KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Stasys Auškalnis
PROSTATOS VĖŢIO
CHEMOPREVENCIJA
DUTASTERIDU ESANT DIDELEI
SUSIRGIMO RIZIKAI
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Disertacija rengta 2005–2009 m. Kauno medicinos universitete
Moksliniai vadovai
2008–2009 m. doc. dr. Mindaugas Jievaltas (Kauno medicinos
universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B) 2005–2008 m. dr. Antanas Mickevičius (Kauno medicinos universitetas,
biomedicinos mokslai, medicina – 07 B) Konsultantai:
2008–2009 m. dr. Antanas Mickevičius (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Doc. dr. Daimantas Milonas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Dr. Ramūnas Bolys (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS
SANTRUMPOS ... 6
ĮVADAS ... 7
Temos aktualumas ... 7
Darbo tikslas ir uţdaviniai ... 9
Darbo mokslinis naujumas ... 9
Praktinė darbo nauda ... 9
1. LITERATŪROS APŢVALGA ... 11
1.1. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos apibrėţimas ir histologija ... 11
1.2. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos epidemiologija ir reikšmingumas ... 12
1.2.1. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos daţnis biopsijų metu ... 13
1.2.2. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos daţnis prostatos transuretrinių rezekcijų metu ... 14
1.2.3. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos daţnis autopsijose ... 14
1.2.4. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos daţnis histologiniuose mėginiuose po prostatektomijų ir cistoprostatektomijų .... 15
1.2.5. Prostatos vėţio rizika pakartotinėse prostatos biopsijose ... 16
1.3. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos progresija ... 17
1.4. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija ir PSA ... 18
1.5. Prostatos vėţio chemoprevencija ir aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija ... 19
1.6. Preparatai ir medţiagos vartojami prostatos vėţio chemoprevencijai ... 19
1.6.1. Likopenas (angl. Lycopene) ... 20
1.6.2. Nesteroidiniai priešuţdegiminiai preparatai... 20
1.6.3. Selenas ir alfa tokoferolis ... 20
1.6.4. Toremifenas ... 21
1.6.5. Kitos medţiagos ... 21
1.7. Mėsos ir riebalų vartojimo maţinimas ... 21
1.8. 5-alfa reduktazės inhibitorių vartojimas prostatos vėţio chemoprevencijai .. 22
1.9. Dutasterido vartojimas prostatos vėţio prevencijai ... 28
1.10. 5-alfa reduktazės inhibitorių poveikis aukšto laipsnio prostatos intraepitelinei neoplazijai ... 30
1.11. Perspėjimai skiriant 5-alfa reduktazės inhibitorius ... 31
2. DARBO METODIKA ... 33
2.1. Tyrimo objektas ... 33
2.1.1. Įtraukimo į tyrimą kriterijai ... 33
2.1.2. Neįtraukimo į tyrimą kriterijai ... 33
2.1.3. Tyrimo schema ... 34
2.2. Darbo metodika ... 34
2.2.1. Nusiskundimų vertinimas ... 34
2.2.2. Laisvojo ir bendrojo prostatos specifinio antigeno tyrimas ... 35
2.2.3. Digitalinis rektalinis tyrimas ... 35
2.2.4. Šlapimo tėkmės vertinimas ... 35
2.2.5. Liekamojo šlapimo tūrio vertinimas ... 35
2.2.6. Prostatos tūrio bei echoskopu matomų pakitimų vertinimas... 36
2.2.7. Prostatos biopsija ... 36
2.2.8. Histologinio tyrimo vertinimas ... 37
2.2.9. Antriniai studijos tikslai ... 37
2.2.10. Statistinis duomenų įvertinimas ... 38
3. DARBO REZULTATAI ... 39
3.1. Tyrime dalyvavusių pacientų charakteristika ... 39
3.2. Prostatos vėţio nustatymo daţnis pakartotinėse biopsijose... 40
3.3. Prostatos vėţio nustatymo daţnis pakartotinėse biopsijose atsiţvelgiant į tiriamąsias grupes ... 41
3.4. Suminis prostatos vėţio nustatymo daţnis tiriamuoju laikotarpiu ... 42
3.5. Suminis prostatos vėţio nustatymo daţnis atsiţvelgiant į tiriamąsias grupes ... 43
3.6. Bendras GPH ir ALPIN diagnozių daţnio pasiskirstymas ... 45
3.7. GPH ir ALPIN diagnozių pasiskirstymas atiţvelgiant į tiriamąsias grupes .. 46
3.8. Prostatos vėţio pasiskirstymas atsiţvelgiant į diferenciacijos laipsnį pagal Gleason ... 49
3.9. Biopsinių stulpelių histologinių charakteristikų palyginimas... 50
3.10. Kontrolinės ir poveikio grupių pacientų klinikinių charakteristikų palyginimas tyrimo pabaigoje ... 51
3.11. PSA, LPSA, LPSA/PSA, testosterono koncentracijos pokyčio palyginimas poveikio ir kontrolės grupėse ... 53
3.12. Prostatos ir prostatos tranzitorinės zonos tūrių palyginimas tiriamosiose grupėse ... 55
3.13. Nusiskundimų pagal TPSS, Gyvenimo kokybės indeksą ir IIEF-5 įvertinimo palyginimas ... 57
3.14. Kontrolinės grupės pacientų, kuriems buvo diagnozuotas ir kuriems nerasta prostatos vėţio, klinikinių charakteristikų palyginimas ... 60
3.15. Prostatos vėţio rizikos kontrolinėje grupėje įvertinimas ... 62
3.16. Poveikio grupės pacientų, kuriems diagnozuotas prostatos vėţys ir kuriems vėţio nerasta, klinikinių charakteristikų palyginimas ... 63
3.18. Pakitimai prostatoje transrektinės echoskopijos ir digitalinio tyrimo
metu diagnozuojant prostatos vėţį ... 65
3.19. Pacientų, kuriems nustatytas prostatos vėţys, tolesnis gydymas ... 65
3.20. Prostatos vėţio pooperacinių histopatologinių charakteristikų palyginimas ... 66
4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 68
IŠVADOS ... 80
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 81
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 82
SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS... 97
PRIEDAI ... 98 1 priedas ... 98 2 priedas ... 99 3 priedas ... 100 4 priedas ... 101 5 priedas ... 102
SANTRUMPOS
ALPIN – aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija ASAP – atipinė smulkiaacininė proliferacija
DRT – digitalinis rektalinis prostatos tyrimas GPH – gerybinė prostatos hiperplazija
GS – galimybių santykis
IIEF-5 – tarptautinis erekcijos funkcijos rodiklis
(angl. International Index of Erectile Function) LPSA – laisvasis prostatos specifinis antigenas
LPSA/PSA – laisvojo ir bendrojo PSA santykis
LHRH agonistas – liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio faktoriaus agonistas
n – tiriamųjų skaičius
p – reikšmingumo lygmuo
PCPT – angl. Prostate Cancer Prevention Trial PI – pasikliautinasis intervalas
PLESS – angl. Proscar Long-Term Efficacy and Safety
Study
PSA – bendrasis prostatos specifinis antigenas
PT – prostatos tūris
PTZT – prostatos tranzitorinės zonos tūris
PV – prostatos vėţys
REDUCE – angl. Reduction by Dutesteride of Prostate
Cancer Events
ROC – angl. Receiver operator characteristic curves TPSS – tarptautinė prostatos simptomų skalė
TRUG – transrektinis ultragarsinis tyrimas TURP – prostatos transuretrinė rezekcija TZI – tranzitorinės zonos indeksas V±SD – vidurkis±standartinis nuokrypis
5AR – fermentas 5-alfa reduktazė
5AR1 – fermento 5-alfa reduktazės 1 tipas 5AR2 – fermento 5-alfa reduktazės 2 tipas 5ARI – fermento 5-alfa reduktazės inhibitoriai
χ2 –
ĮVADAS
Temos aktualumasPradėjus taikyti prostatos vėţio patikrą (skriningą), ypač atsiradus prosta-tos specifinio antigeno (PSA) tyrimui, prostaprosta-tos vėţys tapo daţniausiai diag-nozuojama vyrų onkologinė liga JAV [19, 95], Vakarų Europoje [65, 145] bei Lietuvoje. JAV vyrų sergamumas prostatos vėţiu 2005 m. siekė 172,3/ 100 000/m., mirtingumas – 31,5/100 000/m., o sergamumo ir mirtingumo santykis – 5,5 : 1 [78]. Europoje 2006 m. nustatyta 3 191 600 naujų vėţio atvejų, nuo vėţio mirė 1 703 000 gyventojų. Prostatos vėţys sudaro 20,3 proc. (345 900 atvejų) visų Europoje diagnozuojamų vyrų onkologinių ligų, Euro-pos Sąjungoje – 24,1 proc. Vyrų onkologinių ligų mirčių struktūroje 2006 m. Europoje buvo apie 9,2 proc. (87 400 atvejų) mirčių nuo prostatos vėţio, Europos Sąjungoje – 10,4 proc. Mirtingumas nuo prostatos vėţio vyrų tarpe yra antroje vietoje po plaučių vėţio [19, 41, 77].
Lietuvoje nuo 2003 m. prostatos vėţys tapo daţniausiai diagnozuojama vyrų onkologine liga (daugiau kaip 1 500 naujų prostatos vėţio atvejų kasmet), o 2005 m. diagnozuoti 2005 nauji atvejai. Lietuvos vėţio registro duomenimis 1995 – 2005 m. vidutinis metinis prostatos vėţio sergamumo didėjimas – 14,5 proc. per metus [94]. Tarp vyrų piktybinių navikų 2005 m. prostatos vėţys sudarė 24,3 proc. Prostatos vėţiu susirgusiems vyrams 2005 m. liga 48,3 proc. atvejų nustatyta pirmos ir antros stadijos. Vyrų ser-gamumas prostatos vėţiu Lietuvoje 2005 m. siekė 125,9/100 000 atvejų, o mirtingumas nuo šios ligos – 31/100 000 atvejų, sergamumo ir mirtingumo santykis – 4 : 1.
Ţinant šiuos epidemiologinius duomenis ir dabar iškyla daug klausimų dėl histologiškai nustatomo prostatos vėţio ir mirtingumo nuo šio vėţio daţnio, kliniškai reikšmingo ir kliniškai nereikšmingo prostatos vėţio gy-dymo ir nereikalingo gygy-dymo. Vis daţniau svarstoma prostatos vėţio che-moprevencijos reikšmė, jos tikslai, kokioms pacientų grupėms ją taikyti.
