FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA
IRMA MOCKUTĖ
VAISTŲ, REUMATOIDINIAM ARTRITUI GYDYTI,
VARTOJIMO YPATUMAI BEI PALYGINAMOJI
ANALIZĖ
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas:
Lekt. dr. Audronė Dagilytė
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanė Prof. dr. Ramunė Morkūnienė _______
_________
VAISTŲ, REUMATOIDINIAM ARTRITUI GYDYTI,
VARTOJIMO YPATUMAI BEI PALYGINAMOJI
ANALIZĖ
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
3
TURINYS
SANTRAUKA ... 4 SUMMARY ... 5 SANTRUMPOS ... 6 ĮVADAS ... 7DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 8
1. LITERATŪROS APŢVALGA ... 9
1.1 Reumatoidinio artrito klinika ir eiga ... 12
1.2 Reumatoidinio artrito gydymas ir jo uţdaviniai ... 14
1.3 Gydymui vartojamų sintetinių ligos eigą modifikuojančių vaistų veikimo mechanizmas ... 15
1.4 Biologinė terapija taikoma gydant reumatoidinį artritą ... 24
2.TYRIMO METODIKA ... 34
2.1 Tyrimo organizavimas ... 34
2.2 Tiriamųjų atranka ir imtis ... 34
2.3 Tyrimo instrumento validavimas ... 35
3.REZULTATAI ... 36
3.1 Demografiniai duomenys ... 36
3.2 Ligos būklė ir vartojami vaistiniai preparatai ... 42
3.3 Vaistinių preparatų sukelti nepageidaujami poveikiai ... 48
3.4 Vaistinių preparatų prieinamumas ... 50
3.5 Pacientų poţiūris ir ţinios apie reumatoidinio artrito gydymą ... 53
3.6 Vaistų vartojimo drausmingumas ir ligos kontrolė ... 56
4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 67
5. IŠVADOS ... 73
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 74
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 75
Irma Mockutė. Vaistų, reumatoidiniam artritui gydyti, vartojimo ypatumai bei palyginamoji analyzė. Magistro baigiamasis darbas. Mokslinio darbo vadovė : Lekt. dr. A. Dagilytė. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Farmacijos fakulteto, Vaistų chemijos katedra. Kaunas, 2017
Tyrimo tikslas: išnagrinėti vaistų, reumatoidiniam artritui gydyti, vartojimo ypatumus bei atlikti palyginamąją analizę, remiantis pacientų nuomone bei vartojimo praktika.
Tyrimo uţdaviniai: 1.Įvertinti reumatoidiniam artritui gydyti skirtų vaistinių preparatų pagrindinius vartojimo ypatumus ir pacientų ţinias apie šiuos vaistus. 2. Atlikti palyginamąją analizę apie vartojamų vaistų efektyvumą, daţniausiai pasitaikančias sąveikas ir nepageidaujamus poveikius. 3. Įvertinti farmacijos specialistų teikiamų paslaugų reikšmę teisingam vaistinių preparatų vartojimui. 4. Įvertinti biologinės terapijos prieinamumą Lietuvoje pagal gautus anketinės apklausos rezultatus.
Tyrimo metodika: sudaryta anoniminė anketa, kurios metu buvo apklausti vaistinės klientai, sergantys reumatoidiniu artritu.
Tyrimo dalyviai: respondentų grupę sudarė 417 tinklinės „X“ vaistinių klientai, Vilniaus mieste.
Tyrimo rezultatai: 77,94% apklaustųjų vartoja diklofenaką ir (ar) nimesulidą skausmo ir uţdegimo maţinimui. 56,59% pacientų patyria virškinimo trakto sutrikimus. 78,99% pacientų nutraukia ligos gydymą prieš tai neįspėjus savo gydytojo.
Irma Mockutė. Pattern of drug use in rheumatoid arthritis treatment and comparative analysis. Master„s thesis. Scientific supervisor Lekt. dr. A. Dagilytė. Lithuanian University of Health Science, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Department of Drug Chemistry, Kaunas, 2017.
The aim of the study: was to investigate medicinal products, treat rheumatoid arthritis, and to use peculiarities and to carry out a comparative analysis based on patient judgment and practice.
Research objectives: 1. To evaluate the main peculiarities of the use of medicinal products for the treatment of rhomioid arthritis and patients' knowledge of these drugs. 2. A comparative analysis of the efficacy of the medicines used, the most common interactions and undesirable effects. 3. Assess the importance of the services provided by pharmaceutical professionals to the correct use of medicines. 4. To evaluate the availability of biological therapy in Lithuania based on the results of questionnaire survey.
Research methodology: an anonymous questionnaire was prepared, during which clients of the pharmacy with rumatologic arthritis were interviewed.
Participants of the study: The group of respondents consisted of 417 clients of "X" network pharmacy located in Vilnius.
Results of the study: 77.94% of the respondents are taking diclofenac and / or nimesulide for pain and inflammation. 56.59% of patients had gastrointestinal disorders. 78.99% of patients discontinued the treatment with a warning from their doctor.
6
SANTRUMPOS
ALT - alanininė transaminazė;
AL - daţniausiai pasitaikanti amiloidozės forma;
ANA - antibranduoliniai antikūnai;
AST - asparagininė transaminazė;
DHODH – dihidroorotato dehidrogenazė;
DMARD - ligos eigą modifikuojantis antireumatinis agentas;
LEMVR - ligos eigą modifikuojantys vaistai nuo reumato;
RF - reumatoidinis faktorius;
SLE - sisteminė raudonoji vilkligė;
7
ĮVADAS
Reumatoidinis artritas yra viena iš daţniausiai pasitaikančių reumatinių ligų, kurios paplitimas nuo 1995 iki 2017 ėmė stipriai augti. Tai liga, kuria ţmonės sirgo dar senovėje nors ji buvo identifikuota ir atskirta nuo podagros ir reumato tik 19 amţiuje. [2] Reumatoidinis artritas - labiausiai paplitusi autoimuninio artrito forma.Pasaulinė artrito organizacijos teigimu, reumatoidiniam artritui nėra skiriama pakankamai dėmesio, nes vis dar vyrauja nuomonė, kad šia liga gali susirgti ir serga vyresnio amţiaus ţmonės, o lygos gydymas ir prieţiūra nereikalauja specialistų pagalbos. [1,3] Metinės gydymo vaistų sąnaudos JAV siekia nuo 15 000 iki 20 000 dolerių vienam asmeniui, ypač gydomiems naujausiu gydymo metodu- biologine terapija. [48]
Liga daţniausiai prasideda tarp ketvirtos ir šeštos gyvenimo dešimties, tačiau vis daţniau pastebima, kad reumatoidinis artritas gali prasidėti bet kokio amţiaus ţmonėms. [5] Svarbu paminėti, kad ligai progresuojant paţeidţiami ir vidaus organai, vystosi kitos lėtinės ligos , o tai veikia tiek emocinę sergančiųjų būklę, bet ir bendrą gyvenimo kokybę. [6,7] Kinta ne tik šios ligos samprata, keičiasi patogenezės suvokimas ir jos mechanizmas, kuriama nauja diagnostika. [1]
Temos aktualumas: Europoje reumatinėmis sąnarių ligomis serga apie 103 mln. įvairaus amţiaus ţmonių, tarp jų ir vaikų. [48] Reumatinėmis ligomis Lietuvoje serga 1 iš 6 ţmonių. Lietuvoje kasmet uţregistruojama apie 1200 naujų reumatoidinio artrito atvejų, o ilgėjant gyventojų amţiaus trukmei tai tampa vis svarbesne ir aktualesne problema. [49]
8
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas: išnagrinėti vaistų, reumatoidiniam artritui gydyti, vartojimo ypatumus bei atlikti palyginamąją analizę, remiantis pacientų nuomone bei vartojimo praktika.
Darbo uţdaviniai:
1. Remiantis pacientų anketinės apklausos rezultatais, įvertinti reumatoidiniam artritui gydyti skirtų vaistinių preparatų pagrindinius vartojimo ypatumus ir pacientų ţinias apie šiuos vaistus.
2. Pagal gautus anketinės apklausos rezultatus, atlikti palyginamąją analizę apie vartojamų vaistų efektyvumą, daţniausiai pasitaikančias sąveikas ir nepageidaujamus poveikius.
3. Remiantis apklausos rezultatais, įvertinti farmacijos specialistų teikiamų paslaugų reikšmę teisingam vaistinių preparatų vartojimui.
9
1. LITERATŪROS APŢVALGA
Sergant reumatoidiniu artritu, pirmieji pokyčiai atsiranda sąnarių sinoviniuose dangaluose: kelis kartus padidėja A ir B tipo sinoviocitų, didėja vaskulizacija, gaminasi infiltratai būtent perivaskulinio limfocitinio tipo. Besikaupiantys ir sankaupas sudarantys antrinio tipo limfoidiniai folikulai, kurie gaminasi dėl limfocitų, plazmocitų, dendritinių ląstelių sinovijos dangaluose [2]. Šie patomorfologiniai poţymiai padeda atskirti reumatoidinį artritą nuo kitų artrito formų, kurių metu tyrimai parodo difuzinę sinovijos infiltraciją, esančią uţdegiminėse ląstelėse. Ilgaainiui sinovijos dangalai išvešėja, išsivysto jų hiperplazija, pasigamina jos mikrogaureliai, o jie paţeidţia pačio sąnario ertmės dalį, įsikverbia į kremzlę ir kaulą. Susidaro erozijos, kurios paţeidţia ir ardo kremzlę, kaulų sąnarinį paviršių, aktyvuoja citokinų ir proteazių sintezę [28]. Proliferavusios sinovijos kraujagyslės patenka iš sinoviniame skystyje vyraujančių neutrofilų. Granulomos yra pagrindiniai dariniai, sudarantys poodinius reumatoidinius mazgelius. Makrofagai, limfocitai ir plazmocitai supa fibrinoidinės nekrozės zoną, esančią reumatoidinių mazgelių centre [15,26].
