LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
VIDAUS LIGŲ KLINIKA
Ema Krivickaitė
Giliųjų venų trombozės klinikinės eigos, ultragarsinių ir laboratorinių
tyrimų koreliacija
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Mokslinis vadovas: prof. habil. dr. Albinas Naudžiūnas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA… ... 6 4. INTERESŲ KOMPLIKTAS ... 65. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
6. SANTRUMPOS ... 7
7. SĄVOKOS. ... 8
8. ĮVADAS.... ... 9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
10.1 Epidemiologija ... 11
10.2 Patogenezė ir rizikos veiksniai ... 11
10.3 Tiriami rizikos veiksniai ... 12
10.4 Simptomai ir klinikinės tikimybės įvertinimas ... 13
10.5 Laboratoriniai tyrimai ... 14 10.6 Vaizdiniai tyrimai ... 15 11. TYRIMO METODIKA ... 17 12. REZULTATAI ... 18 12.1 Tiriamųjų charakteristika ... 18 12.2 GVT lokalizacija ... 18 12.3 Klinikiniai simptomai ... 19 12.4 Laboratoriniai tyrimai ... 22 12.5 Rizikos veiksniai ... 24
12.6 PAE ir potrombozinio sindromo pasireiškimo dažnis ... 25
12.7 CRB priklausomybė nuo rizikos veiksnių ... 27
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28
14. IŠVADOS ... 30
3
1. SANTRAUKA
Ema Krivickaitė „Giliųjų venų trombozės klinikinės eigos, laboratorinių ir ultragarsinių tyrimų koreliacija“.
Tyrimo tikslas: Nustatytigiliųjų venų trombozės klinikinės eigos, ultragarsinių ir laboratorinių tyrimų koreliaciją.
Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti dažniausius klinikinius simptomus ir jų priklausomybę nuo amžiaus, lyties ir trombo lokalizacijos 2. Nustatyti C – reaktyvinio baltymo ir d-dimerų priklausomybę nuo amžiaus, lyties ir trombo lokalizacijos 3. Nustatyti dažniausius GVT rizikos veiksnius ir jų priklausomybę nuo amžiaus, lyties ir trombo lokalizacijos. 4. Nustatyti dažniausias komplikacijas sergant GVT 5. Nustatyti gydymo pradžioje ir pabaigoje esančios CRB koncentracijos priklausomybę nuo rizikos veiksnių skaičiaus.
Metodai: Atlikta retrospektyvinė 2013-2016 metais dėl giliųjų venų trombozės LSMUL KK Širdies, krūtinės ir kraujagyslių chirurgijos klinikoje gydytų pacientų ligos istorijų analizė. Buvo analizuojami klinikiniai simptomai, rizikos veiksniai, laboratorinių ir ultragarsinių tyrimų duomenys, komplikacijų dažnis. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant Excel 2010 ir IBM SPSS Statistics 20.0.0 programas.
Rezultatai: Tyrime dalyvavo 106 pacientai, amžiaus vidurkis 63,61 (±15,6) metai. Dažniausi simptomai: kojos patinimas, skausmas, karščio jutimas ir spalvos pokytis. Vyrams dažniau nei moterims nustatytas karščio jutimas kojose (p=0,004) ir spalvos pokytis (p=0,045). D-dimerų tyrimas atliktas 40,56% tiriamųjų, visiems koncentracija buvo padidėjusi. Gydymo pradžioje CRB koncentracija buvo nustatyta 94,3% ji buvo padidėjusi 85%, o gydymo pabaigoje tyrimas atliktas 77,4%, iš jų koncnetracija buvo padidėjusi 76,8%. Dažniausi rizikos veiksniai: vyresnis amžius (>40 metų), sergamumas lėtinėmis ir onkologinėmis ligomis, buvusi GVT. Vyrams dažniau nei moterims pasireiškė anksčiau buvusi venų trombozė (p=0,028). Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp amžiaus ir sergamumo lėtinėmis ligomis (p=0,001) bei anamnezėje buvusių trombozių (p=0,042). Komplikacijos pasireiškė 40% tiriamųjų, trečdaliui pacientų nustatya plaučių arterijų embolija, o 7% potrombozinis sindromas. Gydymo pradžioje ir pabaigoje, didėjant rizikos veiksnių skaičiui, didėja CRB koncentracija, tačiau šis ryšys statistiškai reikšmingas tik gydymo pradžioje (p=0,021).
Išvados: 1. Dažniausi simptomai: kojos patinimas, skausmas, karščio jutimas ir splavos pokytis. Vyrams dažniau nei moterims pasireiškė karštis ir spalvos pokytis kojoje (p=0,004 ir p=0.045). Simptomų ryšio su amžiumi ir trombo lokalizacija nepastebėta. 2. Reikšmingas ryšys tarp laboratorinių tyrimų (CRB, d-dimerai) rezultatų ir lyties, amžiaus, trombo lokalizacijos nenustatytas (p>0,05). 3. Dažniausi rizikos veiksniai buvo vyresnis amžius (>40 m), lėtinės ir onkologinės ligos bei pakartotinė GVT, kuri vyrams pasireiškė dažniau nei moterims (p=0,028). Rastas ryšys tarp sergamumo lėtinėmis
4
ligomis, pakartotinės GVT ir amžiaus (p=0,001 ir p=0,042). Koreliacija tarp rizikos veiksnių ir trombo lokalizacijos nenustatyta. 4. Dažniausi komplikacija buvo PAE, ji nustatyta trečdaliui tiriamųjų. 5.Gydymo pradžioje ir pabaigoje didėjant rizikos veiksnių skaičiui didėja CRB koncentracija, tačiau šis ryšys statistiškai reikšmingas tik gydymo pradžioje (p=0,021).
2. SUMMARY
Ema Krivickaitė "Correlation Between Clinical, Laboratory and Ultrasound Tests of Deep Vein Thrombosis".
The aim of the study: to determine the correlation between clinical, ultrasound and laboratory tests of deep vein thrombosis.
Objectives of the research: 1.To identify the most common clinical symptoms and their dependence on age, gender and thrombus localization. 2. To determine the dependence of C-reactive protein and d-dimer on age, gender and thrombus localization 3. To determine the most common risk factors for DVT and their dependence on age, gender and thrombus localization. 4. To determine the most common complications for DVT. 5. To determine the dependence of CRP concentration at the beginning and at the end of treatment on the number of risk factors.
Methods: A retrospective analysis of patient history who were treated by LSMUL KK in Cardiac, Chest and Vascular Surgery Clinic in 2013-2016 due to deep vein thrombosis has been performed. Clinical symptoms, risk factors, laboratory and ultrasound data, complications rate were analyzed. Statistical data analysis was performed using Excel 2010 and IBM SPSS Statistics 20.0.0 programs.
Results: The study involved 106 patients with an average age of 63.61 (± 15.6) years. The most common diagnosed symptoms were swelling of the leg, pain, fever, and color change. For men fever in the legs (p= 0,004) and color change (p=0,045) were more frequent than women. The d-dimer test was performed for 40.56 % of the patients. Total concentration was increased for all of them. At the beginning of treatment, the CRP concentration test was performed for 94.3 % of the patients, it was increased by 85 % of them, and at the end of treatment, the test was done for 77.4 %, of which the concentration was increased for 76.8 %. The most common risk factors were: elderly (> 40 years old), chronic and oncological diseases, previous DVT. Previous vein thrombosis was more common for men than women (p = 0.028). There was a statistically meaningful relationship between age, morbidity of chronic diseases (p = 0.001) and history of previous thrombosis (p = 0.042). Complications occurred for 40 % of the subjects. For one third of patients, PE occurred and 7 % of patients had the post-thrombotic syndrome. At the beginning and at the end of the treatment, with an increase in the number of risk factors,
5
CRP concentration increases, however this relationship is statistically significant only at the beginning of treatment (p=0.021).
Conclusion: 1. The dominant symptoms were swelling of the leg, pain, heat and a change of color. For men fever and change of color in the leg were more frequent than women (p=0.004 and p=0.045). Symptom correlation for age and thrombus localization were not found. 2. Laboratory tests (CRP, d-dimers) were not correlated with gender, age and thrombus localization (p>0.05). 3. The most common risk factors were: older age (> 40 m), chronic and oncological diseases and repeated DVT. Repeated DVT was diagnosed more frequently for men than for women (p = 0.028). Also were found chronic diseases and repeated DVT dependence (p=0.001 and p=0.042) on age. The relationship between risk factors and localization of the thrombus has not been found. 4 Most commonly occurred complication was PE, it was detected for one third of the patients. 5. At the beginning and the end of the treatment, with an increase in the number of risk factors, CRP concentration increases. However, this relationship is statistically significant only at the beginning of treatment (p=0.021).
6
3. PADĖKA
Noriu padėkoti savo magistro baigiamojo darbo vadovui prof. habil. dr. Albinui Naudžiūnui už pagalbą rašant šį darbą.
4. INTERESŲ KOMPLIKTAS
Atliekant tyrimą interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro leidimą. Leidimo numeris: BEC-MF-29, išdavimo data: 2017-09-28.
7
6. SANTRUMPOS
GVT – giliųjų venų trombozėPAE – plaučių arterijų embolija VTE – venų tromboembolija PTS – potrombozinis sindromas
PSDF – privalomasis sveikatos draudimo fondas MI – miokardo infarktas
IŠL – išeminė širdies liga CD – cukrinis diabetas AH – arterinė hipertenzija CRB – C-reaktyvinis baltymas
NICE - Nacionalisnis sveikatos priežiūros ir socialinės rūpybos institutas UG – ultragarsinis tyrimas
KT – kompiuterinė tomografija MRT – magnetinio rezonanso tyrimas
8
7. SĄVOKOS
Antitrombinas – krešėjimo inhibitorius, kurio trūkumas didina trombozių riziką 20-30 kartų. Proteinas C – krešėjimo inhibitorius, kurio trūkumas didina trombozių riziką 10-15 kartų. Proteinas S –krešėjimo inhibitorius, kurio trūkumas didina trombozių riziką 10 kartų. V Leideno faktoriaus - V krešėjimo faktoriaus mutacija, didina trombozių riziką 3-80 kartų. Protrombino mutacija G20210A - protrombino mutacija, didina trombozių riziką 3 kartus. VIII faktoriaus – krešėjimo faktorius, aukštas jo kiekis didina trombozių riziką.
