1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
NEFROLOGIJOS KLINIKA
Goda Misevičiūtė
PACIENTŲ, KURIEMS 2014-2016 M. ATLIKTA INKSTO
TRANSPLANTACIJA, STACIONARINIO LAIKOTARPIO
KOMPLIKACIJOS IR JŲ SĄSAJOS SU VARTOJAMAIS
KALCINEURINO INHIBITORIAIS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas
Dr. Eglė Dalinkevičienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA...3 2. SUMMARY ...4 3. PADĖKA ...5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ...55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ...5
6. SANTRUMPOS...6
7. SĄVOKOS ...7
8. ĮVADAS ...8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ...9
9.1. Darbo tikslas ...9
9.2. Darbo uždaviniai ...9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ...10
10.1. Epidemiologija ...10
10.2. Donoro – recipiento suderinamumas...11
10.3. Imunosupresinis gydymas ...11
10.4. Komplikacijos po inksto transplantacijos ...12
10.5. Komplikacijų ryšys su imunosupresiniais vaistais ...15
11. TYRIMO METODIKA ...18
11.1. Tiriamųjų atranka ir tyrimo metodai ...18
11.2 Statistinė duomenų analizė ...19
12. REZULTATAI ...20
13. REZULTATŲ APTARIMAS ...26
14. IŠVADOS ...28
15. REKOMENDACIJOS ...29
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorė – Goda Misevičiūtė. PACIENTŲ, KURIEMS 2014 – 2016 M. ATLIKTA INKSTO
TRANSPLANTACIJA, STACIONARINIO LAIKOTARPIO KOMPLIKACIJOS IR JŲ SĄSAJOS SU VARTOJAMAIS KALCINEURINO INHIBITORIAIS. Tyrimo tikslas ir uždaviniai. Išnagrinėti stacionarinio laikotarpio komplikacijų dažnį pacientams po inksto transplantacijos bei įvertinti konkretaus kalcineurino inhibitoriaus įtaką šių komplikacijų išsivystymui, inksto ir recipiento vienerių metų išgyvenimui. Metodai. Atliktas retrospektyvus tyrimas, kurio metu buvo analizuotos pacientų, kuriems 2014 – 2016 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose (LSMUL KK) buvo atlikta inksto transplantacija, stacionarinės ligos istorijos. Duomenys buvo surinkti užpildant specialią anketą. Tyrimo dalyviai. Į tyrimą įtraukti visi pacientai, kuriems nuo 2014 iki 2016 imtinai LSMUL KK Nefrologijos klinikoje buvo transplantuoti donoriniai inkstai. Tyrimo rezultatai. Į tyrimą įtraukti 109 inksto recipientai, kuriems LSMUL KK 2014 – 2016 m. atlikta inksto transplantacija. Ciklosporinas buvo skirtas 40 pacientų (I grupė), o tacrolimus – 69 pacientams (II grupė). Tacrolimus grupėje buvo statistiškai reikšmingai daugiau moterų, kurios sudarė 58,0 proc., lyginant su ciklosporino grupe, kurioje moterų buvo 27,5 proc. (p=0,002). Iki transplantacijos tacrolimus grupėje vidutinė taikytos pakaitinės inkstų terapijos trukmė buvo statistiškai reikšmingai ilgesnė (42,99 ± 51,28 mėn.) nei ciklosporino grupėje (21,15 ± 16,29 mėn.) (p=0,002). Pooperacinė eiga iš viso komplikuota buvo 63 (57,8 proc.) pacientams, iš kurių 20 (50,0 proc.) buvo ciklosporino grupės pacientai, o 43 (62,3 proc.) – tacrolimus (p=0,21). Dažniausiai pasitaikiusios komplikacijos buvo infekcijos. Tacrolimus grupėje statistiškai reikšmingai daugiau pacientų susirgo sepsiu – jis išsivystė 7 pacientams, iš kurių 6 sepsio vartai buvo šlapimo takai, o ciklosporino grupėje šios komplikacijos iš viso nebuvo (p=0,037). Tarp kitų komplikacijų išsivystymo dažnio statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo. Išvados. Po inksto transplantacijos stacionarinio laikotarpio komplikacijų dažnis buvo 57,8 proc. Dažniausia komplikacija buvo infekcijos. Tacrolimus grupėje komplikacijų dažnis palyginus su ciklosporino grupe buvo didesnis, bet reikšmingai nesiskyrė. Tacrolimus grupėje po inkstų transplantacijos patikimai daugiau pacientų išsivystė sepsis nei ciklosporino grupėje. Kalcineurino inhibitorių grupės vaisto pasirinkimas neturėjo įtakos recipiento ir transplantuoto inksto vienerių metų išgyvenimui. Rekomendacijos. Nustatyta, kad abu kalcineurino inhibitoriai yra vienodai efektyvūs, tačiau renkantis konkretų vaistą vertėtų atsižvelgti į esamus rizikos veiksnius infekcijų išsivystymui.
4
2. SUMMARY
Author – Goda Misevičiūtė. Complications of hospitalization in patients after renal transplantation
during 2014 – 2016 period and their relation with calcineurin inhibitors. Aim and objectives. To analyse the frequency of various complications which occurred during hospitalization period after renal transplantation as well as to evaluate the impact of calcineurin inhibitors for their development, one-year graft survival and one one-year recipient survival. Methods. Retrospective study was conducted. We collected data from inpatient case histories of patients, who underwent renal transplantation in the year of 2014 – 2016 at Lithuanian University of Health Sciences (LUHS) Kaunas Clinics. Collected data was registered in a special form. Study participants. All patients who received a donor kidney during 2014 – 2016 in LUHS Kaunas Clinics Nephrology department. Results. A total of 109 patients who underwent renal transplantation at LUHS Kaunas Clinics in 2014 – 2016 were included in the study. Cyclosporin was administered to 40 patients (group I), while tacrolimus – to 69 patients (group II). There were significantly more women in tacrolimus group (58.0 percent) compared to cyclosporin group (27.5 percent) (p=0,002). Before the day of transplantation, the average duration of renal replacement therapy was significantly longer in tacrolimus group (42,99 ± 51,28 months) than in cyclosporin group (21,15 ± 16,29 months) (p=0,002). Complications after transplantation occured in 63 (57.8 percent) patients in total – 20 (50 percent) in cyclosporin group and 43 (62.3 percent) in tacrolimus group (p=0,21). The most common type of complication was infections. In tacrolimus group significantly more people developed sepsis – it was observed in 7 patients, while in cyclosporin group no cases were registered at all (p=0,037). There was no statistially significant difference among other types of complications. Conclusions. The frequency of complications after renal transplantation was 57.8 percent. The most common type of complication was infections. Tacrolimus group had a higher number of complications, however it was not statistically significant. Significantly more cases of sepsis were registered in tacrolimus group than in cyclosporin group. The choice of calcineurin inhibitor medication did not effect one year survival of graft and patient. Recommendations. Both calcineurin inhibitors are equally effective for patients after renal transplantation. However, the risk factos for infections should be carefully considered when choosing the specific medication.
5
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei dr. Eglei Dalinkevičienei už skirtą laiką, pastabas ir nuoširdų bendradarbiavimą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro (LSMU BEC) leidimas Nr. BEC-MF-322.
6
6. SANTRUMPOS
LIL – Lėtinė inkstų liga
LIFN – Lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas PIT – Pakaitinė inkstų terapija
HD – Hemodializė
PD – Peritoninė dializė
HLA – Žmogaus leukocitų antigenas KNI – Kalcineurino inhibitoriai ATG – Antitimocitinis globulinas MMF – Mikofenolato mofetilis GKK – Gliukokortikoidai CMV – Citomegalo virusas
7
7. SĄVOKOS
Transplantuoto inksto išgyvenimas –
Vėluojanti transplantuoto inksto f-ja –
laikas nuo transplantacijos datos iki hemodializių atnaujinimo, recipiento mirties ar tyrimo pabaigos datos.
dializių poreikis per pirmą savaitę po transplantacijos.
8
8. ĮVADAS
Lėtinės inkstų ligos (LIL) terminas apima daugybę heterogeninių sutrikimų, turinčių neigiamos įtakos inkstų funkcijai ir/ar struktūrai bei pasižyminčių įvairiomis klinikinėmis išraiškomis, priklausomai nuo priežasties, ligos sunkumo ir laipsnio. Lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas (LIFN) yra sunkiausia LIL forma, kurios gydymui taikomi du metodai – pakaitinė inkstų terapija (PIT) arba inkstų transplantacija [1]. Pastaroji laikoma efektyviausiu galutinės stadijos LIL gydymo metodu [2,3].