10 veikiančių citokinų pagaminama vis maţiau [8]. Vykstant šiems procesams fibroblastai išskiria metaloproteinazę, kuri slopina chondrocitų proteoglikanų sintezę, skatinama monocitų diferiancija į osteoklastus. Prostaglandinų ir kolagenazės sintezė skatinama dėl makrofagų interleukino-1. CRB, ūminio uţdegimo baltymo, gamyba ir endotelio aktyvinimas, osteoklastų brendimas, skatinamas dėl interleukino-6 poveikio, kuris priklauso B tipo sinoviocitų grupei. Reumatoidiniam artritui būdinga lėtinė uţdegiminė sinovijos prolifercija, kuri atsiranda dėl hipoksijos ir kai kurių citokinų, kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus, IL-8, angiopoetinas-1, stimuliuojamos angiogenazės [8,31,46]. Sinovijos audinys hiperplazuoja dėl sutrikusios sinoviocitų vykdomos apoptozės. Išsiskyrusios audinius ardančios poveikio molekulės, kurių išsikyrimą tiesiogiai veikia citokinai aktyvuojantys sinovijas, kremzles ir kaulo ląsteles. Kremzlės ekstraceliulinis matriksas yra ardomas dėl išsiskyrusių aktyvuotų B tipo sinoviocitų, chondrocitų, neutrofilų išskiriamų fermentų. Dėl šių fermentų sukeltos kremzlės kolageno destrukcijos ji tampa negrįţtama. [7] Osteoklastai nulemia kaulo erozijų susidarymą, būdingą reumatoidiniam artritui, kurie kaupiasi kaulo sandūroje, subchondriniuose kaulų čiulpuose. Sukeliami pokyčiai vidaus organuose, specifiniai poodiniai mazgeliai dėl imunokompleksinio vaskulito. [19,46]
11 ankilozinis spondilitas (AS), sklerodermija, sisteminė raudonoji vilkligė (SLE), piktybinė anemija, sarkoidozė [21,25]. Genetinis polinkis jei giminėje esantis asmuo serga RA padidina rizika susirgi RA nuo 53 iki 65 procentų. Sergančiųjų pirmos eilės giminaičiams rizika susirgti yra 1,5 karto didesnė nei bendojoje populiacijoje. Genetinį polinkį reumatoidiniam artritui rodo jo ryšys su HLA-DR4 aleliu, tačiau su juo labiau yra siejamas ligos sunkumas [3,21]. Vis dėlto yra prieštaringų tyrimų, kurių rezultatai rodo, kad genetiniai veiksniai gali prisidėti maţiau prie rizikos faktorių lygynant su aplinkos veiksniais įskaitant rūkymą, antsvorį ir ankstyvą menopauzę. Lyginant juos tarpusavyje paaiškėjo, kad rizika tenkanti aplinkos veiksniams dalinai bendrai buvo 41 proc, o rizika priskiriama prie šeimos istorijos buvo 21 proc. Tarp augančių RA genetinių rizikos veiksnių rizikos faktorių didina ir kitos autoimuninės ligos, įskaitant SRV, uţdegiminė ţarnų liga, išsėtinė sklerozė ir ankilozinis spondilitas. Naujai pripaţinti genetiniai ţymenys susiję su RA apimti FC-gama receptorių aleliu, yra polimorfizmo poveikio į beta2 adrenerginius receptorius ir maţai indukuojamąjų alelį citochromo P450 1A2 potipio [16].
Genetinis polimorfizmas - mikrosatelitai ir vieno nukleotido polimorfizmas yra tiriamas plačiai sergančiųjų RA tarpe. Pavyzdţiui, polimorfizmas auglio nekrozės faktoriaus (TNF) -alfa promotoriaus buvo, susijęs su RA. Statistiškai reikšmingi asociacijos tarp atsako į anti-TNF terapiją ir RA rizikos alelių prie PTPRC genų lokusas (taip pat ţinomas kaip CD45) buvo nustatytas. Padidėjusi rizika susirgti RA susijusi su vieno nukleotido polimorfizmo baltymų tirozino fosfatazės N22 (PTPN22) genu, kuris koduoja fosfatazės dalyvaujančios ląstelėje T ląstelių gamyboje buvo patvirtinta keliose skirtingose populiacijose. Tas pats PTPN22 polimorfizmas taip pat gali padidinti RA progresavimo greitį [3]. STAT4, kuris koduoja transkripcijos faktorius, kad perduotų signalus, kuriuos sukelia kelių pagrindinių citokinų, buvo ištirta, kad tai yra rizikos veiksnys tiek RA, tiek sisteminei raudonąjai vilkligei, tai rodo bendrą ligos epidemiologiją šioms autoimuninėms ligoms [3,10,21].
12 nustatyta, kad rūkymo nutraukimas gali padėti uţkirsti kelią RA plitimui lyginant su rizika tų pacientų, kurie nemetė ir teberūko [10].
Infekcijos vaidmuo tap pat iki šiol yra neatmetama prieţastis, ji yra siejama ir su galima atsiradimo prieţastimi, bet ir skatinančių ankstyvą ligos pradţią bei komplikuotą eigą. Jokių specifinių bakterinės ar virusinės kilmės organizmų iki šiol nėra įrodytų ir nustatytų. Švedijoje vykdomas tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau nei 3000 pacientų įrodė, kad padinta rizika neatsiranda susirgti RA ir nėra susijusi su ankstesnėmis patirtomis infekcijomis, įskaitant gastroenteritą, šlapimo takų infekciją, lytinių organų infekcijas, prostatitą, sinusitą, tonzilitą ir pneumoniją [3,16,35].
1.1 Reumatoidinio artrito klinika ir eiga
13 plaštakų pakrypimas į išorę, alkūnės primena fleksinę kontraktūrą. Pacientai jaučia skausmą padų srityje, ypatingai ties padikaulių galvutėmis, pėda įgauna plokščią formą. Dėl vykstančio kaklinės stuburo dalies pokyčių pacientai pradeda jausti skausmą kaklo ir pakaušio srityje, jaučiamas kaklo srities nejudrumas [30]. Atsiradę alkūnių ir pečių sąnarių pokyčiams sumaţėja rankų judesių judrumas, ligos eigai progresuojant, tampa sunku vykdyti kasdienines veiklas: susišukuoti, pavalgyti, o dėl stambesnių sąnarių paţeidimų tampa vis sunkiau kontroliuti savo judesius ir judėti be kitų pagalbos [7,42].
Daugumui sergančiųjų tarpe yra nustatomas ekstraartikulinių raumatoidinio artrito poţymių: randami standūs, ne visada skausmingi, reumatoidiniai mazgeliai. Šie mazgeliai daţniausiai susidaro alkūnių ir plaštakų srityse [19,31]. Trečdalis pacientų susiduria su Sjogreno sindromu: akių sausumas, burnos dţiūvimas. Išsivysčius reumatoidiniam vaskulitui aplink nagus vystosi taškus primenačios kraujosrūvos, opos blauzdų srityje, gali išsivystyti episkleritas ir polineuropatija, dėl jų padidėja parestezijų tikimybė, tirpimo ir sunkumo jausmas pėdų ar plaštakų srityje arba mononeuritas. Retai kada išsivysto vidaus organų paţeidimai arba jie pradţioje būna neryškūs [15,26]. Kai kuriems pacientams dėl išsivysčiusio eksudacinio pleurito arba pleuros sąaugų gali būti jaučiamas dusulys, jaučiamas skausmas krūtinės srityje. Kai kuriais atvejais pasireiškia: širdies ritmo ir laidumo sutrikimai, perikarditas, alveolitas, ţidininis miokarditas, retesnei grupei pacientų pasireiškai endokarditas, izoliuotas arba dviburių voţtuvų nesandarumas. Dėl besivystančio vaskulito ir lėtinio sisteminio vyraujančio uţdegimo vyksta kraujagyslių ateroskleroziniai pokyčiai, išauga miokardo infarkto ir insulto rizika. Išsivysčiusi inkstų amiloidozė yra vienas iš sunkiausių pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, būklė. Jos aktyvumą ir išsivystymo daţnį nulemia nepakankamas ar per vėlai paskirtas ligos gydymas [15,28].
14 eiga prasideda simptominiu ilgai trunkančiu rytiniu sąnarių sąstingiu, paţeidţiami ne vienas ar keli sąnariai, o didelė amplitudė sąnarių, nustatomas ryškiai padidėjęs reumatoidinio faktoriaus titras, ENG, CRB ir aukšto lygio anemija, rengenologiškai daţnai matomos kaulų erozijos [7,30].
1.2 Reumatoidinio artrito gydymas ir jo uţdaviniai
Šiuolaikinio RA gydymo tikslai yra palengvinti pacientų jaučiamą skausmą, numalšinti sąnario uţdegimą, kaip įmanoma sumaţinti sąnario funkcijos praradimą bei sulėtinti sąnario paţeidimo progresavimą. Vykdant RA sergančių pacientų gydymą turi būti siekiama geriausios prieţiūros, kuri turi būti pagrįsta bendru sprendimu tarp paciento ir reumatologo. Bendras sprendimų priėmimas apima būtinybę informuoti pacientą apie RA riziką ir pasiekti tikslinę nauda ligos gydymo aktyvumui, taip pat informuoti apie esamus vykdomo gydymo privalumus ir trūkumus [36]. Turi būti vykdomas dvipusis ryšys ir bendras dalijamąsis terapinio tikslo sprendimu ir valdymo planu. Reumatologai yra specialistai, kurie labiausiai turėtų rūpintis RA sergančių pacientų būkle. Jis turi būti pagrindinis konsultavimo inkaras pacientams, sergantiems RA. Gydytojų bendradarbiavimas tarpusavyje yra būtinas, nes kartais gali būti reikalinga kitų specialistų pagalba, ypač kai sprendţiamos problemos susijusios su gretutinėmis ligomis, pavyzdţiui, širdies ir kraujagyslių ligos, terapijos komplikacijomis, pavyzdţiui, sunkiomiss infekcijomis. Gydymui skiriami nesteroidiniai vaistai nuo uţdegimo (NVNU), priešreumatiniai vaistai ir kortikosteroidai, biologinė terapija [36,52].