9
8. ĮVADAS
Venų tromboemboliją (VTE) lemia krešėjimo sutrikimai, kurie skatina trombų susidarymą veninėje sitemoje. Trombui susiformavus giliosiose kojų venose būklė apibūdinama kaip giliųjų venų trombozė (GVT), tačiau, jei trombas atitrūksta, jis gali nukeliauti į plaučius ir sukelti gyvybei pavojingą plaučių arterijų emboliją (PAE). Taip pat dėl lėtinės embolijos ir trombozės sergant GVT gali vystytis plautinė hipertenzija ir kojų venų nepakankamumas, kuris pasireiškia kaip potrombozinis sindromas (PTS) ir blogina pacientų gyvenimo kokybę [1,85].
GVT yra plačiai paplitusi liga, JAV sergamumo rodiklis yra 0,5 – 1 atvejis 1000-čiui gyventojų, todėl GVT yra laikoma didžiule visuomenės sveikatos problema, kurios svarba vis didėja. Ryškiausias GVT sergamumo didėjimas pastebimas tarp vyresnio amžiaus pacientų, kuriems yra daugiau nei 60 metų [2,7]. Tai leidžia darytis išvadas, jog dėl didėjančio vidutinio gyventojų amžiaus, ateityje ši sveikatos problema tik didės ir reikalaus dar daugiau privalomojo sveikatos draudimo fondo (PSDF) lėšų.
Nors GVT gydymui naudojami antikoaguliantai, tačiau net ir tada trombozių pasikartojimo tikimybė išlieka aukšta [3]. Pats gydymas yra susijęs su stipraus ir mirtino kraujavimo rizika, siekiančia nuo 0,25% iki 3% per metus, todėl turi būti tinkamai konroliuojamas, o tai reikalauja didelių sveikatos priežiūros išteklių. Dėl šios priežasties būtina tiksli GVT diagnostika, kurios dėka būtų išvengta tiek klaidinigai teigiamų, tiek klaidingai neigiamų rezultatų [4].
Nepaisant daug metų vykstančių tyrimų ir kasmet pasirodančių straipsnių apie GVT, jų rezultatai išlieka prieštaringi. Todėl vis dar lieka daug neatsakytų klausimų apie GVT etiopatogenezę, diagnostiką ir gydymą [5].
Atlikto tyrimo tikslas buvo išanalizuoti sergančiųjų GVT klinikinių simptomų, rizikos veiksnių ir komlikacijų pasireiškimą, taip pat nustatyti jų ryšį su laboratorinių ir instrumentinių tyrimų rezultatais, siekiant pagerinti diagnostiką ir sumažinti komplikacijas bei mirštamumą nuo šios ligos.
10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: Nustatytigiliųjų venų trombozės klinikinės eigos, ultragarsinių ir laboratorinių tyrimų koreliaciją.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti dažniausius klinikinius simptomus ir jų priklausomybę nuo amžiaus, lyties ir trombo lokalizacijos.
2. Nustatyti labaratorinių duomenų (CRB ir d-dimerų) priklausomybę nuo amžiaus, lyties ir trombo lokalizacijos.
3. Nustatyti dažniausius GVT rizikos veiksnius ir jų priklausomybę nuo amžiaus, lyties ir trombo lokalizacijos.
4. Nustatyti dažniausias komplikacijas sergant GVT.
5. Nustatyti gydymo pradžioje ir pabaigoje esančios CRB koncentracijos priklausomybę nuo rizikos veiksnių skaičiaus.
11
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 EpidemiologijaVTE yra didžiulė pasaulinė našta, sukelianti 10 milijonų naujų atvejų per metus, bei užimanti trečią vietą tarp širdies ir kraujagyslių ligų po miokardo infarkto (MI) ir insulto [6]. VTE paplitimas Europoje svyruoja nuo 104 iki 183 atvejų 100 000 gyventojų per metus, o sergamumas GVT apima nuo 45 iki 117 šių atvejų 100 000 gyventojų [7].
Kaip ir kitų širdies ir kraujagyslių ligų, sergamumas VTE didėja su amžiumi. 50-60 metų asmenų sergamumas sieka 60 atvejų 100 000 gyventojų per metus, o 70-80 metų asmenų sergamumas padidėja iki 300 atvejų 100 000 gyventojų per metus [8]. Tai aiškinama tuo, kad su amžiumi auga rizikos veiksnių paplitimas: didėja sergamumas onkologinėmis ligomis, širdies funkcijos nepakankamumo, nutukimo, stacionarizavimo dažnis, mažėja pacientų judrumas, sutrinka kraujagyslių endotelio funkcija, vystosi pokyčiai krešėjimo susitemoje. Taip pat, manoma, jog sergamumo didėjimą visose amžiaus grupėse lemia ir didesnis asimptominių atvejų nustatymas, dėl didėjančių vaizdinių tyrimų jautrumo ir prieinamumo [6, 8-9].
Sveikų reprodukcinio amžiaus moterų sergamumas VTE yra mažas ir siekia 5-10 atvejų 10 000 moterų per metus, tačiau vartojant kombinuotas kontracepcines tabletes, nėštumo metu ir laikotarpiu po gimdymo GVT atvejų skaičius didėja. Tai nulemia, kad moterų nuo 16 iki 44 metų sergamumas GVT yra didesnis nei to paties amžiaus vyrų, tačiau sulaukus 45 metų GVT dažniau serga vyrai [7,10].
VTE paplitimas tarp rasių yra nevienodas dėl skirtingos genetinės predispozicijos. Labiausiai VTE paplitusi tarp afroamerikiečių, o mažiausiai tarp azijiečių [8]. Manoma, jog mažesnį azijiečių sergamumą VTE lemia mažesnis nutukimo paplitimas, taip pat rečiau pasitaikančios protrombino G20210A ir V Leideno faktoriaus mutacijos [3]. O aukštesnis VIII faktoriaus ir von Vilebrand faktoriaus lygis bei žemesnis baltymo C kiekis gali lemti didesnį sergamumą tarp afroamerikiečių [8].
10.2 Patogenezė ir rizikos veiksniai
1856 metais Rudolfas Virchovas nustatė, kad GVT skatina trys pagrindinės priežastys: kraujagyslių endotelio pažeidimas, kraujo stazė bei hiperkoaguliacija. Šie veiksniai buvo pavadinti Virchovo triada. Kraujo stazė venose yra svarbiausias veiksnys lemiantis trombų formavimasį, todėl nesant bent vienos kitos Virchovo triados dalies, tikimybė, kad išsivystys GVT yra mažesnė [11-12].
Įgyti rizikos veiksniai, kurie skatina GVT išsivystymą, yra glaudžiai susiję su Virchovo triados elementais. Nustatyta, kad 96% pacientų sergančių GVT turi bent vieną rizikos veiksnį. Dažniausiai nustatomi įgyti rizikos veiksniai yra vyresnis amžius, ilgalaikė imobilizacija, onkologinės ligos,
12
anamnezėje buvusi GVT, širdies nepakankamumas, didžiosios operacijos ir traumos. Tačiau, svarbu žinoti, kad šių rizikos veiksnių reikšmė nėra vienoda, todėl vertinant ar reikalinga trombozių profilaktika reikia atsižvelgti į atskirų rizikos veiksnių stiprumą bei bendrą rizikos veiksnių skaičių. Trombozių profilaktika yra būtina esant stipriems rizikos veiksniams, kuriems priklauso: kojos ir klubo kaulų lūžiai, kelio ir klubo sąnario protezavimas, didžiosios chirurginės operacijos, traumos ir nugaros smegenų pažeidimas. Nustatyta, kad taikant trombozių profilkatiką didelės rizikos grupės pacientams, VTE gali išvengti 1 iš 10 pacientų, o gyvybė gali būti išgelbėta 1 iš 200 pacientų. Esant vidutinio stiprumo ir silpniems rizikos veiksniams trombozių profilaktika nėra būtina, tačiau kiekvienas atvejis gali būti prendžiamas individualiai [13-14].
Taip pat svarbūs ir įgimti rizikos veiksniai, manoma, kad genetinės mutacijos lemia apie 50-60% visų VTE atvejų [15]. Įgimtas trombofilijas reikia įtarti jauniems pacientams, esant teigiamai šeiminei anamnezei, sergant idiopatine ar pasikartojančia GVT bei kartojantis spontaniniams abortams. A (II), B (III), AB (IV) kraujo grupė, taip pat antitrombino, proteino C, proteino S trūkumas ir krešėjimo funkcijos padidėjimą lemiantys veiksniai: V Leideno faktoriaus ir protrombino mutacija 20210 yra geriausiai žinomi įgimti GVT rizikos veiksniai. V Leideno faktorių turi apie 5% populiacijos, heterozigotiniai asmenys turi 3 kartus didesnę riziką susirgti GVT, o homozigotiniai 50 – 80 kartų didesnę riziką. Šie genetiniai faktoriai yra nevienodai paplitę tarp rasių [16-19]. V Leideno faktoriaus mutacijos ir protrombino pokyčiai labiausiai būdingi baltaodžių rasės atstovams ir labai retai aptinkami afroamerikiečiams, o baltymo C, baltymo S ir antitrombino trūkumas dažniau pasitaiko azijiečiams [3, 20].
10.3 Tiriami rizikos veiksniai
Nepaisant kasmet publikuojamų straipsnių apie GVT iki 50% visų VTE atvejų pasireiškia pacientams, neturintiems jokių rizikos veiksnių, todėl spėjama, kad vis dar lieka nežinomų veiksnių lemiančių GVT išsivystymą [21].
