LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
Medicinos studijų programos VI kurso studentė Ieva RUTKAUSKAITĖ
PERSIRGTO SEPSIO ĮTAKA PAKARTOTINIAMS PACIENTŲ
APSILANKYMAMS SKUBIOS PAGALBOS SKYRIUJE
Baigiamasis magistro darbas
Mokslinis vadovas: doc. dr. Kęstutis Stašaitis Konsultantas: dokt. Artūras Kačiulis
Kaunas 2020
2
TURINYS
1. SANTRAUKA...3 2. SUMMARY...4 3. PADĖKA...5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS...55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5
6. SANTRUMPOS...6
7. SĄVOKOS...7
8. ĮVADAS...8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...9
10. LITERATŪROS PAIEŠKOS METODIKA IR ATRANKOS KRITERIJAI...10
11. LITERATŪROS APŽVALGA...11
11.1. Sepsis...11
11.2. Sepsio epidemiologija...12
11.3. Sepsio išeitys/prognozė...13
11.4. Dažniausios sepsį persirgusių pacientų pakartotinio kreipimosi į gydymo įstaigas priežastys.14 11.4.1. Pulmoninės priežastys...15
11.4.2. Kardiologinės priežastys...15
11.4.3. Hepatinės priežastys...17
11.4.4. Nefrologinės priežastys...17
11.4.5. Kraujotakos sistemos priežastys...18
11.4.6. Neurologinės ir skeleto-raumenų priežastys...18
11.5. Sepsio sąlygota imunosupresija...19
12. IŠVADOS...22
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorė: Ieva Rutkauskaitė.
Persirgto sepsio įtaka pakartotiniams pacientų apsilankymams Skubios pagalbos skyriuje, magistro baigiamasis darbas (medicina).
Tikslas: Apžvelgti sepsiu persirgusių pacientų pakartotinio kreipimosi į Skubios pagalbos skyrius priežastis ir jų dažnį, parengiant sisteminę literatūros apžvalgą.
Uždaviniai: Išanalizuoti naujausią mokslinę literatūrą ir apžvelgti dažniausias žinomas sepsį išgyvenusių pacientų pakartotino kreipimosi į ligoninių skubios pagalbos skyrius priežastis bei jų išsivystymo mechanizmus sepsio patologijos kontekste, aptarti sepsio sąlygojamą ilgalaikę imunosupresiją, kaip galimą papildomą pakartotino kreipimosi į gydymo įstaigas veiksnį.
Metodai: Mokslinės literatūros apžvalgai buvo atrinkti straipsniai iš PubMed ir LSMU Aleph duomenų bazių, kurie buvo publikuoti nuo 2010 m. sausio mėnesio iki 2020 metų balandžio mėnesio. Literatūros šaltinių buvo ieškoma pagal raktinius žodžius: ,,sepsis“ AND ,,mortality“ OR ,,complications“ OR ,,long-term complications“ OR ,,immunosupression“ OR ,,etiology“ OR ,,epidemiology“ OR ,,SOFA“ OR ,,rehospitalisation“ OR readmission rates“ OR ,,hospital mortality“. Skaityti straipsniai, kuriuose buvo atlikti retrospektyviniai tyrimai, literatūros apžvalgos ar straipsniai apie sepsiu sergančius, persirgusius ir dar kartą hospitalizuotus pacientus. Papildomai nagrinėti straipsniai atitinkantys magistrinio darbo temą, įrašyti literatūros sąrašuose, publikuoti nuo 2001 metų. Moksliniam darbui buvo ieškomi straipsniai, kurie nagrinėja sepsio etiologiją, diagnostikos būdus, išeitis ir prognozes, komplikacijas ir rehospitalizacijos priežastis, patogenezę.
Išvados: Apžvelgus naujausią mokslinę literatūrą bei sergamumo ir mirtingumo rodiklius, sepsis išlieka kaip viena dažniausių mirtį sąlygojančių ligų, kurios statistiniai ir epidemiologiniai sergamumo rodikliai tendencingai didėja. Sepsį išgyvenusių pacientų gyvenimo kokybė ženkliai nukenčia dėl sepsio sąlygotų komplikacijų bei liekamųjų reiškinių, tampančių įvairių lėtinių susirgimų, negalios ar nuolatinės slaugos poreikio priežastimi. Pagrindinė sepsį išgyvenusių pacientų pakartotinio kreipimosi į skubios pagalbos skyrius priežastis yra dažnos sepsio komplikacijos, kurios gali apimti daugelį organų sistemų. Dažniausios pakartotinio apsilankymo priežastys daugelio autorių duomenimis yra ūmus kvėpavimo distreso sindromas ir kardiovaskulinės sistemos nepakankamumas. Persirgtas sepsis išbalansuoja imuninį atsaką, dėl ko uždegiminės ląstelės nesugeba apdoroti antigenų, kaupiasi imunosupresiniai mediatoriai ir organizmas ilgainiui pereina į lėtinės imunosupresijos būseną, sąlygojančią imlumą pakartotinėms infekcijoms bei kitiems susirgimams.
4
2. SUMMARY
Author: Ieva Rutkauskaitė
The Impact of Previous Sepsis on Recurring Emergency Room Visits in the Future. Aim: To determine reasons and frequency of recurring Emergency Room visits in patients who have had previous sepsis by preparing systemic literature review.
Tasks: To analyze the most recent scientific literature and review the most common reasons with their mechanisms in sepsis pathology of recurring Emergency Room visits in patients who have had previous sepsis. To determine an impact of sepsis on long-term immunosuppression as a reason of recurring Emergency Room visits.
Methods: Articles for the review of scientific literature were selected from PubMed and Lithuanian University of Health Sciences Aleph databases. The selected articles were published from January, 2010 to April, 2020. The research was made using the following keywords: ,,sepsis“ AND ,,mortality“ OR ,,complications“ OR ,,long-term complications“ OR ,,immunosuppression“ OR ,,etiology“ OR ,,epidemiology“ OR ,,SOFA“ OR ,,rehospitalisation“ OR ,,readmission rates“ OR ,,hospital mortality“ Retrospective studies, literature reviews and articles about hospitalized patients with sepsis and recurring sepsis were analyzed. Additionally, articles found in sources of works mentioned above which corresponded to the topic of this paper and were published in 2001 or later were reviewed. Various sources that have written about sepsis etiology, diagnostic methods, outcomes, prognosis, complications, pathogenesis and reasons of rehospitalisation were analyzed in the writing process of this work.
Conclusions: According to the most recent scientific literature, as well as morbidity and mortality rates sepsis remains one of the most common deadly illnesses with its constantly growing statistical and epidemiological indicators. Life quality of recovered patients significantly decreases due to complications that can develop into chronic illnesses, disability or a need for constant nursing care. The reason of recurring hospitalizations is frequent complications that can affect numerous organ systems. According to many authors the most common causes of recurring visits are acute respiratory distress syndrome and insufficiency of cardiovascular system. Immune response is disbalanced during sepsis with inflammatory cells being unable to properly process antigens which lead to accumulation of immunosuppressive mediators and chronic immunosuppression in the organism, which causes tendency for recurring infections and other illnesses.
5
3. PADĖKA
Dėkoju savo darbo vadovui doc. dr. K. Stašaičiui ir konsultantui dokt. A. Kačiuliui už skirtą laiką ir patarimus.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Rašant šį darbą interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą rengti šį darbą išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo Nr.: BEC-MF-326. Leidimo išdavimo data: 2020-04-24.