15
1.3 Gydymui vartojamų sintetinių ligos eigą modifikuojančių vaistų veikimo
mechanizmas
1 pav. Metotreksato cheminė formulė
Metotreksatas. Naudojant 3D-QSAR metodą nustatytas metotrekasato farmakoforo modelis, susidedantis iš dviejų hidrofobinių grupių, su dviem aromatiniais ţiedais, ir neigiamom jonizuojančiom grupėm, kaip svarbi molekulinės formos funkcija nustatyta, kad svarbų vaidmenį atlieka susirišimo giminingumas šių junginių į rMRP2. Iš benzoilo grupės ornitino papildymas esant 9.3a atstumo ir 136,5 laipsnių vektoriaus nuo neigiamo jonizuojamiems struktūros MTX, 40 kartų stipresnis slopinimas nulemia DNP SG transportavimą [47].
16 2 pav. Sulfasalazino cheminė formulė
17 Buvo atlikti ne keli tyrimai, vertinantys veiksmingumą ir saugumą, gydant sulfasalazinu, lyginant su placebu. Atlikti 15 atsitiktinės atrankos klinikinių tyrimų būtent reumatoidinio artrito (RA) gydyme, kuriame pacientai vartojo po 2 g / per dieną , t.y. vidutinę dozę, tyrimas vykdomas buvo 36 savaičių taip parenkant vidutinę gydymo trukmę sulfasalazinu. Aštuoni tyrimuose dalyvavo kaip placebo grupės dalyviai (PL), 2 buvo gydomi hidroksichlorokvinu (HQC) (350 mg / per dieną vidutinė dozė), 3 D-penicilamino (D-Pen) (667 mg / per dieną vidutinė dozė), ir 4 aukso natrio tiomalatu arba aurotioglukoze ( GST) (25 mg, 1 g / savaitę). Rezultatai parodė, kad palyginti su PL, SSZ buvo pranašesnis uţ pagerinant eritrocitų nusėdimo greitį (ESR) (SSZ 37%, PL 14%; p <0,0001), rytinio sąnarių sąstingio trukmę (SSZ 61%, PL 33%; p = 0,008), skausmo skalę (SSZ 42%, PL 15%; p <0,0001), sąnarių indeksą (SSZ 46%, PL 20%; p <0,0001), lyginant su skaičiumi patinusių sąnarių (SSZ 51%, PL 26%; p <0,0001). Palyginant su HQC, SSZ turėjo maţiau nepageidajamų reakcijų (SSZ 5%, HQC 15%; p = 0,055) ir rytinio sąnarių sąstingio trukmę (ssZ 59% , HQC 40%; p = 0,09). Palyginti su GST, apie nepageidaujamas vaistų reakcijas buvo ţymiai maţiau (SSZ 12%, 29% GST; p <0,0001), o pats veiksmingumas buvo ţymiais didesnis (SSZ 13% GST 4%; p = 0,006). Didesnė ir dalis pacientų buvo linkę uţbaigti gydymą ssZ (SSZ 69%, 61% GST; p = 0,09) [36,45].
3pav. Leflunomido cheminė formulė
18 pasiţymi imunosupresiniu poveikiu, slopindamas proliferaciją ir patį uţdegiminį procesą. Geriausi rezultatai pasiekiami, skiriant akstyvoje ligos progresavimo fazėje. In vivo metodas parodė, kad vaistinis preparatas visiškai metabolizuojamas į A771726, o šis aktyvumas išlieka in vitro ir taip sukeliamas gydomasis poveikis. Vykstant DHODH reikia dviejų substratų katalizės procesui. Be to, dihidroorotatas, kuris yra paverčiama orotatu, ubichinonas yra naudojamas kaip elektronų akceptorius. Į rekombinantinio ţmogaus DHODH, buvo įrodyta, kad A77 1726 slopina surišimo vietose tuos vietose ir abu substratai nebekonkuruoja . Išanalizuota, kad DHODH slopiną kinetika. Buvo nustatyta, kad A77 1726 veikė kaip konkurencinis inhibitorius ubichinonui rišimosi vietoje ir nekonkurencinis inhibitorius dihidroorotatui. Veikimo mechanizmas- aktyvus leflunomido metabolitas veikia slopindamas ţmogaus dihidroorotatdehidrogenazę (DHODH) ir taip sukelia antiproliferacinį aktyvumą. Ne vienas atliktas klinikinis tyrimas parodė, kad leflunomidas veiksmingas gydant reumatoidinį artritą. Tyrimo metu dalyvavo 402 pacientai, sergantys aktyvia RA forma, jie buvo suskirstyti į grupes: 102 vartojo placebą, 95 vartojo 5 mg leflunomidą per parą, 101 – 10 mg leflunomido paros dozę, 104 – 25 mg leflunomido paros dozę. Gydymo laikotarpis buvo vykdomas 6 mėnesius. Nustatyta, kad vartojant ne maţiaus kaip 10 mg leflunomido per parą, statistiškai reikšmingai prisidėjo lyginant su placebu, maţinant reumatoidinio artrito ligos simptomus.[14] Leflunomido terapija vis perspektyviau naudojama dėl priešreumatinio vaistinio preparato savybių. Skirtingai nuo kitų jis paveikdamas limfocitus, sutapdo jų dalijimąsį, o pirimidinų sintezė uţblokuojama.Svarbu pamynėti ,kad vaistinis prepartas gerai toleruojams, palyginti lengvas šalutinis poveikis leflunomido. Jau patys pirminiai klinikiniai tyrimai patvirtina šią hipotezę. Sinovijos audinyje biopsijos gydytų pacientų leflunomido poveikis sumaţino CAM ir MMP gamybą, o taip prisidedant prie lėtėjančios ligos progresavimo. Unikalus imunomoduliuojanti poveikis leflunomido rodo svarbų vaidmenį RA gydymo procese, atskirai ar ir kombinuotjant gydymą su kitais DMARD agentais.[14]
19 Ciklosporinas. Ciklinis peptidas su selektyvaus tipo imunosupresiniu poveikiu. Vienas iš jo 11 aminorūgščių yra naujo tipo amino rūgštis, (4R) -4 - ((R) -2-butenilo-4, N-dimetil-L-treonino, preparatas iš kurio buvo vykdoma ciklosporino sintezė ir specialiai modifikuotas į šį analogą. Struktūra aktyvumo santykiu kylusi iš modifikuotų ciklosporinų, tyrimai rodo, kad didelė dalis ciklosporino molekulės dalyvauja sąveikoje limfocitų receptoriais ir apima aminorūgštis 1, 2, 3 ir 11 [53].
Atlikti tyrimai su pacientais, sergančiais sunkia reumatoidinio artrito forma, kurie gydomi metotreksatu daţnai jautė tik dalinį pagerėjimą. Šešis mėnesius buvo lyginama kombinuotos terapijos su ciklosporinu (nuo 2,5 iki 5 mg kilogramui kūno masės per dieną) ir metotreksato (ne maksimaliai toleruojamos dozės) su metotreksatu ir placebo 148 pacientais, sergantiems reumatoidiniu artritu, kuris turėjo likusį stiprų uţdegimą ir negalią, nepaisant dalinio, tačiau esminio teigiamo pradinio gydymo metotreksatu nebuvimo. Rezultatai buvo palyginti su placebo grupe, pacientų gydymo grupėje jautė pagerėjimą 25 procentų, o patinusių sąnarių skaičius 25 procentų. Trisdešimt šeši pacientai (48 proc), gydomi ciklosporinu ir placebo (16 proc.) grupėje pritarė, kad jaučiamas pagerėjimas. Tyrimo metu nustatyta, kad pacientams, sergantiems sunkia reumatoidinio artrito forma ir tik dalinai gavus teigiamą rezultatą į gydymą metotreksatu, įvyko kliniškai svarbus pagerėjimas po kombinuoto gydymo su ciklosporinu ir metotreksatu [39,53].
20 5pav. Azatioprino cheminė formulė
21 Rezultatai parodė, kad aztioprinas statistiškai reikšmingai veikia RA ligos būklės aktyvumą. Gauti rezultatai negali būti vertinami vienareiškmiškai,nes tyrimas remiasi nedideliu kiekiu dalyvavusių pacientų, įtraukti pacientai buvo vyresnio amţiaus. Vaisto poveikis ilgalaikėms funkcinėms būklėms ir radiologinio progreso nebuvo įvertintas dėl duomenų trūkumo. Toksiškumas buvo įrodytas, kad buvo didesnis ir nepageidaujamos reakcijos rimtesnės nei buvo pastebėta su kitais ligą modifikuojančiais (LEMVR) vaistiniais preparatais. Atsiţvelgiant į tai kyla didelė rizika ar naudos santykis yra didesnis nei kitų tyrimais įrodytų LEMVR preparatų [37].
6pav. Ciklofosfamido cheminė formulė
22 fazei, o specifiškai veikia patį ląstelės ciklą. Dėl egzistuojančio kryţminio atsparumo, ypatingas dėmesys skiriamas panašios struktūros citostaniais junginių grupėms (ifosfomidu) [24].
.
7pav. Prednizolono cheminė formulė
23 8pav. Hidroksichlorokvino cheminė formulė
Hidroksichlorokvinas. Aminochinolinų grupės antimaliarinis vaistinis preparatas, pasiţymintis greitu šizontocidiniu ir šiokiu tokiu gametocidiniu poveikiu kraujyje, taip pat priskiriamas prie lėtai veikiančių antireumatinių vaistinių preparatų. Hidroksichlorokvinas turi keletą farmakologinių savybių, nuo kurių gali priklausyti jo gydomasis poveikis. Tai sąveika su sulfhidrilo grupėmis, poveikis fermentų (fosfolipazės, NADH-citochromo C reduktazės, cholinesterazės, proteazių, hidrolazių) aktyvumui, jungimasis prie DNR, lizosomų membranų stabilizavimas, prostaglandinų sintezės, polimorfonuklearinių ląstelių chemotaksio ir fagocitozės slopinimas, galimas interleukino-1 gamybos monocituose trikdymas, superoksido išsiskyrimo iš neutrofilų maţinimas. Antiprotozoinį ir antireumatinį poveikį taip pat galima paaiškinti jo kaupimusi rūgščiosiose ląstelių pūslelėse ir jų pH didėjimu [61].
