nesiskyrė (χ2 (1, N = 41) = 0,1; p = 0,75). H. pylori infekcijos dažnis
nepriklausė nuo ligos trukmės (χ2 (2, N = 35) = 0,02, p = 0,99). Teigiamas infekciją rodantis rezultatas
nustatytas 15 (53,6%) moterų ir 9 (69,2%) vyrams, jis vienodai dažnai pasitaikė tarp abiejų lyčių (χ2 (1, N
= 41) = 0,89; p = 0,34). Nerasta sąsajų tarp H. pylori infekcijos ir tiriamųjų amžiaus (U = 196,0; p = 0,83).
4 lentelė. Helicobacter pylori infekcijos dažnis tarp lėtine dilgėline su ir be angioedemos sergančių pacientų
Pacientų grupė Pacientų skaičius, kuriems ištirti antikūnai prieš H. pylori
H. pylori teigiamų pacientų skaičius, dalis (proc.)
H. pylori neigiamų pacientų skaičius, dalis (proc.)
Lėtinės dilgėlinės grupė 30 18 (60%) 12 (40%) Lėtinės dilgėlinės ir
angioedemos grupė
11 6 (54,5%) 5 (45,5%)
Anti-TPO nustatymas kraujo serume buvo atliktas 75 pacientams (87,2%). Teigiamu rezultatu laikyta antikūnų koncentracija ≥10 IU/ml. Padidėjęs anti-TPO kiekis rastas 15 tiriamųjų (20%). Tarp sergančiųjų lėtine dilgėline padidėję anti-TPO nustatyti 9 pacientams (15,8%), lėtinės dilgėlinės su angioedema grupėje – 6 asmenims (33%), be reikšmingo skirtumo tarp grupių (χ2 (1, N = 75) = 2,63; p =
8.6 16.7 43.8 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Nuo 2 mėn iki 1 metų Nuo 1 metų iki 3 metų Daugiau nei 3 metai
ANA te igi am ų pa ci en tų da žn is , % Ligos trukmė
22 0,1). Padidėję anti-TPO nustatyti 15 (27,8%) moterų ir nei vienam vyrui, šis skirtumas statistiškai reikšmingas (χ2 (1, N = 75) = 6,8; p = 0,009). Padidėjusių anti-TPO dažnis tarp skirtingų ligos trukmės
grupių pavaizduotas 5 lentelėje. Tarp jų reikšmingo skirtumo nebuvo (χ2 (2, N = 66) = 2,08; p = 0,35).
Teigiamų anti-TPO dažnis nepriklausė nuo tiriamųjų amžiaus (U = 584,0; p = 0,08).
5 lentelė. Padidėjusių antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę dažnis tarp pacientų su skirtinga ligos trukme
Ligos trukmė 2 mėn – 1 metai
Ligos trukmė 1 – 3 metai Ligos trukmė > 3 metai
Anti-TPO teigiamų pacientų skaičius, dalis (proc.)
6 iš 39 (15,4%) 2 iš 8 (25,0%) 6 iš 19 (31,6%)
Gretutinės alerginės ligos (alerginė astma, alerginis kontaktinis ir atopinis dermatitas, alerginis rinitas) nustatytos 27 (42,2%) pacientams lėtinės dilgėlinės ir 4 (18,2%) lėtinės dilgėlinės su angioedema grupėje. Gautas skirtumas yra statistiškai patikimas – alerginių ligų komorbidiškumas yra dažnesnis tarp pacientų, kurie serga tik lėtine dilgėline (χ2 (1, N = 86) = 4,09; p = 0,04). Vertinant gretutinių alerginių ligų
dažnio ryšį su lėtinės dilgėlinės trukme, sąsajos nenustatyta (χ2 (2, N = 73) = 3,8; p = 0,15). Gretutinėmis
alerginėmis ligomis sirgo 8 (33,3%) vyrai ir 23 (37%) moterys, jų paplitimas tarp lyčių statistiškai nesiskyrė (χ2 (1, N = 86) = 0,1; p = 0,74). Gretutinių alerginių ligų dažnis nepriklausė nuo tiriamųjų amžiaus (U = 777,5; p = 0,5).