Normaliam ar patologiniam prostatos ląstelių vystymuisi, augimui bei funkcionavimui reikalingi androgenai, iš kurių didţiausią reikšmę turi stip-riausią androgeninį poveikį turintis dihidrotestosteronas [67, 164]. Andro-genų poveikio blokavimas, kuris pasiekiamas vartojant pvz. antiandrogenus, liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio faktoriaus agonistus, turi labai di-delę reikšmę gydant prostatos vėţį. Šis gydymas yra susijęs su sunkiais pa-šaliniais poveikiais (sumaţėjęs libido, erekcijos sutrikimai, osteoporozės rizika, kaulų lūţių rizika, raumenų masės maţėjimas, karščio pylimo prie-puoliai, padidėjusi metabolinio sindromo rizika) ir negali būti taikomas
prostatos vėţio prevencijai [32]. Ţinoma, kad rizika mirti nuo prostatos vėţio gyvenimo eigoje siekia 3,6 proc., tačiau prostatos vėţio ląstelės gali būti nustatomos apytiksliai pusei vyrų, vyresnių nei 50 metų [164]. Viena iš strategijų maţinančių su prostatos vėţiu susijusį mirtingumą ir sergamumą yra efektyvi pirminė prevencija (prostatos vėţio ląstelių išsivystymo preven-cija).
5-alfa reduktazės inhibitorių grupės vaistai (finasteridas ir dutasteridas) paprastai yra skiriami gerybinei hiperplazijai gydyti. Naujesnės kartos preparatas dutasteridas pasiţymi veikimu į abu (1 ir 2) 5-alfa reduktazės ti-pus. 5-alfa reduktazės fermentas yra atsakingas uţ testosterono konversiją į dihidrotestosteroną. Šios grupės vaistų skyrimo prostatos vėţio chemopre-vencijai hipotezė pagrįsta pastebėjimu, kad vyrai, turintys įgimtą 5-alfa reduktazės deficitą, niekada neserga prostatos vėţiu [118]. Be to, šie vyrai būna pseudohermafroditai, prostata būna neišsivysčiusi, be epitelinio audinio, būna neišmatuojama PSA koncentracija [73, 118, 154].
Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija (ALPIN – angl. high
grade prostatic intraepithelial neoplasia – HGPIN) priskiriama prie
priešvėţinių būklių (arba prostatos vėţio prekursorių) ir susijusi su padidėjusia jau esamo vėţio diagnozavimo rizika arba vėlesne jos progresija iki vėţio. Manoma, kad daugumai pacientų, kuriems nustatyta ALPIN, prostatos vėţys išsivystys per 10 metų [17]. Esant kitų lokalizacijų (pvz., gimdos kaklelio, krūties, šlapimo pūslės) ikinavikiniams aukšto laipsnio displazijos pokyčiams ligos eiga būna susijusi su ligos progresavimu iki invazinės stadijos ir jam būtinas intervencinis gydymas [11, 64].
Plačiai diskutuojama dėl ALPIN natūralios eigos ir jos reikšmingumo diagnozuojant, gydant prostatos vėţį. Dėl didelės tikimybės prostatos vėţio, esančio kartu su ALPIN, ankstenės rekomendacijos neatidėliojant atlikti pa-kartotines prostatos biopsijas, nustačius ALPIN, pastaraisiais metais keičia-si. Šį poţiūrį lėmė daţnesnis ankstyvų prostatos vėţio stadijų nustatymas, bei išplėstinių prostatos biopsijų schemų naudojimas [44, 54]. ALPIN nusta-tymo daţnis biopsijose siekia 24,6 proc. [46], daţniausiai – 2,7–9,5 proc. [44, 54, 113, 134]. Po radikalių prostatektomijų prostatos karcinoma kartu su ALPIN randama 86,8–88,4 proc. atvejų [124].
Kol kas išlieka neaišku, kokios teisingos taktikos reikėtų laikytis stebint ir gydant pacientus, kuriems nustatytas ALPIN. Nei pagal vizualinius tyrimo metodus (pvz., echoskopija, branduolinis magnetinis rezonansas), nei pagal seruminius ţymenis (pvz., PSA, laisvas PSA), nei pagal histologines prosta-tos biopsijų chrakteristikas negalima tiksliai prognozuoti ALPIN progresijos į vėţį [1, 62, 99]. Taip pat išlieka neaišku, kaip daţnai ir kiek kartų kartoti prostatos biopsijas, kokias biopsijų schemas (išplėstines ar sekstantines)
naudoti. Šiuo metu vyrauja nuomonė, kad pakartotinių biopsijų taktika yra teisinga ir efektyvi diagnozuojant ALPIN progresiją į vėţį [26, 99].
Įvertinus duomenis, rodančius ALPIN kaip priešvėţinę būklę, manoma, kad pacientai, kuriems nustatyta ALPIN prostatos biopsinėje medţiagoje, yra tinkami kandidatai chemoprevencijai [54].
Darbo tikslas ir uţdaviniai
Darbo tikslas: nustatyti 5-alfa reduktazės inhibitoriaus dutasterido reikš-mę prostatos vėţio prevencijai esant didelei šios ligos rizikai.
Darbo uţdaviniai:
1. Nustatyti prostatos vėţio daţnį esant didelei šios ligos rizikai (biop-sinėje medţiagoje nustatyta aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija).
2. Įvertinti pakartotinių biopsijų reikšmę prostatos vėţio diagnozavi-mo daţniui.
3. Įvertinti tiriamojo vaisto reikšmę prostatos vėţio prevencijai (ar sumaţina prostatos vėţio diagozavimo daţnį) esant didelei šios li-gos rizikai.
4. Palyginti diagnozuoto prostatos vėţio diferenciacijos skirtumus tiriamosiose grupėse.
Darbo mokslinis naujumas
Šis klinikinis tyrimas tai pirmas perspektyvusis tyrimas, skirtas prostatos vėţio prevencijai 5-alfa reduktazės inhibitoriumi dutasteridu, esant ypač didelei prostatos vėţio diagnozavimo rizikai, t.y kai biopsinėje medţiagoje randama aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija. Didelės imties tarptautiniuose PCPT (angl. Prostate Cancer Prevention Trial) [160] ir REDUCE (angl. Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) tyrimuose [5, 6]), skirtuose prostatos vėţio chemoprevencijai ir kuriuose buvo įrodytas 5-alfa reduktazės inhibitorių grupės preparatų veiksmingumas, pacientams buvo maţa prostatos vėţio diagnozavimo rizika, o ALPIN buvo atmetimo kriterijus.
Praktinė darbo nauda
Didėjant rizikai diagnozuoti prostatos vėţį per vyro gyvenimą didėja ir prostatos vėţio chemoprevencijos reikšmė. Tai yra susiję su tuo, kad ilgėja
pacientų amţius, gerėja diagnostikos galimybės, dauguma prostatos vėţio atvejų yra nustatoma ir mirčių dėl prostatos vėţio būna vyresnio amţiaus pacientams, vis daugiau nustatoma ankstyvųjų vėţio stadijų. Vėţio diagno-zės arba progresijos iki kliniškai reikšmingo prostatos vėţio atitolinimas galėtų turėti įtakos pacientų mirtingumui nuo šios ligos.
Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija priskiriama prie priešvėţinių būklių arba prostatos vėţio prekursorių. Skiriant 5-alfa reduk-tazės inhibitorių dutasteridą mūsų klinikiniame tyrime, galima būtų nustatyti šio vaisto prevencinį veiksmingumą pacientams, kuriems prostatos biopsi-nėje medţiagoje rasta ALPIN, t. y. turintiems ypač didelę prostatos vėţio diagnozavimo riziką.
1. LITERATŪROS APŢVALGA
1.1. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos apibrėţimas ir histologija
ALPIN yra prostatos epitelio ląstelių pakitusi proliferacija ir ląstelių displazija latakuose, latakėliuose, acinusuose, be invazijos į stromą [18, 108]. 1986 m. Mc Neal ir Bostwick prostatos intraepitelinę neoplaziją suskirstė į ţemo, vidutinio ir aukšto laipsnio [108]. Dabar terminas ALPIN (vidutinio ir aukšto laipsnio) yra vartojamas kaip prostatos intraepitelinės neoplazijos sinonimas [17]. Priimta, kad ţemo laipsnio prostatos intraepi-telinė neoplazija neturėtų būti nurodoma histologiniuose atsakymuose dėl jos klinikinio nereikšmingumo [17, 148]. Branduolių atipija, ypač – nukleolių išryškėjimas, yra pagrindiniai skirtumai tarp ţemo laipsnio prosta-tos intraepitelinės neoplazijos ir ALPIN [44]. Kartu su prostaprosta-tos epitelio ląstelių branduolių atipija gali būti anizokariozė, hiperchromazija, branduo-lių padidėjimas [39] (1.1.1 pav.). Išskiriamos 4 pagrindinės ALPIN formos: pluoštinė, mikropapilinė, kribriforminė ir plokščioji (angl. tufting,
micropa-pillary, cribriform, flat). Tačiau, manoma, kad nuo struktūros ALPIN
klini-kinė reikšmė nepriklauso [39].
ALPIN pasiţymi į prostatos vėţį panašiomis charakteristikomis. Prosta-toje ALPIN daţniausiai (63–98 proc.) išsidėsto periferinėje zonoje ir dauguma atvejų ji būna daugiaţidininė – multifokalinė [137, 170]. ALPIN tūris susijęs ne tik su padidėjusia prostatos vėţio rizika, bet ir su prostatos vėţio tūriu [17]. Kai kurie autoriai teigia, kad esant didesniam ALPIN tūriui, yra didesnė prostatos vėţio rizika sekančiose biopsijose [15, 91, 134, 170]. Lygindamas po pirmos prostatos biopsijos nustatytas monofokalines ALPIN su daugiaţidininėmis, Roscigno [124] nustatė, kad daugiaţidininė ALPIN buvo stipriausias nepriklausomas prognostinis ţymuo prostatos vėţiui nustatyti kitoje biopsijoje praėjus vidutiniškai 11,4 mėn. po pirmosios prostatos biopsijos. Bishara [15] taip pat teigia, kad po pirmos išplėstinės prostatos biopsijos, kai ALPIN randama tik viename bioptate, lyginant su ALPIN, esančiu daugelyje bioptatų, prostatos vėţio rizika kitoje išplėstinėje biopsijoje padidėja 50 proc. (į studiją įtraukta 200 pacientų, laikas iki pro-statos vėţio nustatymo vidutiniškai buvo 10,6 mėn.). Kitoje studijoje (226 pacientai, kuriems ALPIN nustatyta atlikus pradines išplėstines prostatos biopsijas) biopsinių stulpelių su ALPIN kiekis nebuvo susijęs su prostatos vėţio rizika pakartotinėse biopsijose [116]. Genetiniai ir molekuliniai pokyčiai nustatomi ALPIN, yra panašūs į prostatos vėţio [43, 128]. Remiantis šiais duomenimis galima teigti, kad ALPIN yra tarpinis,
priešin-vazinis etapas prostatos ląstelių karcinogenezėje ir gali būti chemopreven-cijos objektu [27].
a – ALPIN su mikropapiline struktūra (padidinimas 200 x). b – ALPIN – matomi padidėję branduoliai su išryškėjusiomis nukleolėmis (padidinimas 400 x). c – acinusas su ALPIN – epitelio daugiasluoksniškumas, padidėję branduoliai su išryškėjusiomis nukleolėmis (padidinimas 400 x). d – nepakitęs acinusas.