6
6. SANTRUMPOS
AKS – arterinis kraujo spaudimas;
ARDS – angl. acute respiratory distress syndrome ; AST – asparaginė aminotransferazė;
CDC – angl. The Center for Disease Control and Prevention – Ligų kontrolės ir prevencijos centras; CIP – angl.Critical illness polyneuropathy – kritinių būklių polineuropatija;
CPAP – angl. Continuos positive airway pressure – pastovus teigiamas slėgis kvėpavimo takuose; DIK –- diseminuota intravazalinė koaguliacija;
DNR – deoksiribonukleorūgštis; DPV – dirbtinė plaučių ventiliacija; EMG – elektromiografija;
FiO2 – deguonies frakcija įpūtime; IL – interleukinas;
ITS – Intensyviosios terapijos skyrius; JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos; KBPN – kritinių būklių polineuropatija;
PaO2 – parcialinis deguonies slėgis arteriniame kraujyje; proc. – procentai;
SOFA – angl. Sequential Organ Failure Assessment – nuoseklaus organų nepakankamumo vertinimo skalė.;
TGF – angl.Transforming growth factor – transformuojantis augimo faktorius; TNF – angl. Tumor necrosis factor – tumoro nekrozės faktorius;
ŪIP – ūmus inkstų pažeidimas;
ŪRDS – ūminis respiracinio distreso sindromas; VAS – vidurinis arterinis kraujo spaudimas.
7
7. SĄVOKOS
Apoptozė – tai genetiškai užprogramuota, reguliuojama ląstelių ir jos komponentų žūtis degradacijos būdu ir tolesnė jų fagocitozė makrofagais.
Delyras – ūminis praeinantis są monės ir kognityvinių (pažinimo) funkcijų sutrikimas. Koagulopatija – kraujo krešėjimo sutrikimas.
Miopatija – raumenų liga, kurios metu yra sutrikusi raumenų skaidulų veikla, sąlygojanti raumenų silpnumą.
Polineuropatija – tai daugelio periferinių nervų pakenkimas, pasireiškiantis raumenų paralyžiais, jutimo ir audinių mitybos sutrikimais dėl sutrikusios vegetacinės inervacijos.
Sepsis – tai sutrikusio organizmo atsako į infekciją sukelti gyvybei pavojingi organų funkcijų sutrikimai.
Sepsinis šokas – sepsio sukelti kraujotakos, ląsteliniai ir metaboliniai sutrikimai, kai reikalinga vazopresorių infuzija pasiekti vidurinį arterinį kraujo spaudimą ≥ 65 mmHg ir laktatas kraujyje > 2 mmol/l.
8
8. ĮVADAS
Sepsis – tai sutrikusio organizmo atsako į infekciją sukelti gyvybei pavojingi organų funkcijų sutrikimai. Ši liga yra įvardijama kaip viena dažniausių būklių, pasitaikančių Intensyviosios terapijos skyriuose, bei sąlygojanti didelį pacientų mirtingumą. Kita, nemažiau svarbi sepsio keliama visuomenės sveikatos problema yra jo liekamieji reiškiniai. Sepsis neretai komplikuojasi įvairių organų nepakankamumu. Viena iš dažniausiai persirgus sepsiu atsirandančių būklių yra ūminis respiracinis distreso sindromas bei miokardo pažaidos. Tokios komplikacijos ne tik prailginą hospitalizavimo trukmę, bet ir apsunkina ligonio būklę, gali tapti jo mirties, negalios ar nuolatinio slaugos poreikio priežastimi.
Sunku nuspėti kokias organų sistemas sepsis pažeis pirmiausiai, tačiau žinoma, jog tam įtakos turi žmonių imuninė sistema. Sergant sepsiu pacientai susiduria su imunosupresija, dėl kurios organizmas tampa nepajėgus kovoti prieš mikroorganizmus. Tai savo ruožtu taip pat gali sąlygoti pakartotinį pacientų apsilankymą skubios pagalbos skyriuose dėl reinfekcijos, naujos infekcijos ar neinfekcinių imunosupresinėms būklėms būdingų susirgimų. Šiuo baigiamuoju magistro darbu siekiama remiantis mokslinės literatūros šaltiniais išanalizuoti dažniausias sepsio sąlygojamas pakartotinių vizitų į ligoninių skubios pagalbos skyrius priežastis bei jų išsivystymo mechanizmus.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Apžvelgti sepsiu persirgusių pacientų pakartotinio kreipimosi į skubios pagalbos skyrius priežastis ir jų dažnį, parengiant sisteminę literatūros analizę.
Darbo tikslui pasiekti buvo iškelti šie uždaviniai:
1. Išanalizuoti naujausią mokslinę literatūrą ir apžvelgti dažniausias žinomas sepsį išgyvenusių pacientų pakartotino kreipimosi į ligoninių skubios pagalbos skyrius priežastis bei jų išsivystymo mechanizmus sepsio patologijos kontekste.
2. Išanalizuoti ir aptarti sepsio sąlygojamą ilgalaikę imunosupresiją, kaip galimą papildomą pakartotino kreipimosi į gydymo įstaigas veiksnį.
10
10. LITERATŪROS PAIEŠKOS METODIKA IR ATRANKOS
KRITERIJAI
Literatūros atranka
Mokslinės literatūros apžvalgai buvo atrinkti straipsniai iš PubMed ir LSMU Aleph duomenų bazių, kurie buvo publikuoti nuo 2010 m. sausio mėnesio iki 2020 metų balandžio mėnesio. Skaityti straipsniai, kuriuose buvo atlikti retrospektyviniai tyrimai, literatūros apžvalgos, ar straipsniai apie sepsiu sergančius, persirgusius ir dar kartą hospitalizuotus pacientus. Papildomai nagrinėti straipsniai atitinkantys magistrinio darbo temą, įrašyti literatūros sąrašuose, publikuoti nuo 2001 metų. Analizei nebuvo nagrinėjami straipsniai, kuriuose analizuojamas sepsio gydymas, sepsio ar septinio šoko prevencija.
Moksliniam darbui buvo ieškomi straipsnių, kurie nagrinėja sepsio etiologiją, diagnostikos būdus, išeitis ir prognozę, komplikacijas ir rehospitalizacijos priežastis bei patogenezę.
Literatūros paieška
Straipsniai atrinkti naudojantis PubMed ir LSMU Aleph duomenų bazėmis.
PubMed paieškoje buvo ieškoma mokslinės literatūros pagal raktinius žodžius ,,sepsis“ AND ,,mortality“ OR ,,complications“ OR ,,longterm complications“ OR ,,immunosupression“ OR ,,etiology“ OR ,,epidemiology“ OR ,,SOFA“ OR ,,rehospitalisation“ OR readmission rates“ OR ,,hospital mortality“. Iš viso rasta 24 520 straipsnių. Pasirinkus papildomus paieškos kriterijus: straipsniai tik anglų kalba, publikuoti nuo 2010 iki 2020 metų, paieškos kriterijus atitiko 14 458 straipsniai.
LSMU Aleph duomenų bazėje literatūros šaltinių ieškota renkantis raktinius žodžius ,,sepsis“ IR ,,diagnostika“ ARBA ,,sepsis“, taip pat parenkant kriterijus: ,,lietuvių kalba“, ,,publikacijos metai 2010 – 2020“. Tokiu būdu rasti 129 literatūros šaltiniai.
11
11. LITERATŪROS APŽVALGA
11.1. Sepsis
Sepsis – žalingas sisteminis šeimininko atsakas į infekciją, sukeliantis visų organų sistemų pažeidimą [1]. Ši būklė gali būti nenuspėjamos eigos, jos simptomai panašūs į kitų ligų ir tai apsunkina laiku nustatyti tikslią diagnozę. Dažniausiai sepsį sukelia Gram teigiamos (Staphylococcus aureus ir Streptococcus pneumoniae ir kt.) ir Gram neigiamos (Escherichia coli, Klebsiella spp. ir Pseudomonas aeruginosa ir kt.) bakterijos [2]. Retesniais atvejais sepsis gali būti sukeltas virusų, grybelių ar pirmuonių [3]. Sepsiui būdingi požymiai gali būti pastebėti bet kuria infekcija susirgusiems pacientams, kurie kreipiasi pagalbos į sveikatos priežiūros įstaigas, taip pat sepsis gali būti įtartas apžiūrint dėl kitų diagnozių hospitalizuotus pacientus ligoninėje, pacientus pirminės sveikatos priežiūros centre ar namuose [4].