ENG tyrimo rezultatai pateikiami 6 lentelėje. Padidėjęs ENG (>10 mm/h) rastas 5 pacientams (22%). Lyginant pacientų grupes, lėtine dilgėline ir angioedema sergantiesiems nustatyta didesnė vidutinė ENG reikšmė: gautas statistiškai reikšmingas 5,0 mm/h skirtumas tarp grupių (pasikliautinasis intervalas, PI 95% nuo -13,0 iki 0,0; U = 68,0; p = 0,048). Nustatyta, kad ilgiau tęsiantis lėtinės dilgėlinės su ir be angioedemos simptomams būdingas didesnis ENG (χ2 (2) = 7,37; p = 0,025). Taip pat rasta stipri teigiama koreliacija tarp ENG ir tiriamųjų amžiaus: vyresniems pacientams buvo būdingas didesnis ENG (rs = 0,7; p
= 0,001). ENG tyrimas atliktas 4 vyrams (vidutinė rodiklio reikšmė 4,75 mm/h, SD 1,90) ir 18 moterų (vidutinė reikšmė 10 mm/h, SD 9,78). Tarp lyčių ENG statistiškai reikšmingai nesiskyrė (U = 22,5; p = 0,25). Tyrimo metu nustatytas stiprus atvirkščiai proporcingas ryšys tarp ENG ir bazofilų kiekio kraujyje: pacientams su didesne ENG reikšme buvo būdingas mažesnis bazofilų kiekis (rs = -0,502; p = 0,034).
23 6 lentelė. Eritrocitų nusėdimo greičio tyrimo rezultatai sergant lėtine dilgėline su ir be
angioedemos Pacientų grupė Pacientų
skaičius
Vidutinė reikšmė
Mediana SD Minimumas Maksimumas Amplitudė
Visi pacientai 22 9,05 6,0 9,07 2,0 36,0 34,0 Lėtinės dilgėlinės grupė 17 8,45 6,0 9,42 2,0 36,0 34,0 Lėtinės dilgėlinės su angioedema grupė 5 14,0 11,0 10,15 6,0 31,0 25,0
CRB tyrimo rezultatai pateikiami 7 lentelėje. Padidėjusi kraujo serumo koncentracija (>5 mg/l) rasta 9 pacientams (15,8%). Statistiškai reikšmingai didesnė vidutinė kraujo serumo CRB koncentracija nustatyta lėtine dilgėline ir angioedema sergančiųjų grupėje: gautas 2,54 mg/l skirtumas (PI 95% nuo -4,0 iki -1,0; U = 466,5; p = 0,005) lyginant su lėtinės dilgėlinės grupės pacientais. CRB koncentracija kraujo serume ištirta 37 moterims (vidutinė koncentracija 4,03 mg/l, SD 3,8) ir 20 vyrų (vidutinė koncentracija 3,16 mg/l, SD 2,45). Vertinant vyrų ir moterų kraujo serumo CRB koncentraciją, skirtumo nenustatyta (U = 333,5; p = 0,54). Tarp ligos trukmės grupių kraujo serumo CRB koncentracija taip pat reikšmingai nesiskyrė (X2 (2) = 1,88, p = 0,39). Nerasta priklausomybės tarp kraujo serumo CRB koncentracijos ir
tiriamųjų amžiaus (rs = 0,03; p = 0,8). Pastebėta silpna teigiama koreliacija tarp bendro leukocitų kiekio ir
CRB koncentracijos kraujo serume (rs = 0,294; p = 0,034).