Paskutinį dešimtmetį tobulėjantys chirurginiai metodai ir nauji pooperacinio imunosupresinio gydymo protokolai leido išvengti atmetimo reakcijų ir ženkliai prailginti inkstų išgyvenimą [44]. Transplantacijos efektyvumas taip pat priklauso ir nuo kitų faktorių, tokių kaip tinkamas donoro parinkimas recipientui, pacientų prieštransplantacinis įvertinimas, potransplantacinė slauga, ankstyva komplikacijų diagnostika ir jų gydymas [3,8,9]. Visų šių komponentų tobulinimo dėka šiomis dienomis transplantacija užtikrinta sėkmingesnį paciento funkcijų atkurimą, geresnę gyvenimo kokybę, mažesnį komplikacijų dažnį ir gydymo kaštus [4, 42-43]. Taigi inksto persodinimas yra siekiamybė visiems pacientams, sergantiems LIFN ir yra plačiai taikomas visame pasaulyje.
Vis dėlto inksto transplantaciją vis dar lydi nemažai pooperacinių iššūkių bei komplikacijų, iš kurių nemaža dalis susiję su imuninę sistemą slopinančiais vaistais. Pastaruosius 20 metų viena plačiausiai taikomų imunosupresantų grupių yra kalcineurino inhibitoriai (KNI). Pagrindiniai atstovai – ciklosporinas ir tacrolimus. Nors abu vaistai pasižymi vienodu veikimo mechanizmu, tačiau jie turi skirtingą toksiškumą [49]. Atlikta daugybė tyrimų, siekiant išsiaiškinti, kuris medikamentas po transplantacijos užtikrina mažesnį komplikacijų dažnį ir geresnes ilgalaikes išeitis, tačiau rezultatai yra prieštaringi ir įrodymų, apie ženklų tam tikro atstovo pranašumą, vis dar nėra. Taip pat kolkas trūksta duomenų apie šių vaistų įtaką pacientų būklei ankstyvu pooperaciniu laikotarpiu. Todėl sąsajos tarp šių vaistų vartojimo ir dažniausiai pasitaikančių komplikacijų išsivystymo nustatymas leistų palengvinti recipientų potransplantacinio stacionarinio laikotarpio eigą, sumažinti komplikacijų skaičių ir taip dar labiau pagerinti pacientų gyvenimo kokybę.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1. Darbo tikslas
Išnagrinėti stacionarinio laikotarpio komplikacijų pobūdį ir dažnį pacientams po inksto transplantacijos bei nustatyti jų ryšį su skiriamais kalcineurino inhibitoriais.
9.2. Darbo uždaviniai
1. Išanalizuoti visų pacientų, kuriems LSMUL Kauno Klinikose 2014 – 2016 m. atlikta inksto transplantacija, stacionarinio potransplantacinio laikotarpio komplikacijų dažnį.
2. Palyginti skirtingus kalcineurino inhibitorius gaunančių recipientų grupes pagal stacionarinio laikotarpio komplikacijų dažnį.
3. Įvertinti gaunamo kalcineurino inhibitoriaus sąsajas su stacionarinio laikotarpio komplikacijomis po inksto transplantacijos.
4. Įvertinti transplantuoto inksto bei recipiento vienerių metų išgyvenimą priklausomai nuo skirto kalcineurino inhibitoriaus.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Epidemiologija
Lėtinė inkstų liga (LIL) apibrėžiama kaip inkstų funkcijos ar struktūros pokyčiai, trunkantys ilgiau kaip 3 mėnesius ir turintys įtakos sveikatos būklei [1]. Galutinė šios ligos stadija, lėtinis inkstų funkcijos nepakankmaumas (LIFN), kasmet yra viena pagrindinių ankstyvo mirštamumo Jungtinėse Amerikos Valstijose priežasčių, reikalaujanti neatidėliotino gydymo – pakaitinės inkstų terapijos (PIT) [2]. Visgi dializuojamų pacientų mirštamumas siekia 166/1000 pacientų per metus, todėl tinkamiausiu LIFN gydymo metodu laikoma inkstų transplantacija (IT), sumažinanti šį skaičių iki 29/1000 [2, 3]. Lyginant su dializėmis, transplantacija taip pat ženkliai pagerina gyvenimo kokybę ir sumažina gydymo kaštus, todėl yra laikoma auksiniu standartu galutinės stadijos LIL gydymui [4].
Pirma sėkminga inksto transplantacija pasaulyje buvo atlikta 1954 m. amerikiečių plastikos chirurgo Joseph Murray, kuris vėliau už savo mokslinius laimėjimus pelnė Nobelio premiją [5]. Praėjus 16 m. inkstas pirmą kartą buvo sėkmingai persodintas ir Lietuvoje, o Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose pirmoji transplantacija atlikta 2000 m. gegužės 4 d. Pagrindinės priežastys, lemiančios LIFN išsivystymą ir transplantacijos poreikį yra lėtiniai glomerulonefritai, pielonefritai, hipertenzinė nefropatija, cukrinis diabetas (CD), inkstų policistozė ir kt. Šiuo metu pagal Lietuvos respublikos teisės aktus inkstų donorais gali būti gyvi asmenys, patvirtinus giminystės ryšį reikiamais dokumentais arba donorai po smegenų mirties [6]. Nuo 2015 m. Lietuvoje patvirtintas ir neplakančios širdies donorystės modelis. Per paskutinius 14 metų Lietuvoje kasmet atliekama nuo 47 iki 115 transplantacijų per metus, iš kurių daugiausia donorų yra mirę asmenys (pav. 1 ir 2). Praėjusių metų pabaigoje laukiančiųjų transplantacijos sąraše vis dar buvo 165 žmones [7].
2 pav. Mirusių donorų inkstų transplantacijos 2005 – 2019 m. Lietuvoje
1 pav. Gyvų donorų inkstų transplantacijos 2005 – 2019 m. Lietuvoje
11
10.2. Donoro – recipiento suderinamumas
Vienas svarbiausių faktorių, turintis įtakos persodinto inksto funkcijai ir išeitims yra donoro ir recipiento suderinamumas pagal A, B, C ir DR žmogaus leukocitų antigenus (HLA). Jei šis balas yra aukštas, tai gali lemti aktyvią recipiento CD4+ ir CD8+ T limfocitų proliferaciją ir B limfocitų autoantikūnų gamybą, tokiu būdu sukeliant ląstelinį ir humoralinį transplantato atmetimą [10-13]. Kiti dororo – recipiento suderinamumo rodikliai, kuriuos tarptautiniu sutarimu rekomenduojama ištirti, pateikiami 1 lentelėje. [13]
Rekomendacijos Įrodymų lygmuo
Visiems pacientams, laukiantiems inkstų transplantacijos, nustatyti ABO kraujo grupių antigenus ir žmogaus leukocitų antigenų A, B, C ir DR fenotipus.
Stiprus
Tirti donorą ir recipientą dėl HLA DQ, o HLA DP gali būti tiriamas tik įjautrintiems pacientams.
Stiprus
Nuodugnus HLA antikūnų įvertinimas prieš transplantaciją. Stiprus
Atlikti kryžminius testus prieš kiekvieną inkstų ar inkstų/kasos transplantaciją, siekiant išvengti žaibinių atmetimo reakcijų.
Stiprus
10.3. Imunosupresinis gydymas
Vienas svarbiausių uždavinių, su kuriuo susiduriama potransplantaciniu periodu yra tinkamas imuninės sistemos slopinimas, siekiant išvengti transplantato atmetimo reakcijų. Ūminio atmetimo rizika didžiausia pirmais mėnesiais po transplantacijos, todėl tuo laikotarpiu imunosupresija turi būti stipriausia [19].
Imunosupresija susideda iš įvadinės, skiriamos operacijos dieną, ir bazinės, taikomos po transplantacijos. Įvadinės imunosupresijos tikslas yra moduliuoti T limfocitų atsaką iš karto, kai transplantato antigenai patenka į organizmą. Tam naudojami įvairūs vaistų deriniai, veikiantys skirtingas imuninio atsako grandis [17, 19]. Pagrindiniai įvadinės imunosupresijos metu vartojami medikamentai yra gliukokortikosteroidai (GKK - metilprednizolonas) ir mikofenolato mofetilis (MMF). Papildomai gali būti skiriami monokloniniai antikūnai (basiliximab ir daclizumab) ar antitimocitinis globulinas (ATG), atsižvelgiant į kiekvieno paciento individualią imunologinę riziką [13-14].