Šiuo metu keliama hipotezė, kad būklės sukeliančios albuminuriją ir nefrozinis sindromas, kuris sukelia makroalbuminuriją, gali būti susijusios su padidėjusia VTE rizika. Nors mechanizmas lemianatis šį ryšį nėra aiškus, keliama hipotezė, kad rasta asociacija gali atspindėti uždegiminį procesą ir hiperkoaguliaciją [22]. Kunutsor su kolegomis atliktame tyrime aptiko, kad sumažėjusi serumo albumino koncentracija gali būti VTE rizikos veiksnys [23], kitos studijos nurodo, kad tik mažesnė nei 2,99g/dl hipoalmuminemija yra susijusi su padidėjusia VTE rizika [24-25], tačiau kiti atlikti tyrimai tokio ryšio nerado [26-27].
Venų ir arterijų trombozė nuo seno buvo nagrinėjamos kaip dvi skirtingos ligos, tačiau 2003 metais Prandoni su kolegomis pirmą kartą aprašė galimą ryšį tarp aterosklerozės ir VTE [28-29]. Šiuo
13
metu keliama hipotezė, kad šios dvi būklės turi keletą bendrų rizikos veiksnių, tokių kaip vyresnis amžius, nutukimas, rūkymas, cukrinis diabetas (CD), arterinė hipertenzija (AH), hiperlipidemija [30]. Todėl nagrinėjant šį ryšį atlikta daug tyrimų, deja, rezultatai išlieka prieštaringi [31].
Buvo nagrinėjamas CD ir VTE ryšys, dvejuose atliktose siteminėse analizėse buvo nustatyta, kad I ir II tipo CD padidina VTE riziką 1,4 karto lyginant su asmenimis nesergančiais CD [32-33]. Tačiau rastas ryšys buvo abejotinas, nes autoriai neįvertino galimos nutukimo reiškės, kuris dažnas sergant CD, o taip pat yra ir nepriklausomas VTE rizikos veiksnys. Dėl šios priežasties buvo atlikta sisteminė literatūros apžvalga ir metaanalizė, kuri parodė, kad CD ir VTE ryšys yra labai mažas arba jo visai nėra, todėl mažai tikėtina, kad CD yra svarbus VTE rizikos veiksnys [34].
Severinsen su bendraautoriais nagrinėdami rūkymo ir VTE ryšį atliko prospektyvinę analizę ir nustatė, kad per dieną surūkant daugiau nei 20g tabako moterims ir daugiau nei 30g tabako vyrams pavojus išsivystyti VTE padidėja 150-300%, o mažesnis kiekis surūkomo tabako per dieną padidina VTE riziką 10-40% [35]. Kitų autorių atliktose tyrimose randamas panašius rūkymo ir VTE ryšys [36].
Garcia-Raso ir bendraautoriai atliko tyrimą, kurio rezultatai parodė, kad dislipidemija padidina VTE riziką 4 kartus, taip pat nustatė, kad pokyčiai lipidogramoje yra susiję su dažnesnėmis trombozių komplikacijomis, didesniu pasikartojimo dažniu ir potrombozinio sindromo išsivystymu. Nors ši asociacija biologiniu požiūriu yra tikėtina, nes yra susijusi su trombocitų kiekio padidėjimu, jų aktyvacija, endotelio disfunkcija, krešėjimo faktorių aktyvacija ir fibrinolizės sutrikimu [37- 38], tačiau kitose atliktose studijose tokių sąsąjų rasta nebuvo [39-40].
Taip pat yra žinoma, kad C-reaktyvinis baltymas (CRB) atlieka svarbų vaidmenį aterotrombozės etiopatogenezėje [41], todėl šiuo metu keliama hipotezė, kad CRB arba uždegimas gali turėti svarbų vaidmenį ir GVT išsivystymui [42]. Keliose atliktose studijose buvo pranešta apie asociaciją tarp CRB koncentracijos padidėjimo ir VTE išsivystymo rizikos [43-45], deja, kitos atliktos studijos pateikia prieštaringus rezultatus [46], todėl šiuo metu reikalingi tolimesni tyrimai šiam ryšiui išsiaiškinti.
10.4 Simptomai ir klinikinės tikimybės įvertinimas
Sergant GVT simptomų gali nebūti, o pasireiškę klinikiniai požymiai yra nespecifiški. Tai apsunkina diagnostiką ir gali lemti klaidingą diagnozę, todėl apžiūros duomenys yra nepatikimi. [48]. Taip pat GVT klinikinė išraiška priklauso ir nuo trombų lokalizacijos. Izoliuota distalių GVT dažniau lieka asimptominė, rečiau kartojasi ir rečiau lemia PAE nei proksimalinių GVT. Pastaroji dažniausiai sukelia vienpusį kojos skausmą, paraudimą, patinimą ir paviršinių venų išsiplėtimą. Šie simptomai gali lėtai vystytis keletą dienų, o vėliau staiga pasunkėti ir sukelti ryškų kojos patinimą bei spalvos pokytį. Deja, dėl požymių nespecifiškumo vien tik klinikiniais požymiais diagnozuojant GVT vadovautis
14
negalima, todėl visuomet reikalingas klinikinės tikimybės įvertinimas pagal Velso skalę ir tolimesnis ligonio ištyrimas [48-51].
Klinikinės tikimybės įvertinimas padeda suskirstyti pacientus į skirtingas rizikos grupes. Remiantis Velso skale vertinami GVT rizikos veiksniai, simptomai bei kitos diagnozės tikimybė, tai trunka apie 5 min. ir yra yra ekonomiškai naudinga [52-53,57]. Pagal orginalią Velso skalės versiją, sukurtą 1997 metais, klinikinė GVT tikimybė skirstoma į tris kategorijas: aukštą, kuri siekia >60%, vidutinę siekančią 20-30%, ir mažą siekančią <10% [54]. Šiuo metu klinikinė GVT tikimybė dažniau apskaičiuojama naudojantis naująja Velso skalės versija, atnaujinta 2003 metais. Naujojoje skalėje rizika skirstoma į dvi kategorijos: mažai tikėtiną (balų suma <2) ir tikėtiną (balų suma ≥2), kurios atspindi, kad tikimybė sirgti GVT atitinkamai siekia 10% ir 35% [54-55].
2012 metais Nacionalisnis sveikatos priežiūros ir socialinės rūpybos institutas (NICE) nustatė, kad Velso skalės jautrumas ir specifiškumas diagnozuojant GVT atitinkamai siekia 77-98% ir 38-58% [56]. Sartori ir bendraautorių atliktame tyrime buvo nustatyta, kad diagnozuojant izoliuotą distalinių GVT, Velso skalės patikimumas yra mažesnis nei diagnozuojat izoliuotą proksimalinių GVT trombozę [57]. Taip pat keletas tyrimų rodo, kad Velso skalės naudojimas yra mažiau saugus pacientams sergantiems aktyviu vėžiu, esant pasikartojančiai GVT bei vyrams, nes šiose grupėse GVT paplitimas yra didesnis [58]. Nepaisant gana aukšto Velso skalės jautrumo ji yra tik pagalbinė priemonė ir negali būti naudojama diagnozuojant GVT be tolimesnio ištyrimo, todėl laboratoriniai ir radiologiniai tyrimai visada indikuotini [59].
10.5 Laboratoriniai tyrimai
Formuojantis trombams vyksta fibrino degradacija, kurią atspindi d-dimerų tyrimo rezultatai [60]. Klinikinėje praktikoje d-dimerų koncentracijos nustatymas plačiai naudojamas kartu su GVT klinikinės tikimybės įvertinimu pagal Velso skalę. Dėl didelio jautrumo ir neigiamos prognostinės vertės tyrimas dažniau naudojamas mažai tikėtinai GVT atmesti nenaudojant vaizdinių tyrimų [61]. Taip diagnozė atmetama apie trečdaliui pacientų, kuriems d-dimerų koncentracija yra maženė už 500 µg/l, todėl įrodyta, kad d-dimerų koncentracijos nustatymas yra ekonomiškai naudingas. Taip pat atlikta daug studijų, kurios įrodo labai mažą tromboembolinių įvykių tikimybę per 3 mėnesius, pacientams, kuriems d-dimerų koncentracija buvo nepadidėjusi, o klinikinė tikimybė mažai tikėtina [54].
Nors tyrimas yra jautrus, tačiau jo specifiškumas diagnozuojant GVT yra žemas. D-dimerų koncentracijos didėjimą lemia vyresnis amžiaus, infekcijos, piktybiniai susirgimamai, nėštumas, kepenų ligos, taip pat koncentracija padidėja pooperaciniu laikotarpiu, po traumų, sergant išemine širdies liga (IŠL), MI [8,9,58,62].
15
D-dimerų koncentracijos didėjimas su amžiumi lemia didesnį klaidingai teigiamų rezultatų ir nereikalingų diagnostinių tyrimų dažnį. Yra įrodyta, kad mažiau nei 5% vyresnių nei 80 metų ir tik 56% vyresnių nei 70 metų asmenų turi normalią d-dimerų koncentraciją [63-65]. Dėl šios priežasties daug studijų tyrė skirtingos d-dimerų koncentracijos specifiškumą vyresnio amžiaus pacientams. Vertinta, kad vyresniems nei 60 metų pacientams, d-dimerų koncentracija turi būti laikoma padidėjusia, kai siekia daugiau nei 750 µg/l [66]. Taip pat skaičiuota nuo amžiaus priklausanti d-dimerų koncentracija vyresniems nei 50 metų pacientams, kuri apskaičiuojama pagal formulę: paciento amžius x 10 µg/l FEU [67-68]. Šie tyrimai parodė, kad nuo paciento amžiaus priklausanti d-dimerų koncentracija, naudojama pacientams, kuriems GVT yra mažai tikėtina, padidina teisingai atmestų GVT atvejų skaičių lyginant su įprasta d-dimerų koncentracijos verte, todėl padeda išvengti nereikalingų vaizdinių tyrimų [66-68].