7 lentelė. C reaktyviojo baltymo tyrimo rezultatai sergant lėtine dilgėline su ir be angioedemos Pacientų grupė Pacientų
skaičius
Vidutinė reikšmė
Mediana SD Minimumas Maksimumas Amplitudė
Visi pacientai 7 3,73 2,76 3,39 0,17 16,4 16,23 Lėtinės dilgėlinės grupė 2 3,25 1 3,56 0,17 16,4 16,23 Lėtinės dilgėlinės su angioedema grupė 5 4,95 5 2,7 1,9 13,87 11,97
24 Bendras IgE kiekis kraujo serume buvo ištirtas 28 tyrime dalyvavusiems pacientams. Vidutinė visų ištirtų pacientų bendro IgE koncentracija buvo 141,84 U/ml (SD 183,23). Vidutinė lėtinės dilgėlinės grupės pacientų bendro IgE koncentracija buvo 159,5 U/ml (SD 200,54), lėtine dilgėline su angioedema sergančiųjų – 97,8 U/ml (SD 131,28). Skirtumas tarp šių tiriamųjų grupių nėra reikšmingas (U = 63,0; p = 0,39). Bendro IgE koncentracija kraujo serume ištirta 8 vyrams (vidutinė reikšmė 90,67 U/ml, SD 59,98) ir 20 moterų (vidutinė reikšmė 162,31 U/ml, SD 211,76). Bendro IgE koncentracijos skirtumai tarp vyrų ir moterų statistiškai nereikšmingi (U = 78,0; p = 0,92). Tyrimo metu nerasta ryšio tarp bendro IgE koncentracijos kraujo serume ir ligos trukmės (X2 (2) = 0,39; p = 0,82). Nenustatyta bendro IgE
koncentracijos skirtumų tarp skirtingo amžiaus tiriamųjų (rs = -0,38; p = 0,85). Gretutinėmis alerginėmis
ligomis sergančių pacientų bendro IgE koncentracija kraujo serume buvo aukštesnė palyginus su tiriamaisiais be alerginių sutrikimų: gautas 76,3 U/ml skirtumas (PI 95%: nuo -231,8 iki -17,2 U/ml; U = 144,0, p = 0,018).
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Šio tyrimo metu nustatyta, kad pacientams, sergantiems lėtine dilgėline su angioedema, būdingi statistiškai reikšmingai didesni uždegiminiai rodikliai (CRB koncentracija kraujo serume ir ENG) ir dažnesnė bazopenija palyginus su tiriamaisiais lėtinės dilgėlinės grupėje. Literatūroje galima rasti nemažai duomenų apie uždegiminių žymenų pokyčius tarp lėtine dilgėline su ir be angioedemos sergančių pacientų palyginus su sveikais asmenimis [13, 19-21, 24]. Lėtinės dilgėlinės su ir be angioedemos atveju padidėję uždegiminiai rodikliai – kraujo serumo CRB koncentracija ir ENG – gali būti nustatoma maždaug trečdaliui asmenų [20, 24, 52]. Šiame tyrime padidėjusi kraujo serumo CRB koncentracija nustatyta 15,8% tirtų asmenų, padidėjęs ENG – 22%. Naujausi klinikiniai tyrimai atskleidžia, kad eozinofilų ir bazofilų kiekis kraujyje taip pat gali būti vertinamas kaip uždegimo ir ligos sunkumo rodmuo, kadangi mažesnis šių ląstelių kiekis koreliuoja su lėtinės dilgėlinės aktyvumu [49]. Tačiau trūksta duomenų apie uždegimo rodiklių skirtumus tarp sergančiųjų lėtine dilgėline su ir be angioedemos. Angioedema yra sąlyginai sunkesnė būklė už dilgėlinę – patinimas išlieka ilgiau nei bėrimas ir gali būti pavojingas gerklų edemos atveju [1, 10]. Šio tyrimo metu nustatėme, kad didesnis ENG buvo būdingas ilgesnei ligos trukmei ir vyresniam amžiui. Klinikiniai ligos žymenys, tokie kaip ilgesnė susirgimo trukmė, vyresnis amžius ligos pradžioje, yra susiję
25 su lėtinės dilgėlinės ir angioedemos aktyvumu, taigi ir su didesnėmis uždegimo rodiklių reikšmėmis [13, 26].