1.1.1 pav. ALPIN histologija [20]
1.2. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos epidemiologija ir reikšmingumas
Izoliuotos ALPIN (nesusijusios su vėţiu) daţnį galima suţinoti iš histo-loginių preparatų, kurių gali būti paimama prostatos biopsijų, transvezikinių ar retropubinių prostatektomijų metu ir autopsijų metu. Tikrasis daţnis suţinomas iš transvezikinių ar retropubinių prostatektomijų, autopsijų paimtų mėginių. ALPIN nustatyta biopsijų metu turi didţiausią klinikinę reikšmę pacientų gydymui, tolesnei diagnostikai arba chemoprevencijai. Epidemiologiniai duomenys rodo, kad ALPIN nustatoma jau 3–4 vyro gyvenimo dešimtmetį ir nustatymo daţnis didėja su pacientų amţiumi [141].
1.2.1. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos daţnis biopsijų metu
Nustatomos biopsijose ALPIN daţnis varijuoja nuo 0,7 iki 25 proc. (1.2.1.1 lentelė). Vidutinis nustatymo daţnis – 9,55 proc. [54].
1.2.1.1 lentelė. ALPIN dažnis biopsijose [54]
Autorius Metai Pacientų skaičius Pacientų amţius
(ribos) ALPIN (proc.) Lee ir bendraautoriai [97] 1989 256 – 11,0 Mettlin ir bendraautoriai [110] 1991 330 55–70 5,2 Kahane ir bendraautoriai [81] 1995 4047 – 0,6 Bostwick ir bendraautoriai [18] 1995 200 45–90 16,5 Bostwick ir bendraautoriai [18] 1995 200 45–90 9,5
Langer ir bendraautoriai [96] 1996 1275 68,5 (vidurkis) 4,8
Feneley ir bendraautoriai [46] 1997 212 55–70 20,0 Cheville ir bendraautoriai [25] 1997 1009 55–85 1,4 Wills ir bendraautoriai [171] 1997 439 37–83 5,5 Feneley ir bendraautoriai [46] 1997 1205 – 11,0 Weinstein ir bendraautoriai [169] 1998 1192 – 1,7 Weinstein ir bendraautoriai [169] 1998 2792 – 1,4 Hu ir bendraautoriai [66] 1998 388 – 7,7
Renshaw ir bendraautoriai [130] 1998 2219 68,4 (vidurkis) 4,4 Hoedemaecker ir bendraautoriai [61] 1999 1824 55–75 0,7
Novis ir bendraautoriai [120] 1999 15753 – 3,9
Algaba [3] 1999 2807 – 4,4
Kamoi ir bendraautoriai [82] 2000 611 63,9 (vidurkis) 10,3 O’Dowd ir bendraautoriai [121] 2000 132426 65,3 (vidurkis) 3,7 Fowler ir bendraautoriai [47] 2001 1050 68,6 (vidurkis) 8,9
Borboroglu ir bendraautoriai [16] 2001 1391 – 5,4
Horninger ir bendraautoriai [63] 2001 1474 43–78 4,7
Alsikafi ir bendraautoriai [4] 2001 485 45–75 4,3
Lefkowitz ir bendraautoriai [99] 2002 1223 67,3 (vidurkis) 9,7 San Francisco ir bendraautoriai [142] 2003 387 66 (vidurkis) 12,6
1.2.1.1 lentelės tęsinys.
Autorius Metai Pacientų
skaičius
Pacientų amţius (ribos)
ALPIN (proc.) Naya ir bendraautoriai [116] 2004 1086 63 (mediana) 8,7
Postma ir bendraautoriai [125] 2004 4117 55–75 0,8
Roscigno ir bendraautoriai [134] 2004 2314 65,2 (vidurkis) 3,9 Abdel-Khalek ir bendraautoriai [1] 2004 3081 64,8 (vidurkis) 2,7
Moore ir bendraautoriai [113] 2005 1188 44–80 2,7
Tan ir bendraautoriai [152] 2006 1219 63,8 (vidurkis) 4,6
2000 m. vykusioje Pasaulinės sveikatos organizacijos Susitarimo konfe-rencijoje (WHO Consensus Conference), taip pat buvo nurodytas ALPIN daţnis nuo 0,8 iki 23,9 proc. [138]. Šią didelę rezultatų įvairovę lemia, tai, kad nėra aiškių ALPIN diagnostinių kriterijų [44], bei skirtingas interpretavimas histologinio ištyrimo metu. Rezultatams gali turėti įtaką ir rasiniai, amţiniai, šeiminės anamnezės, tiriamųjų grupių skirtumai, taip pat naudojamos skirtingos prostatos biopsijų schemos [54].
1.2.2. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos daţnis prostatos transuretrinių rezekcijų metu
ALPIN daţnis audiniuose, paimtuose prostatos transuretrinių rezekcijų (TURP) metu, nedidelis. Dviejose retrospektyviosiose studijose ALPIN daţ-nis buvo nuo 2,3 iki 4,2 proc. [51, 123]. Paceli ir bendraautoriai [123] studi-joje nustatė, kad 21,4 proc. pacientų, kuriems nustatyta ALPIN TURP metu, diagnozuojamas vėţys esant vidutinei šešerių metų stebėsenos trukmei. Tuo tarpu nė vienam pacientui, neturinčiam ALPIN, vėţio nerasta esant septy-nerių metų stebėsenos trukmei. Nedidelis ALPIN daţnis TURP mėginiuose taip pat rodo panašumą į prostatos vėţį, kuris daţniau lokalizuojasi prostatos periferinėje zonoje. TURP metu paprastai išoperuojama hiperplazavusi prostatos tranzitorinė zona.
1.2.3. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos daţnis autopsijose
ALPIN daţnis autopsijų metu varijuoja nuo 37,8 iki 84,4 proc. atvejų (1.2.3.1 lentelė).Rezultatams šiose grupėse įtakos turi PSA, rasiniai, amţiniai, šeiminės anamnezės tiriamųjų grupių skirtumai. 1995 m. Sakr ir bendraauto-rių atliktoje studijoje retrospektyviai išanalizuota 370 autopsijų duomenys. Tiriamųjų grupę sudarė 60 proc. afroamerikiečių ir 40 proc. baltosios rasės
amerikiečių. ALPIN nustatyta 18, 31, 69, 78, ir 86 proc. afroamerikiečių ir 14, 21, 38, 50, 63 proc. baltųjų vyrų, atitinkamai 40, 50, 60, 70 ir 80 m. amţiaus grupėse. Daugumoje autopsijų ALPIN nustatyta kartu su prostatos vėţiu. Pana-šios rasinės ir amţinės tendencijos pastebėtos ir kitoje 345 vyrų grupėje [140].
1.2.3.1 lentelė. ALPIN dažnis autopsijose [54]
Autorius Metai Pacientai Amţius (m.) ALPIN (proc.)
McNeal ir bendraautoriai [108] 1986 200 50–96 62,5
Oyasu ir bendraautoriai [122] 1986 37 50–73 37,8
Silvestri ir bendraautoriai [147] 1995 130 74 (vidurkis) 44,6
Sakr ir bendraautoriai [137] 1999 652 40–80 44
1.2.4. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos daţnis histologiniuose mėginiuose po prostatektomijų ir cistoprostatektomijų Po prostatektomijų ALPIN, esanti kartu su prostatos vėţiu, diagnozuo-jama 52,7–100 proc. atvejų (1.2.4.1 lentelė). Tai, kad daugumai pacientų kartu su prostatos vėţiu yra diagnozuojama ir ALPIN, rodo galimą ALPIN reikšmingumą prostatos vėţio vystymuisi bei progresavimui [54].
1.2.4.1 lentelė. ALPIN dažnis histologiniuose mėginiuose po
prostatektomi-jų ir cistoprostatektomiprostatektomi-jų [54]
Autorius Metai Pacientai Amţius (m.) ALPIN
(proc.)
Opera-cija Silvestri ir bendraautoriai [147] 1995 70 64,6 (vidurkis) 100 RP
Fujita ir bendraautoriai [49] 1997 34 51–78 67,6 RP Qian ir bendraautoriai [128] 1997 195 44–77 86 RP Wiley ir bendraautoriai [10, 170] 1997 48 – 83 CP Sakr ir bendraautoriai [139] 1998 1439 – 89 RP Aydin ir bendraautoriai [12] 1999 27 40–94 70,4 RP Aydin ir bendraautoriai [12] 1999 14 40–94 71,4 CP Balaji ir bendraautoriai [13] 1999 275 – 52,7 RP Cheng ir bendraautoriai [24] 1999 86 51–78 62 RP Shin ir bendraautoriai [146] 2000 17 56–78 76 RP
Kim ir bendraautoriai [86] 2002 61 69 (vidurkis) 75 CP RP – radikali prostatektomija, CP – cistoprostatektomija.
Troncoso ir bendraautoriai [166], ištyrę 100 cistoprostatektomijų histologinis preparatus, nustatė, kad visose prostatose, kuriose buvo nusta-tytas prostatos vėţys, kartu buvo ir ALPIN. Kim ir bendraautoriai [86] taip pat teigia, kad atsitiktinai cistoprostatektomijų preparatuose rastas prostatos vėţys buvo 100 proc. kartu su ALPIN, kai tuo tarpu prostatose, kuriose nerasta prostatos vėţio, ALPIN buvo nustatyta 63 proc. pacientų. Wiley ir bendraautorių [170] duomenimis, cistoprostatektomijų preparatuose 91 proc. atsitiktinai rastas prostatos vėţys, buvo kartu su daugiaţidinine ALPIN, tuo tarpu tik 11 proc. – nesant arba esant tik vienam ALPIN ţidiniui. Kim ir bendraautorių [86] studijos domenimis, išplitusi, daugiaţidininė ALPIN, lyginant su monofokaline, buvo susijusi su didesne prostatos vėţio rizika (atitinkamai 65 ir 31 proc., p=0,021). Šie duomenys rodo, kad didesnio tūrio ALPIN yra susijusi su didesne prostatos vėţio rizika [86, 170].