Sunkumai vertinant d-dimerų tyrimą iškyla ir pacientams sergantiems onkologinėmis ligomis, todėl Chen su kolegomis atliko tyrimą, kurio tikslas buvo išsiaiškinti d-dimerų koncentraciją, leidžiančią įtarti GVT pacientams, sergantiems vėžiu. Atlikus tyrimą nustatyta, kad jautriausia ir specifiškiausia d-dimerų koncnetracija onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams yra 981µg/l [60].
10.6 Vaizdiniai tyrimai
Dėl GVT simptomų nespecifiškumo ir dažnų asimptominių atvejų, sudarančių 23-50%, patvirtinant GVT visada remiamasi ir vaizdiniais tyrimais [69].
Ilgą laiką diagnozuojant GVT auksiniu standartu buvo laikoma kontrastinė venografija, kurią atliekant matomas kontrastinės medžiagos prisipildymo defektas veninėje sistemoje. Tyrimas yra labai jautrus ir specifiškas, tačiau invazinis ir brangus. Taip pat dėl naudojamos kontrastinės medžiagos gali sukelti alergiją (urtikariją, angioedemą, bronchospazmą ), nefropatiją ir negali būti naudojamas esant aukštai kreatinino koncentracijai, todėl šiuo metu klinikinėje praktikoje atkiekamas rečiau [70-71].
Šiuo metu dažniausiai naudojamas ir tiksliausias neinvazinis tyrimo metodas tikėtinai GVT patvirtinti yra dvigubo skenavimo ultragarsinis (UG) tyrimas . Tyrimas apima kompresinį UG tyrimą ir kraujo srovės signalus atspindintį spalvinį doplerį. [70]. Atliekant dvigubo skenavimo UG tyrimą diagnozuojant GVT patikimiausias kriterijus yra nespūdi vena, taip pat gali būti randamas echogeniškas trombas venos spindyje, o naudojant spalvinį doplerį nesimato kraujo srovę atspindinčių signalų [71]. Jei pacientams su tikėtina GVT atlikus UG tyrimą trombų nerandama, norint atmesti diagnozę UG tyrimą reikia pakartoti po 5-7 dienų [5].
Yra pripažinta, jog dvigubo skanavimo UG tyrimas yra jautrus, specifiškas, ekonomiškas ir saugus tyrimas diagnozuojant simptominę apatinių galūnių GVT [70]. Jautrumas svyruoja nuo 88,9% iki 100%, specifiškumas nuo 75,9% iki 100%. Esant asimptominei proksimalinių GVT tyrimo jautrumas
16
mažėja iki 50% [71-72]. Taip pat yra įrodyta, kad diagnozuojant net ir simptominę distalinių GVT UG tyrimo jautrumas yra mažesnis nei diagnozuojant proksimalinių GVT [73].
Deja, UG tyrimas turi ribotą klinikinę reikšmę pacientams, kurie yra nutukę, imobilizuoti arba su ryškiomis edemomis apatinėse galūnėse, o klaidingai neigiami rezultatai galimi esant dviguboms venoms [71,74]. Taip pat sunku atskirti seniai buvusį trombą nuo ūmiai atsiradusio. Nors lėtinei GVT būdingas didesnio echogeniškumo trombas, nelygios venų sienelės, išryškėjusi kolateralinė kraujotaka, tačiau šių požymių gali ir nebūti, todėl diferencinė diagnostika yra apsunkinta [74-76].
Tais atvejais, kai kojų venų UG tyrimo dėl imobilizacijos ar kitų priežasčių atlikti neįmanoma, gali būti naudojama kompiuterinės tomografijos (KT) venografija arba magnetinio rezonanso (MRT) venografija. Nors šie tyrimo metodai yra jautrūs ir specifiški, tačiau dėl aukštos kainos ir riboto prieinamumo klinikinėje praktikoje naudojami retai [77-78].
17
11. TYRIMO METODIKA
2017-09-27 gavus LSMU Bioetikos komisijos leidimą Nr. BEC-MF-29, buvo atlikta retrospektyvinė pacientų ligos istorijų analizė, kurie 2013-2016 metais dėl giliųjų venų trombozės gydėsi LSMUL KK Širdies, krūtinės ir kraujagyslių chirurgijos klinikoje.
Atrinktos 106 ligos istorijos, kuriose GVT buvo patvirtinta naudojant ultragarsinį tyrimą. Iš ligos istorijų buvo renkami duomenys apie pacientų amžių, lytį, klinikinius simptomus: kojų patinimas, skausmas, splavos pokytis, karščio kojose, opos, paryškėjusi odos pigmentacija, paviršinių venų išryškėjimas. Verinti rizikos veiksniai: daugiau nei 40 metų, lėtinės ligos, buvusi venų trombozė, sunki infekcija, nutukimas (KMI>30), neoplazija, venų varikozė, paviršinių venų trombozė, trombocitozė, imobilizacija, didžiosios pilvo operacijos, šlaunikaulio ir kelio sąnario operacija, intensyvi terapija po operacijos, nėštumas ir gimdymas, ilgai trunkanti hospitalizacija, centrinių venų kateteriai, įgimta trombofilija, šeiminė anamnezė. Įvertinti laboratorinių tyrimų rezultatai: d-dimerų koncnetracija gydymo pradžioje ir C-reaktyvinio baltymo koncentracija gydymo pradžioje ir pabaigoje. C – reaktyvinio baltymo koncentracija laikyta nepadidėjusia, kai buvo <7,5 mg/l, o d–dimerų <0,5mg/l. Vertinta GVT lokalizacija pagal ultragarsinio tyrimo duomenis: v. iliaca, v. femoralis, v. poplitea ar v. tibialis trombozė, taip kuri koja trombuota: kairė, dešinė ar abi.
Statistinė duomenų analizė atlikti naudojant Excel 2010 ir IBM SPSS Statistics 20.0.0 programas. Tyrime aprašant kiekybinį kintamąjį pateikiamas jo reikšmių vidurkis, standartinis nuokrypis ir mediana, kokybiniai kintamieji pateikti procentais ir grafikais. Kokybinių požymių, kurie turi dvi ar daugiau kategorijų, statistinei analizei buvo naudojamas neparametrinis chi -kvadrato (X2)
požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijus. Įvertinti kaip stipriai susiję du nominaliniai dydžiai buvo skaičiuojamas Cramer V koeficientas. Dviejų kiekybinių nepriklausomų populiacijų vidurkių skirtumai tirti naudojant Stjudento t kriterijų. Įvertinti kaip stipriai susiję du kiekybiniai nepriklausomieji skaičiuojamas Pirsono koeficientas. Kiekybinių kintamųjų vidurkių skirtumams, kurie skiriasi pagal vieną ir turi daugiau nei dvi reikšmes, įvertinti naudota vienfaktorinė dispersinė analizė (ANOVA). Tai statistinis tyrimo metodas apibendrinantis Stjudento kriterijų keletui nepriklausomų populiacijų. Stebėti skirtumai ir priklausomybės tarp kintamųjų buvo laikyti statistiškai reikšmingi, kai apskaičiuota p reikšmė <0,05.
18
12. REZULTATAI
12.1 Tiriamųjų charakteristika
Tyrime dalyvavo 106 asmenys, sergantys GVT, iš jų 58 moterys (54,7%) ir 48 vyrai (45,3%). Tiriamųjų amžius nuo 18 metų iki 92 metų, amžiaus vidurkis 63,61 ± 15,6, mediana 67,5 m. Tiriamojoje imtyje moterų amžiaus vidurkis 64,07 m ±15,41 metai, o vyrų 63,06 ±15,98 metai.
Pacientai pagal amžių buvo suskirstyti į keturias grupes: 10,4% tiriamųjų priklausė <40 m. amžiaus grupei, 21,7% - 40-59 m., 56,6% - 60-79 m., 11.3% - >80 m. grupėms.
Amžiaus grupėje iki 40 m., taip pat amžiaus grupėje > 80 m. moterų buvo daugiau negu vyrų, o 40-59 m. ir 60-79 m. amžiaus grupėse daugiau buvo vyrų (1 pav.)
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lyti amžiaus grupėse
12.2 GVT lokalizacija
Visiems pacientams GVT lokalizacija buvo nustatyta naudojant UG tyrimą. Daugiau nei pusei tiriamųjų buvo trombuota kairė koja, trečdaliui dešinė, o abiejų kojų GVT pasireiškė 11% tiriamųjų (2 pav.). 0 10 20 30 40 50 60 70 iki 40 m 40-59 m 60-79 m virš 80 m P ro ce nta i
Tiriamųjų amžiaus grupės
moterys, % vyrai, %
19
2.pav. GVT lokalizacija pagal puses
Tiek dešinėje tiek kairėje kojose dažniausiai buvo trombuotos v. femoralis ir v. poplitea, o v. iliaca ir v. tibialis trombozė nustatyta rečiau.
3 pav. GVT lokalizacija pagal venas
Izoliuota proksimalinių GVT, kai trombas buvo tik v. iliaca, v. femoralis arba v. poplitea nustatyta 92,5% (n=98), izoliuota distalinių GVT, kai trombas buvo tik v. tibialis nustatyta 1.9% (n=2), o proksimalinių ir distalinių GVT rasta 5,7% (n=6) tiriamųjų.
12.3 Klinikiniai simptomai
Tiriamojoje imtyje simptomai pasireiškė 87,7% tiriamųjų. Dažniausiai pasireiškę klinikiniai simptomai buvo kojos patinimas, skausmas, karščio jutimas ir splavos pokytis, rečiau pasireiškė opos,
35%
54% 11%
GVT lokalizacija pagal puses
Dešinė koja Kairė koja Abi kojos 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
V.iliaca V. femoralis V.poplitea V. tibialis
P
ro
ce
nta
i
GVT lokalizacija pagal venas
Dešinė koja Kairė koja
20
paryškėjusi odos pigmentacija ir paviršinių venų išryškėjimas (4pav.).
4pav. Klinikiniai simptomai
Palyginus klinikinių simptomų pasiskirstymą tarp lyčių, nustatyta, kad vyrams statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė karščio jutimas kojose (p=0,004) ir spalvos pokytis (p=0,045). Taip pat nustatyta, kad moterims dažniau pasireiškė kojos patinimas ir skausmas, o vyrams opos ir paryškėjusi odos pigmentacija, tačiau šie skirtumai statistiškai reikšmingi nebuvo (p>0,05) (1 lentelė).