24 Nebraskos universitetas kartu dalyvaujant Ajovos, Pietų Dakotos, Minesotos, ir Ilinojaus gydytojais reumatologais vykdė tyrimą, kurio metu buvo stebėtas reumatoidinio artrito gydymas vykdant metotreksato, sulfasalazino, hidroksichlorokvino monoterapijas arba gydymą taikant visų šių trijų vaistų deriniu [5]. Tyrime dalyvusieji gavo tris buteliukus vaistų: metotreksatą ir 2 placebo buteliukus, sulfasalaziną su hidroksichlorokvinu ir trečią buteliuką placebo, arba visus tris buteliukus su vaistai vykdomais tyrime. Sulfasalazino ir hidroksihlorochino dozės buvo 500 ir 200 mg du kartus per parą, atitinkamai, ir pradinė dozė metotreksato buvo 7,5 mg per savaitę. Atsitiktinai atrinkti 36 pacientai, kurie gavo metotreksatą, 35 pacientai, kurie naudojo sulfasalaziną ir hidroksichlorokviną, ir 31 pacientų, gavę visus tris vaistus. Trylika pacientų nutraukė tyrimą dėl toksinio vaistų poveikio ir 37 pacientai dėl nepakankamo veiksmingumo. Du pacientai buvo pašalinti iš uţ protokolo paţeidimus. Likę 50 pacientų baigė dvejus metus sėkmingai vykdomą tyrimą [27]. Atliktas tyrimas parodė, kad pacientai gerai toleravo sudėtinį gydymą metotreksatu, hidroksichlorochinu ir sulfasalazinu, lyginant su metotreksato monoterapijos nauda. Tyrimas parodė, kad 50 ar daugiau procentų jaučia ligos pagerėjimą, o ne 20 proc. pagerėjimą, kas daţnai siekiama per pirmuosius dvejus metus. Penkiasdešimt procentų pagerėjimas yra kliniškai reikšmingas rezultatas, nes pacientai ir gydytojai gali lengvai laikytis šio taikomo gydymio plano [23,37].
1.4 Biologinė terapija taikoma gydant reumatoidinį artritą
25 Reumatoidinio artrito sukelto uţdegimo vyrauja naviko nekrozės faktorius, dar vadinamas TNF, priklausantis citokinų grupei. Šio citokino biologinį aktyvumą taip pat konkurenciniu būdu slopina etanerceptas, jis tiesiogiai besijungdamas prie ląstelėje esančių receptorių sumaţina jų biologiškai veikiantį aktyvumą [42,58]. Esantys du skirtingi ląstelės paviršiaus receptoriai: 55 kilodaltonai (p55) ir 75 kilodaltonai (p75), sąlygoja naviko nekrozės faktorių receptorius, prie jų jungiasi uţdegimo citokinai TNF ir limfotoksinas. Abu šie paviršiaus receptoriai natūralioje būsenoje yra susijungią su membrana ir yra tirpios formos. Nustatytas, kad toks TNFR tirpumas lemia TNF biologinio aktyvumo reguliaciją. Kovalentinis jų jungimąsis prie ląstelių paviršiaus nulemia TNF ir limfotoksino, kurie yra homotrimerai, biologinį aktyvumą. Tirpūs dimeriniai receptoriai (pvz.: etanerceptas) biologinis jo afiniškumas yra stipresnis priešingai lyginant su monomeriniais receptoriais, monomero tipas nulemia konkurencinio poveikio slopinimą ir jungimąsį prie TNF jautrių specifinių receptorių. Būtent kraujo serume pusinės eliminacijos laikas pailgėja dėl esančios imunoglobulino Fc srities, kuri sulieta, panaudojant dimero receptoriaus baltymą [13,58].
Reumatoidinio artrito (RA) svarbiausias klinikinis poţymis yra uţdegimas. Agentai, kurie slopina uţdegimo simptomus buvo naudojami daugiau nei amţių RA gydymui. Nors ir esant paplitusiam biologiniam gydymui, priešuţdegiminiai vaistai ir toliau išlieka svarbūs gydymo terapijoje. Nesteroidiniai priešuţdegiminiai vaistai (NVNU) veikia blokuodami prostaglandinus (GG), lipidų tarpininkų svarbių normaliai fiziologijai gamybą, taip pat ir pačio uţdegimo gamybą. PG gamyba vyksta pagal ne maţiau kaip trijų fermentų, įskaitant ciklooksigenazės (COX) fermentų, kurių medţiagų apykaitos veikla yra uţblokuotas NVNU veiksmų. Slopinama PG gamyba, turi tiek gydomąjį, bet ir neigiamą poveikį, kuris turi būti neatmetamas norint uţtikrinti saugų NVNU naudojimą. Pastaraisiais metais didelė paţanga buvo padaryta supratus klinikinį NVNU poveikį, išaiškinant apie PG gamybą.Santykinis vaidmuo nespecifinių NVNU palyginti su konkrečių COX-2 inhibitoriais gydant RA ir toliau vystytosi [13,58].
26 atveju gydymas turi būti koreguojamas. Svarbu paminėti, kad gydymas kiekvienam pacientui turi būti parenkamas individualiai įvertinus jo būklę ir ligos sunkumą, pagal DAS 28, nustatant tiek nepalankius prognozės veiksnius, paciento apibūdinamą ir vertinamą skausmo skalę, gydytojas reumatologas turi įvertinti bendrą paciento būklę, pasitelkus sveikatos vertinimo klausimynu, įvertinti gretutinių ligų grėsmę, vaistų tarpusavio galimą sąveiką, vaistų indikacijų ir kontraindikacijų pavojų [36].
Maţomis dozėmis vartojami gliukokortikoidai turėtų būti laikoma pradinio gydymo etapo strategijos dalis (derinyje su vienu arba daugiau cLEMVR) iki 6 mėnesių, bet turėtų būti laipsniškai maţinama taip greitai, kiek kliniškai įmanoma. Jie turėtų būti laikomi pirminio terapinio metodo dalimi. Maţos dozės pirmiausia reiškia 7,5 mg prednizolono. Gliukokortikoidų monoterapija nėra specialiai rekomenduojama ir turėtų būti naudojama tik išimtinias atvejais, kai visiems kitiems LEVMR yra kontraindikacijos. Atskiras EULAR komitetas padarė išvadą, kad patvirtinta literatūra dėl saugaus ilgalaikio gydymo gliukokortikoidais maţomis dozėmis dar turi svarbių trūkumų, bet ir neatitinka keliamus saugumo reikalavimus. Skausmas turi reikšmingą poveikį gyvenimo kokybei, sergančių RA tarpe [2,36]. Kadangi metotreksatas yra daţnai naudojamas kaip 1 mojo pasirinkimo vaistas, susirūpinimą kelia vartojamų papildomui gydymui NVNU saugumo vartojimas. Įvairių tyrimų rezultatai rodo,kad vartojant metotreksatą kartu su NVNU, padidėja nepageidaujamų reakcijų daţnis aprašyti įvairių NVNU, įskaitant aspirinin ţmonių metotreksatu reumatoidinio, metotreksato sukeltas kvėpavimo sistemų paţeidimai. Biologiniai LEMVR yra paliginamai nauja LEMVR grupė, kuriai priskiriami preparatai tokia kaip infliksimabas, etanreceptas, adalimumabas, anakinra bei abataceptas. Biologiniai LEMVR yra skirstomi į tumoro (navikų) nefrozės faktoriaus blokatorius bei kitus preparatus [4,9].
Adalimumabas. Rekombinantinis ţmogaus monokloninis TNF antikūnas, skiriamas suaugusiems pacientams vidutinio saugumo bei sunkiam aktyviam RA gydyti. Priskiriamas munosupresantų grupei, naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) inhibitoriams. Adalimumabas specifiniu būdu jungiasi prie TNF ir neutralizuoja biologines jo funkcijas,veikimas paremtas blokuojant sąveiką su p55 ir p75 ląstelės pviršiaus TNF receptoriais.Adalimumabas taip pat savo poveikiu sumoduliuoja biologinį atsaką, kurį sukelia ar reguliuoja TNF, pvz., adhezijos molekulių, atsakingų uţ leukocitų migraciją (ELAM-1, VCAM-1 ir ICAM-1, kai IC50 – 0.1-0.2 nM), kiekio pokyčius [43].
27 veiklą. Vykdant turimus ir lyginant su placebo grupe, paaiškėjo šio preparato veiksmingumas, kenčiantiems nuo reumatoidinio artrito, tiek kaip monoterapija ir kartu su įvairių ligos eigą modifikuojančių antireumatinių vaistų, įskaitant ir metotreksatą. Adalimumabas buvo gerai toleruojamos tiek kartu vartojantiems su metotreksatu arba standartiškai taikant monoterapinį gydymą. Be to, ţymūs radiografiniai duomenys apie struktūrinius sąnarių paţeidimus buvo ţymiai geresni gydant adalimumabu, o taip pagerino ir sergančiųjų gyvenimo kokybę [43].
Etanerceptas. Etanerceptas yra tirpus rekombinantinis ţmogaus naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus sulietas baltymas, kuris jungiasi su TNF ir maţina jo įtaką uţdegimo procesams. Vartojamas vidutinio sunkumo ir sunkiam RA, jaunatviniam idiopatiniam poliartritui, psoriaziniam artritui, ankiloziniam artritui ir plokštelinei psoriazei gydyti. Būtent šis preparatas yra skirtas vartoti po oda [1].