Bazinė imunosupresija po transplantacijos yra taikoma visiems pacientams ir šiuo metu rekomenduojami vaistų derinių režimai leidžia pasiekti maksimalų efektyvumą ir gerą gydymo toleranciją, skiriant mažesnes kiekvieno medikamento dozes [14-16]. Po operacijos imunosupresijai dažniausiai skiriama trijų vaistų terapija: kalcineurino inhibitorių (KNI), MMF ir GKK. Ši kombinuota
12 vaistų schema laikoma pasauliniu imunosupresijos standartu pacientams po inksto transplantacijos, tačiau galimi ir kiti režimai, pritaikyti kiekvienam recipientui individualiai pagal poreikį [13-16]. Vaistai dozuojami pagal vaisto koncentraciją kraujyje ar gairėse rekomenduojamomis dozėmis. Pirmuosius tris mėnesius po transplantacijos palaikoma aukštesnė imunosupresinių vaistų koncentracija kraujyje, nes atmetimo reakcijų tikimybė šiuo laikotarpiu didžiausia. Vėliau gydymo intensyvumas yra palaipsniui mažinamas, siekiant išvengti toksiškumo [14].
KNI yra vieni svarbiausių imunosupresinių vaistų ir yra vartojami jau daugiau nei 20 metų. Skiriami du pagrindiniai šios grupės atstovai – ciklosporinas ir tacrolimus. Nors šie vaistai ryškiai sumažino transplantato atmetimo reakcijų dažnį, tačiau jie sukelia ir reikšmingus šalutinius poveikius, kurie dažniausiai susiję su imunosupresija ir šių vaistų toksiškumu inkstams, centrinei nervų sistemai ir kitiems organams [13,14,17]. Skirtingai nei KNI, MMF nefrotoksiniu poveikiu nepasižymi, tačiau šie vaistai gali veikti kaulų čiulpus, didinti citomegalo viruso (CMV) infekcijų išsivystymo riziką ir turėti įtakos gastrointestinalinio trakto sutrikimų atsiradimui, ypač viduriavimui. Dėl šios priežasties rekomenduojama visiems transplantuotiems pacientams taikyti CMV profilaktiką antivirusiniais vaistais [13-16,18]. Schemose naudojami steroidiniai hormonai taip pat turi daugybę šalutinių efektų, tokių kaip osteoporozė, svorio prieaugis, katarakta, aseptinė nekrozė ir kt. Visgi remiantis įvairiose studijose nagrinėjamu šių medikamentų rizikos ir naudos santykiu, kolkas jie išlieka nepakeičiama sudedamąja potransplantacinės imunosupresijos dalimi. Dažniausiai vartojamas šios grupės vaistas – metilprednizolonas [13-14].
10.4. Komplikacijos po inksto transplantacijos
Chirurginių technikų pažanga ir imunosupresinių vaistų bei jų derinių tobulinimas šiomis dienomis leidžia užtikrinti gerus pacientų išgyvenamumo ir transplantuoto inksto funkcijos rodiklius. Kita vertus, sukeliant ilgalaikį imuninės sistemos slopinimą bei ilgėjant gyvenimo trukmei, recipientai atitinkamai susiduria ir su didesne potransplantacinių komplikacijų rizika [3,17]. Pagal atsiradimo laiką komplikacijos yra skirstomos į ankstyvas, išsivysčiusias per pirmus 3 mėnesius po inksto transplantacijos, ir vėlyvas, atsiradusias vėliau nei po 3 mėnesių. Pagal komplikacijų pobūdį jos gali būti klasifikuojamos į chirurgines, imunologines (atmetimo reakcijos), imunosupresines (infekcinės komplikacijos, onkologinės ligos), imuninę sistemą slopinančių vaistų sukeliamus šalutinius poveikius (nefrotoksiškumas, diabetas, kardiovaskulinės ligos) ir kitas [17,19]. Specifinė komplikacija po inksto transplantacijos yra vėluojanti transplantuoto inksto funkcija.
10.4.1. Chirurginės komplikacijos
Chirurginės komplikacijos įprastai išsivysto ankstyvuoju potransplantaciniu laikotarpiu. Viena dažniausių ankstyvų chirurginių komplikacijų yra šlapimo protėkis. Jis atsiranda, pažeidus bet kurią
13 transplantuoto inksto kolektorinės sistemos dalį, sutrikus jos aprūpinimui krauju ir išsivysčius nekrozei. Tokiu atveju pro drenus ar operacinį pjūvį atsiranda gausi sekrecija, pasireiškia oligurija, sunkėja žaizdos gijimas, prasideda transplantato disfunkcija ir atsiranda palankios sąlygos infekcijų vystymuisi. Ankstyva diagnostika yra labai reikšminga tolimesnei transplantuoto inksto funkcijai bei išeitims, todėl rekomenduojamas ne tik atidus pacientų stebėjimas, tačiau ir pakartotinas ištyrimas ultragarsu [8,13,19,24].
Kita būdinga chirurginė komplikacija yra limfocelė – limfos sankaupa retroperitoniniame tarpe. Mažos, besimptomės limfocelės ultragarsu nustatomos iki 50 proc. atvejų ir jų gydyti nereikia. Didelės limfocelės yra didesnės nei 100 ml, jų dažnis yra gerokai retesnis, o gydymui atliekamos punkcijos ar išsiurbimas kontroliuojant ultragarsu [13,19].
Chirurginėms komplikacijoms taip pat priskiriamos kraujagyslių trombozės. Inksto venos trombozė paprastai diagnozuojama 3 – 9 dieną po transplantacijos ir yra laikoma viena svarbiausių transplantato praradimo priežasčių ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu. Kliniškai šiai komplikacijai būdinga anurija, skausmas inksto projekcijoje, dėl kapsulės tempimo transplantatas gali net plyšti. Vis dėlto jos priežastys dažniausiai lieka neaiškios. Arterinė trombozė pacientams išsivysto rečiau, vieninteliai požymiai gali būti staiga atsiradusi anurija ir sparčiai didėjanti kreatinino koncentracijai kraujo serume. Arterijos trombozę dažniausiai lemią techninės klaidos transplantacijos metu [13,19]. Diagnozuoti šias patologijas padeda doplerografija ar angiografija [19].
Kraujavimas taip pat yra viena iš galimų ankstyvų chirurginių komplikacijų, tačiau ji pasitaiko retai, tokiu atveju dažniausiai taikomas chiruginis [13,19].
10.4.2. Atmetimo reakcijos
Įvairūs klinikiniai tyrimai rodo, jog transplantuoto inksto atmetimas yra viena svarbiausių komplikacijų, turinčių įtakos persodinto inksto funkcijai [13-14, 19, 26]. Skiriamos žaibinė (hiperūmi), paspartinta (akseleruota), ūminė ir lėtinė atmetimo reakcijos. Žaibinė atmetimo reakcija atsiranda dėl antikūnų prieš ABO kraujo grupių antigenus iš karto prijungus donorinio inksto kraujagysles, o paspartinta įvyksta per 24 val. – 7 d. po transplantacijos dėl įsijautrinimo HLA antigenams. Ūminė reakcija gali būti ląstelinė ar humoralinė [13,19,25-26].
Atmetimo reakcijų rizikos veiksniai yra recipiento amžius, sensibilizacija (buvusios hemotransfuzijos, nėštumai, ankstesnės transplantacijos), citomegalo viruso infekcija, rūkymas, vartojami medikamentai ir kitos [23]. Nors imuninę sistemą slopinančių vaistų tobulinimas ir įvairūs jų derinių režimai leido ženkliai sumažinti šių reakcijų dažnį, visgi net ir šiomis dienomis jos tebėra viena pagrindinių priežasčių, sukeliančių transplantuoto inksto disfunkciją [13,14,19].
14
10.4.3. Vėluojanti transplantato funkcija
Vėluojanti persodinto inksto funkcija apibrežiama kaip transplantato disfunkcija išsivysčiusi pirmą savaitę po transplantacijos ir lemianti dializių poreikį [9,45]. Tai yra viena pagrindinių problemų, su kuria susiduriama ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu ir kurios dažnis svyruoja nuo 5 iki 50 procentų [9]. Vėluojanti transplantato funkcija ne tik prailgina hospitalizacijos trukmę bei didina gydymo kaštus, tačiau taip pat lemia didesnę ūmaus atmetimo reakcijų tikimybę, aukštesnį pacientų mirtingumą ir trumpesnį transplantato išgyvenimą [46]. Šios komplikacijos išsivystymui įtakos turi daugybė rizikos veiksnių, tokių kaip didesnis recipientų kūno masės indeksas, CD, ilgesnė dializių trukmė, kardiovaskulinės komplikacijos, blogas donoro – recipiento suderinamumas ir kitos [47].
10.4.4. Kitos svarbios komplikacijos
Literatūros duomenimis didžiausią transplantuotų pacientų mirštamumą po inksto transplantacijos lemia kardiovaskulinės komplikacijos, CD, onkologiniai procesai ir infekcijos (2
lentelė) [3,17,20-22].