1.2.5. Prostatos vėţio rizika pakartotinėse prostatos biopsijose
Remiantis ankstesnių klinikinių studijų duomenimis, prostatos vėţio rizi-ka parizi-kartotinėse prostatos biopsijose yra 22–79 proc., vidutinišrizi-kai apie 30 proc. Santykinai aukštas prostatos vėţio nustatymo daţnis yra nurodomas ankstyvųjų studijų. 1991 m. Brawer ir bendraautoriai [21] 21 pacientui, kuriam prostatos biopsijoje buvo nustatyta prostatos intraepitelinė neopla-zija, buvo pakartotos biopsijos. Prostatos vėţys nustatytas 12 pacientų (57 proc.), iš jų visiems kartu buvo nustatyta ALPIN. Autorius pabrėţė pakarto-tinės biopsijos reikalingumą, kuri padeda išaiškinti nenustatytą vėţį. Weinstein ir bendraautoriai [168], atlikę 33 pacientams pakartotines prosta-tos biopsijas, 73 proc. atvejų diagnozavo prostaprosta-tos vėţį. Autorius taip pat teigė, kad nustačius ALPIN, yra didelė tikimybė nediagnozuoto prostatos vėţio, todėl rekomendavo šiuos pacientus stebėti ir atlikti pakartotines biop-sijas. Naujesnėse studijose prostatos vėţio nustatymo daţnis yra maţesnis (1.2.5.1 lentelė). Tai sąlygojo naujesnės ir tikslesnės biopsijų technikos pradinės biopsijos metu, išplėstinių biopsijos schemų naudojimas, biopsijų atlikimas jaunesniems pacientams, esant maţesnei PSA koncentracijai. Lefkowitz ir bendraautoriai [99] 43 pacientams pradinėje 12 stulpelių pro-statos biopsijoje nustatę ALPIN ir atlikę pakartotines 12 stulpelių propro-statos biopsijas, po metų prostatos vėţį diagnozavo tik 1 pacientui (2,3 proc.). Kiti autoriai taip pat patvirtino, kad naudojant išplėstines biopsijų schemas, prostatos vėţio rizika pakartotinėse biopsijose yra 10–27 proc. [15, 60, 121].
1.2.5.1 lentelė. Prostatos vėžio nustatymo dažnis pakartotinėse biopsijose
pacientams, kuriems nustatyta ALPIN [54]
Autorius Metai n Stulpelių skaičius pradinėje biopsijoje Stulpelių skaičius pakartotinėje biopsijoje Vėţio daţnis (proc.) Laikas tarp biopsijų (mėn.) Kamoi ir bendraautoriai [82] 2000 45 6+ 7,8 22 3,57 (vidurkis) O’Dowd ir bendraautoriai [121] 2000 1306 – – 22,6 6,9 (vidurkis) Borboroglu ir bendraautoriai [16] 2001 45 6 22,5 44 3,9 (vidurkis) Alsikafi ir bendraautoriai [4] 2001 21 6 6 9,5 2 Lefkowitz ir bendraautoriai [98] 2001 43 12 12 2,3 4,15 (mediana) Lefkowitz ir bendraautoriai [99] 2002 31 12 12 25,8 36 Naya ir bendraautoriai [116] 2004 47 10–11 – 10,6 3 (mediana) Bishara ir bendraautoriai [15] 2004 132 6+ 6+ 28,8 10,6 (vidurkis) Abdel-Khalek ir bendraautoriai [1] 2004 83 6 11 36 – Postma ir bendraautoriai [125] 2004 30 6 6±1 13,3 – Roscigno ir bendraautoriai [134] 2004 47 10–12 11,5 44,6 11,4 (mediana) Moore ir bendraautoriai [113] 2005 33 10 10 4,5 – Gallo ir bendraautoriai [50] 2008 65 6–10 10 21,5 –
1.3. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinės neoplazijos progresija ALPIN ir prostatos vėţio sąsaja yra gerai ištirta, tačiau apie laikotarpį, per kurį ALPIN progresuoja į vėţį, aiškių duomenų nėra. Paceli [123] stu-dijoje iš 14 pacientų, kuriems prostatos transuretrinės rezekcijos metu buvo nustatyta ALPIN, po šešerių stebėsenos metų (mediana 5,9 metų) trims
pacientams (21,4 proc.) buvo nustatytas prostatos vėţys. Tačiau šioje studi-joje nebuvo atliekamos kontrolinės prostatos biopsijos, todėl laikas, per kurį ALPIN progresavo į vėţį, neaiškus. Lefkowitz [99], praėjus trejiems me-tams po ALPIN nustatymo (12 stulpelių pradinė biopsija), 31 pacientui pa-kartojo 12 stulpelių prostatos biopsiją. Prostatos vėţys buvo nustatytas 25,8 proc. pacientų. Tai, autoriaus nuomone, rodo ALPIN progresijos daţnį į prostatos vėţį arba kliniškai nenustatomo prostatos vėţio progresiją iki kli-niškai nustatomo. Šios studijos metu PSA pokyčiai neatspindėjo prostatos vėţio nustatymo rizikos. Visiems vyrams, kuriems nustatytas prostatos vė-ţys atlikus radikalias prostatektomijas, buvo lokalus prostatos vėvė-ţys [99]. Tas pats autorius, kitoje studijoje, po vienerių metų pakartojęs prostatos biopsiją, prostatos vėţį nustatė 2,3 proc. pacientų [98]. Autorius teigia, kad 25,8 proc. [99] nustatyto prostatos vėţio po pradinės 12 stulpelių biopsijos rodo padidėjusią prostatos riziką per 3 metus. Abdel-Khalek ir bendraautoriai [1] nustatė, kad 19 proc. pacientų, kuriems pradinėje šešerių stulpelių biopsijoje buvo rasta ALPIN, vidutiniškai po 36 mėn. atlikus 11 stulpelių biopsijas, buvo diagnozuotas PV. Tačiau šioje studijoje prostatos biopsijos buvo atliekamos tik tiems pacientams, kuriems buvo rasta prostatos pokyčių digitalinio rektalinio tyrimo metu arba didėjo PSA. Godoy ir bendraautoriai 101 pacientui po ALPIN nustatymo prostatos biopsiją pakartojo po trejų metų, 28 – po šešerių metų. Prostatos vėţys buvo nustatytas atitinkamai – 23,2 ir 28,6 proc. pacientų. Svarbu tai, kad prostatos vėţio rizika po šešerių metų nepriklausė nuo to, ar pirmojoje pakartotinėje prostatos biopsijoje buvo rastas ALPIN ar ne [54]. Eggener ir bendraautoriai pacientams, kuriems po pirmosios pakartotinės biopsijos PSA buvo 2,6– 4 ng/ml, po vidutinės 72 mėn. stebėsenos, prostatos vėţį diagnozavo 35 proc. pacientų, kuriems jau buvo nustatyta ALPIN [40].
1.4. Aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija ir PSA Daugelis autorių teigia, kad esant ALPIN, PSA koncentracija nepadeda prognozuoti prostatos vėţio sekančiose biopsijose [60, 91, 99, 121, 125]. Nei PSA kilimo greitis (angl. PSA velocity), nei laisvasis PSA (LPSA – angl. free PSA) nėra rodmenys, kurie rodo ALPIN progresiją [91, 99, 121]. Tačiau 2007 m. Loeb ir bendraautorių atliktoje studijoje, kurioje po pradinės šešerių stulpelių biopsijos buvo nustatyta ALPIN, PSA kilimo greitis buvo didesnis tiems, kuriems vėliau buvo diagnozuotas prostatos vėţys (0,2 palyginti su 0,6 ng/ml/m). PSA kilimo greitis 0,75 ng/ml/m buvo slenkstis, pagal kurį buvo galima statistiškai patikimai (p=0,007) prognozuoti vėţį pakartotinėse biopsijose [100].
1.5. Prostatos vėţio chemoprevencija ir aukšto laipsnio prostatos intraepitelinė neoplazija
Prostatos vėţio chemoprevencijos reikšmė ir susidomėjimas šia strategija pastaraisiais metais vis didėja. To prieţastys įvairios:
1. Su amţiumi didėja prostatos vėţio rizika. Tai susiję su tuo, kad il-gėja pacientų amţius, gerėja diagnostikos galimybės. Pastaruoju metu ši rizika siekia 18 proc. [158].
2. Visuotinai pripaţįstama, kad dauguma prostatos vėţio atvejų ir mirčių nuo šio tipo vėţio nustatoma vyresnio amţiaus pacientams, o vėţio išsivystymo atitolinimas bent vieneriems metams galėtų įtakoti pacientų mirtingumą [158].
3. Kol kas nėra pakankamai įrodymų, kad šiuolaikinės ankstyvosios vėţio diagnostikos ir gydymo taktikos kaina ir traumatizmas maţi-na vyrų populiacijos sergamumą ir mirtingumą nuo prostatos vėţio [71, 72].
Duomenų apie natūralią ALPIN eigą, jos progresavimą į vėţį yra nepakankamai, tačiau aišku, kad pacientai, kuriems nustatyta ALPIN, priklauso didelės prostatos vėţio rizikos grupei ir šie pacientai yra tinkami kandidatai chemoprevencijai [153]. Manoma, kad, planuojant chemopreven-cinius tyrimus, reikia įvertinti tai, kad turi būti vertinami histologiniai pro-statos vėţio parametrai, kad ALPIN progresijos nerodo PSA pokyčiai [60, 91, 99, 121, 125, 153] ir tai, kad ALPIN nebuvimas pakartotinėje biopsijoje neatspindi sumaţėjusios rizikos vėlesnėse pakartotinėse biopsijose [54, 99]. Tik vienintelis tokių chemoprevencijų tikslas turi būti prostatos vėţio diag-nozavimo daţnis po ilgalaikės stebėsenos [153].
Nė vienoje prostatos vėţio chemoprevencinėje studijoje nebuvo nustaty-tas specifinio, su prostatos vėţiu susijusio, mirtingumo rizikos sumaţėjimas [90].