Nustatėme, kad lėtinės dilgėlinės grupės pacientai statistiškai reikšmingai dažniau sirgo gretutinėmis alerginėmis ligomis palyginus su lėtinės dilgėlinės ir angioedemos grupe. Didelės apimties klinikiniai tyrimai rodo, kad gretutinės alerginės ligos (I tipo padidėjusio jautrumo reakcijos, atopinis dermatitas) tarp lėtine dilgėline sergančiųjų yra paplitusios labiau nei tarp sveikų asmenų [50]. Šias sąsajas galima paaiškinti tuo, kad tiek alerginėse reakcijose, tiek lėtinės dilgėlinės patogenezėje pagrindinis uždegimo mediatorius yra histaminas, išsiskiriantis iš odoje esančių putliųjų ląstelių. Lėtinės dilgėlinės atveju gali būti daug įvairių putliųjų ląstelių degranuliaciją lemiančių veiksnių, o alerginę reakciją sukelia specifiniai IgE. Kai kuriais atvejais lėtinei dilgėlinei būdingas bėrimas pūkšlėmis gali būti alergijos išraiška [51]. Todėl norint atskirti alerginę lėtinės dilgėlinės kilmę reikia atkreipti dėmesį ne tik į alerginių mėginių rezultatus, bet ir į tai, ar yra ryšys tarp numanomo sukeliančio veiksnio (alergeno) ekspozicijos ir bėrimo atsiradimo.
Literatūroje aprašoma, kad teigiami ANA dažniau pasitaiko tarp lėtine dilgėline su angioedema sergančiųjų [35]. Tačiau šio tyrimo metu teigiami ANA vienodai dažnai nustatyti tarp lėtinės dilgėlinės su ir be angioedemos grupių pacientams. Literatūros duomenimis, kliniškai reikšmingas ANA titras (teigiami ANA) nustatomas apie 24% lėtine dilgėline sergančių asmenų [35]. Šiame tyrime radome 21,7% ANA teigiamų sergančiųjų. Didelės apimties klinikiniuose tyrimuose gautas rezultatas, kad sergant lėtine dilgėline teigiami ANA dažniau nustatomi moterims nei vyrams (atitinkamai 2,5% ir 0,9%) [27]. Šiame tyrime teigiami ANA vienodai dažnai nustatyti abiejų lyčių atstovams. Tačiau skirtingai nei kitų autorių atliktuose tyrimuose, mes nustatėme, kad statistiškai reikšmingai dažniau teigiami ANA randami esant ilgesnei ligos trukmei [35].
Literatūros duomenimis, padidėję anti-TPO sergant lėtine dilgėline randami ≥10% atvejų [30]. Šiame tyrime padidėję anti-TPO nustatyti 20% asmenų. Padidėję anti-TPO buvo vienodai paplitę tarp lėtinės dilgėlinės ir lėtinės dilgėlinės su angioedema grupių pacientų. Mūsų tyrimo metu stebėjome sąsają tarp padidėjusių anti-TPO dažnio ir moteriškos lyties. Šis rezultatas sutampa su kitų autorių atliktais tyrimais, kuriuose taip pat nustatytas didesnis padidėjusių anti-TPO paplitimas tarp moterų [29]. Tiriant lėtine dilgėline sergančiuosius pastebėta, kad daugelis autoimuninių sutrikimų yra dažnesni tarp moterų [27]. Literatūroje galima rasti duomenų, kad padidėjęs anti-TPO kiekis dažniau nustatomas esant ilgesnei ligos trukmei ir vyresniam amžiui [13, 26, 29]. Tačiau šio tyrimo metu nestebėtas statistiškai patikimas ryšys tarp padidėjusių anti-TPO dažnio ir ligos trukmės bei pacientų amžiaus.