1 lentelė. Simptomų pasiskirstymas tarp vyrų ir moterų
Simptomas Moterys Vyrai X2 p
n % n % Patinimas 47 81 33 69 2,141 0,143 Skausmas 32 55 25 52 0,101 0,751 Karščio jutimas 6 10 16 33 8,439 0,004 Spalvos pokytis 6 10 12 25 4,001 0,045 Opos 3 5 6 13 1,815 0,178 Paryškėjusi odos pigmentacija 4 7 4 8 0,078 0,78 Paviršinių venų išryškėjimas 3 5 0 0 2,555 0,11 Simptomų nėra 5 9 8 17 1,58 0,209
Palyginus simptomų pasiskirstymą skirtingose amžiaus grupėse rasti skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi (p>0,05) (2 lentelė).
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Patinimas Skausmas Karščio jutimas Spalvos pokytis Opos Paryškėjusi odos pigmentacija Paviršinių venų išryškėjimas P ro ce nta i
Klinikiniai simptomai
21
2 lentelė. Simptomų pasiskirstymas pagal amžiaus grupes
Simptomas <40 m (n=11) 40-59m (n=23) 60-79m (n=60) >80 m (n=12) X2 p n % n % n % n % Patinimas 10 91 18 78 42 70 10 83 2,884 0,41 Skausmas 6 55 12 52 33 55 6 50 0,131 0,981 Karščio jutimas 3 27 5 22 12 20 2 17 0,44 0,93 Spalvos pokytis 1 9 4 17 11 18 2 17 0,567 0,904 Opos 2 18 4 17 4 7 1 8 1,588 0,622 Paryškėjusi odos pigmentacija 1 9 3 13 2 3 2 17 3,99 0,262 Paviršinių venų išryškėjimas 0 0 0 0 3 5 0 0 2,367 0,5 Simptomų nėra 0 0 3 13 9 15 1 8 2,114 0,544
Taip pat statistiškai reikšmingi skirtumai nebuvo rasti ir lyginant simptomų pasiskirtstymą sergant dešinės, kairės ir abiejų kojų GVT (p>0,05) (3 lentelė).
3 lentelė. Simptomų pasiskirstymas pagal GVT pusę
Simptomas Dešinė Kairė
Abi
X2 P
n % n % n %
Patinimas 10 27 14 25 2 17 0,525 0,798
Skausmas 19 51 34 60 4 33 2,896 0,235
Karščio jutimas kojoje 9 24 13 23 0 0 3,575 0,167
Spalvos pokytis 7 19 11 19 0 0 2,77 0,25 Opos 0 0 7 12 2 17 5,519 0,063 Paryškėjusi odos pigmentacija 1 3 6 11 1 8 1,88 0,372 Paviršinių venų išryškėjimas 2 5 1 2 0 0 1,482 0,477 Simptomų nėra 8 22 3 5 2 17 5,824 0,054
22
12.4 Laboratoriniai tyrimai
Gydymo pradžioje d-dimerų tyrimas atliktas 40,56% (n=43) tiriamųjų, visiems tiriamiesiems d-dimerų koncentracija buvo padidėjusi (>0,05mg/l). Tiriamojoje imtyje d-dimerų vidurkis 11,67 (± 14,34) mg/l, mediana 8,31 mg/l.
Vertinta ar amžius neturi įtakos dimerų koncentracijai. Nors pacientams pirmoje grupėje d-dimerų koncentracija buvo mažiausia, o trečioje grupėje didžiausia, tačiau skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi (p>0,05) (4 lentelė).
4 lentelė. D-dimerų priklausomybė nuo amžiaus
<40 m 40-59 m 60-79 m >80 m Pirsono kriterijus p Vidurkis ± standartinis nuokrypis 5.59 (±3.89) (±5.1) 9.1 (±18.6) 15.24 (±3.42) 6.46 0,119 0,375 Mediana 3,7 9,8 8,3 7,1
Tyrime vertinta d-dimerų koncnetracijos priklausomybė nuo lyties. rasta, jog tiriamojoje imtyje vyrų d-dimerų koncentracija buvo didesnė nei moterų, tačiau rastas skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05) (5 lentelė).
5 lentelė. D-dimerų priklausomybė nuo lyties
Moterys Vyrai Pirsono kriterijus p
Vidurkis ± standartinis nuokrypis 11.15 (±15.8) 12.39 (±12.42) 0,043 0,681 Mediana 7,2 9,54
D-dimerų koncentracija buvo didžiausia esant kairės kojos trombozei ir mažiausia esant abiejų kojų trombozei, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05) (6 lentelė).
6 lentelė. D-dimerų priklausomybė nuo trombo lokalizacijos
Dešinė koja Kairė koja Abi kojos Pirsono kriterijus p
Vidurkis± standartinis nuokrypis 9.2 (±5.04) 13.57 (±18.72) 9.42 (±14.34) 0,089 0,633 Mediana 8,53 18,72 1,63
23
Gydymo pradžioje CRB koncentracija buvo nustatyta 94,3% (n=100) tiriamųjų, o gydymo pabaigoje 77,4% (n=82). Gydymo pradžioje CRB koncentracija buvo padidėjusi (>7,5mg/l) 85% (n=85) tiriamųjų, o pabaigoje 76,8%. Gydymo pradžioje CRB vidurkis 74,4± 80,27 mg/l, mediana 46,02 mg/l, o pabaigoje vidurkis 26±32 mg/l, mediana 14,17 mg/l.
Vertinant gydymo pradžioje esančios CRB koncentracijos prikausomybę nuo amžiaus, nustatyta, kad CRB koncentracija didėja su amžiumi, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05) (7 lentelė).
7 lentelė. CRB koncentracijos priklausomybė nuo amžiaus
<40 m 40-59 m 60-79 m >80 m Pirsono kriterijus p Vidurkis± standartins nuokrypis 94.44 ± (131.5) 73.2 (±73.2) 69.84 (±70.4) 78.84 (±70.9) -0,012 0,83 Mediana 16,27 42,84 53,86 57,08
Įvertinus CRB koncentracijos skirtumus tarp vyrų ir moterų, nustatytas, kad moterims CRB koncentracija nežymiai didesnė, tačiau rastas skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05) (8 lentelė).
8 lentelė. CRB koncentracijos priklausomybė nuo lyties
Moterys Vyrai Pirsono
kriterijus P Vidurkis± standartins nuokrypis 75.23 (± 79.39) 73.34 (±82.2) -0,055 0,788 Mediana 48,31 45,73
Mažiausia CRB koncentracija nustatyta esant trombozei abiejose, didžiausia esant trombuotai dešinei kojai, tačiaus šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi (p>0,05) (9 lentelė).
9 lentelė. CRB koncnetracijos prikausomybė nuo trombo lokalizacijos
Dešinė koja Kairė koja Abi kojos Pirsono kriterijus P
Vidurkis± standartins nuokrypis 82.2 (± 78.9) 74.1 (± 85.9) 53.5 (± 55.6) -0,101 0,318 Mediana 53,86 48,02 29,16
24
12.5 Rizikos veiksniai
Vertintas rizikos veiksnių paplitimas, nustatyta, kad tiriamojoje populiacijoje dažniausi rizikos veiksniai buvo: vyresnis nei 40 metų amžius, sergamumas lėtinėmis ligomis, onkologinė liga, buvusi GVT, sunki infekcija ir nutukimas, kiti rizikos veiksniai nustatyti rečiau (5 pav.).
5 pav. Rizikos veiksnių paplitimas
Įvertinus rizikos veiksnių priklausomybę nuo lyties matoma, kad tirtoje populiacijoje vyrams dažniau nei moterims nustatyta anksčiau buvusi venų trombozė, galūnės imobilizacija, didžiosios pilvo operacijos, intensyvi terapija po operacijos, įgimta trombofilijia ir šeiminė trombozės anamnezė. Tačiau statistiškai reikšmingai dažniau nei moterims pasireiškė tik anksčiau buvusi venų trombozė (p=0,028) (10 lentelė).
10 lentelė. Rizikos veiksnių priklausomybė nuo lyties
Rizikos veiksnys Moterys Vyrai X2 Ckramer p
n % n %
Daugiau nei 40 metų 50 86 44 92 0,780 0,086 0,285
Lėtinės ligos 34 59 29 60 0,035 0,018 0,505
Buvusi venų trombozė 10 17 17 35 4,570 0,208 0,028
Sunki infekcija 16 28 9 19 1,138 0,104 0,202 Nutukimas (KMI>30) 12 21 7 15 0,666 0,079 0,289 Neoplazija 17 29 12 25 0,246 0,048 0,392 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 P ro ce n tai
Rizikos veiksniai
25
Venų varikozė 7 12 4 8 0,394 0,061 0,383
Paviršinių venų trombozė 7 12 3 6 1,041 0,099 0,249
Trombocitozė 5 9 3 6 0,212 0,045 0,498
Imobilizacija 1 2 5 10 3,716 0,187 0,065
Didžiosios pilvo operacijos 0 0 3 6 3,712 0,188 0,090
Šlaunikaulio ir kelio sąnario op. 2 3 1 2 0,178 0,041 0,571
Intensyvi terapija po operacijos 1 2 2 4 0,570 0,073 0,493
Nėštumas ir gimdymas 3 5 0 0 2,555 0,155 0,160
Ilgai trunkanti hospitalizacija 2 3 0 0 1,682 0,126 0,297
Centrinių venų kateteriai 1 2 0 0 0,839 0,098 0,571
Įgimta trombofilija 0 0 1 2 1,220 0,107 0,457
Šeiminė anamnezė 0 0 1 2 1,220 0,107 0,457
Naudojant X2 ir Ckramer kriterijų vertinta rizikos veiksnių priklausomybė nuo amžiaus. Nustatyta, kad sergamumas lėtinėmis ligomis didėja su amžiumi. Tirtoje populiacijoje dažniausiai lėtinėmis ligomis sirgo vyresni nei 80 metų asmenys, šis ryšys buvo statistiškai reikšmingas (p=0,001). Taip pat rastas statistiškai reikšmingas ryšys tarp amžiaus ir anamnezėje buvusių trombozių, šis rizikos veiksnys dažniausiai nustatytas 40-59 metų pacientams (p=0,042). Nutukimas, venų varikozė ir trombocitozė dažniausiai nustatyta tarp 40-59 metų pacientų, onkologinė liga ir paviršinių venų trombozė tarp 60-79 metų pacientų, paviršinių venų trombozė tarp 60-79 metų pacientų, o sunki infekcija dažniausiai pasireiškė > 80 metų pacientams, tačiau šie skirtumai statistiškai reikšmingi nebuvo (p<0,05).