Sepsis diagnozuojamas ne tik kliniškai, bet ir laboratoriniais tyrimais. Pirmiausiai kliniškai įtarti sepsį padeda qSOFA (angl. quick SOFA) kriterijai. Sepsio diagnozė yra tikėtina, kai infekcija sergantis pacientas surenka bent 2 kriterijus iš 3 galimų:
1. kvėpavimo dažnis > 22 k./min.; 2. pakitusi sąmonės būklė;
3. sistolinis AKS ≤ 100 mmHg [5].
Tačiau qSOFA kriterijų sepsio diagnozei patvirtinti nepakanka. Remiantis visuotinai pripažintu Trečiuoju tarptautiniu sepsio konsensusu (2016 m.), sepsio diagnozei pagrįsti būtina diagnozuota ar įtariama infekcija bei ūminiai organų funkcijų sutrikimai, atsiradę dėl infekcijos ir išreiškiami ≥ 2 nuoseklaus organų nepakankamumo vertinimo (SOFA) skalės (1 lentelė) balų pokyčiu lyginant su ankstesniu paciento vertinimu. Jei iki infekcijos pasireiškimo pacientui buvo lėtinis organų funkcijų sutrikimas, vertinami tik naujai atsiradę sutrikimai [5]. Dažniausiai ūmus organų funkcijos nepakankamumas atsiranda kvėpavimo ir kardiovaskulinėje sistemose, tačiau neretai inkstai, kepenys ir centrinė nervų sistema taip pat gali būti pažeidžiami sepsio, o jų disfunkcijai vertinti ir skirti vadinamieji SOFA kriterijai (1 lentelė) [4]. Jei nesant hipovolemijos infekciją lydi hipotenzija su vazopresoriaus infuzijos poreikiu siekiant palaikyti vidurinį arterinį kraujo spaudimą ≥65 mmHg, o kraujyje stebima hiperlaktatemija (laktatai > 2 mmol/l), ligoniui diagnozuojamas sepsinis šokas [5].
Pastebėta, kad sepsiu gali komplikuotis bet kuri infekcija, tačiau dažniausiai komplikaciją sukelia pneumonijos, pilvo ertmės organų, šlapimo takų, minkštųjų audinių ir žaizdų infekcijos [4]. Įtarus jų komplikavimąsi sepsiu ar sepsinį šoką, pirmiausia imami mikrobiologiniai kraujo pasėliai [6]. Tai turi būti atliekama prieš pradedant antibiotikoterapiją, tokiu būdu nustatant tikrąjį ligos sukėlėją.
12
1 lentelė. Nuolatinio organų funkcijų nepakankamumo įvertinimas (SOFA skalė) [4].
Organų funkcijų sutrikimo laipsnis
0 1 2 3 4 Kvėpavimas PaO2/FiO2 (mmHg) ≥ 400 300 - 399 200 - 299 100 - 199 DPV/CPAP < 100 DPV/CPAP Koaguliacij a Trombocitai (x109) ≥ 150 100 - 149 50 - 99 20 - 49 < 20 Kepenys Bilirubinas (µmol/l) < 20 20 - 32 33 - 101 102 - 204 > 204 Kraujotaka Hipotenzija vid. AKS ≥70 mmHg <70 mmHg vid. AKS Dopaminas ≤5* ar dobutaminas (bet kokia) Dopaminas >5 ar adrenalinas ≤0,1, ar noradrenalinas ≤0,1 Dopaminas >15 ar adrenalinas >0,1, ar noradrenalinas >0,1 Centrinė nervų sistema Glazgo komos skalė (balai) 15 13 - 14 10 - 12 6 - 9 < 6 Inkstai Kreatininas (µmol/l) ar diurezė (ml/para) < 110 110 - 170 171 - 299 300 - 440 ar < 500 > 440 ar < 200
*Adrenerginiai vaistai skirti, bent 1 val., dozavimas – µg/kg/min.
11.2. Sepsio epidemiologija
Sepsis yra viena dažniausių infekcinių ligų, sukelianti mirtį. Higienos Instituto duomenimis, Lietuvoje 2017 m. sergamumas sepsiu buvo 183 atvejai / 100 000 gyventojų, o 2018 m. išaugo iki 211 atvejo 100 000 gyventojų [7]. Tačiau tai nėra tiksli informacija ir surinktų duomenų apie sepsio sergamumą ir mirtingumą Lietuvoje vis dar trūksta. Taip pat nėra ir vieningo Europinio sepsio registro, todėl apie sepsio epidemiologiją ir jos mastą galima spręsti analizuojant atskirų šalių statistiką. Sepsio atvejų 2005 m. Švedijoje buvo 430/100 000 gyventojų [8], o 2015 m. sepsio sergamumas išaugo iki 780 atvejų 100 000 gyventojų [9]. Be to, ITS atlikti tyrimai parodė, jog 11,8 proc. Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje, 14,6 proc. Prancūzijoje ir 27,1 proc. Jungtinėje Karalystėje atvejų sudaro pacientai, turintys sepsio diagnozę [8]. Iš viso nuo 2003 m. iki 2007 m. Jungtinėse Amerikos Valstijose iš daugiau nei 161 milijono hospitalizuotų pacientų, sepsio diagnozė buvo nustatyta daugiau
13
nei 4 milijonams žmonių [10]. Pasaulio Sveikatos Organizacija nustatė, kad per metus visame pasaulyje diagnozuojama 30 milijonų sepsio atvejų [11]. Kasmet sepsio atvejų skaičius didėja 5-13 proc. [12].
Nors medicina sparčiai tobulėja, atsiranda vis greitesnių diagnostikos metodų, naujų gydymo technologijų, mirštamumas nuo sepsio vis dar didelis. Vokietijoje atliktais tyrimais buvo nustatyta, jog mirtingumas nuo sepsio vis didėja. 2013 metais Vokietijos ligoninėse 67 849 žmonės mirė nuo sepsio [13]. Nacionalinio sveikatos statistikos centro duomenimis, JAV mirtingumas nuo sepsio padidėjo 7-8 proc. per 8 metus, nuo 221/100 000 žmonių 2000 m. iki 377/100 000 žmonių 2008 m. [14].
11.3. Sepsio išeitys/prognozė
Sepsis yra viena mirtingiausių šiuo metu pasaulyje žinomų ligų. Ši sunkiausia ūminės infekcijos forma, gali sukelti daugelio organų nepakankamumą ir baigtis mirtimi 30-50 proc. atvejų [2]. Sepsis yra antroje vietoje pagal mirtingumą Jungtinėje Karalystėje, kur per metus miršta nuo 36 000 iki 64 000 žmonių [15]. 2016 m. atliktas Fleischmann ir bendradarbių tyrimas parodė, jog sepsis ir mirtis nuo sepsio Vokietijoje yra žymiai dažnesni nei manyta anksčiau ir jų vis daugėja. Nuo 2007 m. iki 2013 m. rinkti duomenys atskleidė, kad mirštamumas nuo 2,7 proc. išaugo iki 24,3 proc. [13]. Mirčių ligoninėse atvejai tarp sepsiu sergančių pacientų išlieka pakankamai dažni. Pagal M. Sanderson ir bendradarbių tyrimą, 2016 m. duomenimis, Sidnėjaus ligoninės 30 dienų mirštamumas siekė 26,2 proc. [15]. 2013 m. Vokietijos ligoninėse nuo sepsio mirė 67 849 žmonės [13]. Net ir 2017 m. atliktame Liu VX ir bendradarbių tyrime, kuriame analizuojami 35 000 sepsiu sirgusių pacientų atvejų Šiaurės Kalifornijoje, buvo pastebėta, jog dideliame šiuolaikiniame skubios pagalbos skyriuje mirtingumas buvo padidėjęs ne tik tarp pacientų gavusių antibiotikus vėliau, bet ir tarp pacientų, kurie antibiotikus vartojo per kelias valandas nuo diagnozės patikslinimo [16]. Taip pat atliekant retrospektyvinę analizę Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje, mirštamumas ligoninėje siekė 18,4 proc. su sepsio diagnoze, o esant sepsiniam šokui – net 22 proc. [17]. Mirtingumo nuo sepsio statistika nėra visiškai tiksli, kadangi dalis išgyvenusių pacientų grįžta į ligoninę ir miršta nuo sepsio sukeltų komplikacijų, kurios įvardijamos mirties priežastimi, neminint sepsio. Maždaug viena trečioji pacientų, išgyvenusių sepsį hospitalizacijos metu, miršta per pirmuosius metus [18]. Didžiausias mirštamumas stebimas praėjus 1 ar 5 metam po pirminio hospitalizavimo [19]. Todėl tikrieji mirtingumo rodikliai turėtų būti žymiai didesni.