26 Reikia paminėti, kad šio tyrimo imtis nėra didelė, ją sudarė vienos įstaigos pacientai, kurie pateko pas gydytoją ambulatorine tvarka. Sergančiųjų kraujas tyrimams atlikti galėjo būti paimtas ne ūminiu periodu, o bėrimams ir tinimui atslūgus, ir pacientų būklei pagerėjus, galimi iškreipti uždegiminių rodiklių rezultatai. Uždegimui rimstant, kraujo serumo CRB koncentracija greitai mažėja (pusinis gyvavimo laikas apie 19 valandų) [53]. Literatūroje yra duomenų, kad kraujo serumo CRB koncentracija sergant lėtine dilgėline koreliuoja su ligos aktyvumu ir būklei gerėjant ji mažėja [19, 21].
27
14. IŠVADOS
1. Sergantiesiems lėtine dilgėline su angioedema asmenims, periferiniame kraujyje nustatyta didesnė C reaktyvaus baltymo koncentracija, didesnis eritrocitų nusėdimo greitis bei mažesnis bazofilų kiekis, lyginant su sergančiaisiais lėtine dilgėline. Kitų sisteminio uždegimo žymenų (leukocitų, neutrofilų, limfocitų, eozinofilų, bendro IgE koncentracijos) skirtumų tarp šių grupių nenustatyta.
2. Teigiami autoimuniteto žymenys (ANA ir anti-TPO) bei H. pylori infekcija vienodai dažnai nustatoma lėtinės dilgėlinės ir lėtinės dilgėlinės su angioedema grupėse. Gretutinės alerginės ligos dažnesnės sergantiems lėtine dilgėline.
3. Teigiami autoimuniteto žymenys (ANA) dažniau nustatomi ilgiau nei vienerius metus (arba priklauso nuo ligos trukmės) lėtine dilgėline su arba be angioedemos sergantiems asmenims, o teigiami anti-TPO dažnesni moterims. Didesnis eritrocitų nusėdimo greitis susijęs su ilgesne ligos trukme bei vyresniu sergančiųjų amžiumi.
28
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B,
et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 2018;73:1393-414
2. Sarbjit Saini. Chronic Spontaneous Urticaria Etiology and Pathogenesis. Immunol Allergy Clin N Am 34 (2014) 33–52
3. P. Kolkhir, F. Andre, M. K. Church, M. Maurer and M. Metz. Potential blood biomarkers in chronic spontaneous urticaria. Clinical & Experimental Allergy, 2017 (47) 19–36
4. Sarbjit Saini (2020). Chronic spontaneous urticaria: Clinical manifestations, diagnosis, pathogenesis, and natural history. In Anna M Feldweg (Ed), UpToDate. Retrieved February 20, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/chronic-spontaneous-urticaria-clinical-manifestations-diagnosis-pathogenesis-and-natural
history?search=urticaria%20chronic%20eosinophils%20count&source=search_result&selectedTitl e=4~150&usage_type=default&display_rank=4
5. T. Zuberbier, M. Balke, M. Worm, G. Edenharter* and M. Maurer. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clinical and Experimental Dermatology, 2010 (35), 869–873
6. Gabriela Andrade Coelho Dias, Gisele Viana Pires, Solange Oliveira Rodrigues do Valle, Sérgio Duarte Dortas Júnior, Soloni Levy, Alfeu Tavares França, Ilaria Baiardini, Walter Giorgio Canonica. Impact of chronic urticaria on the quality of life of patients followed up at a university hospital. An Bras Dermatol. 2016;91(6):754-9
7. Meryl H. Mendelson, Jonathan A. Bernstein, Susan Gabriel, Maria-Magdalena Balp, Haijun Tian, Jeffrey Vietri & Mark Lebwohl (2017) Patient-reported impact of chronic urticarial compared with psoriasis in the United States, Journal of Dermatological Treatment, 28:3, 229-236, DOI: 10.1080/09546634.2016.1227421
8. Won-Sun Choi, Eun-Soo Lim, Ga-Young Ban, Ji-Hye Kim, Yoo-Seob Shin, Hae-Sim Park, and Young-Min Ye. Disease-specific impairment of the quality of life in
adult patients with chronic spontaneous urticarial. Korean J Intern Med 2018;33:185-192
9. Bruce Zuraw (2019). An overview of angioedema: Pathogenesis and causes. In Anna M Feldweg (Ed), UpToDate. Retrieved February 22, 2020, from
https://www.uptodate.com/contents/an-29
overview-of-angioedema-pathogenesis-and-causes?search=An%20overview%20of%20angioedema:%20Pathogenesis%20and%20causes&sou rce=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
10. Maddalena Alessandra Wu & Francesca Perego & Andrea Zanichelli & Marco Cicardi. Angioedema
Phenotypes: Disease Expression and Classification. Clinic Rev Allerg Immunol (2016) 51:162–169 DOI 10.1007/s12016-016-8541-z
11. Staubach P, Metz M, Chapman-Rothe N, Sieder C, Brautigam M, Canvin J, Maurer M. Effect of omalizumab on angioedema in H1-antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria patients: results from X-ACT, a randomized controlled trial. Allergy 2016; 71: 1135–1144.