Etanerceptas yra naujas biologinis ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistas (LMVNR), skirtas aktyvaus reumatoidinio artrito (RA) tipo gydymui. Jis yra vienas iš dviejų TNF- blokatorių ir licencijuotas aktyviam RA gydymui ir yra klasifikuojamas kaip rekombinantinė ţmogaus tirpaus receptorius TNF. Etanerceptas konkurencingai slopina TNF jungimąsį prie ląstelių paviršiaus receptoriaus, o tai sukelia TNF biologiškai neaktyvų. Tokiu būdu, etanerceptas slopina uţdegiminius poveikį TNF ir rezultatai sukelia sąnarių uţdegimo sumaţėjimą pacientams, sergantiems RA. Taikomas gydymas etanerceptu parodė, jog turi statistiškai reikšmingą poveikį sumaţinant patinusius ir uţdegimo paţeistus sąnarius, pagerina biocheminius ţymenis, pavyzdţiui, eritrocitų nusėdimo greitis ir C-reaktyvaus baltymo ir reikšmingai pagerina gyvenimo kokybės (LVK ir pasaulio vertinimo balai) rodiklį. Ankstyvoje logos pradţioje, etanercepto pagalba, sumaţinama bendras ertmės susiaurėjimas, lyginant su metotreksatu (MTX) sumaţėja ţymiai naujų erozijų išsivystymas ţymiai geriau po 1 metų gydymo kurso. Etanerceptas pradeda veikti greitai, kuris yra ţymiai greitesnio poveikio nei standartiniai LEMVR. Etanerceptas gerai toleruojamas klinikinių tyrimų metu. Labiausiai paplitęs šalutinis poveikis būna - injekcijos vietoje alerginės reakcijos ir padaţnėjusios viršutinių kvėpavimo takų infekcijos. Etanerceptu gydomiems, ypatingai didelis dėmesys turi būti skiriamas, kiekvienam pacientui su pasikartojančiomis infekcijomis, nes gali padidėti polinkis į infekcijas [1,4,12].
28 eritrocitų nusėdimo greitis ne maţiau kaip 28 mm per valandą. Tyrime buvo lyginami pacientai, kurie vartojo azatiopriną, metotreksatą, ir gydomi 25 mg doze, etanercepto vartojimas turėjo spartesnį ligos progresavimo sustabdymą, ţymiai daugiau pacientų, turinčių 20 proc, 50 procentų, o 70 procentų pagerėjimas ligos veikla per pirmuosius šešis mėnesius (p <0,05). Vidutinis didėjantis erozijos rezultatas per pirmuosius 6 mėnesius buvo 0,30 į grupės priskirtą gauti 25 mg etanercepto ir 0,68 į metotreksato grupės (P = 0,001), o atitinkami padidėja per pirmuosius 12 mėnesių buvo 0,47 ir 1,03 (p = 0,002). Tarp pacientų, kurie gavo 25 mg dozę etanercepto, 72 procentų neturėjo padidėjusių erozijų parodė rezultatai, palyginant su 60 proc pacientų metotreksatu vartojančių grupe (p= 0.007). Ši pacientų grupė taip pat turėjo maţiau nepageidaujamų reiškinių (P = 0.02) ir maţiau infekcijos pavojų (p =0,006), nei grupėje, kuri buvo gydomi metotreksatu [4].
Infliksimabas. Infliksimabas, chimerinis antikūnas, naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-AE), daţnai taikomas sergančių reumatoidiniu artritu ligonių gydymui. Ląstelių lygiu infliksimabas įtakoja jų išlikimą ir, kaip teigiama slopina GM-CSF (granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantčius faktorius) ir gamybos mechanizmą. Atlikti mosliniai tyrimai atskleidţia, kad poveikis infliksimabo, siejamas su slopinimu endogeninio GM-CSF raiškos T ląstelėms [17]. Infliksimabas leidţiamas į veną, daţniausiai kas 6-8 savaites. Gydymas šiuo preparatu tuti būti pradėtas ir priţiūrimas kvalifikuoto gydytojo, turinčio reumatoidinio artrito diagnozavimo ir gydymo patirties. Infliksimabo infuzijos turi būti atliekamos patyrusių sveikatos prieţiūros specialistų. Sergantiems aktyvaus tipo reumatoidiniu artritu daţnai infliksimabas nėra pirmo pasirinkimo vaistas, tačiau vartojant medikamentus, skirtus reumatoidinio artrito gydymui ir nepasiekiant teigiamo rezultato, o simptomams išliekant galimas infliksimabo derinys kartu su metotreksatu, nes siekiama tokiu vaistų deriniu maţinti ligos poţymius ir simptomatiką, lėtinti patį sąnarių uţdegimą, gerinti pacientų fizinę buklę ir savijautą [34].
29 Pacientai buvo stebimi iki 24 mėnesių. Tyrime iš pradţių dalyvavo 487 pacientai, iš jų 258, kuriems nebuvo pasiektas ţemas ligos aktyvumas su metotreksatu, 130 buvo skirta sulfasalazino ir hidroksichlorokvino ir 128 buvo paskirtas infliksimabas. 130 (25%) pacientų skiriama sulfasalazinu hidroksichlorokvinu pasiekė pirminius rezultatus, palyginti su 50 iš 128 (39%), kuriems buvo paskirtas infliksimabas (rizikos santykis 1 · 59 [95% CI 1 · 10-2 · 30], p = 0 · 0160). Tyrimo metu nepageidaujami reiškiniai buvo stebimi ir identifikuojami. Rezultatai parodė, kad pacientams su ankstyvia reumatoidinio artrito forma, kuriems gydymas metotreksatu nepavyko, papildomas gydymas kliniškai pranašesnis prieš gydymą metotreksato monoterapija [41].
Pastaraisiais dešimtmečiais RA galimybės prasiplėtė, šios ligos farmakoterapija pasipildė naujais vaistais. Šiuo metu aktyvaus progresuojančio RA gydymas remiasi nebiologinių LEMVR ir biolognių LEMVR.Šie preparatai retai skiriami esant akstyvoms RA stadijoms, nes jų vartojimas visapusiškai turi būti nuolat stebimas patyrusio gydytojo. Biologiniai LEMVR preparatai duodą teigiamą terapinį poveikį net tiems pacientams, kuriems gydymas vien MTX tapo neveiksmingas. TNF inhibitoriai yra labai svarbūs RA farmakoterapijoje : jie efektyvūs beveik 70% pacientų, net ir tiems ligoniams, kuriems gydymas metotreksatu nedavė laukiamų rezultatų. Teigiamas metotreksato poveikis pasireiškia tik po apytiksliai 8 savaičių gydymo, o, skiriant TNF inhibitorius, terapinis poveikis jaučiamas per dvi savaites nuo vartojimo pradţios. TNF inhibitoriai labai efektyviai maţina nuovargį, kuris yra daţnas RA simptomas [17]. Kaip ir visi vaistiniai preparatai, TNF inhibitoriai sukelia nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip infekcijos (įskaitant ir neįprastas infekcijas, kaip, pvz., tuberkuliozė). Etanerceptas daug rečiau būna susijęs su tuberkuliozės atsiradimu nei kiti TNF inhibitorių preparatai. Skirtingai nuo kitų preparatų, TNF inhibitoriai neveiksmingi vartojami per os.Etanerceptas skiriamas vieną kartą per savaitę, adalimumabas- kas dvi savaites, injekcija po oda. Infliksimabas infuzuojamas į veną kas 4-8 savaites. Dėl tokios vartojimo būdo infliksimabas gali sukelti alergines reakcijas, kurios gali būti gyvybiškai pavojingos 1proc. pacientų. Visi šie trys preparatai yra labai brangūs, paprastai gydymas šiais vaistais kompensuojamas sveikatos draudimo. Metų trukmės gydymas infliksimabu yra beveik dvigubai brangesnis nei gydymas etanerceptu bei adalimumabu. Kitiems biologiniams LEMVR priskiriami rituksimabas, anakinra ir abataceptas [1,4,17].
30 priklausomą antikūnų atsaką ir uţdegimą. Šis preparatas pasiţymi stipresnėmis imunosupresinėmis savybėmis nei TNF inhibitoriai [11,33].
Abataceptas (Orencia) yra daţnai skiriami, kai netenkinamas gydymas ligos eigą modifikuojančiais antireumatiniais agentais (DMARD), pavyzdţiui, metotreksatu, bet jis gali būti naudojamas kaip pirmos eilės pasirinkimo vaistinis preparatas reumatoidinio artrito gydymui. Abataceptas yra naudojamas, siekiant sumaţinti uţdegimo simptomus, pavyzdţiui, patinimas, skausmas ir sustingimas. O ilgainiui, tikimasi sustabdyti bendras sąnarių deformacijas, todėl jo pagalba ir gydymu galima padėti pacientams išlaikyti kuo didesnę judesių amplitudę. Jis daţnai naudojamas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkiu reumatoidiniu artritu, kurie neatsakė į vieną ar daugiau LEMVR, pavyzdţiui, metotreksatas arba kitų biologinių vaistų. Abataceptas gali būti naudojamas atskirai arba kartu su LMVNR, kurio veikimas daug stipresni, bet ne su kitais biologiniais vaistais (pavyzdţiui, TNF inhibitoriais). Skirtingai nuo kai kurių kitų biologinių vaistų, abataceptas neblokuoja uţdegiminių baltymų, pavyzdţiui, TNF-alfa antagonistų. Abataceptas prisitvirtina prie uţdegiminių ląstelių ir blokuoja T limfocitus, jų tiesioginį kontaktą su antigeną prezentuojančiomis ląstelėmis per CD 28. Blokuodamas šį kontaktą su antigenu, abataceptas maţina uţdegimą [20,33]. Abataceptas yra vartojamas arba infuziniu arba injekciniu būdu.Infuzija į veną skiriama kas 4 savaites, paskui kas mėnesį. Dozė yra nustatoma atsiţvelgiant į paciento kūno masę [44].
Daţniausias šalutinis poveikis, pastebėtas gydymo eigoje: galvos skausmas, gerklės skausmas ir pykinimas. Retai pacientams, gali pasireikšti su infuzija susijusių reakcijų, o abataceptas retai sukelia sunkias alerginio tipo reakcijas: dilgėlinę, dusulį ir hipotenziją. Pacientai, prieš paskiriant vaistą, būtinai turi būti tiriami dėl galimo tuberkuliozės testo ir turi būti atliekami bendri kraujo tyrimai prieš pradedant vartoti šį vaistą. Abataceptas neturėtų būti derinamas su kitu biologiniu vaistu, nes toks derinys gali padidinti riziką uţsikrėsti sunkia infekcija. Būtina gydytojo reumatologo stebėsena gydymo eigoje, o laboratorinė stebėsena turi būti atliekama periodiškai. Pacientai, sergantys cukriniu diabetu, turėtų ţinoti, kad infuzijos forma šiuo preparatu gali stipriai padidinti cukraus kiekį kraujyje, todėl sergntiems cukriniu diabetu būtina papildoma prieţiūra ir stebėsena [44,48].