Nepaisant gydymo, daug sepsiu sergančių pacientų miršta, o pasveikusiems gali išsivystyti lėtiniai susirgimai, reikalaujantys nuolatinės medicininės priežiūros ir reabilitacijos. Naujausioje Ligų
14
kontrolės ir prevencijos centro (angl. CDC – The Centers for Disease Control and Prevention) įvertintoje ataskaitoje komentuojamas sveikatos priežiūros išteklių naudojimas ir paaiškinta, kad 7 iš 10 pacientų, kuriems kadaise buvo sepsis, ir toliau naudosis įvairiomis sveikatos priežiūros paslaugomis arba sirgs lėtinėmis ligomis, kurioms reikalinga dažna medicininė priežiūra [19]. Negalia po sepsio yra didelė visuomenės našta. JAV apytiksliai 500 000 vyresnio amžiaus žmonių, sergančių sepsiu, turi funkcinių sutrikimų, o 10 000 – ir vidutinio sunkumo ar sunkius kognityvinius sutrikimus. Daugiau nei vienas iš keturių vyresnių sepsį išgyvenusių pacientų išsiunčiami į slaugos skyrių, maždaug 40 proc. pacientų per 90 dienų sugrįžta į ligoninę [18]. Sunkios infekcijos sukelti organų funkcijos pažeidimai, o ypač užtrukusi sepsio diagnostika ir vėlyvas gydymo paskyrimas lemia sunkią paciento būklę, ilgina gydymo trukmę, lemia nepalankias ligos išeitis.
Posepsinis sindromas (angl. post sepsis syndrome), kaip kognityvinės ir funkcinės sistemos sutrikimas, pasireiškia dideliam procentui sepsį išgyvenusių žmonių [20]. Šiam sindromui būdinga nemiga, košmarai, haliucinacijos, panikos atakos. Daugelis pacientų gali jausti raumenų ir sąnarių skausmus, nuovargį. Pacientams darosi sunku sutelkti dėmesį, sutrinka atmintis, pasireiškia depresija. Cynthia Y. Huang darytame tyrime buvo patvirtinta, jog sepsį išgyvenusieji per 7 dienas patyrė skirtingo pobūdžio psichologinių problemų, įskaitant nerimą, depresiją, nuovargį ir miego sutrikimus [21]. Tačiau nėra aišku, ar depresiją pacientams sukelia pati liga, ar ilgas gydymas ligoninėje. Stacionarinio gydymo metu pacientai dažnai patiria nerimą, baimę ir sujaudinimą [18]. Skirtinguose tyrimuose diskutuojama, jog pacientai sergantys sepsiu ar sepsiniu šoku turi didesnę riziką delyrui [22]. Intensyviosios terapijos skyriuose pastebima, jog ilgalaikiam kognityvinių ir fizinių funkcijų pažeidimui įtakos turi delyras, ūmus distresas ir nejudrumas [18].
11.4. Dažniausios sepsį persirgusių pacientų pakartotinio kreipimosi į gydymo įstaigas priežastys
Nors sepsis yra didelio mirtingumo liga, išgyvenusiųjų skaičius nėra mažas. Vis dėlto tyrimai rodo, kad persirgusiems sepsį kyla didelė rizika pakartotiniam hospitalizavimui [23]. Pagal Norman BC ir jo kolegų 2017 metais darytą tyrimą, trečdalis išgyvenusių sepsį pakartotinai stacionarizuojami [24]. Pacientai dažnai rehospitalizuojami per 90 dienų po persirgto sepsio [25]. Ir tai sudaro maždaug 40 proc. pacientų [18]. JAV pakartotinai hospitalizuojama maždaug 3,3 milijono pacientų per metus [23]. Daugiau nei pusei pacientų liga pakartotinai pasireiškia per pirmąsias 15 dienų po išleidimo iš ligoninės ir maždaug trečdaliui per pirmąsias 7 dienas [26]. Atlikus tyrimus galima pastebėti, jog dažniausios pakartotinio apsilankymo ligoninėje po persirgto sepsio priežastys yra neurologinės, pulmonologinės (su hipoksemija), kardiovaskulinės (šokas), hematologinės, ūmus inkstų funkcijos
15
nepakankamumas, kepenų funkcijos sutrikimas [27]. Dažniausia pakartotinio hospitalizavimo per 30 dienų tarp sepsį išgyvenusių pacientų priežastis yra infekcija ir/ar sepsis. Tačiau vis dar trūksta duomenų, kad butų galima nustatyti, ar tai pakartotinis susirgimas dėl neišgydytos, ar dėl naujos infekcijos [23].
11.4.1. Pulmoninės priežastys
Viena iš svarbiausių sepsio komplikacijų yra ūminis respiracinis distreso sindromas (angl. ARDS – acute respiratory distress syndrome). Tai yra pražūtinga komplikacija, turinti įtakos dideliam pacientų mirštamumui [28]. ŪRDS tarp sepsiu sergančių žmonių sudaro maždaug 6-7 proc. vakarų šalyse [29] ir yra susijęs su padidėjusiu pacientų mirtingumu. Kliniškai šiam sindromui yra būdingas padažnėjęs kvėpavimas, oro trūkumas, sunkumas įkvepiant, žemas kraujo spaudimas. Tachipnėja (sepsio sukeltas suaugusiųjų kvėpavimo distreso požymis) gali būti siejama su pakitusiais arterinio kraujo dujų rodikliais, alkaloze. Taip pat gali pasireikšti hipoksemija ir/ arba hiperkapnija, kvėpavimo raumenų nuovargis, hipoksemijos ar hiperkapnijos terapijai gali prireikti endotrachėjinės intubacijos [27]. Ūmus respiracinis distreso sindromas yra heterogeninis – jam būdingas padidėjęs plaučių kapiliarų endotelio ir alveolių ląstelių pralaidumas. ŪRDS priežastys gali būti tiesioginės (pvz.: pneumonija ir skrandžio turinio aspiracija) ir netiesioginės (pvz.: nepulmoninis sepsis ir trauma), nors atskirti tiesioginį pažeidimą nuo netiesioginio gali būti sunku (pvz.: pneumonijos sukeltas sepsis). Yra versija, jog tiesioginis plaučių pažeidimas prasideda plaučių epitelio pažeidimu, o netiesioginės priežastys lemia sisteminį epitelio pažeidimą dėl uždegiminių mediatorių [28]. Atskirti, kuris faktorius lėmė plaučių pažeidimą yra sunku. Tam naudojami biomarkeriai, pavyzdžiui, surfaktanto baltymo kiekis padidėja esant tiesioginėms ŪRDS priežastims [30]. ŪRDS sepsio atveju, išsivysto dėl uždegiminių mediatorių sukelto alveolių kapiliarų membranų pažeidimo. Dėl citokinų sukelto plaučių pažeidimo išsivysto nekardiogeninė plaučių edema, kuri gali būti sunki ir dėl kurios sumažėja plaučių deguonies įsisavinimas ir anglies dioksido pašalinimas. Krūtinės ląstos rentgenograma paprastai parodo skysčio sankaupą plaučiuose su bilateraliniais infiltratais. Tokiu atveju kairiojo skilvelio širdies nepakankamumas turi būti atmestas kaip plaučių pokyčių priežastis. Nors pacientai turi sunkią hipoksemiją, tačiau dauguma miršta ne nuo jos, o nuo daugybinio organų nepakankamumo [27].