12.6 PAE ir potrombozinio sindromo pasireiškimo dažnis
Tirtoje populiacijoje komplikacijos pasireiškė 40% tiriamųjų. Trečdaliui pacientų GVT komplikavosi PAE, o 7% pacientų nustatytas PTS (6 pav.)
6 pav. Komplikacijų dažnis
33% 7% 60%
Komplikacijų dažnis
Plaučių arterijų embolija Potrombozinis sindromas Komplikacijų nėra26
Tirtoje populiacijoje vertintas ryšys tarp komplikacijų pasireiškimo dažnio ir lyties. Nustatyta, kad vyrams dažniau pasireiškia PAE ir PTS, o moterims dažniau nei vyrams komplikacijų nėra, tačiau šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi (p>0,05) (11 lentelė).
11 lentelė. Komplikacijų dažnio ryšys su lytimi
Komplikacijos Moterys Vyrai Ckramer X2 p
n % n %
PAE 17 29,3 18 37,5
0,119 1,491 0,471
PTS 3 5,2 4 8,3
Nėra 38 65,5 26 54,2
Įvertinus komplikacijų pasireiškimo ryšį su amžiumi nustatyta, kad PAE dažniausiai pasireiškė pacientams vyresniems nei 80 metų, o PTS dažnis tarp amžiaus grupių buvo panašus. Komplikacijos rečiausiai nustatytos jaunesniems nei 40 metų pacientams, tačiau šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi (p>0,05) (12 lentelė).
12 lentelė. Komplikacijų dažnio ryšys su amžiumi.
Komplikacijos < 40 m 40-59 m 60-79 m > 80 m Ckramer X2 p n % n % n % n % PATE 0 0 8 35 22 37 5 42 0,183 7,116 0,311 PTS 1 9 2 9 4 7 0 0 Nėra 10 91 13 57 34 57 7 58
Vertinant trombo lokalizacijos ryšį su komplikacijų pasireiškimu nustatyta, kad PAE šiek tiek dažniau pasireiškia esant abiejų kojų trombozei, o PTS dažnesnis esant trombui kairėje kojoje. Komplikacijų dažniausiai nebuvo esant dešinės kojos trombozei. Deja, rasti skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi (p>0,05) (13 lentelė).
13 lentelė. Komplikacijų dažnio ryšys su GVT lokalizacija
Komplikacijos Dešinė Kairė Abi Ckramer X2 p
n % n % n %
PATE 13 35 17 30 5 38
0,148 4,666 0,323
PTS 0 0 6 11 1 8
27
12.7 CRB priklausomybė nuo rizikos veiksnių
Tiriamojije populiacijoje buvo vertintas rizikos veiksnių skaičius, nustatyta, kad daugiau nei pusė tiriamųjų turėjo turėjo 2 arba 3 rizikos veiksnius, rečiausiai 0 arba 6 rizikos veiksnius (7 pav.).
7 pav. Rizikos veiksnių skaičius
Pacientai buvo suskirstyti į grupes turinčias 0-1, 2-3 ir daugiau nei 4 GVT rizikos veiksnius. Vertintas CRB koncnetracijos ryšys su rizikos veiksnių skaičiumi gydymo pradžioje ir pabaigoje. Nustatyta, kad tiek gydymo pradžioje tiek pabaigoje CRB koncentracija didėja esant didesniam rizikos veiksnių skaičiui. Nustatyta, kad gydymo pradžioje yra statistiškai reikšmingas CRB koncentracijos skirtumas tarp skirtingą rizikos veiksnių skaičių turinčių pacientų (p=0,021). Gydymo pabaigoje CRB koncentracijos skirtumas tarp skirtingą rizikos veiksnių skaičių turinčių pacientų statistiškai reikšmingas nebuvo (p>0,05) (16 lentelė).
14 lentelė. CRB koncentracijos palyginimas pagal rizikos veiksnių skaičių gydymo pabaigoje ir pabaigoje 0-1 rizikos veiksnys (n=14) 2-3 rizikos veiksniai (n=61) 4-6 rizikos veiksniai (n=25) Pirsono krit. p
Vidurkis Mediana Vidurkis Mediana Vidurkis Mediana
CRB konc. gydymo pradžioje 39,57 (±70,1) 13,95 68,27 (±67,1) 44,57 108,87 (±103.0) 67,04 0,257 0,021 CRB konc. gydymo pabaigoje 11,27 (±15,0) 7,21 25.81 (±28,6) 14 37,49 (±43,5) 22 0,241 0,092 0 5 10 15 20 25 30 35 0 1 2 3 4 5 6 P ro ce nta i
28
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Atliktame tyrime tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 63,61±15,6 metai, mediana 67,5 metai. Daugiau nei pusė tiriamųju priklausė amžiaus grupei nuo 60 iki 79 metų. Šie rezultatai sutampa su literatūros duomenimis, kuriuose teigiama, kad sergamumas GVT didėja su amžiumi, o sulaukus 60 metų sergamumas pradeda didėti eksponentiškai [8]. Taip pat tyrime nustatyta, kad tarp jaunesnių nei 40 metų pacientų buvo daugiau moterų negu vyrų, tai atspindi literatūroje minimą didesnį vaisingo amžiaus moterų sergamumą GVT lyginant su tokio pat amžiaus vyrais [7,10].
Vertinant GVT lokalizaciją, daugiau nei pusei tiriamųjų buvo trombuota kairė koja. Panašūs rezultai yra gaunami ir kitose studijose, manona, kad tai lemia kairės bendrosios klubinės venos suspaudimas dešiniąja bendrąja klubine arterija, taip pat keliama versija, kad kairė klubinė vena suspaudžiama tarp dešiniosios šlaunies arterijos ir penkto juosmens slankstelio, o neštumo metu bendrąją klubinę veną gali spausti gimda [79]. Atliktame tyrime tik 6 tiriamiesiems buvo diagnozuota izoliuota distalinė GVT. Nors tyrimai rodo, jog tik proksimalinės ir proksimalinės kartu su distaline tromboze dažnis yra panašus kaip ir izoliuotos distalinės reombozės [80,81]. Tokie rezultatai gali būti aiškinami tuo, kad sergant distalinių GVT simptomai yra neryškūs arba jų gali visai nebūti, todėl pacientai į gydymo įstaigą nesikreipia arba yra gydomi ambulatoriškai. Taip pat tyrime rastas nedidelis v. tibialis ir v.iliaca trombozių dažnis gali būti aiškinamas tuo, kad UG tyrimo jautrumas yra žemesnis esant distalinių venų trombozei, o v. iliaca yra sunkiau vizualizuojama dėl žarnyne esančių dujų [74].
Dažniausiai pasitaikę klinikiniai simptomai buvo kojos patinimas (75,5%), skausmas (53,8%), karščio jutimas (20,8%) ir splavos pokytis (17%). Šie rezultai panašūs į M. Sartori ir bendraautorių tyrimo rezultatus, kuriuose dažniausi simptomai taip pat buvo skausmas (77,8%), patinimas (72,6%), paraudimas (20,5%), šiluma (15,4%) [57]. Nors tirtoje populiacijoje vyrams statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė karščio jutimas kojose ir spalvos pokytis, kitos studijos panašių rezultatų nepateikia, todėl šį reškinį reikėtų dar kartą ištirti su didesne populiacija [82].
Remiantis literatūros duomenimis sergant GVT jos simptomų nėra 23-50% [69]. Šiame tyrime GVT simptomai nepasireiškė 12,3% tiriamųjų, tačiau daugumai jų buvo diagnozuota PAE. Nedidelį besimptominių atvejų skaičių taip pat galima paaiškinti tuo, jog buvo tiriami trečio lygio ligoninės pacientai, į kurią dažniasiai stacionarizuojami sunkesni ligoniai.
Remiantis literatūros duomenimis vyresniama amžiuje d-dimerų koncentracija yra didesnė lyginant su jaunesniais paciantais [63-65], tačiau šiame tyrime tokia asociacija rasta nebuvo, tai galima paaiškinti nedidele tiriamųjų imtimi, iš kurių tik 40,56% buvo atliktas d-dimerų tyrimas. Nors šis tyrimas buvo atliktas tik daliai tiriamųju, jiems visiems d-dimerų koncnetracija buvo padidėjusi, tai patvirtina literatūroje minimą aukštą tyrimo jautrumą, kuris atspindi trombų susiformavimą [61].
29
Įvertinus rizikos veiksnių paplitimą, nustatyta, kad tirtoje populiacijoje dažniausi rizikos veiksniai buvo: vyresnis nei 40 metų amžius (89%), sergamumas lėtinėmis ligomis (59%), onkologinė liga (27%), buvusi GVT (25%), sunki infekcija (24%) ir nutukimas (18%). Sartori ir bendraautorių atliktame tyrime tarp dažniausiai nustatytų rizikos veiksnių taip pat buvo nutukimas (22,5%), buvusi VTE (16,1%) ir onkologinė liga (4,7%). Tačiau jų tyrime tarp dažniausių rizikos veiksnių buvo trauma 16,9% imobilizacija 13,4% ir operacija 9,7%, kurie mūsų atliktame tyrime buvo nustatyti rečiau. Tai būtų galima paaiškinti veiksminga trombozių profilaktika didelės rizikos grupės pacientams [57]. Vertinant rizikos veiksnių pasiskirstymą tarp vyrų ir moterų, nustatyta, kad vyrams dažniau pasireiškė pakartotinė GVT, tai sutampa su Tagalakis ir bendraautorių atlikto tyrimo duomenimis, kuriuose minima, kad vyrai turi 13% didesnę riziką sirgti pakartotine GVT nei moterys [83].