31 23,3% , p <0,001). Nepageidaujamų reiškinių daţnis buvo 79,5 % ir 5,0 %, o nesunkių nepageidaujamų reiškinių atitinkamai abatacepto grupėje 71,4 % ir 3,0 %, atitinkamai placebo grupėje. Daţnis sunkių infekcijų buvo 2,3 proc kiekvienoje grupėje. Šis tyrimas buvo atliekamas sergantiems reumatoidiniu, kuriems gydymas(TNF-a) inhibitoriais nepakankamas arba nesulaukė reikiamo pageidaujamo efekto ligos gydyme.Tyrimo metu buvo vertinamas abatacepto veiksmingumas ir saugumas, sergantiems būtent aktyvia reumatoidinio artrito forma ir nesulaukus pakankamo atsako į TNF-a terapijojos gydymą ne maţiau tris mėnesius [11,20,44,48].
Anakinra. Anakinra yra pirmasis biologinis preparatas, veikiantis kaip specifinis interleukino-1 receptorių antagonistas. Interleukinas 1 (IL-1) yra pagrindinis uţdegimo mediatoriaus citokinas, kuris keičia daugumos ląstelių, įskaitant ir svarbių sinoviniam uţdegimui, atsaką. IL-1 randamas reumatoidiniu artritu sergančių pacientų kraujo plazmoje ir sinoviniame skystyje. Nustatyta koreliacija tarp IL-1 koncentracijos ir ligos aktyvumo [9]. Anakinra rekomenduojama skirti drauge su metotreksatu reumatoidinio artrito poţymiams ir simptomams gydyti, kai atsakas vien į metotreksatą nepakankamas. Anakinra vartojama po oda ir paprastai yra gerai toleruojama, daţniausiai pasitaikanti nepageidaujama reakcija injekcijos vietos paraudimas.Norint palyginti efektyvumą ir saugumą abataceptui, adalimumabui, anakinros etanerceptu infliksimabas ir rituksimabo pacientams, sergantiems RA buvo atliktas ne vienas mokslinis tyrimas [9,12].
Remiantis atliktų tyrimų duomenimis, kurių metu sergantys, reumatoidiniu artritu, vartojo adalimumabą, 49 ţmonės iš 100 tyrime dalyvavusiųjų jautė gerėjančius reumatoidinio artrito simptomus: sumaţėjęs skausmas, RA faktorius, pagerėjusi sąnarių biomechanika, sąnarių kontraktūra, lyginant su 21 ţmonių iš 100, kurie naudojo placebą. Remiantis atliktų tyrimų duomenimis, kurių metu sergantys, reumatoidiniu artritu, vartojo etanerceptą 57 ţmonėms iš 100 būklė pagerėjo, sumaţėjo raumenų atrofija bei palaipsniui gerėjo sergančiųjų fizinis aktyvumas , lyginant su 21 ţmonių grupe iš 100, kurie vartojo placebą [12,33].
Rituksimabas. Rituksimabas yra genų inţinerijos būdu pagamintas chimerinis pelės ir ţmogaus monokloninių antikūnų preparatas. Jis yra glikozilintas imunoglobulinas, kurį sudaro ţmogaus IgG1 pastoviųjų sričių ir pelės lengvųjų bei sunkiųjų grandinių kintamųjų sričių sekos. Antikūnai gaminami ţinduolių (kininių ţiurkėnukų kiaušidţių) ląstelių suspensijos kultūroje ir valomi afininės chromatografijos bei jonų kaitos būdais, įskaitant specifinį virusų inaktyvinimą ir šalinimą [59].
32 rituksimabu (1 kursą, kurį sudaro 2 infuzijų 1000 mg), o kiti buvo gydomi tik metotreksatu su placebu. Visi tyrime dalyvusieji buvo anksčiau suidurę su nepakankamu atsaku į 1 ar daugiau TNF blokatoriais[29,33]. Po 24 savaičių, vieno kurso rituksimabu kartu su MTX buvo pastebėtas kliniškai reikšmingas terapinis efektas, o tai rodo, kad rituksimabas gali turėti svarbią vietą gydymui pacientų, sergančių RA, kuriuos gydant gaunamas netinkamas atsakas į šiuo metu naudojamų TNF inhibitorių [29,33]. Kai kuriems ligoniams po pirmojo gydymo rituksimabu kurso atsirado ţmogaus antichimerinių antikūnų (HACA). HACA antikūnų buvimas gali būti susijęs su blogesnėmis reakcijomis į infuziją arba alerginėmis reakcijomis po antrosios ar tolesnių infuzijų. Be to, vienu atveju pastebėta, kad po tolesnių gydymo kursų nebuvo pašalintos B ląstelės. Taigi prieš skiriant tolesnius gydymo rituksimabu kursus reikia atidţiai apsvarstyti naudos ir pavojaus santykį, nutarus paskirti kartoti gydymo kursą jo negalima pradėti greičiau negu po 16 savaičių [29,33,46].
33 kursą. Tai sudarė infuzijų į veną 100 mg metilprednizolono prieš infuzuojant rituksimabu (arba rituksimabo placebo) ar ciklofosfamidu (arba uţ ciklofosfamidu placebą), kartu su 60 mg per dieną prednizolono 2 dienos ir dienos 4 iki 7 ir 30 mg per dieną tomis dienomis, taip pat nuo 8 iki 14. Visi pacientai gavo folio rūgšties tam, kad kovoti su nepageidaujamu metotreksatu poveikiu [46].
Nuo 83-iki 85 procentų pacientų, gydytų rituksimabu turėjo vidutinio sunkumo ar gerą atsakymą pagal EULAR kriterijus, palyginti su 50 proc pacientų kontroline grupe (P≤0.004). Vidutinis sumaţėjimas nuo pradinio lygio ligos aktyvumo balas ir reumatoidinis faktorius lygis 24 savaitę taip pat buvo reikšmingai didesnis rituksimabo grupėse. Šiame tyrime, visi pacientai, įskaitant tuos, kurie gavo trumpą kortikosteroidų kursą. Tyrimo metu grupėje, kurioje rituksimabas buvo skiriamas kartu su ciklofosfamidu ir kortikosteroidais, buvo nustatyta, kad kortikosteroidai gali prisidėti prie B-ląstelių ţūties prieţasčių, skatinant apoptozę arba tiesiogiai citolizę [33,46]. Šie duomenys aiškiai nustatytė B ląsteles, kaip pagrindinių donorų reumatoidinio artrito immunopatogenezei. Nors jų tikslus vaidmuo nėra aiškus, yra keletas mechanizmų, kurie galėtų smarkiai paveikti ligos procesą. B ląsteles gali funkcionuoti kaip antigeno-pateikiančių ląstelių ir teikti signalus, reikalingus CD4 + T-ląstelių klonų plėtros ir efektoriaus funkcijai. Be to, yra pastebėta, kad sinovinės membranos, pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, sudėtyje yra plazmos ląstelių pagausėjimas, kurios gamina reumatoidinio faktoriaus kiekį, o jis yra susijęs labiau su agresyvia ligos forma. Galiausiai, nors T-ląstelių aktyvavimas yra laikomas pagrindinis komponentas reumatoidinio artrito patogenezėje, atlikto tyrimo duomenys rodo, kad faktoriaus aktyvavimas priklauso nuo B ląstelių buvimo [29,33].
34
2.TYRIMO METODIKA
2.1 Tyrimo organizavimas
Literatūros apţvalga ir jos analizė buvo atlikta pirmiausiai, tai leido įvertinti temos aktualumą, įţvelgti galimas problemas empiriniam tyrimui atlikti. Tada iškeltas tyrimo tikslas ir uţdaviniai, problemos ir pasirinktas tyrimo metodas. Kadangi buvo pasirinktas empirinis tyrimas, o jam atlikti buvo uţpildytas prašymas Bioetikos centro leidimui ,o dėl planuojamo atlikti tyrimo „X“ vaistinėse prašymai dėl planuojamo tyrimo leidimo. Tyrimui atlikti buvo pasirinkta anoniminė anketinė apklausa, ji buvo sudaryta ir pateikta pacientams pildyti anonimiškai. Kiekvienas tyrimo dalyvis anketą pildė savarankiškai. Gauti tyrimo rezultatai buvo susisteminti, atlikta duomenų analizė ir palyginimas.
2.2 Tiriamųjų atranka ir imtis
Tiriamųjų atranka: Pagrindinis respondentų atrankos kriterijus: pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu ir vartojantys vaistus ligos gydymui. Apklausa vyko 2017 metų birţelio-rugpjūčio mėnesiais ,,X„„ vaistinėse. Apklaustieji sergantys reumatoidiniu artritu, įsigyjantys vaistinius preparatus, skirtus šiai ligai gydyti, kurie sutiko dalyvauti tyrime pasirašę asmens sutikimo formą (Priedas Nr.2). Tyrimui atlikti buvo gautas Lietuvos Bioetikos centro leidimas ( Priedas Nr.1).
Tirimųjų imtis. Nustatytas tyrimui reikšmingas imties tūris, nuo kurio priklauso tyrimo tikslumas ir patikimumas. Imties tūriui apskaičiuoti buvo naudojama imties tūrio apskaičiavimo formulė:
Formulėje pateiktos reikšmės:
n - atvejų skaičius atrankinėje grupėje;
z - koeficientas, surandamas iš vadinamųjų studento pasiskirstymo lentelių, ir kuris pasirenkamas pagal tai, kokį patikimumą norime gauti. Tyrimo patikimumas yra 95 proc. (p = 0,05), taigi z = 1,96.
35 Δ - leistinas netikslumas.
Pasirinktos populiacijos dydis buvo 12 000, toks skaičius buvo pasirinktas pagal Vilniaus universiteto Eksperimentinės ir klinikinės medicinos instituto duomenis, jog sergančiųjų reumatoidiniu artritu Lietuvoje yra 0,55% suaugusiųjų populiacijos ir tai sudaro apie 12 000.