1.6. Preparatai ir medţiagos vartojami prostatos vėţio chemoprevencijai
Prostatos vėţio rizikos maţinimas (pirminė prevencija) yra esminis tiks-las, kurio turi būti siekiama prevencinėmis priemonėmis, o ligos eigos sulė-tinimas ar ligos progresijos prevencija (antrinė prevencija), arba ligos prog-resijos atitolinimas pacientams, kuriems liga atsinaujino po gydymo (tretinė prevencija) gali sumaţinti su prostatos vėţio susijusių mirčių daţnį, atitolinti intervencinio gydymo poreikį bei gerinti tokių pacientų gyvenimo kokybę [163].
Šiuo metu dauguma chemoprevencinių strategijų prostatos vėţio rizikai maţinti yra pagrįstos dietinių preparatų vartojimu. Tačiau jų veiksmingumą sunku įvertinti dėl neaiškaus tokių medţiagų veikimo, labai ilgos stebėsenos trukmės, norint patvirtinti jų veiksmingumą, sunku uţtikrinti šių medţiagų nebuvimą mitybos racione kontrolinei grupei. Tokių preparatų chemoprie-vencijos strategijos taikomos tik ţemos rizikos pacientams.
1.6.1 Likopenas (angl. Lycopene)
Likopenas yra karotinoidas, kurio randama daugelyje darţovių (pvz., arbūzuose ir pomidoruose). Jo vartojimas, epidemiologinių studijų duomeni-mis, yra susijęs su maţesne prostatos vėţio rizika. Tačiau šių studijų rezul-tatai yra prieštaringi. HPFS (angl. Health Professionals Follow-Up Study) tyrime likopeno vartojimas buvo susijęs su maţesne prostatos vėţio rizika. Pomidorų sulčių, kaip likopeno šaltinio, didesnis (2 ir daugiau per sav. porcijos lyginant su viena porcija per mėn.) vartojimas, taip pat buvo susijęs su sumaţėjusia prostatos vėţio rizika ir sumaţėjusia ekstrakapsulinio prosta-tos vėţio išplitimo rizika [52]. Kiprosta-tos, naujesnės studijos duomenimis, liko-penas neturėjo prevencinio prostatos vėţio efekto, tačiau toje grupėje pa-cientų, kurie turėjo šeiminę prostatos vėţio anamnezę, didesnis pomidorų produktų vartojimas buvo susijęs su maţesne prostatos vėţio rizika [88]. Nors nėra patikimų įrodymų, kad šie maisto produktai yra veiksmingi, pacientai ţino ir renkasi likopeno preparatus norėdami sumaţinti prostatos vėţio riziką [23].
1.6.2. Nesteroidiniai priešuţdegiminiai preparatai
Nesteroidiniai priešuţdegiminiai preparatai ir ciklooksigenazės-2 inhibi-toriai laboratorinėse studijose sukėlė prostatos vėţio ląstelių apoptozę [31]. Buvo tirtas chemoprevencinis rofekoksibo veiksmingumas 3 fazės klinikinė-je studijoklinikinė-je. Tačiau šio preparato vartojimas buvo uţdraustas dėl šalutinių poveikių. Dėl padidėjusios kardiovaskulinių įvykių rizikos, šios grupės pre-paratų vartojimas chemoprevencijai nebetiriamas [34, 174].
1.6.3. Selenas ir alfa tokoferolis
Vis daugiau pateikiama įrodymų apie tai, kad selelenas gali reikšmingai sumaţinti prostatos vėţio riziką. Ikiklinikinėse studijose su gyvūnais šis pre-paratas sumaţina prostatos vėţio riziką [68]. Seleno veiksmingumas tiria-mas ir kitos etiologijos vėţinių ligų prevencijai. Atlikus 3 fazės klinikinės studijos, skirtos odos vėţio prevencijai, antrinį duomenų įvertinimą nusta-tyta, kad pacientams, vartojusiems seleną, prostatos vėţio buvo nustatyta
49 proc. maţiau [38]. Manoma, kad selenas veikia kaip fermento glutationo peroksidazės (antioksidanto) kofaktorius [173].
Alfa tokoferolis panašiai kaip selenas pasiţymi antioksidaciniu poveikiu [153], keičia androgenų koncentraciją [58]. Didelės imties klinikinėje studi-joje, kurioje alfa tokoferolio buvo skiriama plaučių vėţio prevencijai, buvo nustatyta 32 proc. maţesnė prostatos vėţio bei mirčių nuo prostatos vėţio rizika [59]. Tačiau alfa tokoferolio vartojimas prevencijai gali būti susijęs su padidėjusia širdies nepakankamumo rizika pacientams, kurie turi kitų kar-diovaskulinių ligų [101].
1.6.4. Toremifenas
Toremifenas yra selektyvus estrogenų receptorių blokatorius, kuris labo-ratoriniuose tyrimuose su pelėmis maţina prostatos vėţio riziką [129]. Su šiuo preparatu, kuris šiuo metu patvirtintas krūties vėţiui gydyti, atliekamos 2b fazės klinikinės studijos siekiant įvertinti jo veiksmingumą gydant ALPIN. Vienoje studijoje 514 vyrų atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į pla-cebo ir 20, 40 ar 60 mg terapines grupes. Prostatos vėţio rizika 20 mg dozės grupėje po 12 mėn. gydymo buvo 48 proc. maţesnė [127]. Šiuo metu taip pat atliekamos 3 fazės klinikiniai tyrimai su šiuo preparatu.
1.6.5. Kitos medţiagos
Yra duomenų, kad sojos produktai ir ţalioji arbata taip pat gali būti var-tojami prevencijai. Izoflavonai, kurių randama sojos produktuose, dėl savo cheminės struktūros panašumo į estrogenus, manoma, gali lemti šį poveikį [106].
Manoma, kad ţalioji arbata dėl jos sudėtyje esančių polifenolių gali turėti vėţio prevencinį poveikį [45]. 2006 m. buvo publikuoti ankstyvieji 60 pa-cientų, kuriems nustatyta ALPIN, studijos rezultatai. Šioje studijoje ţalio-sios arbatos katechinai buvo lyginti su placebo. Po vienerių metų terapinėje grupėje prostatos vėţys buvo nustatytas vienam pacientui iš 30, o placebo – 9 iš 30 [14].
1.7. Mėsos ir riebalų vartojimo maţinimas
Manoma, kad gyvulinės kilmės riebalų ir raudonos mėsos vartojimas yra susijęs su didesne prostatos vėţio rizika [89]. Kadangi Azijos vyrų rizika sirgti prostatos vėţiu yra 20 kartų maţesnė nei Vakarų šalių, manoma, kad tai susiję su skirtingu gyvulinės kilmės maisto kiekio vartojimu. Tai aiškinama tuo, kad gyvulinės kilmės riebalų kiekis maiste gali didinti androgenų kiekį organizme, taip pat sojos produktai gali pasiţymėti silpnu
estrogeniniu poveikiu [150, 167]. Eksperimentiniuose modeliuose pastebėta, kad daug kalorijų ir didelį kiekį riebalų turinčios dietos gali būti susijusios su pakitusia 2 tipo 5-alfa reduktazės geno ekspresija [22].
1.8. 5-alfa reduktazės inhibitorių vartojimas prostatos vėţio chemoprevencijai
Pagrindinę reikšmę prostatos ląstelių funkcionavimui turi androgenų apykaitos ašies funkcionavimas [67, 163]. Prostatos ląstelių gyvenimas ir veiklos ciklų reguliacija yra glaudţiai susijusi su androgenų receptoriais. Dihidrotestosteronas, prisijungęs prie adrenoreceptorių, stimuliuoja prostatos stromos ir epitelio ląstelių augimą ir diferenciaciją [93]. Gerai ţinoma, kad dihidrotestosteronas yra pagrindinis androgenas, kurio vaidmuo gerybinės prostatos hiperplazijos ir prostatos karcinomos patogenezėje svarbiausias. Testosteronas yra lipofiliškas, jis patenka į ląstelę, jungiasi prie adrenoreceptorių ir juos aktyvuoja [163]. Tačiau audinių ląstelėse (taip pat ir prostatoje) testosteronas yra veikiamas 1 ir 2 tipo 5-alfa reduktazės (1 ir 2 tipo 5AR) fermento ir yra paverčiamas dihidrotestosteronu, kuris beveik du kartus stipriau stimuliuoja adrenoreceptorius ir su jais sudaro stabilesnius kompleksus [175]. Šios dvi 5AR izoformos yra koduojamos dviejų atskirų genų – SRD5A1 ir ARD5A2, kurie yra skirtingose chromosomose [114].
Manoma, kad prostatos karcinogenezė yra laipsniškas vystymosi procesas nuo normalios ląstelės iki ALPIN ir iki prostatos vėţio (1.8.1 pav.).
Manoma, kad lėtiniai, pasikartojantys uţdegimai, paveldėti rizikos veiksniai, mitybos faktoriai skatina karcinogenezę [117]. Normaliose prosta-tos ląstelėse androgenai yra svarbūs ląstelės augimui ir gyvybingumui, o prostatos vėţio ląstelėse androgenai indukuoja bei palaiko nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi [163]. Todėl vėlyvų prostatos vėţio stadijų gydymas pagrįstas androgenų receptorių aktyvumo maţinimu, blokuojant testosterono gamybą liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio faktoriaus agonistais arba antagonistais, androgenų receptorių blokatoriais arba atlikus chirurginę kastraciją (1.8.2 pav.). Ţinoma, kad egzistuoja testosterono slenkstis, ţemiau kurio, testosteronas nestimuliuoja prostatos ląstelėse vykstančių pro-cesų, o dihidrotestosteronas stimuliuoja prostatos ląstelių augimą net esant labai maţoms koncentracijoms. Todėl manoma, kad pagrindinis fermento 5-alfa reduktazės vaidmuo yra uţtikrinti normalų prostatos ląstelių funkcio-navimą esant maţoms testosterono koncentracijoms [163]. 5-alfa reduktazės reikšmę rodo ir natūralus genetinis modelis – 2 tipo 5-alfa reduktazės geno mutacija [74]. Vyrai, turintys tokią mutaciją, gimsta su neišsivyčiusiais išo-riniais lyties organais. Virilizacija įvyksta brendimo laikotarpiu, bet prostata išlieka maţa, o kūno ir veido plaukuotumas būna sumaţėjęs. Tokių vyrų kraujo plazmoje randamas testosterono koncentracijos padidėjimas ir suma-ţėjusi dihidrotestosterono koncentracija. Šią mutaciją turintiems vyrams taip pat nesivysto arba nenustatoma prostatos vėţio [118]. Taip pat nė vienam vyrui, sergančiam gerybine prostatos hiperplazija ar prostatos vėţiu, niekada nebuvo nustatyta 2 tipo 5-alfa reduktazės geno mutacija [74].