Tirtoje populiacijoje komplikacijos pasireiškė 40% tiriamųjų, dažniausiai GVT komplikavosi PAE (33%). Literatūroje taip pat minimas aukštas GVT komplikacijų dažnis, aprašoma, kad tikimybė per 3 mėnesius išsivystyti PAE negydant GVT siekia 50%, o PTS pasireiškia net 20-50% pacientų [13]. Mūsų atliktame tyrime PTS pasitaikė rečiau, jis nustatytas 7% tiriamųjų.
Taip pat buvo vertintas ir rizikos veiksnių skaičius, nustatyta, kad 98% tirtos populiacijos turėjo bent vieną rizikos veiksnį, o dažniausiai tiriamieji turėjo 2 (29%) arba 3 (33%) rizikos veiksnius. Kesieme ir bendraautorių parašytama straipsnyje, taip pat minima, kad net 96% pacientų gydomų dėl VTE turi bent vieną rizikos veiksnį [49].
CRB koncentracija buvo padidėjusi 85% paciantų, kuriems šis tyrimas buvo atliktas, tai gali būti paaiškinama tuo, kad CRB yra ūmios fazės baltymas, atspindintis uždegiminį procesą [84]. Tyrime buvo nustatyta, kad gydymo pradžioje yra statistiškai reikšmingas CRB koncentracijos didėjimas tarp didesnį rizikos veiksnių skaičių turinčių pacientų (p=0,021). Šiuo metu nėra vieningos nuomonės apie CRB ir GVT ryšį. Vieni autoriai teigia, jog CRB pakilimas yra tik trombozės metu vykstančio uždegimo pasekmė, kiti mano, kad CRB padidėjimas gali būti GVT priežastis [42-46]. Vertinant šio tyrimo rezultatus būtų galima manyti, kad yra asociacija tarp aukštesnės CRB koncentracijos ir didesnės GVT rizikos, nes didėjant rizikos veiksnių skaičiui didėjo ir CRB koncentracija, tačiau šį didėjimą galėjo lemti ir stipresnis uždegimas vykstantis dėl kitų būklių, galėjusių sąlygoti šį GVT epizodą. Taigi, dėl to, kad CRB koncentracija nebuvo tirta prieš šį GVT epizodą negalime teigti, jog aukštesnė CRB koncnetracija lemia didesnę GVT riziką, todėl šį reiškinį reikėtu tirti detaliau.
30
14. IŠVADOS
1. Dominuojantys simptomai buvo kojos patinimas, skausmas, karščio jutimas ir splavos pokytis. Vyrams dažniau nei moterims pasireiškė karštis ir spalvos pokytis kojoje (p=0,004 ir p=0.045). Simptomų koreliacijos su amžiumi ir trombo lokalizacija nerasta.
2. Laboratorinių tyrimų (CRB, d-dimerai) rezultatų koreliacijos su lytimi, amžiumi ir trombo lokalizacija nerasta (p>0,05).
3. Dažniausiai rizikos veiksniai: vyresnis amžius (>40m), lėtinės ir onkologinės ligos bei
pakartotinė GVT, kuri vyrams pasireiškė dažniau nei moterims (p=0,028). Taip pat rasta sergamumo lėtinėmis ligomis ir pakartotinės GVT priklausomybė nuo amžiaus (p=0,001 ir p=0,042). Ryšys tarp rizikos veiksnių ir trombo lokalizacijos nenustatytas.
4. Dažniausiai pasireiškusi komplikacija buvo PAE, ji nustatyta trečdaliui tiriamųjų.
5. Gydymo pradžioje ir pabaigoje didėjant rizikos veiksnių skaičiui didėja CRB koncentracija, tačiau šis ryšys statistiškai reikšmingas tik gydymo pradžioje (p=0,021).
31
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Shi WY, Wang LW, Wang SJ, Yin XD, Gu JP. Combined Direct and Indirect CT Venography (Combined CTV) in Detecting Lower Extremity Deep Vein Thrombosis. Medicine. 2016;95(11):3010.
2. White RH. The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation. 2003;107:14-18. 3. Wang KL, Yap ES, Goto S, Zhang S, Siu CW, Chiang CE. The diagnosis and treatment of venous
thromboembolism in asian patients. Thromb J. 2018;16:4.
4. Li AY, Woulfe T, Rolfe-Vyson V, Rowland V, Simpson D, Merriman E. Management and outcomes of axial isolated distal deep vein thrombosis at North Shore Hospital, New Zealand: a retrospective audit. Intern Med J. 2015;45(2):177-82.
5. Zhang Z, Tang L, Hu Y. Progress in the research on venous thromboembolism. J. Huazhong Univ. Sci. Technol. 2017;37:811-815.
6. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, Buller H, Gallus A, Hunt BJ et al. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363–71. 7. Heit JA, Spencer FA, White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. J Thromb
Thrombolysis. 2016;41:3–14.
8. Riva N; Donadini MP; Ageno W. Epidemiology and pathophysiology of venous thromboembolism: similarities with atherothrombosis and the role of inflammation. Thromb Haemost. 2015;113:1176–1183.
9. Huang W, Goldberg RJ, Anderson FA, Kiefe CI, Spencer FA. Secular trends in occurrence of acute venous thromboembolism: the Worcester VTE study (1985–2009). Am J Med. 2014;127:829–39.
10. Dragoman MV, Tepper NK, Fu R, Curtis KM, Chou R, Gaffield ME. A systematic review and meta-analysis of venous thrombosis risk among users of combined oral contraception. Int J Gynaecol Obstet [Internet]. 2018 Jan 29 [cited 2018 Mar 08]. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt DOI: 10.1002/ijgo.12455.
11. Wessler S, Reimer SM, Sheps MC. Biologic assay of a thrombosis-inducing activity in human serum. J Appl Physiol. 1959;14:943-6.
12. Kumar DR, Hanlin E, Glurich I, Mazza JJ, Yale SH. Virchow's contribution to the understanding of thrombosis and cellular biology. Clin Med Res. 2010;8:168-72.
13. Ho WK. Deep vein thrombosis risks and diagnosis. Aust Fam Physician. 2010;39(7):468-474. 14. Moheimani F, Jackson DE. Venous thromboembolism: classification, risk factors, diagnosis, and
32
15. Crous-Bou M, Harrington LB, Kabrhel C. Environmental and genetic risk factors associated with venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2016;42(8):808–820.
16. El-Galaly TC, Severinsen MT, Overvad K, Steffensen R, Vistisen AK, Tjønneland A et al. Single nucleotide polymorphisms and the risk of venous thrombosis: results from a Danish case-cohort study. Br J Haematol. 2013;160(6):838-841.
17. Rovite V, Maurins U, Megnis K, Vaivade I, Pečulis R, Rits J et al. Association of F11 polymorphism rs2289252 with deep vein thrombosis and related phenotypes in population of Latvia. Thromb Res. 2014;134(3):659-663.
18. Bevis PM, Smith FCT. Deep vein thrombosis. Surgery. 2016;34(4):159-164.
19. Goldhaber SZ. Venous thromboembolism: Epidemiology and magnitude of the problem. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25:235–242.
20. Hernandez W, Gamazon ER. Novel genetic predictors of venous thromboembolism risk in African Americans. Blood. 2016;127(15):1923-1929
21. Wang KL, Yap ES, Goto S, Zhang S, Siu CW, Chiang CE. The diagnosis and treatment of venous thromboembolism in asian patients. Thrombosis Journal. 2018;16:4.
22. Mahmoodi BK, Cushman M, Næss IA, Allison MA, Bos WJ, Brækkan SK et al. Association of Traditional Cardiovascular Risk Factors with Venous Thromboembolism: An Individual Participant Data Meta-analysis of Prospective Studies. Circulation. 2017;135(1):7-16.
23. Folsom AR, Lutsey PL, Heckbert SR, Cushman M. Serum albumin and risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2010;104:100–104.
24. Kunutsor SK, Seidu S, Katechia DT, Laukkanen JA. Inverse association between serum albumin and future risk of venous thromboembolism: interrelationship with high sensitivity C-reactive protein. Annals of Medicine [Internet]. 2018 Feb 20 [cited 2018 Feb 28]. Available from: https://www.tandfonline.com/loi/iann20. DOI: 10.1080/07853890.2018.1441537.
25. Gyamlani G, Molnar MZ, Lu JL, Sumida K, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP. Association of serum albumin level and venous thromboembolic events in a large cohort of patients with nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2017;32:157–164.
26. Konigsbrugge O, Posch F, Riedl J, Reitter EV, Zielinski C, Pabinger I et al. Association between decreased serum albumin with risk of venous thromboembolism and mortality in cancervpatients. Oncologist. 2016;21:252–257.
27. Singhal R, Brimble KS. Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome: pathophysiology and clinical management. Thromb Res. 2006;118:397–407.
28. Mahmoodi BK, Kate MK, Waanders F, Veeger NJ, Brouwer JL, Vogt L, et al. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. Circulation. 2008;117:224–230.
33
29. Prandoni P. Venous and arterial thrombosis: two aspects of the same disease? Clin Epidemiol. 2009;1:1–6.
30. Prandoni P, Bilora F, Marchiori A, Bernardi E, Petrobelli F, Lensing AWA et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med. 2003;348:1435-41.
31. Prandoni P, Piovella C, Pesavent R. Venous Thromboembolism and Arterial Complications. Semin Respir Crit Care Med. 2012;33(02):205-210.