12. F. Lapi, N. Cassano, V. Pegoraro, N. Cataldo, F. Heiman, I. Cricelli, M. Levi, D. Colombo, E. Zagni, C. Cricelli and G.A. Vena. Epidemiology of chronic spontaneous urticaria: results from a nationwide, population-based study in Italy. British Journal of Dermatology (2016) 174, pp996– 1004
13. M. Sanchez-Borges, F. Caballero-Fonseca, A. Capriles-Hulett, L. Gonzalez-Aveledo, M. Maurer. Factors linked to disease severity and time to remission in patients with chronic spontaneous urticaria. JEADV 2017, 31, 964–971 DOI: 10.1111/jdv.14221
14. Marco Folci, Enrico Heffler, Giorgio W. Canonica, Raffaello Furlan and Enrico Brunetta. Review Article Cutting Edge: Biomarkers for Chronic Spontaneous Urticaria. Journal of Immunology Research Volume 2018, Article ID 5615109, 12 pages https://doi.org/10.1155/2018/5615109 15. Radonjic-Hoesli, Susanne, Hofmeier, Kathrin Scherer, Micaletto, Sara, Schmid-Grendelmeier,
Peter, Bircher, Andreas, Simon, Dagmar (2018). Urticaria and Angioedema: an Update on Classification and Pathogenesis. Clinical Reviews in Allergy Immunology, 54(1):88-101. DOI:
https://doi.org/10.1007/s12016-017-8628-1
16. Ilaria Puxeddu, Federico Pratesi, Domenico Ribatti and Paola Migliorini. Review Article
Mediators of Inflammation and Angiogenesis in Chronic Spontaneous Urticaria: Are They Potential Biomarkers of the Disease? Mediators of Inflammation Volume 2017, Article ID 4123694, 6 pages https://doi.org/10.1155/2017/4123694
17. Konstantinou GN, Asero R, Ferrer M, Knol EF, Maurer M, Raap U, Schmid-Grendelmeier P, Skov PS, Grattan CEH. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Allergy 2013; 68: 27–36.
18. Malcolm W. Greaves & Kian Teo Tan. Chronic Urticaria: Recent Advances. Clinic Rev Allerg Immunol (2007) 33:134–143 DOI 10.1007/s12016-007-0038-3
30 19. Takahagi S, Mihara S, Iwamoto K, Morioke S, Okabe T, Kameyoshi Y, Hide M. Coagulation/fibrinolysis and inflammation markers are associated with disease activity in patients with chronic urticaria. Allergy 2010; 65: 649–656.