Imunohistocheminiais tyrimais nustatyta, kad 1 tipo 5AR ekspresija gery-binės prostatos ląstelėse yra maţa ir didėja PIN, pirminio, atsinaujinusio ir metastazavusio prostatos vėţio ląstelėse (1.8.3 pav.). Antro tipo 5AR ekspresija PIN ir pirminio prostatos vėţio ląstelėse yra reikšmingai maţesnė lyginant su GPH ir reikšmingai didesnė metastazavusio ar atsinaujinusio prostatos vėţio atveju lyginant su PIN ir pirminiu vėţiu [157]. Kitose studi-jose metastazavusio prostatos vėţio ląstelėse, lyginant su pirminio prostatos vėţio, 1 tipo 5AR ekspresija taip pat buvo 2,1 karto didesnė nei 2 tipo 5AR [149, 165].
* Statistiškai reikšmingai skiriasi nuo GPH. † Statistiškai reikšmingai skiriasi nuo PIN ir pirminio prostatos vėţio. ‡ Statistiškai reikšmingai skiriasi nuo atsinaujinusio prostatos vėţio.
1.8.3 pav. 5-alfa reduktazės ekspresija prostatos audiniuose
imunohistocheminio tyrimo metu [157]
Apibendrinus galima teigti, kad prostatos vėţio vystymasis yra susijęs su abiejų 5AR izofermentų, ypač su 1 tipo 5AR ekspresijos padidėjimu [163].
Ţinant, kad pagrindinis vaidmuo prostatos vėţio patogenezėje tenka intraprostatiniams androgenams, 5-alfa reduktazės inhibitorių (5ARI) grupės preparatų veiksmingumas tiriamas prostatos vėţio prevencijai. Šiuo metu yra du 5ARI preparatai – finasteridas ir dutasteridas. Finasteridas veikia į 5AR 2 tipą, dutasteridas – į 1 ir 2 tipus. Dutasteridas 45 kartus stipriau blo-kuoja 5AR 1 tipą ir du kartus – 5ARI 2 tipą nei finasteridas, dėl to dihidro-testosterono koncentracija sumaţėja labiau [48]. Studijoje, kurioje pacien-tams turintiems GPH simptomų buvo skirta 5ARI preparatų, dutasterido 0,5 mg/d grupėje serumo dihidrotestosterono koncentracija sumaţėjo 94,7 proc. lyginant su 70,8 proc. finasterido 5 mg/d grupe (p<0,001). Kadangi net ma-ţos dihidrotestosterono dozės gali stimuliuoti prostatos augimą, 5ARI po-veikis dihidrotestosterono koncentracijai prostatos ląstelėse yra svarbus. Studijoje, kurioje pacientams su nustatytu lokaliu prostatos vėţiu prieš
radikalią prostatektomiją buvo skirima dutasterido 0,5 mg arba 3,5 mg, in-traprostatinio dihidrotestosterono koncentracija buvo atitinkamai 93 proc. ir 99 proc. lyginant su pacientais, kuriems dutasteridas neskirtas [53]. Maţė-jant dihidrotestosterono koncentracijai ląstelėje padidėja testosterono kon-centracija. Studijoje, kurioje prieš radikalią prostatektomiją 46 pacientams nuo 6 iki 10 savaičių buvo skiriama dutasterido po 5 mg, intraprostatinio dihidrotestosterono koncentracija sumaţėjo, o testosterono padidėjo, tačiau bendra androgenų koncentracija išliko 60 proc. maţesnė nei tų, kuriems gydymo neskirta [8, 10].
Pateikiama įrodymų, kad 5ARI maţina prostatos tūrį bei sukelia prosta-tos epitelio ląstelių atrofiją ir apoptozę esant gerybinei hiperplazijai [131]. Taip pat yra domenų, kad 5ARI gali sukelti apoptozę ir maţinti prostatos vėţio tūrį. 46 pacientų grupėje, kuriai 6–10 savaičių prieš radikalią prostat-ektomiją buvo skirta dutasterido 5mg/d, histologinėje medţiagoje buvo nu-statomas didesnis apoptozės laipsnis ir sumaţėjęs mikrokraujagyslių tinklas lyginant su placebo [8, 10]. Kitoje studijoje nustatytas smaţėjęs prostatos vėţio tūris, padidėjusi atrofiško epitelio procentinė dalis dutasterido grupėje [70]. Po radikalios prostatektomijos histologinėje medţiagoje dutasterido grupėje prostatos vėţio tūris ir prostatos tūris buvo maţesni lyginant su pla-cebo. Prostatos vėţio diferenciacijos skirtumų šioje grupėje nebuvo nusta-tyta [53].
Vis daugėja duomenų, kad 5ARI preparatai gali būti veiksmingi prostatos vėţio prevencijai.
Pirmieji duomenys rodantys, kad 5ARI gali būti veiksmingi maţinant prostatos vėţio riziką, gauti atliekant studijas, kuriose buvo tirtas 5ARI veiksmingumas ir saugumas gydant GPH.
PLESS (angl. Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study) studijoje buvo randomizuota 3040 vyrų, turinčių vidutinių ir sunkių apatinių šlapimo takų simptomų sukeltų GPH, į finasterido 5mg/d ir placebo tiriamąsias gru-pes. Studija vyko 4 metus. Biopsijos atliktos 325 pacientams iš finasterido grupės, 320 – iš placebo. Prostatos vėţio daţnis abiejose grupėse buvo pana-šus – 4,7 ir 5,1 proc. [7]. Tačiau įvertinus histologinius mėginius 53 pacien-tų, kuriems studijos pabaigoje buvo atliktos PB dėl didesnio nei 4 ng/ml PSA, placebo grupėje daţniau buvo nustatoma Gleason ≥7 prostatos vėţio atvejų. Taip pat daţniau buvo nustatomas prostatos vėţys, uţimantis dau-giau nei 10 proc. prostatos bioptatų tūrio [172].
MTOPS (angl. Medical Therapy of Prostatic Symptoms Study) studijoje 3047 pacientai, turintys vidutinio laipsnio apatinių šlapimo takų simptomų atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į placebo, finasterido, doksazosino ir kom-binuoto gydymo (dokasazosinas kartu su finasteridu) grupes. Iš 1327 pa-cientų, kuriems buvo atliktos prostatos biopsijos, finasterido grupėje
prosta-tos vėţio diagnozavimo daţnis buvo maţiausias – 5,3 proc. lyginant su pla-cebo, doksazosino ar kombinuoto gydymo grupėmis (atitinkamai – 8,3, 7,4 ir 7,9 proc.). Šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Vertinant kartu finasterido monoterapijos ir derinio su doksazosinu grupes, prostatos vėţio buvo nustatyta 20 proc. maţiau [160].
Studijoje, kurioje buvo tirtas dutasterido poveikis gerybinės prostatos hiperplazijos sukeltų simptomų gydymui, dutasteridas reikšmingai sumaţino prostatos vėţio riziką po 24 mėn (1,1 palyginus su 1,9 proc.) ir po 27 mėn. (1,2 palyginus su 2,5 proc.) [10].
Prostatos vėţio chemoprevencijos klausimams nagrinėti skiriant 5ARI buvo skirtos dvi tarptautinės studijos (angl. Prostate Cancer Prevention
Trial – PCPT ir angl. Reduction by Dutesteride of Prostate Cancer Events – REDUCE).
Svarbiausi rezultatai, rodantys šios grupės preparatų veiksmingumą pro-statos vėţio prevencijai, yra PCPT studijos. Šioje studijoje, pradėtoje 1993 m. ir baigtoje 2003 m., į finasterido 5 mg vieną kartą per dieną ir placebo grupes randomizuoti 18882 vyrai, kurių PSA buvo maţiau nei 3,0 ng/ml ir digitalinis rektalinis tyrimas be patologinių pokyčių. Šios studijos trukmė 7 metai, po kurių visiems tiriamiesiams buvo rekomenduota atlikti prostatos biopsijas. Prostatos biopsijos taip pat buvo atliekamos tuomet, kai PSA studijos metu padidėdavo daugiau 4 ng/ml arba pakisdavo digitalinis rektalinis tyrimas. Atlikus duomenų analizę, finasterido grupėje buvo nustatyta 24,8 proc. maţesnė prostatos vėţio rizika [160].
Vertinat šioje studijoje diagnozuotus prostatos vėţius, finasterido grupėje nustatytas bendras prostatos vėţio ir ypač vėţių, kurių diferenciacijos laips-nis pagal Gleason buvo 6 ir maţiau, reikšmingas sumaţėjimas, tačiau šioje grupėje buvo reikšmingai daugiau nustatyta blogesnės diferenciacijos (Glea-son 7–10) prostatos vėţių, lyginant su placebo grupe (atitinkamai – 37,0 palyginti su 22,2 proc., p0,001). Šis faktas galimai įtakojo tai, kad 5ARI vartojimas profilaktikos tikslais iki šiol vertinamas gana atsargiai.
Manoma, kad finasteridas reikšmingai didina PSA ir digitalinio rektalinio tyrimo jautrumą nustatant blogos diferenciacijos prostatos vėţį ir nustatant prostatos vėţį bendrai [103, 159, 162]. Šis fenomenas aiškinamas tuo, kad finasteridas galimai maţiau sumaţina blogesnės diferenciacijos vėţių PSA lygį, kuris padauginamas iš 2 arba 2,3 (koreguotas PSA), o tai lemia didesnį aukštesnio nei 4 ng/ml PSA lygio atvejų skaičių ir dėl to blogesnės diferenciacijos vėţio grupėje daţniau buvo atliekamos prostatos biopsijos. Kiti autoriai teigia, kad gydymo metu maţėjant prostatos tūriui, finasterido grupėje biopsijos metu būna lengviau nustatyti blogesnės diferenciacijos navikus [29, 103]. Maţėjant prostatos tūriui didėja digitalinio rektalino tyrimo jautrumas, dėl to daţniau nusprendţiama atikti prostatos biopsijas
[90]. Taip pat manoma, kad skiriant 5ARI, PSA tyrimo jautrumas padidėja nustatant didesnio Gleason skaičiaus navikus. PSA sumaţėjimo nebuvimo ar PSA padidėjimo nuo ţemiausio taško atvejais šio tyrimo reikšmė, įtariant prostatos vėţį dar padidėja [159].