32. Prandoni P. Venous thromboembolism and atherosclerosis: is there a link? J Thromb Haemost. 2007;5(1):270–5.
33. Ageno W, Becattini C, Brighton T, Selby R, Kamphuisen PW. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation. 2008;117:93–102.
34. Bai J, Ding X, Du X, Zhao X, Wang Z, Ma Z. Diabetes is associated with increased risk of venous thromboembolism: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2015;135(1):90-5.
35. Bell EJ, Folsom AR, Lutsey PL, Selvin E, Zakai NA, Cushman M et al. Diabetes mellitus and venous thromboembolism: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2016;111:10–18.
36. Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjønneland A, Overvad K. Smoking and venous thromboembolism: a Danish follow-up study. J Thromb Haemost. 2009; 7:1297– 303.
37. Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJM. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am. J. Hematol. 2008;83:97–102.
38. Ashrani AA, Barsoum MK, Crusan DJ, Petterson TM, Bailey KR, Heit JA. Is Lipid Lowering Therapy an Independent Risk Factor for Venous Thromboembolism? A Population-Based Case-Control Study. Thromb Res. 2015;135(6):1110-1116.
39. García Raso A, Ene G, Miranda C, Vidal R, Mata R, Llamas Sillero MP. Association between venous thrombosis and dyslipidemia. Med Clin (Barc). 2014;143(1):1-5.
40. Braekkan SK, Borch KH, Mathiesen EB, Njolstad I, Hansen JB. HDL-cholesterol and future risk of venous thromboembolism: the Tromso Study. J Thromb Haemost. 2009;7:1428–1430. 41. Brækkan SK, Hald EM, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Rosendaal FR, Hansen JB.
Competing risk of atherosclerotic risk factors for arterial and venous thrombosis in a general population: the Tromso study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(2):487-91.
42. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(9):2045–51. 43. Lippi G, Favaloro EJ, Montagnana M, Franchini M. C-reactive protein and venous
34
44. Quist-Paulsen P, Naess IA, Cannegieter SC, Romundstad PR, Christiansen SC, Rosendaal FR et al. Arterial cardiovascular risk factors and venous thrombosis: results from a population-based, prospective study (the HUNT 2). Haematologica. 2010;95(1):119–25.
45. Folsom AR, Lutsey PL, Astor BC, Cushman M. C-reactive protein and venous thromboembolism. A prospective investigation in the ARIC cohort. Thromb Haemost. 2009;102(4):615–9.
46. Olson NC, Cushman M, Lutsey PL, McClure LA, Judd S, Tracy RP et al. Inflammation markers and incident venous thromboembolism: the Reasons for Geographic And Racial Differences in Stroke (REGARDS) cohort. J Thrombosis Haemost. 2014;12(12):1993–2001.
47. Hald EM, Brækkan SK, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Brox J,et al. High-sensitivity C-reactive protein is not a risk factor for venous thromboembolism: the Tromsø study. Haematologica. 2011;96(8):1189-1194.
48. Fasanya A, Silvas K, Alhassan S, Patel K, Singh AC, Malik K. Venous Thromboembolism and Pulmonary Embolism Response Teams: An Overview. Crit Care Nurs Q. 2017;40(3):237-250. 49. Kesieme E, Kesieme C, Jebbin N, Irekpita E, Dongo A. Deep vein thrombosis: a clinical review.
J Blood Med. 2011;2:59–69.
50. Ceresetto JM. Venous thromboembolism in Latin America: a review and guide to diagnosis and treatment for primary care. Clinics. 2016;71(1):36-46.
51. Rupert M. Bauersachs, MD, Professor. Clinical presentation of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25:243–251.
52. Hotoleanu C, Fodor D, Suciu O. Correlations between clinical probability and Doppler ultrasound results in the assessment of deep venous thrombosis. Med Ultrason. 2010;12(1):17-21.
53. Silveira PC, Ip IK, Goldhaber SZ, Piazza G, Benson CB, Khorasani R. Performance of Wells Score for Deep Vein Thrombosis in the Inpatient Setting. JAMA Intern Med. 2015;175(7):1112-7.
54. Le Gal G, Righini M. Controversies in the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2015;13:259–65.
55. Modi S, Deisler R, Gozel K, Reicks P, Irwin E, Brunsvold M et al. Wells criteria for DVT is a reliable clinical tool to assess the risk of deep venous thrombosis in trauma patients. World J Emerg Surg. 2016;11:24.
56. Langford Nj, Stansby G, Avital L. The management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing: summary of NICE Guideline CG144. Acute Med. 2012;11:138-42.
35
57. Sartori M, Cosmi B, Legnani C, Favaretto E, Valdre`L, Favaretto E, Valdré L, Guazzaloca G et al. The Wells rule and D-dimer for the diagnosis of isolated distal deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2012;10:2264–9.
58. Geersing GJ, Zuithoff NPA, Kearon C, Anderson DR, Cate-Hoek AJ, Elf JL et al. Exclusion of deep vein thrombosis using the Wells rule in clinically important subgroups: individual patient data meta-analysis. BMJ. 2014;348:1340.
59. Ma Y, Wang Y, Liu D, Ning Z, An M, Wu Q et al. A safe strategy to rule out pulmonary embolism: The combination of the Wells score and D-dimer test: One prospective study. Thromb Res. 2017;156:160-162.
60. Chen C, Li G, Liu Y, Gu Y. A New D-dimer Cutoff Value to Improve the Exclusion of Deep Vein Thrombosis in Cancer Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(4):1655-1658.
61. Cini M, Legnani C, Frascaro M, Sartori M, Cosmi B, Palareti G. D-dimer use for deep venous thrombosis exclusion in elderly patients: a comparative analysis of three different approaches to establish cut-off values for an assay with results expressed in D-dimer units. Int J Lab Hematol. 2014;36(5):541-7.
62. Stone J, Hangge P, Albadawi H, Wallace A, Shamoun F, Knuttien MG et al. Deep vein thrombosis: pathogenesis, diagnosis, and medical management. Cardiovasc Diagn Ther. 2017;7:276-284.
63. Harper PL, Theakston E, Ahmed J, Ockelford P. D-dimer concentration increases with age reducing the clinical value of the D-dimer assay in the elderly. Intern Med J. 2007;37:607–613. 64. Righini M, Nendaz M, Le Gal G, Bounameaux H, Perrier A. Influence of age on the
cost-effectiveness of diagnostic strategies for suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2007;5:1869–1877.
65. Haase C, Joergensen M, Ellervik C, Joergensen MK, Bathum L. Age - and sex dependent reference intervals for D-dimer: evidence for a marked increase by age. Thromb. Res. 2013;132(6):676–680.
66. Haas FJ, Schutgens RE, Biesma DH. An age-adapted approach for the use of D-dimers in the exclusion of deep venous thrombosis. Am J Hematol. 2009;84:488–491.
67. Douma RA, Gal G, Söhne M, Righini M, Kamphuisen PW, Perrier A et al. Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts. BMJ. 2010;340:1475.
68. Douma RA, Tan M, Schutgens REG, Bates SM, Perrier A, Legnani C. Using an age-dependent D-dimer cut-off value increases the number of older patients in whom deep vein thrombosis can be safely excluded. Haematologica. 2012;97(10):1507-1513.
36
69. Baker M, dela Cruz J. Deep Venous Thrombosis, Ultrasound. StatPearls [Internet].2017 Dec 23. [cited 2018 Jan 2].Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470453/.
70. Herman RH, Dangur IA, Elinor RB, Sitt C, Baskin L, Shaya Y et al. Comparison between two-point and three-two-point compression ultrasound for the diagnosis of deep vein thrombosis. J Thromb Thrombolysis. 2018;45(1):99-105.
71. Alhassan S, Leap J, Popuri A, Yadam S, Singh AC, Balaan M. Diagnostic Considerations of Venous Thromboembolic Disease. Crit Care Nurs Q. 2017;40(3):210–218.
72. García JP, Alonso JV, García PC, Rodríguez FR, López MAA, Muñoz-Villanueva MC. Comparison of the Accuracy of Emergency Department-Performed Point-of-Care-Ultrasound (POCUS) in the Diagnosis of Lower-Extremity Deep Vein Thrombosis. The J Emerg Med [Internet]. 2017 Dec 1 [cited 2018 Jan 3] Available from:
https://www.sciencedirect.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt. DOI:https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2017.12.020
73. Palareti G, Schellong S. Isolated distal deep vein thrombosis: what we know and what we are doing. J Thromb Haemost. 2012;10:11–9.
74. Zostautiene I, Zviniene K, Kiudelis M. Modern methods of deep vein thrombosis diagnosis: literature review. Medicinos teorija ir praktika. 2016;22:51-55.
75. Bates SM, Jaeschke R, Stevens SM, Goodacre S, Wells PS, Stevenson MD. Diagnosis of DVT: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;14:351-418.
76. Schellong SM. Diagnosis of recurrent deep vein thrombosis. Hamostaseologie. 2013;33(3):195-200.
77. Dronkers CEA, Klok FA, Huisman MV. Current and future perspectives in imaging of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2016;14:1696–710.
78. Thomas SM, Goodacre SW, Sampson FC, van Beek EJ. Diagnostic value of CT for deep vein thrombosis: results of a systematic review and meta-analysis. Clin Radiol. 2008;63:299–304. 79. Thijs W, Rabe KF, Rosendaal FR, Middeldorp S. Predominance of left-sided deep vein
thrombosis and body weight. J Thromb Haemost. 2010;8:2083–4.
80. Spirk D, Banyai M, Jacomella V, Frank U, Baldi T, Baumgartner I et al. Outpatient management of acute deep vein thrombosis: results from the OTIS-DVT registry. Tromb Res. 2011;127:406– 410.
81. Akram MA, Riha AZ, Cameron JD, Mc Grath BP. Five-year outcome study of deep vein thrombosis in the lower limbs. J Vasc Surg. 2004;40:1184–1189.
82. Roseann Andreou E, Koru-Sengul T, Linkins L, Bates SM, Ginsberg JS. Differences in clinical presentation of deep vein thrombosis in men and women. J Thromb Haemost. 2008;6:1713–9.