Daugelis lėtine inkstų liga sergančių pacientų dar prieš inksto transplantaciją turi tokius rizikos faktorius, kaip arterinė hipertenzija, CD ir/ar dislipidemija, kurie potransplantaciniu periodu sunkėja ir lemia aterosklerozės bei kitų kraujagyslinių patologinių progresavimą. Pavyzdžiui, per pirmus mėnesius po transplantacijos daugiau nei 50% pacientų išsivysto arterinė hipertenzija arba pasunkėja ankstesnės hipertenzijos laipsnis [17,29]. Taip pat apie 20 – 50% recipientų po transplantacijos diagnozuojamas naujai atsiradęs CD [30]. Dėl šių priežasčių, išeminių sindromų rizika transplantuotiems pacientams yra 3 kartus didesnė nei sveikai populiacijai, o mirštamumo rizika nuo širdies ir kraujagyslių sistemos
Širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijos
~30% bendro transplantuotų pacientų mirštamumo.
Kumuliacinis miokardo infarkto dažnis per 3 metus po IT: 4.2% – 11.1%.
Cukrinis diabetas Išsivystymo dažnis po IT: 12% per 5 metus. Mirštamumas: I tipo 2.3/100 pacientų per
metus, II tipo 3.7/100 pacientų per metus. Didina mirtingumo nuo kardiovaskulinių įvykių
ir infekcinių priežasčių.
Onkologiniai procesai 24% bendro transplantuotų pacientų mirštamumo.
Transplantacija padidina vėžio išsivystymo riziką 2 kartus.
Infekcijos 13% bendro transplantuotų pacientų
mirštamumo.
2 lentelė. Kardiovaskulinių, metabolinių, onkologinių ir infekcinių komplikacijų dažnis ir
15 patologijų (pvz. smegenų insulto, miokardo infarkto) padidėja net 2,5 karto [3,17,27]. Nustatyta, jog per 4 metus po transplantacijos 40,0 proc. pacientų patiria bent vieną kardiovaskulinį įvykį [14]. Pagrindiniai rizikos veiksniai yra rūkymas, hipertenzija, CD, metabolinis sindromas [14]. Dėl šių priežasčių, siekiant užkirsti kelią kardiovaskulinių komplikacijų išsivystymui, rekomenduojamas prieštransplantacinis pacientų įvertinimas bei įvairios prevencijos priemonės, tokios kaip gyvenimo būdo korekcija (tinkama mityba, rūkymo atsisakymas, fizinis aktyvumas, antsvorio mažinimas), ankstyva glikemijos korekcija insulinu, gera kraujospūždio kontrolė [17,31]. Be to, siekiant sumažinti pacientų mirštamumą ir kardiovaskulinių įvykių riziką tarptautinės gairės rekomenduoja visiems transplantuotiems pacientams vartoti statinus [3, 14, 28].
Infekcijos yra viena pagrindinių ir akivaizdžiausių potransplantacinių komplikacijų, atsirandančių dėl susilpninto imuniteto. Net ir naujausi imunosupresiniai vaistai, kurie yra būtini atmetimo reakcijoms išvengti, ženkliai slopina įvairius organizmo gynybinius mechanizmus ir didina infekcijų riziką. Be to, prasta mityba, gretutinės būklės bei odos/gleivinių barjerų pažeidimai po transplantacijos taip pat lemia padidėjusį organizmo imlumą infekcijoms [17]. Pirmą mėnesį dažniausios yra žaizdos, šlapimo ir kvėpavimo organų infekcijos, kurioms būdingi tipiniai pooperaciniai sukelėjai. Vėliau, stiprėjant imunosupresijai, pradeda vyrauti imunomoduliuojančiųjų virusų (citomegalo, herpes, hepatitų B ir C, Ebštei-Bar) bei oportunistinių mikroorganizmų (Pneumocystis, Aspergillus, Listeria monocytogenes ir kt.) sukeltos infekcijos [3, 13-14, 17, 19]. Pavėluota jų diagnostika gali lemti blogą transplantuoto inksto funkciją, prastą paciento būklę ar net mirtį, todėl daugumoje centrų taikomas profilaktinis gydymas antibiotikais ir antivirusiniais medikamentais [19].
Lėtinis imuninių gynybos mechanizmų slopinimas siejamas ne tik su palankesnėmis sąlygomis infekcijoms išsivystyti, tačiau ir su padidėjusia piktybinių procesų atsiradimo tikimybe. Po inksto transplantacijos onkologinių susirgimų rizika iš viso padidėja 3,5 karto, po 25 metų taikant imunosupresiją apie pusė pacientų suserga piktybinėmis ligomis, todėl vėžys užima trečią vietą pagal dažniausias mirties priežastis po transplantacijos [3, 19, 32, 33]. Itin didelė rizika yra tų onkologinių ligų, kurių etiologija susijusi su virusine infekcija. Persistuojantis Epšteino-Baro virusas siejamas su vienu dažniausiu potransplantacinių onkologinių susirgimų – limfomoma ir kitomis limfoproliferacinėmis ligomis. Herpeso virusas skatina Kapoši sarkomos formavimąsi, o lėtiniai B ir C hepatitai turi įtakos kepenų vėžio vystymuisi [3, 19]. Vis dėlto dažniausia piktybinė liga potransplantaciniu laikotarpiu yra odos plokščiųjų ląstelių vėžys, kuris sudaro beveik pusę visų naujų onkologinių atvejų po inksto transplantacijos. Jam būdinga agresyvi eiga, daugybiniai židiniai bei atsinaujinimas [14, 17, 19].
16 Visi imuninę sistemą slopianantys vaistai, vartojami po inksto transplantacijos, didina organizmo jautrumą įvairiems patologiniams procesams ir sukelia daugybę šalutinių reiškinių, todėl lėtinė imunosupresija neišvengiamai yra daugelio komplikacijų priežastis ar rizikos veiksnys. Vis dėlto atskiros imunosupresantų grupės pasižymi savitais nepageidaujamais poveikis. Netgi skiriant skirtingus tos pačios klasės vaistus potransplantacinių komplikacijų dažnis gali skirtis.
Dažniausiai vartojama imunosupresinių vaistų klasė yra KNI. Ciklosporinas ir takrolimus yra pagrindiniai šios grupės atstovai, kurie šiuo metu naudojami beveik visuose patvirtintuose potransplantacinės imunosupresijos režimuose. Vis dėlto KNI sukelia ir daugelį nepageidaujamų reiškinių, iš kurių vienas ryškiausių yra šių vaistų nefrotoksiškumas [13-15, 17]. Dėl šios grupės vaistų vazokonstrikcinių savybių, ciklosporinas ir tacrolimus taip pat gali turėti neigiamos įtakos pavėluotos persodinto inksto funkcijos išsivystymui [46,48]. Taip pat KNI mažina jautrumą insulinui, slopina jo išskyrimą ir pažeidžia kasos beta ląsteles, todėl turi reikšmingos įtakos cukrinio diabeto išsivystymui po inksto transplantacijos [14, 17]. Kiti šios klasės vaistų sukeliami nepageidaujami reiškiniai yra: hiperkalemija, hipomagnezemija, virškinamo trakto sutrikimai (pykinimas, vėmimas, viduriavimas), neurologiniai simptomai (galvos skausmas, sąmonės pratadimas), hirsutizmas, dantenų hiperplazija ir kiti [17]. Abu KNI grupės atstovai įvardinami kaip “kritinės dozės” vaistai, todėl bet koks dozės nuokrypis gali padidinti šių vaistų toksiškumą ar susilpninti efektyvumą. Taip pat, dėl siauros terapinės platumos ir sąveikos su kitais vaistais, KNI svarbu tinkamai ir nuolat monitoruoti [13].
Nors ciklosporinas ir takrolimus priklauso tai pačiai imunosupresantų grupei, jų sukeliamų komplikacijų dažnis skiriasi. Pasaulyje atliekami randomizuoti tyrimai siekiant išsiaiškinti, kuris iš šių vaistų lemia palankesnes išeitis pacientams po transplanacijos, tačiau rezultatai yra prieštaringi [4, 34-35]. Jungtinėse Amerikos Valstijose po inksto transplantacijos taikomose pagrindinėse imunosupresinių vaistų schemose plačiausiai naudojamas yra tacrolimus, dėl mažesnės ūmių atmetimo reakcijų tikimybės ir mažesnio nefrotoksiškumo [36-37]. Azarfar su bendraautoriais savo atliktoje sisteminėje analizėje, kurioje lygino nepageidaujamus ciklosporino ir takrolimus reiškinius po IT, taip pat nustatė statistiškai reikšmingai mažesnį ūmaus atmetimo reakcijų ir transplantato praradimo dažnį skiriant takrolimus [34]. Panašiai ir Europos urologų asociacijos gairės pirmos eilės pasirinkimu rekomenduoja skirti takrolimus, dėl palankesnio transplantato išgyvenamumo ir geresnio šio vaisto efektyvumo, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo su ciklosporinu neaprašo [13,14]. Tacrolimus sukelia ir mažesnį hipertenzijų bei dislipidemijų atvejų skaičių, tačiau šie rezultatai skirtinguose tyrimuose ir metanalizėse yra prieštaringi [34-35, 38].