Kitas mechanizmas, kuriuo aiškinami šios studijos rezultatai, yra tai, kad finasteridas maţiau maţina blogos diferenciacijos vėţio tūrį (ir PSA) nei maţo piktybiškumo prostatos vėţio atveju. Šie teiginiai remiasi studijų duo-menimis [155, 156, 163], kurie teigia, kad 1 ir 2 tipo 5AR ekspresija blogos diferenciacijos lokalaus prostatos vėţio ląstelėse buvo padidėjusi lyginant su maţo piktybiškumo prostatos navikais.
Lucia ir bendraautoriai [102], pakartotinai įvertinę PCPT tyrimo bioptatų histologinius parametrus, nustatė, kad vidutinis teigiamų biopsinių stulpelių skaičius, nustatant Gleason ≤6 prostatos vėţį, finasterido grupėje buvo 1,4, placebo – 1,55 (p=0,024). Vidutiniškai teigiamų biopsinių stulpelių su Gleason 7 PV finasterido ir placebo grupėse buvo atitinkamai – 31,2 ir 36,7 proc. (p=0,009). Gleason ≥8 PV nustatytų abiejose prostatos skiltyse fina-sterido ir placebo grupėse buvo 28,6 ir 44,6 proc. (p=0,047). Remiantis šiais duomenimis galima teigti, kad pacientams, vartojusiems finasteridą, prosta-tos vėţys buvo maţesnio tūrio, maţesnio agresyvumo nei placebo grupės pacientams.
1.9. Dutasterido vartojimas prostatos vėţio prevencijai
Įvertinus tai, kad PV atveju padidėja 1 tipo 5-alfa reduktazės receptorių ekspresija, dutasterido skyrimas prevencijos ir (ar) gydymo tikslais lemia dar didesnį dėmesį šiai problemai. Dėl dutasterido poveikio į abu 5AR tipus (5AR1 ir 5AR2), jis pasiţymi didesniu plazmos dihidrotestotosterono koncentraciją maţinančiu poveikiu nei finasteridas (90 proc. palyginti su 70 proc.) [5, 27, 28]. Dutasteridas labiau nei finasteridas, maţina ir intraprosta-tinio dihidrotestosterono koncentraciją (97 proc. palyginti su 68–86 proc.) [8, 155]. ALPIN, lokalizuoto, atsinaujinusio prostatos vėţio atvejais ar pro-statos vėţio metastazėse 5AR1 proteinų, fermentų aktyvumo, mRNR reikš-mės didesnės lyginant su GPH. Lokalios karcinomos atveju 5AR2 proteinų, fermentų aktyvumo, mRNR reikšmės, lyginant su GPH, maţesnės [114, 155-157]. Visi šie rezultatai leidţia tikėtis geresnio prevencinio ir (ar) duta-sterido gydomojo poveikio nei finaduta-sterido.
Vartojant dutasteridą prostatos tūris reikšmingai sumaţėja po 1 mėn., o per dvejus metus šis sumaţėjimas siekia – 25 proc. [37, 114]. PSA koncent-raciją dutasteridas sumaţina po 3 mėn. apie 40 proc., po 6, 12, 24 mėn. – 50 proc. [37, 114].
Pacientams, kuriems buvo nustatytas lokalus prostatos vėţys ir kuriems buvo 5–10 sav. skirta dutasterido prieš operaciją, pooperacinėje histologi-nėje medţiagoje nustatytas maţesnis prostatos vėţio tūris lyginant su placebo grupe, o prostatos vėţio diferianciacija (Gleason skaičius) nesiskyrė [70].
Retrospektyviojoje analizėje 3 studijų, kuriose 4325 pacientai (PSA nuo 1,5 iki 10 ng/ml) dėl gerybinės prostatos hiperplazijos dvejiems metams buvo randomizuoti į gydymo dutasteridu 0,5 mg per dieną arba placebo grupes nustatyta, kad prostatos vėţio daţnis buvo reikšmingai maţesnis dutasterido grupėje po 24 mėnesių (1,1 palyginti su 1,9 proc., p=0,025) ir 27 mėnesių (1,2 palyginti su 2,5 proc., p=0,002). Prostatos vėţių, kurių Gleason skaičius 7 ir daugiau, dutasterido ir placebo grupėse reikšmingai nesiskyrė (30 palyginti su 41 proc.). Kaplano-Mejerio kreivės analizė pa-rodė, kad prostatos vėţio nustatymo daţnis šiose grupėse reikšmingai nesi-skyrė iki 15 mėn. [10]. Autoriai teigia, kad panaši prostatos vėţio nustatymo tendencija buvo stebima ir PCPT tyrime, kur prostatos vėţio nustatymo daţnis placebo ir 5ARI grupėse pradėjo skirtis tik po 12 mėnesių [10].
Šie rezultatai paskatino atlikti ketverių metų trukmės randomizuotą, pla-cebo kontroliuojamąjį REDUCE klinikinį tyrimą. Šiame tyrime dalyvavo vyrai, kuriems buvo padidėjusi prostatos vėţio rizika. Ši rizika apibrėţta buvusios neigiamos prostatos biopsijos, ir PSA ≥2,5 ng/ml pacientams, kurių amţius 50–59 m. arba PSA ≥3,0 ng/ml – 60–75 m. amţiaus pacientams. Pagrindiniai neįtraukimo į studiją kriterijai buvo daugiau nei viena buvusi prostatos biopsija, aukšto laipsnio intraepitelinė neoplazija ir (ar) atipinė smulkiaacininė proliferacija (ASAP), prostatos tūris daugiau kaip 80 ml [5, 6]. 2009 m. publikuoti Europos tyrėjų grupės rezultatų duomenys [56] parodė 24,6 proc. (p0,0001, 95 proc. PI 15,3–32,9) prostatos vėţio rizikos sumaţėjimą dutasterido grupėje (1.9.1 pav.).
PV – prostatos vėţys, RRS – reliatyvios rizikos sumaţėjimas.
1.9.1 pav. Europos tyrėjų grupės REDUCE tyrimo rezultatai [56]
Prostatos vėţio rizikos sumaţėjimas buvo panašus tiriamosiose grupėse 1–2 ir 3–4 tyrimo metais (24,9 ir 24 proc.). Dutasterido grupėje, lyginant su placebo, nustatyta maţiau blogos diferenciacijos (Gleason skaičius 7–10) prostatos vėţių (7 palyginti su 7,5 proc.). Vyrai, vartoję dutasteridą, turėjo 34 proc. maţesnę izoliuotos ALPIN (be prostatos vėţio arba ASAP) riziką (3,5 palyginti su 5,4 proc., p=0,0053). Dėl nepageidaujamų įvykių, susijusių su vaistu, abiejose grupėse dalyvavimą nutraukė nedidelė dalis pacientų (dutasterido ir placebo grupėse atitinkamai – 4 ir 2 proc.).
1.10. 5-alfa reduktazės inhibitorių poveikis aukšto laipsnio prostatos intraepitelinei neoplazijai
ALPIN, kaip ir lokaliam prostatos vėţiui, lyginant su gerybine prostatos hiperplazija, būdingas 1 tipo 5AR ekspresijos padidėjimas, o 2 tipo 5AR – sumaţėjimas [155, 155–157]. Remiantis šiais duomenimis galima teigti, kad 5ARI skyrimas gydymui ar profilaktikai pacientams, kuriems nustatyta ALPIN, tikslingas. Skiriant dutasteridą, t.y veikiant į 1 ir 2 tipo 5-alfa re-duktazę, būtų galima tikėtis geresnio poveikio nei skiriant finasteridą ir vei-kiant tik į 5-alfa reduktazės 2 tipą.
PCPT studijos duomenų antrinė analizė parodė, kad finasteridas, lyginant su placebo, sumaţina izoliuotos arba esančios kartu su prostatos vėţiu ALPIN daţnį (atitinkamai – 6,0 palyginti su 7,1 proc. RR 0,85, 95 proc. PI
0,73–0,99; p=0,04 ir 3,2 palyginti su 4,6 proc. RR 0,69, 95proc. PI 0,56– 0,85; p=0,0004). Finasteridas lyginant su placebo sumaţina bendrą ALPIN daţnį 21 proc. (11,7 palyginti su 9,2 proc. RR 0,79, 95 proc. PI 0,70–0,89; p<0,001) [161]. Sumaţėjusi ALPIN rizika šioje studijoje buvo panaši į prostatos vėţio rizikos sumaţėjimą (24,8 proc.). Tai leistų manyti, kad fina-steridas, maţindamas ALPIN riziką, veikia prevenciškai prieš prostatos vėţį ir paremtų laipsnišką prostatos karcinogenezės teoriją [161]. Kitas mecha-nizmas, kuriuo finasteridas gali veikti prevenciškai – ALPIN ir prostatos vėţio ląstelių finasterido sukelta apoptozė [161].
REDUCE tyrime vyrai, vartoję dutasteridą, turėjo 34 proc. maţesnę izo-liuotos ALPIN (be prostatos vėţio ar ASAP) riziką (3,5 palyginti su 5,4 proc., p=0,0053) [56].
1.11. Perspėjimai skiriant 5-alfa reduktazės inhibitorius
Įvertinus PCPT klinikinio tyrimo duomenis, kad finasterido skyrimo at-veju 27 proc. padidėja nustatomo aukštesnio Gleason skaičiaus prostatos vėţio rizika, nereiktų pamiršti, kad skiriant 5ARI chemoprevencijai šių prie-paratų būtų skiriama ir kliniškai sveikiems pacientams, pacientams neturin-tiems šeiminės prostatos vėţio anamnezės, pacientams neturinneturin-tiems GPH simptomų ir turintiems maţą PSA kiekį.
5ARI pasiţymi nepageidaujamais šalutiniais reiškiniais (impotencija, sumaţėjęs libido, ejekuliacijos sutrikimai, ginekomastija). Pateikiama do-menų, kad pacientų, nutraukusių studiją dėl šalutinių reiškinių susijusių su seksualine funkcija, buvo maţiau nei 1 proc. [36].
Taip pat yra duomenų, kad pacientų, kuriems nustatomas Gleason 7–10 prostatos vėţys, intraprostatinio dihidrotestosterono koncentracija būna maţesnė nei Gleason ≤6 atveju, o dihidrotestosterono koncentracija serume nesiskiria [114]. Manoma, kad agresyvaus prostatos vėţio atveju maţos dihidrotestosterono dozės kartais gali išprovokuoti androgenų receptorių ekspresiją ir stimuliuoti prostatos vėţio progresiją [119].