16
Kardiovaskulinės sistemos komplikacijos užima svarbiausią vietą sepsio atveju. Pacientai dažnai jaučia oro trūkumą fizinio krūvio metu ar ramybėje, stiprų kosulį, švokštimą, nuovargį, galvos svaigimą, padažnėjusį širdies plakimą. Miokardo depresija esant sepsiui nėra tiksliai apibrėžta, bet ji gali būti apibūdinama tiek kairės, tiek dešinės širdies pusės sistoline ir diastoline disfunkcija. Pagal Chih-Cheg Lai ir kolegų 2018 m. atliktą tyrimą, buvo pastebėta, jog sepsiu sirgusieji asmenys turi didesnę riziką širdies infarktui ar insultui per pirmąjį mėnesį nuo išrašymo iš ligoninės. Ketvirtadalis pacientų (26 proc.) patiria insultą ar infarktą per savaitę, o pusė (51 proc.) per 35 dienas nuo išrašymo. Tačiau šitame tyrime taip pat pabrėžiama, jog vis dar neaišku, kodėl yra tokia didelė susirgimo rizika. Yra manoma, jog tam gali turėti įtakos padidėjęs širdies krūvis ir koaguliacijos sutrikimai [31]. Širdies funkcijos nepakankamumą gali sukelti skirtingi mechanizmai [32]. Tiek pati infekcija, tiek organizmo uždegiminis atsakas į infekciją turi svarbų vaidmenį sepsio patogenezėje [33]. Miokardo depresija patogeneziškai apima hemodinaminius, genetinius, molekulinius, metabolinius ir struktūrinius pasikeitimus. Daugybė molekulinių veiksnių sukelia miokardo disfunkciją, esant sepsiui: 1) kalcio kanalai yra susiję su intraląstelinio kalcio koncentracijos pasikeitimu ir širdies kontrakcija. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad sukelta endotoksemija sumažina dihidropiridino receptorių kiekį (L tipo kalcio kanalai) ir sukelia kalcio pernašos sumažėjimą, taip sumažina kontraktiliškumą ir sutrumpina repolarizacijos laiką; 2) azoto oksidas skatina kraujagyslių dilataciją, dėl kurios keičiasi prieškrūvis, papildomas krūvis ir širdies perfuzija. Azoto oksidas taip pat turi tiesioginį poveikį kardiomiocitams išeikvojant glutationą, didinant oksidacinį stresą; 3) Endotelinas-1 ir citokinai (TNF-alfa, IL-1, IL-6) turi tiesioginį pažaidos poveikį; 4) mitochondrijų disfunkcija yra susijusi su nekonkurenciniu citochromo C oksidazės slopinimu ir energijos išeikvojimu; 5) Tiesioginio atpažinimo receptoriai (angl. Toll-like receptors) atpažįsta patogeniškas molekules ir perduoda signalą ląstelėms. Toll-like 4 receptoriai, esantys ant ląstelių paviršiaus, atpažįsta bakterijas ir Toll-like 3 receptoriai esantys ląstelių viduje atpažįsta bakterijų ir virusų nukleorūgštis [34]. Nors literatūroje terminas ,,sepsinė miokardija“ dažniausiai apibūdina kairiojo skilvelio disfunkciją, tačiau neretai tai gali apibūdinti ir abu skilvelius [35]. Skilvelio funkcijos nepakankamumas dažniausiai turi tris stadijas. Pirmosios stadijos metu pacientai turi žemą spaudimą dėl hipovolemijos. Šios stadijos metu padidėja minutinis širdies tūris ir pagerėja perfuzija. Antrosios stadijos metu atsiranda hiperdinaminė būsena, esant dideliam širdies išstumiamo kraujo kiekiui ir mažam sisteminių kraujagyslių pasipriešinimui. Trečiosios stadijos metu stebimas sumažėjęs širdies darbas, padidėjęs sisteminių kraujagyslių pasipriešinimas – širdies nepakankamumas [32]. Kardiovaskuliniai atvejai, apibrėžiami kaip insultas, miokardo infarktas, išemija ir koronarinė revaskuliarizacija, atsiranda maždaug 30 proc. išgyvenusiųjų [36].
17
11.4.3. Hepatinės priežastys
Kepenys žmogaus organizme atlieka daugybę funkcijų. Jos svarbios metabolizmo reakcijose, hormonų apykaitoje, imuninėse reakcijose, kraujo krešėjime ir turi didelę reikšmę žmogaus homeostazei. Sepsio atveju kepenys svarbios uždegiminėms reakcijoms ir krešėjimui, kas gali turėti įtakos inkstų nepakankamumui, ūmiam plaučių pažeidimui, ūmiam kvėpavimo sutrikimui, koaguliopatijai ir hepatinei encefalopatijai. Kepenys, tarpininkaudamos organizmo imuninėse reakcijose, atlieka dvigubą vaidmenį: eliminuoja bakterijas ir toksinus, tačiau sukelia uždegimą, imunosupresiją ir organų pakenkimą [37]. Kepenų pažeidimą sepsio metu lemia patogenai, toksinai bei uždegiminiai mediatoriai [39]. Kepenų ląstelės, įskaitant Kupferio ląsteles, kepenų sinusoidines endotelio ląsteles ir žvaigždines ląsteles, yra pirmosios ląstelės, kovojančios su bakterijomis [37]. Pažeidimai dažnai progresuoja nuo hepatocitų pažeidimo iki kepenų pakenkimo ir galiausiai kepenų nepakankamumo. Kepenų funkcijos sutrikimas dažnai atsiranda ankstyvuoju sepsio laikotarpiu dėl uždegimo ir hipoperfuzijos [38]. Kepenų pažeidimas sepsio metu yra būdingas 34-46 proc pacientų, o kepenų funkcijos nepakankamumas galimas 8,5 proc. pacientų [37]. Kepenys dažnai padidėja, įsitempia kepenų kapsulė. Tai vyksta dėl leukocitų kaupimosi ir intersticinės edemos. Autopsijose dažnai randami hepatitų ir kepenų steatozių požymiai. Kepenų pažeidimai kartu apima uždegimus, centrolobulines nekrozes, apoptozes, cholangitus ir steatozes [39]. Esant sepsiui sutrinka kepenų funkcijos (gliukozės bei medikamentų metabolizmas, oksidacija, padidėja uždegiminių ląstelių aktyvumas, kraujo tyrimuose randamas padidėjęs nekonjuguoto bilirubino kiekis. Šie molekuliniai, biocheminiai ir fiziologiniai pokyčiai stebimi kaip steatozė ir cholestazė yra susiję su hepatocitų apoptoze, nekroze ir neutrofilų kaupimusi [37]. Ankstyvą kepenų pažaidą pastebėti padeda padidėjęs bilirubino ir fosfatų kiekis, o vėlyvai fazei būdingas AST padidėjimas [40]. Kepenų pažeidimą taip pat gali parodyti glutamino S – transferazė, gliukozės 6 – fosfatazė [37].