Nors ciklosporinas yra labiau nefrotoksiškas ir pasižymi didesne hipertenzijos ar dislipidemijos rizika, tačiau šiam vaistui būdingas mažesnis neurotoksiškumas ir silpnesni pašaliniai reiškiniai virškinamąjam traktui [17, 37, 41]. Be to, takrolimus sukelia statistiškai reikšmingai daugiau naujų
17 diabeto atvejų po IT, lyginant su ciklosporinu [3, 14, 17, 34, 37-40]. Literatūros duomenimis pacientai, kuriems skiriamas takrolimus, turi 2 – 3 kartus didesnę riziką susirgi nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu [38].
Remiantis atliktais tyrimais, kol kas nėra vieningų išvadų, kuris iš KNI sukelia didesnę riziką piktybinių procesų išsivystymui [3]. Taip pat, jau minėta A. Azarfar ir bendraautorių metanalizė, lyginanti tacrolimus su ciklosporinu, nenustatė statistiškai reikšmingo skirtumo tarp abiejų vaistų sukeliamų infekcijų dažnio bei pacientų mirtingumo [34].
Taigi, remiantis įvairių sisteminių literatūros apžvalgų duomenimis, takrolimus yra pranašesnis dėl mažesnio nefrotoksiškumo, hipertenzijų ir dislipidemijų rizikos bei ilgesnio transplantato išgyvenamumo, o ciklosporinas sukelia kur kas mažiau naujų diabeto atvejų pacientams po IT. Taip pat jis silpniau veikia CNS bei virškinamąjį traktą. Kadangi abu vaistai turi savų pranašumų ir nepageidaujamų reiškinių, o tyrimų rezultatai yra prieštaringi, šiuo metu potransplantacinei imunosupresijai yra patvirtinti abu medikamentai, o gydymo strategija dažniausiai parenkama personalizuotai, įvertinant imunloginę bei kitų komplikacijų riziką individualiai kiekvienam pacientui.
18
11. TYRIMO METODIKA
Atlikta retrospektyvi pacientų, kuriems 2014 – 2016 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose (toliau – LSMUL KK) buvo atlikta inksto transplantacija, stacionarinių ligos istorijų duomenų analizė, gavus Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto (protokolo Nr. BEC-MF-322) leidimą
11.1. Tiriamųjų atranka ir tyrimo metodai
Į tyrimą įtraukti visi pacientai, kuriems nuo 2014 iki 2016 imtinai LSMU Nefrologijos klinikoje buvo transplantuoti donoriniai inkstai. Galutinis tyrimo recipientų skaičius 109. Neįtraukti vaikai iki 18 metų (n = 2). Pacientų stebėjimas tęstas iki 2018.09.30. Ši data laikoma galutiniu tašku, kuomet vertintas transplantuotų inkstų ir recipientų išgyvenimas. Duomenys surinkti retrospektyviai naudojant medicinos dokumentaciją - gydymo stacionare istorijas (forma Nr. 003/a). Kiekvienam transplantuotam pacientui buvo užpildyta LSMU Nefrologijos klinikoje paruošta Transplantuoto paciento anketa.
Retrospektyviai duomenų analizei iš stacionarinių asmens ligos istorijų rinkome šiuos duomenis:
- demografiniai duomenys (amžius, lytis); - pagrindinė liga;
- PIT metodas – hemodializė (HD) ar peritoninė dializė (PD); - PIT trukmė mėnesiais;
- širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijos iki transplantacijos; - vartojamų antihipertenzinių vaistų poreikis iki transplantacijos dienos; - inkstų donoro ir recipiento nesutapimų skaičius pagal HLA;
- įvadinei imunosupresijai skirti vaistai; - imunosupresantai, skirti po transplantacijos;
- kiek dienų praėjus po transplantacijos buvo išimti drenai, centrinės venos kateteris ir Folley kateteris;
- antibiotikų ir CMV profilaktinio gydymo skyrimas; - dializių poreikis po transplantacijos;
- ankstyvojo stacionarinio laikotarpio (laikas nuo inksto transplantacijos iki stacionarinio pooperacinio laikotarpio pabaigos, kai pacientas išleidžiamas į namus) komplikacijos bei jų pobūdis;
19 - vienerių metų bendras transplantuotų inkstų išgyvenimas bei inkstų išgyvenimas atmetus
mirusius su veikiančiu transplantuotu inkstu; - recipientų vienerių metų išgyvenimas.
Tyrimo metu įvertintas ankstyvos transplantuoto inksto funkcijos rodiklis – vėluojanti inksto funkcija, kuri apibrėžta kaip dializių poreikis per pirmą potransplantacinę savaitę. Galutiniu tašku, kuomet vertintas inkstų ir recipientų išgyvenimas, laikyta grįžimo į dializes, mirties ar tyrimo pabaigos data.
Pacientams prieš inksto transplantaciją pagal LSMUL KK patvirtintą inkstų transplantacijos protokolą buvo skiriama įvadinė imunosupresija. Įvadinei imunosupresijai buvo skiriamas metilpredni-zolonas į veną, mikofenolato mofetilis į veną ar peroraliai. Pagal nustatytą imunologinę riziką, padidintos rizikos pacientams buvo papildomai skiriama antikūnų terapija (basiliksimabas, daklizumabas, antitimocitinis globulinas). Bazinei imunosupresijai buvo skiriama trijų vaistų terapija: metilprednizolonu, mikofenolato mofetiliu, CNI grupės medikamentu (ciklosporinu ar takrolimus), priklausomai nuo imunologinės rizikos.
Pagal bazinei imunosupresijai skirtą vaistą po transplantacijos pacientai buvo padalinti į dvi tyrime analizuojamas grupes: I grupė – bazinei imunosupresijai skirtas ciklosporinas; II grupė - bazinei imunosupresijai skirtas tacrolimus. Anketos duomenys buvo užkoduoti ir suvesti į IBM SPSS Statistics programą.
11.2 Statistinė duomenų analizė
Statistinė analizė atlikta naudojant statistinį paketą IBM SPSS Statistics 23.0. Duomenys buvo analizuojami taikant aprašomasias skaitines charakteristikas: atvejų skaičius bei dažnis procentais kokybiniams dydžiams ir aritmetinis vidurkis, minimalios/maksimalios reikšmės (min. – max.), standartinis nuokrypis (SD) kiekybiniams dydžiams. Normaliam pasiskirstymui įvertinti buvo atliktas Kolmogorov-Smirnov testas. Statistinei priklausomybei tarp dviejų kategorinių kintamųjų nustatyti buvo naudojamas Chi – kvadrato kvadrato (χ2) testas. Kiekybiniai neparametriniai kriterijai buvo vertinti naudojant Mano Vitnio testą. Dviejų nepriklausomų imčių statistiškai reikšmingam vidurkių skirtumui nustatyti naudotas T-student testas. Duomenys laikyti statistiškai patikimais, kai p < 0,05.
20
12. REZULTATAI
Į tyrimą įtraukti 109 inksto recipientai, kuriems 2014 – 2016 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose buvo atlikta inksto transplantacija (N=109). Visų tiriamųjų demografiniai ir klinikiniai duomenys pateikti 1 lentelėje.
1 lentelė. Transplantuotų pacientų demografiniai ir klinikiniai duomenys (n=109)
Rodiklis Pacientų duomenys
Lytis, n (proc.): vyrai moterys
58 (53,2) 51 (46,8)
Amžius (vidurkis ± SN), metai 47,3 ± 12,0
Ūgis mediana (min-max), cm 171 (152–192)
Svoris mediana (min-max), kg 74 (47–116)
PIT trukmė iki transplantacijos (mediana, min-max), mėn. 21 (0–276) Transplantacijų skaičius, n (proc.)
pirma antra
97 (89) 12 (11) PIT metodas, taikytas prieš transplantaciją, n (proc.)
HD PD
103 (94,5) 4 (3,7) Kardiovaskulinės komplikacijos iki transplantacijos, n
(proc.)
19 (17,4)
CD iki transplantacijos, n (proc.) 9 (8,3)
Pooperacinė eiga iš viso komplikuota buvo 63 (57,8 proc.) pacientams. Komplikacijų pasiskirstymas tiriamoje imtyje pavaizduotas 2 lentelėje.
Komplikacijos Dažnis, n (proc.)