1.12. Apibendrinimas
1. Adrenoreceptorių stimuliacija androgenais turi didelę įtaką nor-maliam ir pakitusiam prostatos ląstelių gyvenimo ciklui.
2. Normalus ir patologinis prostatos ląstelių gyvenimo ciklas priklau-so nuo pagrindinio androgeno – intraceliulinio dihidrotestosterono, kurio sintezė yra katalizuojama 1 ir 2 tipo 5-alfa reduktazės izoen-zimų.
3. 5AR inhibicija lemia intraląstelinio dihidrotestosterono koncentra-cijos sumaţėjimą, o tai sąlygoja prevencinį poveikį prostatos vėţio vystymuisi bei ligos progresijai, esant diagnozuotam prostatos vėţiui.
4. Abiejų tipų 5AR blokavimas pasiţymi didesniu supresiniu poveikiu dihidrotestosterono koncentracijai.
5. 5AR izofermentų ekspresijų skirtumai gali būti svarbūs tiriant skir-tingų 5ARI gydomąjį ar prostatos vėţio prevencinį poveikį.
6. PV vystymasis yra susijęs su abiejų 5AR izofermentų, ypač su 1 ti-po 5AR ekspresijos padidėjimu.
7. 5ARI gali sulėtinti prostatos vėţio progresiją, net sukelti regresiją, esant ankstyvosioms stadijoms.
8. 1 tipo 5AR koncentracija yra aukštesnė prostatos vėţinėse ląstelėse nei GPH atveju.
9. Lyginant su gerybine prostatos hiperplazija, 1 tipo 5AR padidėji-mas ir 2 tipo 5AR sumaţėjipadidėji-mas, taip pat kaip lokaliam prostatos vė-ţiui, būdingas ALPIN.
10. 1 ir 2 tipo 5-alfa reduktazės ekspresija blogos diferenciacijos loka-laus prostatos vėţio ląstelėse padidėjusi lyginant su maţo pikty-biškumo prostatos vėţiu. Remiantis šiais duomenimis galima teigti, kad gydymui ar profilaktikai dutasterido skyrimas t.y dvigubas veikimas į 1 ir 2 tipo 5-alfa reduktazes galėtų būti efektyvesnis nei veikimas tik į 5-alfa reduktazės 2 tipą.
11. Vartojant dutasteridą prostatos tūris reikšmingai sumaţėja po 1 mėn., o per dvejus metus prostatos tūris sumaţėja 25 proc.
12. PSA koncentraciją dutasteridas sumaţina po 3 mėn. apie 40 proc., po 6, 12, 24 mėn. – 50 proc.
13. PV nustatymo daţnis placebo ir 5ARI grupėse pradeda skirtis tik po 12–15 mėn.
14. Nors duomenų apie natūralią ALPIN eigą, jos progresavimą į vėţį trūksta, tačiau aišku, kad pacientai, turintys ALPIN, priklauso dide-lės rizikos prostatos vėţio grupei ir šie pacientai yra tinkami kandi-datai chemoprevencijai
15. Vyrauja nuomonė, kad, nustačius ALPIN, pakartotinių biopsijų tak-tika yra teisinga ir efektyvi diagnozuojant ALPIN progresiją į vėţį. Tačiau išlieka neaišku, kaip daţnai ir kiek kartų kartoti prostatos biopsijas, kokias biopsijų schemas (išplėstines ar sekstantines) nau-doti.
2. DARBO METODIKA
Randomizuotas perspektyvusis klinikinis tyrimas atliktas Kauno medicinos universiteto Urologijos klinikoje 2007–2010 m. Mokslinis darbas etiniais, medicininiais, juridiniais aspektais apsvarstytas Kauno regioninio biome-dicininių tyrimų Etikos komiteto posėdyje 2007.04.03 d. ir gautas leidimas atlikti biomedicinį tyrimą (protokolo Nr. BE-2-27). Tyrimas 2008.10.27 d. uţregistruotas www.ClinicalTrials.gov klinikinių tyrimų registracijos sistemoje.
2.1. Tyrimo objektas
Pacientams, kurie 2007–2010 m. lankėsi Kauno medicinos universiteto klinikų Konsultacinėje poliklinikoje urologo konsultacijos ir kuriems atlik-tose biopsijose rasta ALPIN, buvo siūlyta dalyvauti tyrime. Pacientai per-skaitė informuoto asmens sutikimo formą (1 priedas), susipaţino su kliniki-niu tyrimu ir galimybėmis jame dalyvauti. 169 pacientai, pasirašę informuo-to asmens sutikimo formą ir atitinkantys įtraukimo kriterijus, buvo įtraukti į klinikinį tyrimą. 152 pacientų, kuriems po 6 mėn. buvo atliktos pirmosios pakartotinės prostatos biopsijos, duomenys buvo naudoti rezultatų analizei.
2.1.1. Įtraukimo į tyrimą kriterijai Į tyrimą įtraukti pacientai, kuriems:
1. Prostatos biopsijoje nustatyta prostatos aukšto laipsnio intraepite-linė neoplazija.
2. Vyrai, kurių amţius – nuo 40 iki 80 metų. 3. Pasirašyta informuoto asmens sutikimo forma. 2.1.2. Neįtraukimo į tyrimą kriterijai
Į tyrimą neįtraukti pacientai, kuriems:
1. Prostatos specifinio antigeno koncentracija daugiau 20 ng/ml. 2. Taikyta hormonų terapija.
3. Taikyta spindulinė terapija maţajame dubenyje.
4. Anksčiau taikytas gydymas 5-alfa reduktazės inhibitoriais.
5. Paciento būklės, gretutinės ligos, dėl kurių, tyrėjo nuomone, pa-cientui negalima dalyvauti klinikiniame tyrime.
2.1.3. Tyrimo schema
2.1.3.1 pav. Klinikinio randomizuoto tyrimo schema
2.2. Darbo metodika
Pacientai, pasirašę informuoto sutikimo formą, atitinkantys įtraukimo kri-terijus ir neturintys atmetimo kriterijų, pirmojo vizito metu atsitiktinės at-rankos būdu buvo suskirstyti į dvi grupes:
1. Poveikio grupę – pacientams skiriama dutasterido 0,5 mg 1 kartą per parą;
2. Kontrolinę.
Vizitų metu tiek poveikio, tiek kontrolinės grupių pacientams buvo atlie-kami studijos protokole (2 ir 3 priedai) numatyti tyrimai ir procedūros, kol baigsis 2 m. tiriamasis laikotarpis arba kol bus diagnozuotas prostatos vė-ţys. Pacientams, turintiems ryškių šlapinimosi sutrikimų, sukeltų prostatos gerybinės hiperplazijos, galėjo būti paskirta tamsulosino 0,4 mg 1 kartą per parą.
2.2.1. Nusiskundimų vertinimas
Paciento šlapinimosi simptomai, sukelti gerybinės prostatos hiperplazi-jos, vertinti pagal uţpildytą Tarptautinę prostatos simptomų skalę. Tarptau-tinės prostatos simptomų skalės (TPSS) 1, 3, 5, 6 klausimai atspindėjo ob-strukcinius, 2, 4, 7 klausimai – iritacinius simptomus. Prie TPSS esančiu Gyvenimo kokybės klausimynu vertinta (vertinimas balais nuo 0 – puikiai iki 6 – labai blogai) paciento gyvenimo kokybė (4 priedas).
Erektilinės disfunkcijos sutrikimams ar jų pokyčiui vertinti naudotas Tarptautinis erekcijos funkcijos rodiklis (angl. International Index of
Erecti-le Function – IIEF-5) [135]. Erekcijos sutrikimai vertinti taip: sunkūs – nuo
6 iki 10; vidutinio sunkumo – nuo 11 iki 16; lengvi – nuo 17 iki 25; erekcija nesutrikusi – nuo 26 iki 30 balų (5 priedas).
2.2.2. Laisvojo ir bendrojo prostatos specifinio antigeno tyrimas Iki PSA tyrimo atlikimo pacientai negalėjo turėti invazinių ţarnyno pro-cedūrų, digitalinio rektalinio prostatos tyrimo, nebuvo cistoskopuoti. Tirtas laisvasis ir bendrasis prostatos specifinis antigenas kraujo serume. Tyrimui naudota Immulite 2000 PSA analizės sistema (DPC, JAV) ir reagentai. Įver-tinant literatūros duomenis, kad po 6, 12 ir 24 mėn. dutasterido vartojimo PSA koncentracija sumaţėja 50 proc. [37, 114], poveikio grupės bendrojo ir laisvojo PSA kiekis buvo dauginamas iš 2. Tyrime vertinti išvestiniai, pro-statos tūriu besiremiantys, PSA rodikliai: PSA tankis (PSA ir propro-statos tūrio santykis), tranzitorinės zonos PSA tankis (PSA ir prostatos tranzitorinės zo-nos tūrio santykis).
2.2.3. Digitalinis rektalinis tyrimas
Digitalinis rektalinis tyrimas (prostatos apčiuopa) atliktas pacientui gulin-čiam ant dešiniojo šono. Remiantis digitalinio rektalinio prostatos tyrimo duomenimis, vertinta, ar prostata patologiškai pakitusi, ar normali. Digita-linis rektaDigita-linis tyrimas iki biopsijos vertintas kaip „patologinis“, jei čiuo-piant buvo rasta pokyčių – prostata kieta, standesnė, nelygi, čiuopiami stan-dūs ar kieti mazgai, ar prostatos skilčių asimetrija. Digitalinį rektalinį tyrimą atliko vienas tyrėjas (turintis urologo licenciją).
2.2.4. Šlapimo tėkmės vertinimas
Šlapimo tėkmės tūrinis greitis (urofloumetrija) matuotas UROCAP-IITM
aparatu (Laborie Medical, JAV). Urofloumetriją pacientas atlikto stovėda-mas, esant normaliam norui šlapintis. Vertintas maksimalus (Qmax) šlapimo tėkmės tūrinis greitis (ml/s), kai surinkto šlapimo tūris buvo didesnis nei 100 ml.
2.2.5. Liekamojo šlapimo tūrio vertinimas
Liekamojo šlapimo tūris matuotas echoskopo pagalba su 3,5 MHz trans-abdominaliniu davikliu (aparatas Toshiba Nemio XG Premium (Model: SSA-580A)). Liekamojo šlapimo tūris skaičiuotas pagal formulę: 0,52 x plotis x aukštis x ilgis [136]. Liekamojo šlapimo tūris matuotas per priekinę pilvo sieną išmatuojant šlapimo pūslės plotį, aukštį ir ilgį po urofloumetrijos