Imties paklaida - ± 5 %, todėl reprezentatyvus imties dydis – 372.
Iš viso buvo išdalinta 457 anketos iš kurių uţpildytos ir grąţintos buvo 417 anketos (atsakomumas – 91,25 %). Anketoje buvo pateikti pateikti 27 klausimai ir trys bendriniai klausimai. Įvertinus atsakymus nustatytos galimos farmakoterapinės problemos. Respondentų palikti neatsakyti klausimai ar nepasirinktas atsakymas, buvo vertinti, kad tyriamasis ,,neţino”.
Statistiniai tyrimo metodai. Tyrimo duomenų analizė atlikta taikant SPS (Statistical Package for the Social Science ) 23.0 versiją. Grafikai ir lentelės sudaryti naudojantis
Microsoft Office Excel 2010 programą. Duomenims tikrinti taikytas statistinio reikšmingumo lygmuo p, jei p reikšmė yra < 0,05, tai šių kintamųjų koreliacijos koeficientas yra statistiškai reikšmingas.
2.3 Tyrimo instrumento validavimas
36
3.REZULTATAI
3.1 Demografiniai duomenys
1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal lytį n=417. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir procentais
Tyrime dalyvavo 417 pacientai, kurie tyrimo vykdomu laikotarpiu buvo apklausti vaistinėse, kurie galėjo sėkmingai uţpildyti anketą ir sutiko atsakyti į visus anketoje pateiktus klausimus. Iš visų apklaustųjų didesnę dalį uţėmė moterys, kaip ir buvo tikėtasi, jos sudarė 71,46% (n=298), tuo tarpu vyrai sudarė 28,54% (n=119). Literatūros duomenimis, kuri buvo nagrinėjama darbe, reumatoidinio artrito paplitimas moterų tarpe yra beveik 3 kartus didesnis nors kaip lytis gali įtakoti daţnesnį sirgimą RA lieka iki šiol nėra pilnai ištirta. Iš dalies su tuo yra susijęs estrogenų poveikis imuninei sistemai, nes estrogenai slopina T-slopinamąjį ląstelių funkciją ir padidina T-pagalbinių ląstelių funkciją, tai yra svarbus rizikos veiksnys reumatoidinio artrito patogenezėje. (1pav.)
37 2 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal amžių n=417. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir
procentais
Apibendrinus visų apklaustų pacientų amţių, trečdalis apklaustųjų buvo 40-49metų amţiaus. Tai sudarė 32,13 % (n=134) apklaustųjų. Kita didţioji dalis apklaustųjų buvo 60-69 metų (n=112) pacientai, tai sudarė 26,86%. Kiek maţiau nei ketvirtadalį (23,02% n=96) sudarė 50-59 metų pacientai. Kiek maţiau nei dešimtadalį (9,83% n=41) sudarė 30-39 metų apklaustųjų dalį, maţiausiai apklaustųjų buvo virš 70 metų (2,40% n=10) ir 20-29 metų amţiaus (5,76% n=24), iki 20 metų pacientų nebuvo apklausta. Tai rodo, jog pačią didţiausią dalį sergančiųjų sudaro pacientai, kurie yra darbingo amţiaus (40-59 metų), jie yra labiausiai paţeidţiami ligos. (2pav)
38 3 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal išsilavinimą n=417. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir
procentais
Pagal gautus duomenis, didţiausią dalį – 31,65% (n=132) apklaustųjų sudaro pacientai, kurie turi aukštesnyjį išsilavinimą, maţiausia dalis- 3,12% (n=13) turėjo magistro laipsnį. Beveik ketvirtadalis (22,78 % n=95) turėjo specialųjį vidurinį arba profesinį išsilavinimą, o 20% (n= 84) tuėjo vidurinį išsilavinimą, 9% (n=36) pradinį, 4,80 % (n= 20 ir n=23) aukštąjį ir aukštesnį nei magistro išsilavinimą, 3% (n= 14) prie kita nurodė, kad neturi jokio išsilavinimo. Taigi tarp visų apklaustųjų yra įvairų išsilavinimą turintys pacientai. (3pav.)
36 (8,63%) 84 (20,00%) 95 (22,78%) 132 (31,65%) 20 (4,80%) 13 (3,12%) 23 (5,00%) 14 (3,36%) 0 100 200 300 400 Pradinis Vidurinis Specialusis vidurinis / profesinis
Aukštesnysis Aukštasis Magistro laipsnis Aukštesnis nei magistro laipsnis
Kita
39 4 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal gaunamas mėnesines pajamas n=417. Duomenys pateikti:
pacientų skaičiumi ir procentais
40 5 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal tai kokią pinigų sumą per mėnesį išleidžia vartojamiems vaistams
n=417. Duomenys pateikti : pacientų skaičiumi ir procentais
Apibendrinus gautus rezultatus galima teigti, kad daugiau nei pusė (61,63% n=257) pacientų nurodė, kad per mėnesį išleidţia vartojamiems vaistams daugiau nei 100 eurų, o maţiausia pacientų dalis (6,71% n=28) teigia, kad išleidţia iki 25 eurų per mėnesį. Šiek tiek daugiau nei ketvirtadalis (20,62% n=86) nuo 50-100 eurų per mėnesį, o 11,03 % (n=46) nuo 25-50 eurų per mėnesį. Lyganant gaunamų pajamų kiekį ir išleidţiamą sumą vartojamiems vaistams, galima teigti, kad pacientai dalyvavę apklausoje savo ketvirtadalį pajamų išleidţia vartojamiems vaistams įsigyti. (5pav.)
41 6 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal ligos trukmę n=417. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir
procentais
Pagal gautus rezultatus, pacientai pagal ligos trukmę yra pasiskirstę įvairiai. Didţiausia dalis pacientų, daugiau nei pusę 56,35% (n=235) sudaro tie, kurie liga serga jau 5metus, o maţiausią dalį sudaro (3,84% n=16) pacientų, kurie serga 10 metų ir ilgiau. Likę 34,29% (n=143) pacientų serga nuo 1 metų iki 4 metų, o 5,52% (n=23) maţiau nei vienerius metus. Tarp apklaustųjų pacientų dominuoja asmenys, kurie šia liga serga ilgai. (6pav.)
23 (5,52%) 143 (34,29%) 235 (56,35%) 16 (3,84%) 0 50 100 150 200 250 300 350 400
Maţiau nei 1 m. Nuo 1 m. iki 4 m. Nuo 5 m. iki 10 m. Nuo 10 m. ir daugiau
42
3.2 Ligos būklė ir vartojami vaistiniai preparatai
7 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal šeimoje sergančius (sirgusius) asmenis reumatoidiniu artritu n=417. Duomenys pateikti:pacientų skaičiumi ir procentais
Pagal gautus rezultatus daugiau nei pusė (51,56% n=215) pacientų neţino ir neturi informcijos apie šeimoje esančius asmenis sergančius RA. Beveik ketvirtadalis (36,69% n=153) teigia, kad jų šeimoje yra arba buvo asmenų sirgusių RA, o 11,75% (n=49) teigia, kad jų šeimoje nebuvo sergančių RA. Daugelyje literatūros šaltinių pabėţiama, kad genetinis polinkis jei giminėje esantis asmuo serga RA padidina rizika susirgi RA nuo 53 iki 65 procentų. Sergančiųjų pirmos eilės giminaičiams rizika susirgti yra 1,5 karto didesnė nei bendojoje populiacijoje. Galima daryti išvadą, kad pagal gautus rezultatus dominuoja asmenys neţinantys apie šeimoje sergančius ar sirgusius asmenis RA. (7pav.)
43 8 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal vartojamus vaistus skausmui ir uždegimui mažinti (pacientai
galėjo pasirinkti daugiau nei vieną variantą ) n=417. Duomenys pateikti procentais
Tinkamas RA skausmo ir uţdegimo gydymas yra svarbus veiksnys, nulemiantis paciento būklę. Daugelyje literatūros šaltinių yra pirmiausiai pabrėţiama, jog svarbu tinkamai kontroliuoti uţdegimą ir skausmą norint uţtikrinti tolimesnį ligos gydymą ir kontroliavimą. Iš 417 apklaustųjų apie vartojamus vaistinius preparatus skausmui ir uţdegimui gydyti pasiskirtė netolygiai. Didţiausia dalis apklaustųjų skausmui ir uţdegimui maţinti vartoja diklofenaką (77,94% n=325) ir nimesulidą (77,94% n=325), šiuos vaistinius preparatus vartoja vienodas skaičius apklaustųjų. Svarbu paminėti, kad pavyzdţiui diklofenakas savo vaistinio preparato charakteristikos santraukoje vieną iš pagrindinių terapinių indikacijų nurodo degeneracines ir uţdegimines sąnarių ligas, tokias kaip RA skausmo malšinimas bei uţdegimo slopinimas, tuo tarpu nimesulidas savo charakteristokoje pabrėţia, kad preparatas skiriamas kaip antro pasirinkimo vaistinis preparatas skausmui ir uţdegimui malšinti, o ilgiausia nimesulido vartojimo trukmė yra 15 dienų. Kita didţioji (69,30% n=289) dalis pacientų skausmui ir uţdegimui malšinti vartoja lornoksikamą, 64,03% (n= 267) ibuprofeną, 51,32% (n=214) etorikoksibą, tuo tarpu 40,05% (n=167) celekoksibą, 34,29% (n=143) meloksikamą, maţiausiąją dalį pacientų sudaro vartojantys ketoprofeną (5,51% n=23), prie kitų vaistinių preparatų (0,72% n=3) nurodė šildančius pipirinius pleistrus, kurie nėra priskiriami vaistinių preparatų grupei. Gauti rezultatai parodo, kad
44 dominuoja asmenys, kurie vartoja nimesulidą (77,94% n=325) ir diklofenaką (77,94% n=325) kaip pirmo pasirinkimo vaistinius preparatus skausmo ir uţdegimo gydymui.(8pav.)