11.4.4. Nefrologinės priežastys
Inkstai – taip pat dažnai sepsio metu pažeidžiamas organas. Ūmus inkstų funkcijos nepakankamumas atsiranda maždaug 19 proc. sergančiųjų vidutinio sunkumo sepsiu [41]. Ilgą laiką buvo galvojama, kad ūmi kanalėlių nekrozė, atsiradusi dėl hipoksijos, kartu su suintensyvėjusiu uždegiminiu atsaku buvo pagrindinė inkstų pažeidimo priežastis [42]. Tyrimuose nustatyta keletas patofiziologinių mechanizmų, santykinai specifinių sepsiniam ŪIP: 1) prouždegiminė būklė:
18
komplemento ir koaguliacijos aktyvacija, proteazių aktyvacija, laisvųjų radikalų formavimasis, prouždegiminių citokinų produkcija (IL - 1, IL - 6, IL - 8, TNF - alfa), ląstelių (neutrofilų, makrofagų, trombocitų, endotelio ląstelių) aktyvacija, 2) priešuždegiminė būklė: priešuždegiminiai citokinai, sumažėjusi fagocitozė ir chemotaksis, sutrikusi imuninė funkcija (neutrofilai, makrofagai, trombocitai, endotelio ląstelės), 3) sutrikusi mikrocirkuliacijos reguliacija: vazodilatacijos sąlygota glomerulų hipoperfuzija, sutrikusi kraujo tėkmė per kapiliarų tinklą [43]. ŪIP esant sepsiui yra susijęs su bloga pacientų prognoze: didesniu mirštamumu, nepilnu inkstų funkcijos atsistatymu, ilgesne stacionarizavimo trukme.
11.4.5. Kraujotakos sistemos priežastys
Diseminuota intravaskulinė koaguliacija yra ryškiausia sunkaus sepsio apraiška. DIK yra sindromas, apibūdinamas sisteminiu koaguliacijos aktyvavimu, kuris generuoja intravaskulinį trombiną ir fibriną, dėl kurio atsiranda mažų ir vidutinių kraujagyslių trombozė ir galiausiai organų disfunkcija ir galimi sunkūs kraujavimai [44]. DIK kliniškai gali pasireikšti dviem būdais: kraujavimu iš daugelio vietų, arba atvirkščiai, smulkių ar vidutinių kraujagyslių tromboze. Tai priklauso nuo koaguliacijos sistemą atspindinčios krešėjimo ir fibrinolizinių sistemų pusiausvyros. Kiekvienu sepsio atveju skirtinga koaguliacijos sistema gali dominuoti. Jei labiau dominuoja fibrinolizinė sistema, pacientas kraujuos iš daugelio vietų [27]. Tai dažnai matoma leukemija, aortos aneurizma sergantiems pacientams [44]. Kitu atveju, jei dominuos hiperkoaguliacinė sistema, pagrindinis simptomas yra organų nepakankamumas [27]. Ši DIK forma dažnai būna infekcija sergantiems pacientams, ypač sepsiu. Padidėjęs plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus 1 kiekis, sukeltas žymiai padidėjusio citokinų ir lipopolisacharidų kiekio kraujyje, sukelia sumažėjusią fibrinolizę. Be to, neutrofilų ekstraląsteliniai spąstai, kurie išskiria DNR su histonu, neutrofilų elastaze ir katepsinu G tam, kad sulaikytų ir sunaikintų patogenus, yra taip pat būdingi sepsiu sergantiems pacientams. Histonai skatina kraujagyslių endotelio ląstelių apoptozę ir trombocitų agregaciją, tuo tarpu neutrofilų elastazė ir katepsinas G skaido audinių faktoriaus kelio inhibitorius, ko pasekoje susidaro trombai ir galimas organų funkcijos nepakankamumas [44].
19
Neurologiškai pacientams sirgusiems sepsiu gali būti pakitusi psichinė būklė, pasireiškianti letargija, sumišimu ar delyru. Retkarčiais paciento būklė yra taip smarkiai susilpnėjusi, kad būtina užtikrinti atvirus kvėpavimo takus (naudoti endotrachėjinę intubaciją). Nepaisant to, neurologinis tyrimas be židininių pakitimų. Vertinant neurologinę paciento būklę būtina atkreipti dėmesį į kitas, sutrikusius neurologinius požymius rodančias, būkles (hipoksemija, hipoglikemija, toksinis vaistų poveikis ar centrinės nervų sistemos infekcija) [27].
Sepsis gali sukelti ne tik parenchiminių organų disfunkciją, bet taip pat pakenkti periferiniams nervams ir raumenims. Su sepsiu susiję periferinių nervų ir raumenų sutrikimai, vadinami kritinių būklių polineuropatija (angl. CIP – Critical illness polyneuropathy) ir kritinių būklių miopatija, yra atsakingi už galūnių proksimalinių ir distalinių raumenų silpnumą ir raumenų atrofiją, tonuso sumažėjimą, sunkią tetraparezę. Sausgyslių refleksai paprastai būna sumažėję arba jų nėra, tačiau trečdaliui pacientų jie gali būti normalūs [45]. Daugėja duomenų, kad polineuropatija ir miopatija esant kritinėms būklėms pasireiškia kartu [46]. Daugelis faktorių buvo analizuojami kaip KBPN patogenezė, bet nei viena iš versijų nebuvo pilnai patvirtinta. Yra manoma, jog faktoriai, atsakingi už atsaką į sepsį, pavyzdžiui, TNF, histaminas, komplemento aktyvavimas ir ląstelių adhezijos sistemų, laisvųjų radikalų formavimasis, galėjo sukelti aksonų degeneraciją [45]. Miopatiniai pokyčiai buvo įrodyti atliekant EMG tyrimą ir atlikus biopsiją. Tyrimais nustatyta, kad nervai ir raumenys gali būti pažeidžiami vienu metu – nustatoma aksoninė motorinė, sensorinė neuropatija ir sumažėjęs raumens judrumas [47]. Histologiniai pokyčiai apima nenormalų raumenų skaidulų dydžio kitimą, skaidulų atrofiją, kampuotus pluoštus, vidinių branduolių, raumenų skaidulų degeneraciją, fibrozę ir nekrozę. Tyrimuose akivaizdžių uždegiminių pokyčių nerandama, kreatinkinazė dažniausiai būna normali ir tai apsunkina miopatijos diagnozės patvirtinimą [45].
Sepsiu persirgę pacientai dažnai susiduria su komplikacijomis, kurios apima daugelį organų sistemų. Dėl šių pažeidimų pacientai nepilnai išgyja ir yra galimas pakartotinis hospitalizavimas, sąlygotas pažeistų organų nepakankamumo. Pasaulyje atlikti tyrimai rodo, jog kardiovaskulinės ir respiratorinės ligos yra dažniausios pacientų grįžimo į ligoninę priežastys. Tačiau tokie tyrimai nėra atlikti Lietuvoje ir nėra tiksliai žinoma su kokiomis pakartotinio hospitalizavimo priežastimis susiduria gydytojai bei kokios dažniausios jų baigtys.
11.5. Sepsio sąlygota imunosupresija
Sepsis inicijuoja sudėtingus uždegiminius procesus. Yra manoma, jog žmogaus imuninis atsakas į sepsį apibūdinamas aktyvia uždegimine stadija, kuri per keletą dienų išsivysto į ilgalaikę
20
imunosupresiją. Nors ankstyvas sisteminis uždegiminis atsakas laikomas sepsio požymiu, imunosupresija gali pasireiškia tiek ankstyvojo, tiek vėlyvojo atsako metu. Pacientai išgyvenę sepsį dažnai turi lėtinį imuninės sistemos slopinimą ir uždegimą. Šis sindromas buvo pavadintas nuolatiniu uždegiminiu / imunosupresiniu katabolizmo sindromu. Jam būdinga padidėjusi C reaktyvinio baltymo koncentracija, neutrofilija ir nesubendrusių mieloidinių ląstelių formos kraujyje [27]. Esant sunkios infekcijos sukeltai imunosupresijai, pacientas yra linkęs susirgti sepsiu, kuris atsiranda dėl infekcijos, sukeltos bakterijų, virusų ar grybelio ir gali progresuoti su nekontroliuojamu uždegiminiu atsaku, kuriam būdingas karščiavimas, leukocitozė, edemos vystymasis ir uždegiminių ląstelių (neutrofilų, makrofagų ir monocitų) kaupimasis audiniuose ir organuose. Taip pat galima klinikinė remisija ar progresavimas iki sunkaus sepsio ar sepsinio šoko, dažnai su dauginiu organų nepakankamumu [48].