Limfos komplikacijos 13 (11,9)
Hematoma 5 (4,6)
Šlapimo protėkis 2 (1,8)
Inksto arterijos trombozė 1 (0,9)
Inksto venos trombozė 2 (1,8)
Infekcijos 43 (39,4)
Sepsis 7 (6,4)
Atmetimo reakcijos 3 (2,8)
Imunosupresinės komplikacijos 5 (4,6) Kardiovaskulinės komplikacijos 2 (1,8)
2 lentelė. Stacionarinio laikotarpio komplikacijos ir jų dažnis
pacientams po inksto transplantacijos. t tarp grupių
21
Kitos 17 (15,6)
Po inksto transplantacijos bazinei imunosupresijai ciklosporinas buvo skirtas 40 pacientų (I grupė), o tacrolimus – 69 pacientams (II grupė). Ciklosporino grupėje buvo 29 vyrai (72,5 proc.) ir 11 moterų (27,5 proc.). Tacrolimus grupėje pasiskirstymas pagal lytį statistiškai reikšmingai skyrėsi ir atitinkamai buvo 29 (42,0 proc.) ir 40 (58,0 proc.), (p= 0,002) (pav. 1).
Tiriamųjų vidutinis amžius I grupėje buvo 48,15 metai (SN – 11,41 m., min. 20 m., max. 67 m.), II grupėje – 46,78 metai (SN – 12,53 m., min. 18 m., max. 77 m.) ir statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė (p=0,57).
Pagrindinės pacientų ligos, kurios lėmė galutinį inkstų funkcijos nepakankamumą ir PIT poreikį, buvo lėtinis glomerulonefritas, pielonefritas, cukrinis diabetas, arterinė hipertenzija, inkstų policistozė ir kitos (p=0,31) (pav. 2).
22 Ciklosporino grupėje prieš inksto transplantaciją dializių procedūros (kaip PIT metodas) buvo atliekamos visiems pacientams: 38 (95,0 proc.) – HD, 2 (5,0 proc.) – PD. Tacrolimus grupėje 2 (2,9 proc.) pacientams dializės nebuvo taikytos, 65 (94,2 proc.) gydomi HD ir 2 (2,9 proc.) – PD. I grupėje iki transplantacijos dienos PIT pacientams buvo skiriama vidutiniškai 21,15 ± 16,29 mėn. (2-64 mėn.) o II grupėje – 42,99 ± 51,28 mėn. (3-246 mėn.). Pagal dializės tipą grupės statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,48), tačiau tacrolimus grupėje pacientai buvo dializuojami patikimai ilgiau (p=0,002) (pav. 3).
Vidutinis nesutapimų pagal HLA skaičius ciklosporino grupėje buvo 3,38 ± 0,868 (1-5), o tacrolimus – 3,51±1,038 (0-6). Statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (p=0,49).
23 I grupėje iki transplantacijos 3 (7,5 proc.) recipientams nustatytos kardiovaskulinės komplikacijos ir 4 (10,0 proc.) – CD, o II grupėje atitinkamai 16 (23,2 proc.) ir 5 (7,2 proc.) (p=0,12; p=0,62) (3 lentelė). Ciklosporinas (n=40) Tacrolimus (n=69) p Kardiovaskulinės komplikacijos, n (proc.) Krūtinės angina Miokardo infarktas Kitos 3 (7,5) 2 (5) 1 (2,5) - 16 (23,2) 6 (8,7) 2 (2,9) 8 (11,6) 0,12
Cukrinis diabetas, n (proc.) 4 (10) 5 (7,2) 0,62
Įvadinei imunosupresijai prieš inksto transplantaciją abiejose grupėse visiems pacientams buvo skirtas MMF ir metilprednizolonas. Monokloniniai antikūnai ciklosporino grupėje skirti 36 pacientams (90 proc.), iš kurių visi gavo basiliksimabą (Simulect). Tacrolimus grupėje antikūnų terapija skirta 65 asmenims (94,2 proc.) – 62 tiriamieji taip pat gavo basiliksimabą (Simulect), o likę 3 – ATG. Statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (p=0,42 ir p=0,31).
Visiems recipientams abiejose tiriamose grupėse transplantacijos metu buvo taikyta profilaktika antibiotikais, o po operacijos visiems transplantuotiems pacientams Pneumocystis carinii profilaktikai skirtas sulfametoksazolis ir trimetoprimas. CMV profilaktika tacrolimus grupėje buvo skirta taip pat visiems (100 proc.), o ciklosporino grupėje neskirta vienam pacientui (2,5 proc.) (p=0,19).
Ciklosporino ir tacrolimus grupėse pacientams po transplantacijos vidutinis drenų ištraukimo laikas buvo atitinkamai 9,56 ± 4,92 dienos (3-28 d.) ir 10,72 ± 5,92 dienos (4-29 d.), Folley kateterio – 6,08 ± 1,49 d. (3-10 d.) ir 6,51 ± 2,21 d. (4-18 d.), o centrinės venos kateterio – 5,08 ± 3,29 d. (1-19 d.) ir 5 ± 2,97 (1-17 d.) Statistiškai patikimo skirtumo tarp grupių nebuvo (p=0,49, p=0,28, p=0,90) (pav. 4)
3 lentelė. Kardiovaskulinių komplikacijų bei cukrinio diabeto pasiskirstymas iki
24 Išanalizuotos stacionarinio laikotarpio po inksto transplantacijos komplikacijos skirtingų KNI grupėse. Ciklosporino grupėje stacionarinės komplikacijos stebėtos 20 (50,0 proc.) pacientams, o tacrolimus grupėje – 43 (62,3 proc.) (p=0,21). Pavėluota transplantuoto inksto funkcija buvo nustatyta iš viso 32 pacientams: 9 (22,5 proc.) I grupėje ir 23 (33,3 proc.) II grupėje. Statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,23).
Dažniausiai pasitaikiusios komplikacijos buvo infekcijos, iš kurių didžiausią dalį sudarė šlapimo takų infekcijos, tačiau jos tarp grupių patikimai nesiskyrė. Tacrolimus grupėje statistiškai reikšmingai daugiau pacientų susirgo sepsiu – jis išsivystė 7 pacientams, iš kurių 6 sepsio vartai buvo šlapimo takai, o ciklosporino grupėje šios komplikacijos iš viso nebuvo (p=0,037). Vėluojanti transplantuoto inksto funkcija buvo nustatyta iš viso 32 pacientams: 9 (22,5 proc.) I grupėje ir 23 (33,3 proc.) II grupėje. Statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,23).
Visų komplikacijų rūšys ir jų pasiskirstymas tarp tiriamų grupių pavaizduotos 4 lentelėje. Statistiškai patikimų skirtumų nenustatyta.
Komplikacijos, n (proc.) Ciklosporinas (n=40) Tacrolimus (n=69) p Limfos komplikacijos: Limfocelė Gausi limforėja 4 (10,0) - 4 (10,0) 9 (13,0) 4 (5,8) 5 (7,2) 0,37 Hematoma: Nekomplikuota Komplikuota supuracija 1 (2,5) 1 - 4 (5,8) 3 (4,4) 1 (1,4) 0,66 Šlapimo protėkis - 2 (2.9) 0,28
25
Inksto arterijos trombozė - 1 (1.4) 0,44
Inksto venos trombozė 1 (2,5) 1 (1.4) 0,69
Infekcijos: Žaizdos Šlapimo takų Nekomplikuota Su obstrukcija Su sepsiu Pneumonija Kitos 14 (35,0) - 9 (22,5) 8 (20,0) 1 (2,5) - 3 (7,5) 2 (5,0) 29 (42,0) 2 (2,9) 17 (24,6) 9 (13,0) 2 (2,9) 6 (8,7) 10 (14,5) - 0,47 0,29 0,80 0,23 0,23 0,23 0,28 Sepsis - 7 (10,1) 0,037 Atmetimo reakcija 1 (2,5) 2 (2,9) 0,90 Imunosupresijos sukeltos komplikacijos: Nefrotoksinis poveikis Diarėja Kitos 1 (2,5) 1 (2,5) - - 5 (7,2) 1 (1,4) 1 (1,4) 3 (4,3) 0,43 Kardiovaskulinės komplikacijos: Ritmo sutrikimai Kita 1(2,5) 1 (2,5) - 1 (1,4) - 1 (1,4) 0,32
Kitos stacionarinės komplikacijos 6 (15,0) 11 (15,9) 0,89
Įvertintas transplantuotų inkstų bei recipientų išgyvenimas, atžvelgiant į KNI grupes.
Transplantuoto inksto bei recipientų 1 metų išgyvenimas tacrolimus grupėje buvo šiek tiek trumpesnis nei ciklosporino grupėje, tačiau statistiškai patikimo skirtumo nebuvo nustatyta (5 lentelė).
Ciklosporino grupė (n=40) Tacrolimus grupė (n=69) Log rank p Bendras transplantuotų
inkstų išgyvenimas (proc.)
97,0 92,0 0,98
Inkstų išgyvenimas atmetus mirusius su veikiančiu
transplantuotu inkstu (proc.)
98,6 94,9 0,58
Recipientų išgyvenimas (proc.)