1 lentelė. Pacientų pasiskirstymas pagal vartojamų vaistų skausmui ir uždegimui mažinti dažnumą per parą. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir procentais
Vieną kartą per parą 2 kartus per parą 3 kartus per parą Daugiau nei 3 kartus per parą n reikšmė Diklofenakas 87 (26,77%) 178 (54,77%) 28 (8,62%) 32 (9,85%) 325 Naproksenas 3 (8,11%) 23 (62,16%) 7 (18,92%) 4 (10,81%) 37 Ibuprofenas 169 (63,30%) 72 (26,97%) 17 (6,37%) 9 (3,37%) 267 Ketoprofenas 7 (30,43%) 13 (56,52%) 2 (8,70%) 1 (4,35%) 23 Piroksikamas 13 (24,53%) 23 (43,40%) 8 (15,09%) 9 (16,98%) 53 Meloksikamas 17 (11,89%) 65 45,46%) 53 (37,06%) 8 (5,59%) 143 Lornoksikamas 7 (2,42%) 135 (46,71%) 89 (30,80%) 58 (20,07%) 289 Nimesulidas 22 (6,77%) 198 (60,92%) 95 (29,23%) 10 (3,08%) 325 Celekoksibas 13 (7,78%) 76 (45,51%) 65 (38,92%) 13 (7,78%) 167 Nabumetonas 1 (4,17%) 18 (75,00%) 3 (12,50%) 2 (8,33%) 24
45 vartojantys (n=289) pacientai, net 20,07% (n=58) nurodė vartojantys daugiau nei tris kartus per parą, o 30,80% (n=89) 3 kartus per parą, kai vaistinio preparato maksimali paros dozė yra 16mg. Nimesulidą vartojantys pacientai (n=325) 32,31% jų viršija maksimalią paros 200mg per parą, o nabumetoną (n= 24) vartojantys pacientais paros leistiną dozę (2g) viršija 8,33 % (n=2). Vartojantys naprokseną (n=37), ibuprofeną (n=267) ir celekoksibą (n=167) maksimalios leistinos paros dozės neviršija. Tai rodo, kad vaistinius preparatus, naudojamus skausmui ir uţdegimui slopinti ne maţa dalis apklaustųjų viršija leistinas vaistinių preparatų maksimalias paros dozes, o tai padidina nepageidaujamo poveikio ir perdozavimo riziką. (1 lentelė)
9 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal vartojamus vaistus reumatoidinio artrito gydyme (pacientai galėjo pasirinkti daugiau nei vieną variantą ) n=417. Duomenys pateikti: procentais
Apibendrinus gautus duomenis paaiškėjo, jog didţioji dalis pacientų 92,57% (n=386) vartoja metrotreksatą, o maţiausiai 0,24% (n=1) vartoja ciklosfosfamidą. Daugiau nei pusė pacientų nurodė vartojantys sulfasalaziną (56,12% n=234), o 37,41% hidroksichlorokviną. Šiek daugiau nei ketvirtadalis pacientų (20,86% n=87) vartoja prednizoloną, o 14,15 % (n=59) metilprednizoloną. Infliksimabą vartoja 8,15% (n=34) derinyje su metotreksatu, jų derinys vartojamas, siekiant sumaţinti RA poţymius ir simptomus, sulėtinti sąnarių paţeidimą. Leflunomidą naudoja 2,88% (n=12) pacientai, šis
46 vaistinis preparatas yra naudojamas maţiausiai keturias savaites, gydymas gali būti pratęstas 6 gydymo mėnesiams kaip teigia literatūros duomenys. Tuo tarpu 5,28% apklaustųjų nurodė vartojantys azatiopriną (n=22), 2,64% (n=11) rituksimabą, abataceptą 2,16% (n=9), anakinrą 1,20% (n=5), adalimumabą 0,96% (n=4) apklaustųjų. Galima teigti, kad didţioji dauguma pacientų naudoja vieną metotreksatą arba metotreksato derinius su kitais vaistiniais preparatais, o biologinę terapiją naudoją maţiau nei ketvirtadalis 15,11% pacientų. (9pav.)
2 lentelė. Pacientų pasiskirstymas pagal vartojamų vaistų dažnumą reumatoidinio artrito gydymui. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir procentais
Apibendrinus duomenis paaiškėjo, kad hidroksichlorokviną vartojantys pacientai (n=156) didţioji dalis jų preparatą vartoja vieną kartą per parą (72,44% n=113), o 27,56 (n=43) vartoja 2 -3 kartus per parą ar daţniau, šio vaistinio preparato gydant RA yra rekomenduojama paros dozė, remiantis literatūros duomenimis, suaugusiajam – 400 mg (2 tabletės), doze gali būti sumaţinama iki 200 mg (1 tabletės) per parą. Sulfasalalizą vartojantys (n=234) pacientai nurodė vartojantys 2 -3 kartus per parą ar
Vaistinis preparato pavadinimas Vartojimo daţnumas Vieną kartą per metus ar rečiau Vieną kartą per mėnesį ar rečiau Vieną kartą
per savaitę Vieną kartą per parą
48
3.3 Vaistinių preparatų sukelti nepageidaujami poveikiai
3 lentelė. Pacientų pasiskirstymas pagal vartojamų vaistų skausmui ir uždegimui mažinti jaučiamus šalutinius poveikius. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir procentais
Labai daţnai Daţnai Retai Niekada
Psichikos sutrikimai: sumišimas, nervingumas, nemiga, haliucinacijos.
43 (10,31%) 112 (26,86%) 56 (13,43%) 206 (49,40%)
Nervų sistemos sutrikimai:galvos svaigimas, mieguistumas, galvos skausmas. 54 (12,95%) 56 (13,43) 73 (17,51%) 234 (56,12%)
Akių sutrikimai: neryškus matymas, sutrikęs regėjimas. 12 (2,88%) 34 (8,15%) 132 (31,66%) 239 (57,31%)
Kraujagyslių sutrikimai : kraujospūdţio padidėjimas, kraujospūdţio sumaţėjimas. 52 (12,47%) 213 (51,08%) 117 (28,06%) 35 (8,39%)
Kvėpavimo sistemos sutrikimai: dusulys, kvėpavimo sutrikimas.
12 (2,88%) 23 (5,52%) 112 (26,86%) 270 (64,75%)
Virškinimo trakto sutrikimai: viduriavimas, vidurių uţkietėjimas, pilvo pūtimas, gastritas, pykinimas, pilvo skausmas. 236 (56,59%) 113 (27,10%) 56 (13,43%) 12 (2,88%)
49 4 lentelė. Pacientų pasiskirstymas pagal vartojamų vaistų reumatoidiniam artritui gydyti jaučiamus šalutinius poveikius. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir procentais
Labai daţnai Daţnai Retai Niekada
Psichikos sutrikimai: sumišimas, nervingumas, nemiga, haliucinacijos.
43 (10,31%) 132 (31,66%) 117 (28,06%) 125 (29,98%)
Nervų sistemos sutrikimai:galvos svaigimas, mieguistumas, galvos skausmas. 234 (56,12%) 34 (8,15%) 119 (28,54%) 30 (7,19%)
Akių sutrikimai: neryškus matymas, sutrikęs regėjimas. 12 (2,88%) 35 (8,39%) 87 (20,86%) 283 (67,87%)
Kraujagyslių sutrikimai : kraujospūdţio padidėjimas, kraujospūdţio sumaţėjimas. 236 (56,59%) 113 (27,10%) 56 (13,43%) 12 (2,88%)
Kvėpavimo sistemos sutrikimai: dusulys, kvėpavimo sutrikimas. 12 (2,88%) 35 (8,39%) 119 (28,54%) 251 (60,19%)
Virškinimo trakto sutrikimai:
viduriavimas, vidurių uţkietėjimas, pilvo pūtimas, gastritas, pykinimas, pilvo skausmas. 303 (72,66%) 55 (13,19%) 36 (8,63%) 23 (5,52%)
50
3.4 Vaistinių preparatų prieinamumas
10 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal vartojamų vaistų skausmui ir uždegimui mažinti kompensavimą n=417. Duomenys pateikti pacientų skaičiumi ir procentais
Apklausos rezultatai parodo, kad didţioji dauguma (74,82% n=312) pacientų, vartojamų skausmui ir uţdegimui gydyti vaistinių preparatų, yra kompensuojami, tuo tarpu nekompensuojami yra daugiau nei ketvirtadaliui pacientų (25,18% n=105). Remiantis pateiktais VVKT duomenimis nekompensuojami yra šie preparatai: naproksenas, ketoprofenas ir nimesulidas iš pateiktųjų RA skausmui malšinti ir uţdegimui slopinti. (10pav.)
51 11 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal vartojamų vaistų reumatoidinio artrito gydyme kompensavimą
n=417. Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir procentais
Atsakant į šį klausimą respondentai, turėjo nurodyti ar vartojami vaistiniai preparatai RA gydymui yra kompensuojami. Pagal gautus duomenis didţioji dauguma (87,29% n=364) pacientų vartojami vaistiniai preparatai yra kompensuojami, o 12,71% (n=53) respondentų nurodė, kad vartojami vaistiniai preparatai RA gydymui nėra jiems kompensuojami. (11pav.)
52 12 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal tai kodėl ligos gydymui nėra taikoma biologinė terapija n=417.
Duomenys pateikti: pacientų skaičiumi ir procentais
Apklausos rezultatai parodo, kad didţiajai daugumai (n=215 51,56%) apklaustųjų nebuvo skirtas (arba) nesiūlomas biologinis gydymas, daugiau nei ketvirtadaliui ( n=98 23,50%) ši terapija nėra kompensuojama, maţiau nei ketvirtadalis (n=63 15,11%) apklaustųjų, kad jų ligos gydymui yra naudojama biologinė terapija. Maţiau nei dešimtadalis (n=41 9,83%) nurodė, kad nėra girdėję apie šį taikomą metodą reumatoinio artrito gydymui. Gydymą modifikuojantys vaistai yra beveik šešis kartus daţniau skiriami nei biologinė terapija p<0,05. (12 pav.)
215 (51,56%) 98 (23,50%)
63 (15,11%) 41 (9,83%)
Gydytojas neskyrė (nesiūlė) biologinės terapijos
Biologinė terapija man nėra kompensuojama Kita Niekada nesidomėjau, kas yra biologinė
terapija