20. P. Kolkhir, S. Altrichter, T. Hawro, M. Maurer. C-reactive protein is linked to disease activity, impact, and response to treatment in patients with chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2018;73:940–948 DOI: 10.1111/all.13352
21. R. Asero, A. Tedeschi, P. Riboldi, S. Griffini, E. Bonanni, M. Cugno. Severe chronic urticaria is associated with elevated plasma levels of D-dimer. Allergy 2008: 63: 176–180 DOI: 10.1111/j.1398-9995.2007.01514.x
22. Bracken SJ, Abraham S and MacLeod AS (2019) Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria. Front. Immunol. 10:627. doi: 10.3389/fimmu.2019.00627
23. Jonathan A. Bernstein, MD, David M. Lang, MD, and David A. Khan, MD. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol 2014;133:1270-7 24. Ilaria Puxeddu, Fiorella Petrelli, Francesca Angelotti, Cristina Croia, Paola Migliorini. Biomarkers In Chronic Spontaneous Urticaria: Current Targets And Clinical Implications. Journal of Asthma and Allergy 2019:12 285–295 http://doi.org/10.2147/JAA.S184986
25. Alicja Kasperska-Zajac, Tatiana Jasinska, Alicja Grzanka and Agata Kowalik-Sztylc. Markers of systemic inflammation in delayed pressure urticaria. International Journal of Dermatology 2013, 52, 309–310
26. E. Toubi, A. Kessel, N. Avshovich, E. Bamberger, E. Sabo, D. Nusem, J. Panasoff. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticarial duration: a prospective study of 139 patients. Allergy 2004: 59: 869–873
27. Ronit Confino-Cohen, Gabriel Chodick, Varda Shalev, Moshe Leshno, Oded Kimhi and Arnon Goldberg. Chronic urticaria and autoimmunity: Associations found in a large population study. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology doi:10.1016/j.jaci.2012.01.043
28. Pavel Kolkhir, Elena Borzova, Clive Grattan, Riccardo Asero, Dmitry Pogorelov, Marcus Maurer. Autoimmune comorbidity in chronic spontaneous urticaria: A systematic review. Autoimmunity Reviews 16 (2017) 1196–1208 https://doi.org/10.1016/j.autrev.2017.10.003
29. Kumutnart Chanprapaph, Wimolsiri Iamsumang, Penpun Wattanakrai and Vasanop Vachiramon. Thyroid Autoimmunity and Autoimmunity in Chronic Spontaneous Urticaria Linked to Disease Severity, Therapeutic Response, and Time to Remission in Patients with Chronic Spontaneous
31
Urticaria. BioMed Research International Volume 2018, Article ID 9856843, 13 pages
https://doi.org/10.1155/2018/9856843
30. P. Kolkhir, M. Metz, S. Altrichter, M. Maurer. Comorbidity of chronic spontaneous urticaria and autoimmune thyroid diseases: A systematic review. Allergy. 2017;72:1440–1460. DOI: 10.1111/all.13182
31. Bogna Grygiel-Górniak, Natalia Rogacka, Mariusz Puszczewicz. Antinuclear antibodies in healthy people and non-rheumatic diseases – diagnostic and clinical implications. Reumatologia 2018; 56, 4: 243–248 DOI: https://doi.org/10.5114/reum.2018.77976