98,4 97,0 0,60
26
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Ciklosporinas ir tacrolimus yra pagrindiniai KNI grupės vaistų atstovai, skiriami pacientams po inksto transplantacijos. Nors tarptautinės gairės visame pasaulyje pirmo pasirinkimo medikamentu dažniau rekomenduoja tacrolimus, vis dėlto nėra vieningo sutarimo bei aiškių kriterijų, kuris iš šių dviejų imunosupresantų pasižymi palankesniu pacientui naudos ir rizikos santykiu bei lemia geresnes išeitis [13-14,34,37]. Mes savo darbe taip pat analizavome ciklosporino ir tacrolimus sukeliamus klinikinius efektus, tačiau šio tyrimo išskirtinumas – dėmesys būtent stacionarinio potransplantacinio laikotarpio komplikacijoms ir jų sąsajoms su vartojamu atitinkamu medikamentu.
Kaip ir nurodoma daugelyje pasaulinių rekomendacijų [13-14], LSMUL KK Nefrologijos skyriuje po inksto transplantacijos 3 metų laikotarpyje tacrolimus buvo dažnesnio pasirinkimo vaistas nei ciklosporinas (69 ir 40 pacientų). Pagal tai recipientai ir buvo suskirstyti į tiriamąsias grupes, tarp kurių buvo lyginti gauti rezultatai. Mūsų tyrime tacrolimus grupėje buvo statistiškai reikšmingai daugiau moterų ir pacientai šioje grupėje iki transplantacijos dienos buvo dializuojami patikimai ilgiau. Kadangi mūsų atliktas tyrimas buvo retrospektyvinis, šių duomenų pasiskirstymui įtakos turėti negalėjome.
Daugelis literatūros šaltinių aprašo švelnesnį tacrolimus toksinį poveikį inkstams, lyginant su ciklosporinu. Pavyzdžiui, Leas ir bendraautorių atliktoje KNI, skirtų po inkstų transplantacijos, analizėje nurodoma, kad tacrolimus pasižymi mažesniu nefrotoksiškumu nei ciklosporinas [37]. Tokią pačią išvadą pateikia ir A.Azarfar ir bendraautorių metanalizė, lyginanti šiuos du imunosupresantus [34]. Vis dėlto mūsų atliktame tyrime nebuvo statistiškai reikšmingai didesnio tacrolimus neigiamo poveikio inkstams. Patikimai stipresnio šio vaisto nefrotoksiškumo, lyginant su ciklosporinu, nenustatė ir kiti tyrėjai, kaip pavyzdžiui Azzi JR ir kiti, Williams D ir kiti, todėl tai vis dar išlieka diskusiniu klausimu [49, 50].
Duomenys apie ūminių atmetimo reakcijų dažnį pacientams vartojusiems tacrolimus ir ciklosporiną literatūroje taip pat yra prieštaringi. Pavyzdžiui, tam tikruose tyrimuose didesnė ūminio atmetimo rizika po inksto transplantacijos stebėta pacientams gavusiems ciklosporiną, lyginant su tacrolimus grupe [34, 52]. Kitų autorių teigimu šių reakcijų skaičius skirtingo KNI grupėse nesiskyrė [13,14,53]. Mūsų tyrime taip pat reikšmingo atmetimo reakcijų skirtumo tarp lyginamų grupių stebėta nebuvo.
Mūsų tyrimo duomenimis, kaip ir kituose literatūros šaltiniuose, įvairios infekcijos buvo dažniausia komplikacija abiejose lyginamose grupėse, iš kurių dažniausia – šlapimo takų [51]. Nors infekcijų dažnis tacrolimus grupės pacientams buvo didesnis nepatikimai, vis dėlto jiems nustatėme statisiškai reikšmingai didesnį sepsio atvejų skaičių (nei vieno atvejo ciklosporino grupėje ir 7 atvejai
27 tacrolimus grupėje). Šie rezultatai skiriasi nuo jau minėtos A.Azarfar metanalizės bei Krämer BK su bendraautoriais atlikto tyrimo, kuriuose patikimo skirtumo tarp ciklosporino ir tacrolimus sukeltų infekcijų pobūdžio bei dažnio nustatyta nebuvo [25, 34]. Remiantis mūsų rezultatais bei Leas BF ir bendraautorių publikacija, galima daryti prielaidą, kad tacrolimus pasižymi stipresniu imunosupresiniu poveikiu, todėl patartina į tai atsižvelgti ir atsargiai skirti šį vaistą pacientams, turintiems kitų papildomų rizikos veiksnių infekcijų išsivystymui [37].
Vertinant kitas stacionarinio pooperacinio laikotarpio komplikacijas, tokias kaip limfos komplikacijos, šlapimo protekis, kraujagyslių trombozės, kardiovaskulinės patologijos ir pan., reikšmingų skirtumų lyginamose grupėse nenustayta. Be to, ir literatūros apžvalgose yra mažai duomenų apie šias komplikacijų grupes.
28
14. IŠVADOS
1. Komplikuota pooperacinė eiga stacionariniu laikotarpiu po inksto transplantacijos buvo nustatyta 57,8 proc. pacientų, kuriems LSMUL KK 2014 - 2016 m. buvo atlikta inksto transplantacija. Dažniausios buvo infekcinės bei limfos sistemos komplikacijos komplikacijos. 2. Tacrolimus grupėje po inkstų transplantacijos statistiškai reikšmingai daugiau pacientų išsivystė sepsis nei ciklosporino grupėje, kurioje ši komplikacija nepasireiškė nei vienam tiriamąjam. Kitų komplikacijų dažniai skirtingose KNI grupėse nesiskyrė.
3. Skirtingi KNI klasės medikamentai neturėjo įtakos recipiento ir transplantuoto inksto vienerių metų išgyvenimui.
29
15. REKOMENDACIJOS
Įvertinus tyrimo rezultatus nustatyta, kad abu kalcineurino inhibitoriai yra vienodai efektyvūs – atmetimo reakcijų skaičius bei vėluojančios trannplantuoto inksto f-jos dažnis skirtingose KNI grupėse nesiskyrė, tačiau renkantis konkretų vaistą vertėtų atsižvelgti į esamus rizikos veiksnius infekcijų išsivystymui.
30
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1–150.
[2] United Stated Renal Data System: 2017 USRDS annual data report: Epidemiology of kidney disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD. 2017.
[3] Cohen-Bucay A, Gordon CE and Francis JM. Non-immunological complications following kidney transplantation [version 1; peer review: 3 approved]. F1000Research 2019, 8(F1000 Faculty Rev):194. [4] Tsipotis E, Gupta NR, Raman G, Zintzaras E, Jaber BL. Bioavailability, efficacy and safety of generic immunosuppressive drugs for kidney transplantation: A systematic review and metaanalysis. Am J Nephrol 2016;44:206-18.
[5] Nobel Assembly at the Karolinska Institute. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990. Retrieved November 27, 2012.
[6] Lietuvos Respublikos Žmogaus audinių ir organų donorystės ir transplantacijos įstatymo pakeitimo įstatymas. Nr. IX-2078. 2004 m. kovo 25 d. Nr. IX-2078, Vilnius. (Žin., 1996, Nr. 116-2696; 2000, Nr. 1-2)
[7] Nacionalinis transplantacijos biuras prie Sveikatos apsaugos ministerijos. http://ntb.lrv.lt/lt/statistika [8] Reyna-Sepúlveda F, Ponce-Escobedo A, Guevara-Charles A, et al. Outcomes and Surgical Complications in Kidney Transplantation. Int J Organ Transplant Med. 2017;8(2):78–84.
[9] Dalinkevičienė E, Kuzminskis V, Petrulienė K, Skarupskienė I, Bagdonavičiūtė G, Bumblytė A.Ten-year experience of kidney transplantation at the Hospital of Kaunas University of Medicine: demography, complications, graft and patient survival. Medicina (Kaunas) 2010;46(8):538-43.
[10] Tait, B.D, Süsal C, Gebel HM, Nickerson PW, Zachary AA, Claas FH et al. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non-HLA antibodies in transplantation. Transplantation, 2013. 95:19.
[11] European Renal Best Practice Transplantation Guideline Development Group. ERBP Guideline on the Management and Evaluation of the Kidney Donor and Recipient. Nephrol Dial Transplant. 2013 Aug;28 Suppl 2:ii1-71.
31 [12] Poulton, K., et al. British Transplantation Society. Guidelines for the Detection and Characterisation of Clinically Relevant Antibodies in Allotransplantation. 2014. British Society for Histocompatibility & Immunogenetics and British Transplantation Society. United Kingdom; 2014. Available from: http://www.bshi.org.uk & www.bts.org.uk. [Last accessed on 2017 Dec 13].