Jautrumas antrinėms infekcijoms yra susijęs su įgimtos imuninės sistemos defektais, tačiau kartu yra žinoma, jog imunosupresija išsivysto ir gali atsirasti kelios dienos ar savaitės po persirgto sepsio. Apie ląstelinę ir molekulę imunosupresiją sepsio metu vis dar mažai žinoma. Hotchkiss ir kolegų 1999 m. darytame tyrime pastebėta, jog tiek žmonių, tiek sepsiu sirgusių pelių limfocitai buvo apoptozuoti, tačiau priežastis, dėl kurių padidėjo ląstelių mirtis, buvo neaiški [48]. Vėliau tyrėjai pademonstravo esminį atradimą sepsio srityje, kuomet buvo išsiaiškinta, jog apoptozė sukelia didelį imuninių ląstelių, įskaitant CD4+ ir CD8+ T ląstelių, B ląstelių, dendritinių ląstelių išeikvojimą įvairiuose organuose pacientams, mirusiems dėl sepsio sukeltos imunosupresijos. Sepsio sukelta imuninių ląstelių apoptozė vis dažniau buvo patvirtinama pomirtiniuose tyrimuose ir buvo būdinga įvairaus amžiaus grupėms. Imuninių ląstelių apoptozė vyksta limfoidiniame (blužnis, užkrūčio liauka ir limfmazgiai) ir su žarnynu susijusiuose limfoidiniuose audiniuose. Limfocitų praradimas žarnyno intraepitelyje ir savojoje gleivinės plokštelėje (lot. lamina propria) gali palengvinti bakterijų translokaciją į sisteminę kraujotaką [49]. 2017 m. Roquilly ir kt. tyrinėjo peles, kurios kelis kartus buvo užkrėstos Escherichia coli. Šio tyrimo metu buvo nagrinėjami citokinai ir uždegiminės ląstelės plaučiuose. Tyrėjai didžiausią dėmesį skyrė TGF-β, citokinams, turintiems platų imunosupresinį poveikį. Buvo rastas didelis kiekis TGF-β po pirminio atsako. TGF-β ląstelės gali paskatinti T ląstelių diferenciaciją į reguliuojančias T ląsteles, kurios prisideda prie imuninio atsako slopinimo ir padidėjusio jautrumo antrinei infekcijai [48].
2016 m. Hotchkiss ir bendradarbių darytame tyrime kalbama, jog autopsijos, atliktos sirgusiems sepsiu pacientams, metu apoptozinė ląstelių mirtis buvo nustatyta kaip įgimtos ir adaptacinės imuninės sistemos slopinimo priežastis. Iš tiesų, pacientams, sergantiems sepsiu, nustatytas didelis apoptozinis T ląstelių, B ląstelių ir dendritinių ląstelių praradimas. Apoptozės metu limfocitų praradimas yra tiesiogiai imuninę sistemą slopinantis ir prie limfopenijos prisidedantis
21
veiksnys. Limfocitų apoptozės laipsnis koreliuoja su sepsio sunkumu, o nuolatinė limfopenija leidžia prognozuoti mirtingumą nuo sepsio[27].
Apoptozinės ląstelės taip pat slopina imuninę funkciją, sąveikaudamos su kitais leukocitais. Pavyzdžiui, apoptozinių limfocitų fagocitozė sukelia priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-10 ir TGF-β, išsiskyrimą iš makrofagų ir dendritinių ląstelių. Šis procesas taip pat slopina priešuždegiminių citokinų gamybą genų transkripcijos lygiu ir taip prisideda prie įgimto uždegiminio atsako neaktyvumo sepsio metu [27].
Bendrai imunosupresiją galima paaiškinti, kaip įgimto imuninio atsako disbalansą. Dendritinės ląstelės ir makrofagai uždegimo metu pasižymi mažesniu gebėjimu apdoroti antigenus, o paveiktame audinyje yra T ląstelių kaupimasis ir didelis imunosupresinio citokino TGF-β kiekis. Visi šie reiškiniai lemia užsitęsusį imuninės sistemos slopinimą ir nepakakamą gebėjimą įveikti antigenus. Dėl to pacientai tampa jautresni nepagydomai infekcijai arba naujos infekcijos atsiradimui.
22
12. IŠVADOS
1. Apžvelgus naujausią mokslinę literatūrą bei sergamumo ir mirtingumo rodiklius, sepsis išlieka kaip viena dažniausių mirtį sąlygojančių ligų, kurios statistiniai ir epidemiologiniai sergamumo rodikliai tendencingai didėja.
2. Sepsį išgyvenusių pacientų gyvenimo kokybė ženkliai nukenčia dėl sepsio sąlygotų komplikacijų bei liekamųjų reiškinių, tampančių įvairių lėtinių susirgimų, negalios ar nuolatinės slaugos poreikio priežastimi.
3. Pagrindinė sepsį išgyvenusių pacientų pakartotinio kreipimosi į skubios pagalbos skyrius priežastis yra dažnos sepsio komplikacijos, kurios gali apimti daugelį organų sistemų. Dažniausios pakartotinio apsilankymo priežastys daugelio autorių duomenimis yra ūmus kvėpavimo distreso sindromas ir kardiovaskulinės sistemos nepakankamumas.
4. Persirgtas sepsis išbalansuoja imuninį atsaką, dėl ko uždegiminės ląstelės nesugeba apdoroti antigenų, kaupiasi imunosupresiniai mediatoriai ir organizmas ilgainiui pereina į lėtinės imunosupresijos būseną, sąlygojančią imlumą pakartotinėms infekcijoms bei kitiems susirgimams.
23
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Ščupakova N, Mockutė L, Šerpytis M, Šipylaitė J. Sunkaus sepsio ir sepsinio šoko diagnostika ir pradinio gydymo principai Severe sepsis and septic shock: diagnosis and principles of initial management. Medicinos teorija ir praktika. 2013;19(3):285-292.
2. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 2013;369:840-851. 3. Clemente G, Tuttolomondo A, Colomba D, et al. When sepsis affects the heart: A case report and
literature review. World J Clin Cases. 2015;3(8):743-750.
4. Vosylius S, Nekrašienė M. Sepsis – infekcijos sukelti organų funkcijų sutrikimai, pavojingi gyvybei. 2018;17(1-2):9-16.
5. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). Jama. 2016;315(8):801–10.
6. Jonikaitė R, Kiverytė S, Kučinskienė Z.A. Sepsio laboratorinės diagnostikos metodų apžvalga. Laboratorinė medicina. 2012;3(55):154-164.
7. Higienos institutas, Sveikatos statistika, 2020, https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=169 (prieiga prie interneto 2020-03-24).
8. Álvaro-Meca, A., Jiménez-Sousa, M.A., Micheloud, D. et al. Epidemiological trends of sepsis in the twenty-first century (2000–2013): an analysis of incidence, mortality, and associated costs in Spain. Popul Health Metrics. 2018;16(1):4.
9. Reinhart K, Bauer M, Riedermann N, Hartlong CS, Reinhart K, Bauer M, et al. New aproaches to sepsis: molekular diagnostics and biomarkers. Clin Microbiol Rev. 2012; 25(4):609-634.