32. Fernanda Weyand Banhuk, Bruna Corrêa Pahim, Alex Sandro Jorge and Rafael Andrade Menolli.
Relationships among Antibodies against Extractable Nuclear Antigens, Antinuclear Antibodies, and Autoimmune Diseases in a Brazilian Public Hospital. Autoimmune Diseases Volume 2018, Article ID 9856910, 8 pages https://doi.org/10.1155/2018/9856910
33. Ravi K. Viswanathan, Mark J. Biagtan and Sameer K. Mathur. The role of autoimmune testing in chronic idiopathic urticarial. Ann Allergy Asthma Immunol 108 (2012) 337–341 doi:10.1016/j.anai.2012.02.018
34. Magen, Eli; Waitman, Dan-Andrei; Dickstein, Yoav; Davidovich, Valentina; Kahan, Natan R. Clinical-laboratory characteristics of ANA-positive chronic idiopathic urticaria. Allergy and Asthma Proceedings, Volume 36, Number 2, March/April 2015, pp. 138-144(7)
35. Ragıp Ertaş, Tomasz Hawro, Sabine Altrichter, Kemal Özyurt, Kemal Erol, Şule Ketenci Ertaş,
Marcus Maurer. Antinuclear antibodies are common and linked to poor response to omalizumab treatment in patients with CSU. DOI: 10.1111/all.14033
36. Kanokvalai Kulthanan, Yodmanee Chiawsirikajorn and Sukhum Jiamton. Acute Urticaria: Etiologies, Clinical Course and Quality of Life. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology (2008) 26: 1-9
37. Bettina Wedi, Ulrike Raap, Dorothea Wieczorek and Alexander Kapp. Urticaria and infections. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2009, 5:10 doi:10.1186/1710-1492-5-10
38. Wedi B, Wagner S, Werfel T, Manns M.P, Kapp A. Prevalence of Helicobacter pylori–Associated Gastritis in Chronic Urticaria. Int Arch Allergy Immunol 1998;116:288–294 https://doi.org/10.1159/000023958
39. Bettina Wedi. Urticaria. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2008 6:306–320 DOI: 10.1111/j.1610-0387.2008.06661.x
32 40. Trachsel C, Pichler WJ, Helbling A: Importance of laboratory investigations and trigger factors in
chronic urticaria. Schweiz Med Wochenschr 1999, 129:1271-9
41. Kolkhir P, Balakirski G, Merk HF, Olisova O, Maurer M. Chronic spontaneous urticaria and internal parasites – a systematic review. Allergy 2016; 71:308–322.
42. Jessica Gereige, Chongjia Chen, Miren Guenechea-Sola. A Systematic Review of Helicobacter pylori Eradication and its Effect on Chronic Idiopathic Urticaria. J Allergy Clin Immunol February 2020
43. E. Magen and J. Mishal. Possible benefit from treatment of Helicobacter pylori in
antihistamine-resistant chronic urticarial. Clinical and Experimental Dermatology, 38, 7–12 doi:10.1111/j.1365-2230.2012.04467.x
44. Sakshi Kohli, Vikram K. Mahajan, Baldev S. Rana, Karaninder S. Mehta, Rashmi Kaul Raina, Pushpinder S. Chauhan, Vikas Sharma, Ritu Rawat. Clinicoepidemiologic Features of Chronic Urticaria in Patients with versus without Subclinical Helicobacter pylori Infection: A Cross-Sectional Study of 150 Patients. International Archives of Allergy and Immunology January 2018 DOI: 10.1159/000485893
45. Robert Pawłowicz, Krzysztof Wytrychowski, Bernard Panaszek. Eradication of Helicobacter pylori, as add-on therapy, has a significant, but temporary influence on recovery in chronic idiopathic urticaria: a placebo-controlled, double blind trial in the Polish population. Adv Dermatol Allergol 2018; XXXV (2):151–155 DOI: https://doi.org/10.5114/ada.2018.75236
46. Kessel A, Helou W, Bamberger E, Sabo E, Nusem D, Panassof J, Toubi E. Elevated serum total IgE – a potential marker for severe chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 2010;153:288–293 47. R. Ertas, K. Ozyurt, M. Atasoy, T. Hawro, M. Maurer. The clinical response to omalizumab in
chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change. Allergy. 2018;73:705–712 DOI: 10.1111/all.13345
48. Ying-Xia Gao, Yue Han, Xu Yao. Elevated Serum Total IgE Levels in Patients with Chronic Urticaria Indicate Insensitivity to Antihistamine Treatment. International Journal of Dermatology and Venereology (2019) 2:3 doi: 10.1097/JD9.0000000000000007
49. Pavel Kolkhir, Martin K. Church, Sabine Altrichter, Per Stahl Skov, Tomasz Hawro, Stefan Frischbutter, Martin Metz and Marcus Maurer. Eosinopenia, in Chronic Spontaneous Urticaria, Is Associated with High Disease Activity, Autoimmunity, and Poor Response to Treatment. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:318-25 https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.08.025