[13] Rodríguez Faba O, Boissier R, Budde K, Figueiredo A, Taylor CF, Hevia V et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Transplantation: Update 2018. Eur Urol Focus. 2018 Mar;4(2):208-215.
[14] Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2009 Nov;9 Suppl 3:S1-155.
[15] Bamoulid J, Staeck O, Halleck F, Khadzhynov D, Paliege A, Brakemeier S et al. Immunosuppression and Results in Renal Transplantation. Eur Urol Suppl, 2016. 15:415-429.
[16] Jones-Hughes T, Snowsill T, Haasova M, Coelho H, Crathorne L, Cooper et al. Immunosuppressive therapy for kidney transplantation in adults: a systematic review and economic model. Health Technol Assess. 2016 Aug;20(62):1-594.
[17] Girlanda, R. Complications of Post-Transplant Immunosuppression. In Regenerative Medicine and Tissue Engineering; Andrades, P.J.A., Ed.; InTech: Rijeka, Crotia, 2013.
[18] Cooper M, Salvadori M, Budde K, Oppenheimer F, Sollinger H, Zeier M. Enteric-coated mycophenolate sodium immunosuppression in renal transplant patients: efficacy and dosing. Transplant Rev (Orlando), 2012 Oct;26(4):233-40.
[19] Kuzminskis V, Bumblytė A, Skarupskienė I, Žiginskienė E, Stankuvienė A, Sribikienė B et al. Klinikinė nefrologija. Kaunas: UAB Medicinos spaudos namai; 2015.
[20] Hart A, Smith JM, Skeans MA, Gustafson SK, Wilk AR, Robinson A et al. OPTN/SRTR 2016 Annual Data Report: Kidney. Am J Transplant. 2018; 18 Suppl 1:18–113.
[21] Australia & New Zeland Dialysis & Transplant Registry. ANZDaTR: the 41st Annual ANZDATA Report. October 13, 2018. http://www.anzdata.org.au/v1/report_2018.html
[22] Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D. Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant. 2003; 3(2):178–85.
32 [23] Pallardó Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L, Franco Esteve A. Acute rejection and late renal transplant failure: Risk factors and prognosis. Nephrol Dial Transplant. 2004 Jun;19 Suppl 3:iii38-42.
[24] Buttigieg J, Agius-Anastasi A, Sharma A, Halawa A. Early urological complications after kidney transplantation: An overview. World Journal of Transplantation 2018 September 10; 8(5): 122-197 [25] Krämer BK, Montagnino G, Krüger B, Margreiter R, Olbricht CJ, Marcen R et al. Efficacy and safety of tacrolimus compared with ciclosporin-A in renal transplantation: 7-year observational results. Transpl Int 2016; 29:307-14.
[26] Bamoulid, J, Staeck O, Halleck F, Dürr M, Paliege A, Lachmann N et al. Advances in pharmacotherapy to treat kidney transplant rejection. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(11):1627-48 [27] Lentine KL, Costa SP, Weir MR, Robb JF, Fleisher LA, Kasiske BL et al.: Cardiac disease evaluation and management among kidney and liver transplantation candidates: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(5): 434–80.
[28] Holdaas H, Fellström B, Cole E, Nyberg G, Olsson AG, Pedersen TR et al.: Long-term cardiac outcomes in renal transplant recipients receiving fluvastatin: the ALERT extension study. Am J Transplant. 2005; 5(12): 2929–36
[29] Zbroch E, Małyszko J, Myśliwiec M, Przybyłowski P, Durlik M. Hypertension in solid organ transplant recipients. Ann Transplant. 2012 Jan-Mar;17(1):100-7.
[30] Lane JT, Dagogo-Jack S: Approach to the patient with new-onset diabetes after transplant (NODAT). J Clin Endocrinol Metab. 2011 Nov;96(11):3289-97.
[31] Svensson M, Jardine A, Fellström B, Holdaas H. Prevention of cardiovascular disease after renal transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2012 Aug;17(4):393-400.
[32] Wimmer CD, Rentxch M, Crispin A. The janus face of immunosuppression - de novo malignancy after renal transplantation; the experience of the Transplantation Center Munich. Kidney Int 2007; 71; 1271-8.
[33] Collins AJ, Foley RN, Herzog C, Chavers B, Gilbertson D, Ishani A et al. United States Renal Data System 2008 annual data report. Transplantation. Am J Kidney Dis. 2009 Jan;53 (1 Suppl):S228-38
33 [34] Azarfar A, Ravanshad Y, Mehrad-Majd H, Esmaeeli M, Badiei Aval S, Emadzadeh M et al. Comparison of Tacrolimus and Cyclosporine for Immunosuppression after Renal Transplantation: An Updated Systematic Review and Meta- Analysis. Saudi J Kidney Dis Transpl 2018;29(6):1376-1385. [35] Penninga L, Møller CH, Gustafsson F, Steinbrüchel DA, Gluud C. Tacrolimus versus cyclosporine as primary immunosuppression after heart transplantation: Systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomised trials. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:1177-87.
[36] Shipkova M, Vogeser M, Ramos PA, Verstraete AG, Orth M, Schneider C et al. Multi-center analytical evaluation of a novel automated tacrolimus immunoassay. Clin Biochem. 2014 Aug;47(12):1069-77.
[37] Leas BF, Uhl S, Sawinski DL, Trofe-Clark J, Tuteja S, Kaczmarek JL et al. Calcineurin Inhibitors for Renal Transplant. Comparative Effectiveness Review No. 166. (Prepared by the ECRI Institute– Penn Medicine Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-2012-00011-I.) AHRQ Publication No. 15(16)-EHC039-EF. Rockville.
[38] Almeida CC, Silveira MR, de Araújo VE, de Lemos LL, de Oliveira Costa J, Reis CA et al. Safety of immunosuppressive drugs used as maintenance therapy in kidney transplantation: a systematic review and meta-analysis. Pharmaceuticals (Basel). 2013 Sep 30;6(10):1170-94.
[39] Sharif A, Cohney S. Post-transplantation diabetes-state of the art. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4(4): 337–49.
[40] Liu JY, You RX, Guo M, Zeng L, Zhou P, Zhu L et al. Tacrolimus versus cyclosporine as primary immunosuppressant after renal transplantation: A metaanalysis and economics evaluation. Am J Ther. 2016;23:e810-24.
[41] Chan YH, Ho CS, Shek CC, et al. Measurement of whole blood tacrolimus level by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry in renal transplant recipients - a single center perspective. Hong Kong J Nephrol. 2005;7(2):65-9.
[42] Laupacis A, Keown P, Pus N, Krueger H, Ferguson B, Wong C et al. A study of the quality of life and cost-utility of renal transplantation. Kidney Int. 1996;50:235–42.
[43] van Walraven C, Austin PC, Knoll G. Predicting potential survival benefit of renal transplantation in patients with chronic kidney disease. CMAJ. 2010;182(7):666–672.
[44] Strom C, Heher E, Cosimi AB. Kidney Transplantation: Have the Promises Been Kept and Needs Met. Kidney Transplantation, Bioengineering and Regeneration, 2017: 721-736.
34 [45] Roslyn B. Mannon. Delayed Graft Function: The AKI of Kidney Transplantation. Clinical Practice: Mini-Review. Nephron 2018;140:94–98.
[46] Kamar N, Garrigue V, Karras A, Mourad G, Lefrançois N, Charpentier B et al. Impact of early or delayed cyclosporine on delayed graft function in renal transplant recipients: a randomized, multicenter study. Am J Transplant 2006;6:1042–1048
[47] Nashan B, Abbud-Filho M, Citterio F. Prediction, prevention, and management of delayed graft function: where are we now? Clin Transplant 2016;30:1198–1208.
[48] Siedlecki A, Irish W, Brennan DC. Delayed Graft Function in the Kidney Transplant. Am J Transplant. 2011 Nov; 11(11): 2279–2296.
[49] Azzi JR, Sayegh MH, Mallat SG. Calcineurin Inhibitors: 40 Years Later, Can’t Live Without. J Immunol December 15, 2013, 191 (12) 5785-5791;
[50] Williams D, Haragsim L. Calcineurin nephrotoxicity. Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jan;13(1):47-55.
[51] Correa APA, Brahm MMT, Teixeira CC, Ferreira SAL, Manfro RC, Lucena AF et al. Complications during the hospitalization of kidney transplant recipients. Rev Gaúcha Enferm. 2013;34(3):46-54.
[52] Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L, Franco Esteve A: Acute rejection and late renal transplant failure: risk factors and prognosis. Nephrol Dial Transplant 2004, 19 Suppl 3:iii38-42.]
[53] Ekmekçioğlu O, Turkan S, Yıldız Ş, Güneş ZE. Comparison of tacrolimus with a cyclosporine microemulsion for immunosuppressive therapy in kidney transplantation. Turk J Urol. 2013;39(1):16– 21.