10. Lagu T, Rothberg MB, Shieh MS, Pekow PS, Steingrub JS, Lindenauer PK. Hospitalizations, costs, and outcomes of severe sepsis in the United States 2003 to 2007. Crit Care Med. 2012;40:754–761.
11. Reinhart K, Daniels R, Kissoon N et al. Recognizing Sepsis as a Global Health Priority – A WHO Resolution. N Engl J Med. 2017;377(5):414-417.
12. SepNet Critical Care Trials Group. Incidence of severe sepsis and septic shock in German intensive care units: the prospective, multicentre INSEP study. Intensive Care Med 2016; 42(12):1980–1989
13. Fleischman C, Thomas-Rueddel DO, Hartmann M, Hartog CS, Welte T, Heublein S, Dennler U, Reinhart K. Hospital Incidence and Mortality of Sepsis. 2016;113(10):159-166.
24
14. Hall MJ, Williams SN, DeFrances CJ, Golosinskiy A. Inpatient care for septicemia or sepsis: a challenge for patients and hospitals. NCHS Data Brief. 2011;65:1–8.
15. Sanderson M, Chikhani M, Blyth E, Wood S, Moppet IK, McKeever T, Simmonds MJr. Predicting 30-day Mortality in Patients With Sepsis: An Exploratory Analysis of Process of Care and Patient Characteristics. J Intensive Care Soc, 2018;19(4):299-304
16. Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, BAker JM, Iwashyna TJ, Bhattacharya J, Escobar GJ. The Timing of Early Antibiotics and Hospital Mortality in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 2017;196(7):856-863.
17. Heldens M, Schout M, Hammond NE, Bass F, Delaney A, Finfer SR. Sepsis incidence and mortality are underestimated in Australian intensive care unit administrative data. Med J Aust 2018;209(6):255-260.
18. Prescott HC, Costa DK. Improving Long-term Outcomes after Sepsis. Crit Care Clin, 2018;34(1):175-188.
19. Hajj J, Blaine N, Salavaci J, Jacoby D. The ,,Centrality of sepsis“: a Review on Incidence, Mortality, and Cost of Care. Healthcare, 2018:6(3).
20. Dietz BW, Jones TK, Small DS, Gaieski DF, Mikkelsen ME The Relationship Between Index Hospitalizations, Sepsis, and Death or Transition to Hospice Care During 30-Day Hospital Readmissions. Med Care, 2017;55(4):362-370.
21. Huang CY, Daniels R, Lembo A, et al. Life after sepsis: and international survey of survivors to understand the post-sepsis syndrome. Int J Qual Health Care, 2019;31(3):191-198.
22. Bruck E, Schandl A, Bottai M, Sackey P. The impact of sepsis, delirium, and psychological distress an self-rated cognitive function in ICU survivors – a prospective cohort study. J Intensive Care, 2018;6:2
23. Goodwin AJ, Ford DW. Readmissions Among Sepsis Survivors: Risk Factors and Prevention. Clin Pulm Med, 2018;25(3):79-83.
24. Norman BC, Cookie CR, Ely EW, Graves JA. Sepsis – Associated 30-Day Risk-Standardized Readmissions: Analysis of a Nationwide Medicare Sample. Crit Care Med, 2017;45 (7):1130-1137.
25. Prescott HC, Langa KM, Liu V, Escobar GJ, Iwashyna TJ.. Increased 1-year healthcare use in survivors of severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 2014;190(1):62-9.
26. Jones TK, Fuchs BD, Small DS, Halpern SD, Hanish A, Umscheid CA, Baillie CA, Kerlin MP, Gaieski DF, Mikkelsen ME. Post-acute care use and hospital readmission after sepsis. Annals of the American Thoracic Society. 2015;12:904–913.
25
27. Hotchkiss RS, Moldawer LL, Opal SM, Reinhart K, Turnbull IR, Vincent JL. Sepsis and septic shock. Ant Rev Dis Primers. 2016;2:16045
28. Kim WY, Hong SB. Sepsis and Acute Respiratory Distress Syndrome: Recent Update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2016;79:53-57.
29. Gajic O, Dabbagh O, Park PK, Adesanya A, Chang SY, Hou P, et al. Early identification of patients at risk of acute lung injury: evaluation of lung injury prediction score in a multicenter cohort study. Am J Respir Crit Care Med, 2011;183:462-470.
30. Calfee CS, Janz DR, Bernard GR, May AK, Kangelaris KN, Matthay MA, et al. Distinct molecular phenotypes of direct vs indirect ARDS in single-center and multicenter studies. Chest, 2015;147:1539-48
31. Lai CC, Lee MG, Lee WC,Chao CC, Hsu TC. Susceptible period for cardiovascular complications in patiens recovering from sepsis. CMAJ. 2018;190:1062-1069.
32. Anteoine Viellard-Baron M. Cecconi. Understanding cardiac failure in sepsis. 2014;40:1560-1563.
33. Sergi C, Shen F, Lim DW, et al. Cardiovascular dysfunction in sepsis at the dawn of emerging mediators. Biomed Pharmacother. 2017;95:153-160
34. Antonucci E, Fiaccadori E, Donadello K, Taccone FS, Franchi F, Scolletta S. Myocardial depression in sepsis: From pathogenesis to clinical manifestations and treatment. Journal of Critical Care. 2014;29:500-511.
35. Barraud D, Faivre V, Damy T, Welschbilling S, Gayat E, Heymes C, Payen D, Shah AM, Mebazaa A (1995) Levosimendan restores both systolic and diastolic cardiac performance in lipopolysaccharide-treated rabbits: comparison with dobutamine and milrinone. Crit Care Med. 2007;35(5):1376–1382.
36. Vallabhajosyula S, Jentzer JC, Geske JB, et al. New-Onset Heart Failure and Mortality in Hospital Survivors of Sepsis- Related Left Ventricular Dysfunction. Shock, 2018;49(2):144-149.
37. Yan J, Li S, Li S. The role of the liver in sepsis. Int Rev Immunol. 2014;33(6):498-510.
38. Recknagel P, Gonnert FA, Westermann M, Lambeck S, Lupp A, Rudiger A, et al. Liver dysfunction and phosphatidylinositol-3-kinase signalling in early sepsis: experimental studies in rodent models of peritonitis. PLoS Med. 2012; 9(11):e1001338.
39. Koskinas J, Gomatos IP, Tiniakos DG, Memos N, Boutsikou M, Garatzioti A, et al. Liver histology in ICU patients dying from sepsis: a clinico-pathological study. World J Gastroenterol. 2008; 14(9):1389–93.
26
40. Brun-Buisson C, Meshaka P, Pinton P, Vallet B; EPISEPSIS Study Group. EPILEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intensive Care Med. 2004;30(4):580–588.
41. Schrier RW, Wang W. Acute Renal Failure and Sepsis. N Engl J Med., 2004;351:159-69.
42. Moeckel GW. Pathologic perspectives on acute tubular injury assessment in the kidney biopsy. Semin Nephrol. 2018;38:21–30.
43. Balčiuvienė V. Sunkaus ūminio inkstų pažeidimo priežastys ir išeitis lemiantys veiksniai. 2018 44. Wada H, Matsumoto T, Yamashita Y. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular
coagulation (DIC) according to four DIC guidelines. Wada et al. Jurnal of Intensive Care. 2014;2:15.
45. Hund E. Neurological complications of sepsis: critical illness polyneuropathy and myopathy. J Neurol. 2001;248(11):929-934.
46. Latronico N, Bolton CF. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol, 2011;10(10):931-941
47. Bednarik J,Lukas Z, Vondracek P. Critical illness polyneuromyopathy: the electrophysiological components of a complex entity. Intensive Care Med. 2003;29(9):1505-1514.
48. Fattahi F, Ward PA. Understanding Immunosuppression after Sepsis. Immunity. 2017;47(1):3-5. 49. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular
