1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
Viktorija Donauskaitė
VAISTŲ SĄVEIKA GYDANT ŠIRDIES NEPAKANKAMUMĄ Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė dr. Nijolė Ragaišytė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA... 3
2. PADĖKA... 7
3. INTERESŲ KOFLIKTAS... 7
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 7
5. SANTRUMPOS... 8
6. ĮVADAS... 9
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 10
8. LITERATŪROS APŽVALGA... 11
8.1. Širdies nepakankamumas ir vaistų sąveika... 11
8.2. Vaistų sąveikų klasifikacija... 11
8.3. Farmacinė sąveika... 11
8.4. Farmakodinaminė sąveika... 11
8.5. Farmakokinetinė sąveika... 12
8.6. Dažniausiai vartojami vaistai Lietuvoje... 13
8.7. Vengtini vaistai gydant širdies nepakankamumą... 14
8.8. Širdies nepakankamumo gydymui skiriamų vaistų grupių sąveikos su dažniausiai vartojamais kitų grupių vaistais... 15
9. TYRIMO METODIKA... 21 9.1. Tyrimo planavimas... 21 9.2. Tyrimo objektas... 21 9.3. Tiriamųjų imtis... 21 9.4. Tyrimo metodai... 21 9.5. Tyrimo instrumentas... 21 9.6. Tyrimo eiga... 22
9.7. Duomenų analizės metodai... 22
10. TYRIMO REZULTATAI... 23
11. REZULTATŲ APTARIMAS... 31
12. IŠVADOS... 34
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 35
3
1.SANTRAUKA
Darbo autorius: Viktorija Donauskaitė
Darbo pavadinimas: Vaistų sąveika gydant širdies nepakankamumą
Darbo tikslas: Išanalizuoti, atsižvelgiant į vaistų sąveikos mechanizmus, vengtinus vaistų derinius
gydant širdies nepakankamumą.
Darbo uždaviniai: 1) Pagal literatūros duomenis atrinkti, kurios vaistų grupės, augaliniai preparatai,
maisto papildai, skiriami gydant širdies nepakankamumą, sąveikauja tarpusavyje. 2) Išsiaiškinti, kokia dalis pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, vartoja rizikingus vaistų, augalinių preparatų, maisto papildų derinius ir kokius šalutinius poveikius dėl to patiria. 3) Nurodyti atsargumo priemones gydant širdies nepakankamumą.
Tyrimo dalyviai ir metodika: Tyrimo dalyviai – lėtiniu širdies nepakankamumu su sumažėjusia
išstūmimo frakcija sergantys ir LSMUL KK Kardiologijos klinikos pacientai. Tyrimo metodas – anoniminė anketinė apklausa. Tyrimo metu buvo išdalinta 100 anketų, atsakė 100 proc., kadangi su kiekvienu pacientu bendrauta asmeniškai. Duomenų statistinė analizė atlikta naudojant SPSS (Statistical Package for Social Science) 26.0 programinį statistinės analizės paketą.
Rezultatai:
1. Daugiau nei pusei pacientų, vartojusių vaistus ŠN ir kitų ligų gydymui, maisto papildus ar augalinius preparatus pasireiškė nepageidautinos reakcijos: širdies plakimas (40 proc.), pasunkėjęs kvėpavimas (36 proc.), patinimai (27 proc.), nemiga (25 proc.).
2. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos pasireiškė, jei derinyje buvo: - Žuvų taukai:
• nemiga (83,3 proc.), pasunkėjęs kvėpavimas (80 proc.), širdies plakimas (75 proc.), patinimai (71,4 proc.);
- Maisto papildai turintys elektrolitų: • širdies plakimas (32,1 proc.); - Antidiabetiniai vaistai:
• patinimai (46,7 proc.), pasunkėjęs kvėpavimas (39,1 proc.), nemiga (39,1 proc.), širdies plakimas (37 proc.).
- Psichotropiniai vaistai:
• nemiga (44,4 proc.), pasunkėjęs kvėpavimas (30,4 proc.).
4 1. Pagal literatūros duomenis sudarytos ŠN gydymui skiriamų vaistų sąveikų lentelės galėtų būti naudingos kasdienėje gydytojų praktikoje. Atkreiptinas dėmesys į vaistų derinius, sukeliančius hipo (kilpiniai diuretikai su: insulinu, digoksinu, aminoglikozidais, antipsichotikais) ar hiperkalemiją (kilpiniai diuretikai su: NPUV; MRB su: K+ preparatais, ARNI; AKFi/ARB su:
ARB/AKFi, NPUV, K+ preparatais; ARNI su: AKFi, K+ preparatais).
2. Nustatyti rizikingi ŠN bei kitų ligų gydymui vartojami vaistų deriniai ir pacientų patiriamos nepageidaujamos reakcijos juos skiriant. Širdies plakimas (AKFi + ARNI (82 proc.), AKFi + NPUV (60 proc.), MRB + ARNI (32 proc.), kilpiniai diuretikai + NPUV (18 proc.); pasunkėjęs kvėpavimas (kilpiniai diuretikai + insulinas (58 proc.), MRB + ARNI (41 proc.), antipsichotikai + diuretikai (37,5 proc.), kilpiniai diuretikai + NPUV (33 proc.); nemiga (antipsichotikai + kilpiniai diuretikai (50 proc.), AKFi + NPUV (40 proc.); patinimai (AKFi + ARNI (53 proc.), kilpiniai diuretikai + digoksinas (51 proc.), AKFI + NPUV (20 proc.), kilpiniai diuretikai + insulinas (17 proc.).
3. Siekiant išvengti vaistų sąveikos svarbus vaistų dozių parinkimas, atsižvelgiant į paciento amžių, gretutines ligas, inkstų būklę, stebėjimas dėl galimo vaistų nepageidaujamo poveikio, vertinant nusiskundimus, objektyvaus tyrimo duomenis, kraujo tyrimų (ypač K+
5
SUMMARY
Author: Viktorija Donauskaitė
Title: Interaction of drugs in treatment of heart failure
The aim of research: According to mechanisms of interaction of drugs, to try to analyze which
combinations of drugs should be avoided in treatment of heart failure.
Research goals: 1) To examine the literature and select which drug groups, herbal preparations, and
food supplements interact with each other when they are prescribed for treatment of heart failure. 2) To find out which part of patients with heart failure use risky combinations of drugs, herbal preparations and food supplements and what side effects they experience because of those combinations. 3) To specify precautions which have to be taken into consideration when prescribing medications for heart failure.
Research objectives and methods: research objectives – patients with heart failure in the Cardiology
clinic in hospital of LUHS. Test method – anonymous questionnaires. In total, there were 100 questionnaires distributed to patients, response rate 100 - pct., due to talking with each respondent in person. . The statistical analysis was performed using SPSS (Statistical Package for Social Science) 26.0
Results:
1. More than half of patients treated with HF and other diseases drugs, food supplements and herbal preparations, have experienced adverse reactions: heart beat (40 pct.), difficulty in breathing (36 pct), swelling (27 pct.), insomnia (25 pct.).
2. The most common adverse reactions have been seen if in the combination was: - Fish oil:
• insomnia (83,3 pct.), difficulty in breathing (80 pct.), heart beat (75 pct.), swelling (71,4 pct.);
- Food supplements containing electrolytes: • heart beat (32,1 pct.);
- Antidiabetic drugs:
• swelling (46,7 pct.), difficulty in breathing (39,1 pct.), insomnia (39,1 pct.), heart beat (37 pct.);
- Psychotropic drugs:
• insomnia: (44,4 pct.), difficulty in breathing (30,4 pct.).
6 1. Based on the literature data was created tables for the interaction between drugs in treatment of heart failure which could be useful in the daily practice of physicians. Attention should be paid to drug combinations which can cause hypo (loop diuretics with: high doses of insulin, digoxin, aminoglycoside antibiotics, antipsychotic drugs) or hyperkalemia (loop diuretics with: NSAIDS; MCRA with: potassium preparations, ARNI; ACEi/ARBs with: ARBs/ACEi, NSAIDS, pottasium preparations; ARNi with: ACEi, potassium preparations).
2. Identified risky drug combinations in treatment HF and other diseases and what adverse reactions patients experience. Heart beat (ACEi + ARNI (82 pct.), ACEi + NSAIDS (60 pct.), MRB + ARNI (32 pct.), loop diuretics + NSAIDS (18 pct.); difficulty in breathing (loop diuretics + insulin (58 pct.), MRB + ARNI (41 pct.), antipsychotic drugs + diuretics (37,5 pct.), loop diuretics + NSAIDS (33 pct.); insomnia (antipsychotic drugs + loop diuretics (50 pct.), ACEi + NSAIDS (40 pct.); swelling (ACEi + ARNI (53 pct.), loop diuretics + digoxin (51 pct.), ACEi + NSAIDS (20 pct.), loop diuretics + insulin (17 pct.).
7
2.PADĖKA
Noriu padėkoti baigiamojo magistrinio darbo vadovei medicinos mokslų daktarei Nijolei Ragaišytei už skirtą laiką ir pagalbą rengiant mokslinį darbą.
3.INTERESŲ KONFILKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.8
5.SANTRUMPOS
ACT- anatominis – cheminis – terapinis
AV - atrioventrikulinis
AKFi – angiotenziną konvertuojantis fermentas
ARB – angiotenzino II receptorių blokatoriai
ARNI - angiotenzino receptorių ir niprilizino inhibitorius
BAB – β-adrenoblokatoriai
CYP – citochromas P450
DDD- nustatyta paros dozė
GFG – glomerulų filtracijos greitis
KKB – kalcio kanalų blokatoriai
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikos
MRB – mineralkortikoidų receptorių blokatoriai
Na – K – ATP – natrio – kalio - adenozintrifosfatas
NPUV – nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai
PPI – protonų siurblio inhibitoriai
ŠN – širdies nepakankamumas ŠVG – širdį veikiantys glikozidai
TMP – SMX – trimetoprimas – sulfametoksazolis
9
6.ĮVADAS
Tendencija sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis didėja su amžiumi, kiekvieną dešimtmetį sergamumas padidėja maždaug du kartus [1]. Dažna komplikacija sergant šios sistemos ligomis yra širdies nepakankamumas (ŠN). Sergantys ŠN pacientai gydomi ne tik beta adrenoreceptorių blokatoriais (BAB), angiotenziną konvertuojančio fermento inibitoriais (AKFi), netoleruojant AKFi - angiotenzino II receptorių blokatoriais (ARB), mineralkortikoidų receptorių blokatoriais (MRB), angiotenzino receptorių-neprilizino inhibitoriais (ARNI), širdį veikiančiais glikozidais (ŠVG), diuretikais, bet ir kalcio kanalų blokatoriais (KKB), If kanalų inhibitoriais (ivabradinu), antiagregantais, antikoaguliantais, antiaritminiais vaistais ir t.t. Dėl dažnų gretutinių ligų taip pat yra skiriami ir kiti vaistai. Todėl vaistų sąveikos problema gydant ŠN yra itin aktuali. Gydant ŠN svarbu atsižvelgti į tam tikrus aspektus:
• Pacientams skiriama daug vaistų, dėl to vaistų sąveika būna dažnesnė ir ryškesnė; • Vaistai vartojami nuolatos, pastoviai, todėl galima kumuliacija;
• Dėl sumažėjusios širdies minutinio tūrio mažėja vaisto pasiskirstymo tūris; • Sumažėjusi inkstų funkcija ir/ar kraujotaka;
• Sumažėjusi kepenų kraujotaka [2].
Siekiant išvengti vaistų sąveikos gydant ŠN nuolatos stebėti, kurios vaistų grupės, maisto papildai, augaliniai preparatai sąveikauja tarpusavyje, žinoti atsargumo priemones, vertinti gydymo eigoje atsirandančias nepageidaujamas reakcijas.
Hospitalizavimo dažnis dėl ŠN sudaro 40 proc. visų stacionarizavimo priežasčių, o hospitalizacija dėl vaistų sąveikų – nuo 2 proc. iki 7 proc. [3,4].
10
7.DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Išanalizuoti, įvertinant vaistų sąveikos mechanizmus, vengtinus vaistų derinius gydant širdies nepakankamumą.
Uždaviniai:
1. Nagrinėjant literatūrą atrinkti, kurios vaistų grupės, augaliniai preparatai, maisto papildai, skiriant širdies nepakankamumo gydymui, sąveikauja tarpusavyje.
2. Išsiaiškinti, kokia dalis pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, vartoja rizikingus vaistų, augalinių preparatų, maisto papildų derinius ir kokius šalutinius poveikius dėl to patiria.
11
8. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1 Širdies nepakankamumas ir vaistų sąveika
Širdies nepakankamumas – tai klinikinis sindromas, kuris išsivysto esant miokardo funkciniams ir struktūriniams pokyčiams. Dėl šių pakitimų atsiranda pokyčių ir skilveliuose – sumažėja jų prisipildymas krauju arba išstūmimas [5]. Remiantis 2014 m. Europos kardiologų draugijos duomenimis sergančių ŠN visame pasaulyje yra daugiau nei 26 milijonai [6]. Gydant ŠN svarbu prisiminti vaistų sąveiką, kuri gali pasireikšti tarp vaistų, maisto papildų bei augalinių preparatų. Vaistų sąveika – tai toks reiškinys, kai kartu vartojant du ir daugiau vaistų jie keičia vienas kito aktyvumą. Derinyje esantys vaistai gali mažinti vienas kito aktyvumą (antagonistinė sąveika) ar, priešingai, didinti (sinergistinė sąveika). Vaistų sąveikos metu gali pasireikšti nepageidaujamos reakcijos arba kokybiškai naujos farmakologinis poveikis [7].
8.2 Vaistų sąveikų klasifikacija
Klinikinėje praktikoje yra išskiriamos trys vaistų sąveikos klasifikacijos: pagal žalą ir naudą pacientui, pagal veikimo mechanizmą bei pagal sąveikos intensyvumą. Šiame darbe bus nagrinėjama klasifikacija pagal veikimo mechanizmą, kurioje nurodomos trys pagrindinės vaistų sąveikos: farmacinė sąveika, farmakodinaminė sąveika ir farmakokinetinė sąveika [2].
8.3 Farmacinė sąveika
Farmacinė sąveika prasideda dar vaistui nepatekus į žmogaus organizmą ir dažniausiai būdinga intraveniniams vaistams, kadangi jie gali būti maišomi vienoje infuzinėje sistemoje arba viename švirkšte. Pavyzdžiui amiodaroną sumaišius vienoje infuzinėje sistemoje su kitais vaistiniais preparatais įvyksta inaktyvacija [8]. Farmacinė sąveika būdingesnė hospitalizuotiems pacientams, dėl dažniau naudojamo intraveninio vaistų skyrimo būdo.
8.4 Farmakodinaminė sąveika
12 veikia organus taikinius ar jų sistemas. Pavyzdžiui diuretikai skatina natrio ir vandens pasišalinimą iš organizmo pro inkstus, BAB mažina širdies išstūmimo frakciją. Šie vaistai vartojami kartu greičiau padeda sumažinti padidėjusį kraujo spaudimą nei veikdami atskirai [9]. Antagonistinės sąveikos pavyzdys – vitamino K skyrimas perdozavus varfariną [7].
8.5 Farmakokinetinė sąveika
Farmakokinetinės sąveikos metu vaistai keičia vienas kito metabolizmą, absorbciją, pasiskirstymą ar pasišalinimą iš organizmo bei patekimą iki organo taikinio. Pats vaistas gali neturėti jokio poveikio audiniams taikiniams, tačiau gali veikti kito vaisto poveikį keisdamas jo koncentraciją ir taip mažindamas to vaisto efektyvumą [10]. Yra išskiriami 4 farmakokinetinės sąveikos tipai: rezorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir ekskrecijos. Rezorbcijos sąveikos vystosi pagal kelis mechanizmus – fizikocheminiais procesais tol, kol vaistas patenka iki rezorbcijos vietos, arba paveikiant įprastinę vaisto rezorbciją. Pasiskirstymo sąveikos taip pat veikia pagal kelis mechanizmus – pakitus prisijungimui prie baltymų nešiklių ar kitų baltymų arba keičiant baltymų nešiklių kiekius [11]. Pagrindinis farmakokinetinių sąveikų mechanizmas yra susijęs vaistų prisijungimu prie plazmos baltymų. Kol vaistas yra prisijungęs prie baltymo, tol jis yra farmakodinamiškai neaktyvus ir negali pasiskirstyti audinyje taikinyje. Tačiau kai kitas vaistas išstumia pirmąjį ir pats prisijungia prie baltymo, tokiu atveju padidėja pirmojo vaisto laisva koncentracija ir tuo pačiu sustiprėja jo efektas. Vienas iš pavyzdžių yra furozemido ir varfarino sąveika: furozemidas išstumia varfariną iš junginio su baltymu ko pasekoje ilgėja protrombino laikas, tarptautinis normalizuotas santykis (TNS), atsiranda nukraujavimo pavojus
Dažniausiai pasitaikanti ir svarbiausia farmakokinetinė vaistų sąveika yra susijusi su vaistų metabolizmu ar biotransformacija. Ši sąveika pasireiškia, kai vienas iš sąveikoje dalyvaujančių vaistų aktyvina arba slopina fermentus, atsakingus už kito vaisto aktyvaciją arba inaktyvaciją [10].
Pagrindinį vaidmenį metabolizmo procese atlieka citochromo P-450 fermentai, kurių pagrindiniai yra citochromo P450 (CYP) šeimos izofermentai. Pagrindinis CYP šeimos izofermentas yra CYP3A4. Kalbant apie vaistų sąveiką ir metabolizmą svarbu paminėti vaistus substratus. Tai tokie vaistai, kuriuos metabolizuoja atitinkamas izofermentas. Išskiriami trys pagrindiniai vaisto sąveikos su fermentu būdai:
1) Fermentų slopinimas. Vaistas – inhibitorius - slopindamas izofermento CYP3A4 aktyvumą, slopina ir šio izofermento substrato metabolizmą, didina jo koncentraciją plazmoje.
13 ryškus substratų sumažėjimas kraujo plazmoje. Pavyzdžiui, pacientui vartojančiam CYP3A4 induktorių rifampiciną stebimas akivaizdus šio izofermento substratų – triazolamo, verapamilio – sumažėjimas kraujo plazmoje net 90 proc.
3) Konkurencija tarp vaistų - substratų dėl kurio nors CYP šeimos izofermento [12,13].
Eliminacija vyksta keliais mechanizmais – keičiant inkstų kraujotaką, tulžies ekskreciją, enterohepatinį ciklą, šlapimo pH arba vaisto aktyvią sekreciją inkstų kanalėliuose [11]. Kartu vartojami vaistai gali skatinti arba slopinti jų pašalinimą iš organizmo. Šiame procese svarbiausias vaidmuo tenka vaistų nešikliams, kurių pagrindinis yra P-glikoproteinas. P-glikoproteino indukcija ir slopinimas yra labai svarbūs vaistų sąveikoje. Pavyzdžiui, dabigatranas yra P-glikoproteino substratas. Jo inhibitoriai – amiodaronas ar verapamilis - gali didinti dabigatrano koncentraciją kraujo plazmoje bei kraujavimo riziką. Vyresniems žmonėms yra dažnesnės inkstų ligos bloginančios jų kraujotaką. Kadangi per inkstus vyksta kai kurių vaistų eliminacija, tai pablogėjus inkstų kraujotakai sumažėja kreatinino klirensas, sutrinka inkstų kanalėlių funkcija bei glomerulų filtracija, to pasekoje vaisto kiekis ilgiau išlieka organizme, todėl gali pailgėti jo veikimas. Norint sumažinti nepageidaujamų reakcijų kiekį prieš skiriant vaistus reikia parinkti tinkamas jų dozes pagal paskaičiuotą kreatinino klirensą, paciento amžių [14]. Dažniausiai ŠN gydymui skiriami vaistai, kurie dalyvauja farmakokinetinėje sąveikoje, yra ŠVG, amiodaronas, varfarinas ir BAB [15].
8.6 Dažniausiai vartojami vaistai Lietuvoje
Senėjant visuomenei daugėja ligų bei didėja vaistų suvartojimas. Šie pokyčiai bei inkstų ar kepenų kraujotakos pokyčiai sąlygoja didesnę vaistų sąveikų pasireiškimo tikimybę [16].
Naujausiame 2019 m. Baltijos šalių vaistų agentūrų sudarytame statistiniame leidinyje stebima vaistų suvartojimo tendencija 2016 – 2018 m. Lietuvoje, Latvijoje ir Estijoje. Analizė parodė, jog visose trijose šalyse suvartojamas vaistų kiekis yra panašus, todėl lengvai palyginamas. Vaistų suvartojimui įvertinti naudojama Pasaulio Sveikatos Organizacijos siūloma metodologija (ATC – anatominė-terapinė-cheminė klasifikacija, DDD – nustatyta paros dozė). Vaistų suvartojimas nurodytas nustatytų paros dozių skaičiumi, tenkančiam 1000 gyventojų per parą (DDD/1000/d).
14 daugiausiai buvo suvartojama amiodarono, (2018 m. suvartota 3,90 DDD/1000 gyv./per dieną). Diuretikų furosemido ir turosemido atitinkamai buvo suvartota 2,59 DDD/1000 gyv./per dieną ir 12,88 DDD/1000 gyv./per dieną. Spironolaktono 2018 m. teko 5,42 DDD/1000 gyv./per dieną. Tarp BAB grupės vaistų daugiausia buvo suvartojama metoprololio ir nebivololio, kurių, atitinkamai, 2018 m. vartota po 19,01 DDD/1000 gyv./per dieną ir 40,55 DDD/1000 gyv./per dieną. Tarp AKFi vyravo perindoprilis ir ramiprilis. Jų per 2018 m. suvartota atitinkamai po 28,62 DDD/1000 gyv./per dieną ir 25,58 DDD/1000 gyv./per dieną. Iš angiotenzino II antagonistų 2018 m. daugiausia suvartota valsartano – 17,92 DDD/1000 gyv./per dieną [17].
8.7 Vengtini vaistai gydant širdies nepakankamumą
Daugelis plačiai vartojamų vaistų yra sąlyginai arba absoliučiai kontraindikuotini sergant ŠN. Taip yra todėl, kad jie gali sukelti ŠN paūmėjimus arba yra dažnesnė nepageidaujamų reakcijų rizika [18]. 2016 m. Amerikos širdies asociacija išskyrė vaistus ar jų grupes, kurie gali patys sukelti arba dėl jų gali paūmėti ŠN [19].
Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NVPU) susiję su ŠN pasireiškimu pirmą kartą arba jo paūmėjimu taip pat su padidėjusia inkstų disfunkcijos (sulaiko skysčius ir sukelia edemas), hiperkalemijos, mirties rizika ir susilpnėjusiu AKFi bei diuretikų poveikiu [20].
Jei vartojami AKFi, ARB arba MRB, trimetoprimas – sulfametoksazolis (TMP – SMX) turėtų būti skiriami labai atsargiai nuolat stebint pacientą. Atliktuose tyrimuose stebima padidėjusi hiperkalemijos ir inkstų pažeidimo rizika vartojant TMP – SMX kartu su AKFi bei padidėjusi hiperkalemijos rizika vartojant TMP – SMX kartu su MRB [21-23]. Stebėta padidėjusi staigių mirčių rizika vartojant AKFi, ARB arba spironolaktoną kartu su TMP – SMX, tačiau priežastinis ryšys tarp šių vaistų nenustatytas [24,25].
Kvėpavimo takų lėtinių ligų gydymui skiriamas metilksantinas teofilinas turi siaurą terapinį indeksą. Ūminio dekompensuoto ŠN metu teofilino koncentracija kraujo serume didėja sukeldama toksiškumą. Šio vaisto vartojimas ŠN metu gali sukelti tachikardiją ir aritmijas. Jeigu neįmanoma išvengti teofilino vartojimo esant ŠN, tada reiktų mažinti dozę ir sekti paciento savijautą arba nutraukti vartojimą.
Tricikliai antidepresantai prailgina QT intervalą ir gali sukelti aritmijas [26,27].
15
8.8 ŠN gydymui skiriamų vaistų grupių sąveikos su dažniausiai vartojamais kitų grupių vaistais
Europos kardiologų draugijos 2016 m. ūminio ir lėtinio ŠN diagnostikos ir gydymo gairės nurodo svarbiausius vaistus skiriamus ŠN gydymui. Rekomenduojamos vaistų grupės yra BAB, AKFi arba ARB (netoleruojant AKFi), MRB, KKB (kai kuriais ŠN atvejais). Esant stazės simptomams ar požymiams rekomenduojami diuretikai. Nauja 2016 m. sukurta vaistų klasė - ARNI – nurodoma kaip pranašesnė už AKFi mažinant hospitalizavimo ir mirties dėl ŠN riziką. Širdies susitraukimų dažnį mažinantis ivabradinas ir ŠVG [5].
Lipofilinių BAB (pvz.: metoprololio) metabolizmas vyksta kepenyse (CYP2D6), todėl jie gali sąveikauti su vaistais, kurie inhibuoja arba indukuoja šiuos kepenų fermentus. Hidrofiliniams BAB (pvz.: atenololiui) būdingesnis išsiskyrimas per inkstus, todėl jie gali sąveikauti su vaistais, kurie veikia reabsorbciją ar aktyviąją sekreciją inkstuose. Karvediloliui būdinga sąveika su P-glikoproteino inhibitoriais. Žemiau esančioje lentelėje pateikiamos BAB sąveikos su dažniausiai vartojamais kitais vaistais (1 lentelė) [7,28].
1 lentelė. BAB sąveika su kitais vaistais.
BAB sąveika su Poveikis Mechanizmas
AKFi/ARB Stipresnis anihipertenzinis poveikis
Farmakodinaminė sinergistinė sąveika
Aspirinas Slopinamas BAB antihipertenzinis poveikis, ↓* BAB poveikis gydant ŠN
Gydant ŠN mechanizmas nežinomas
Antidiabetiniai vaistai Sunki hipoglikemija Mechanizmas iki galo nėra aiškus NPUV ↓BAB antihipertenzinis poveikis Slopinama vazodilatacinių
prostaglandinų sintezė Digoksinas Gali pasireikšti AV blokada ir
tachikardija
P-glikoproteino slopinimas Amiodaronas Bradikardijos, skilvelių virpėjimo,
širdies sustojimo rizika
Sinergistinis poveikis
antrioventrikulinio mazgo veikimui Antihistamininiai
vaistai (terfenadinas)
↑ skilvelinių aritmijų rizika ↓ terfenadino metabolizmas Antidepresantai
(fluvoksaminas)
↑ bradikardijos, hipotenzijos rizika Slopinamas CYP2D6 bei kitus citochromo P-450 šeimos fermentus KKB
(dihidropiridininiai)
↑ hipotenzijos, bradikardijos, ŠN paūmėjimo, laidumo sutrikimo rizika Sinergistinis farmakodinaminis poveikis kraujospūdžiui KKB (nehidropiridininiai – ↑ hipotenzijos, bradikardijos, ŠN paūmėjimo, laidumo sutrikimo rizika
16 verapamilis, diltiazemas) Geriamieji kontraceptikai ↑** BAB farmakologiniai poveikiai
Geriamieji kontraceptikai slopina BAB metabolizmą inhibuojant kepenų fermentus
*silpnėja, mažėja **stiprėja, didėja
Žemiau esančiose lentelėse aprašomos kitų ŠN gydymui vartojamų vaistų grupių (AKFi, ARB, MRB (mineralkortikoidų receptorių blokatoriai) sąveikos tarpusavyje arba su kitų ligų gydymui skiriamais vaistais (2 lentelė, 3 lentelė) [29,30].
2 lentelė. AKFi/ARB sąveika su kitais vaistais.
AKFi sąveika su Poveikis Mechanizmas
Antidiabetiniai vaistai ↑* hipoglikemijos rizika ↓** insulino rezistencija, bei pagerėjusi gliukozės utilizacija nuo AKFi
ARB/AKFi (tarpusavyje)
↑ hipotenzijos, inkstų funkcijos sumažėjimo ir hiperkalemijos riziką
Mechanizmas tiksliai nežinomas
NPUV Silpnėja hipotenzinis poveikis, ↑ inkstų pažeidimo, hiperkalemijos rizika Antagonistinis poveikis vazodilatacinių prostaglandinų gamybai Digoksinas (sąveika su kaptopriliu) ↑ digoksino koncentracija plazmoje
↓ digoksino sekrecija kanalėliuose
Alopurinolis ↑ padidėjusio jautrumo, neutopenijos, infekcijų rizika
Mechanizmas nežinomas Benzodiazepinai
(alprazolamas), amitriptilinas
↑ hipotenzijos rizika Mechanizmas nežinomas
*didėja **silpnėja, mažėja
3 lentelė. MRB sąveika su kitais vaistais.
MRB sąveika su Poveikis Mechanizmas
BAB (sąveika su spronolaktonu)
↑* hiperglikemijos,
hipertrigliceridemijos, aritmijų rizika
17 AKFi (sąveika su spironolaktonu) ↑ hiperkalemijos, aritmijų ir mirties rizika Sinergistinis poveikis Benzodiazepinai (sąveika su spironolaktonu)
Tachikardija, ortostazė, sinkopės ↑ benzodiazepinų ekskrecija
NPUV (sąveika su spironolaktonu)
↑ hiperkalemijos, hipertenzijos,
inkstų pažeidimo rizika Mechanizmas nežinomas Kalio preparatai
(sąveika su spironolaktonu)
↑ hiperkalemijos rizika Mechanizmas nežinomas
Makrolidai (sąveika su eplerenonu)
↑ hiperkalemijos, inkstų pažeidimo, aritmijų, širdies sustojimo rizika
↑ eplerenono koncentracija
Amiodaronas (sąveika su eplerenonu)
↑ hiperkalemijos, inkstų pažeidimo, aritmijų, širdies sustojimo rizika
↑ eplerenono koncentracija
β2 adrenomimetikai (sąveika su
spironolaktonu)
↑ hipokalemijos pavojus Nežinomas
Varfarinas (sąveika su spironolaktonu)
↑ arba ↓ varfarino veikimą Varfarinas išstumiamas iš komplekso su plazmos baltymu, ↑ varfarino poveikis
*didėja
Diuretikai su kitais vaistais sąveikauja per įvairius mechanizmus: prostaglandinų sintezės slopinimą, poveikį ekskrecijai, sekrecijai, reabsorbcijai. Detalesni diuretikų ir kitų vaistų sąveikos mechanizmai bei jų galimas poveikis pateikiami 4 lentelėje [29].
4 lentelė. Tiazidinių ir kilpinių diuretikų sąveika su kitais vaistais.
Diuretikų sąveika su Poveikis Mechanizmas
NPUV (sąveika su kilpiniais ir tiazidiniais diuretikais) ↑*nefroktoksinio poveikio, hiperkalemijos, hiponatremijos rizika
Slopinama prostaglandinų sintezė
Antibakteriniai vaistai (sąveika su kilpiniais diuretikais)
Kilpiniai diuretikai stiprina
ototoksinį poveikį.↑hiperkalemijos ir aritmijų rizika
Stiprėja antibakterinio vaisto ekskrecija
Digoksinas (sąveika su kilpiniais diuretikais)
↑ hipokalemijos ir digoksino toksiškumo rizika
Slopinama prostaglandinų sintezė, kinta glomerulų filtracija, digoksino sekrecija ir reabsorbcija Antidiabetiniai vaistai (sąveika su kilpiniais diuretikais) ↓**hipoglikeminis poveikis, ↑ hiponatremijos, hipokalemijos rizika
Galimai ↑ antidiabetinio vaisto koncentracija plazmoje ir ↓ diuretiko koncentracija plazmoje
Antipsichoziniai vaistai (sąveika su kilpiniais diuretikais)
Esant hipokalemijai ↑ skilvelių aritmijos rizika
18 Antiepilepsiniai vaistai ↑ hiponatremijos rizika ↑ antiepilepsinio vaisto ekskrecija BAB (sąveika su
tiazidiniais ir kilpiniais diuretikais)
Stiprėja hipotenzinis poveikis, ↑ hipokalemijos rizika
↑ diuretiko ekskrecija, dėl ko ↓ jo poveikis
*stiprėja, didėja **silpnėja, mažėja
ARNI, If kanalų inhibitorių (ivabradino) bei KKB (verapamilio, diltiazemo) sąveikos su kitais ŠN ir kitų ligų gydymui skiriamais vaistais mechanizmai bei poveikis matomi žemiau esančiose lentelėse (5 lentelė – 7 lentelė) [7, 30].
5 lentelė. ARNI sąveika su kitais vaistais.
ARNI sąveika su Poveikis Mechanizmas
AKFi ↑* hiperkalemijos, hipotenzijos, inkstų pažeidimo rizika
Sinergistinis poveikis renino-angiotenzino sistemai
Kalio preparatai ↑ hiperkalemijos rizika Mechanizmas nežinomas
MRB ↑ hiperkalemijos rizika Mechanizmas nėra iki galo aiškus *didėja
6 lentelė. If kanalų inhibitorių (ivabradino) sąveika su kitais vaistais.
Ivabradino sąveika su Poveikis Mechanizmas
Makrolidai Ilgina Q-T intervalą Indukuojamas ivabradino metabolizmas per CYP450 KKB
(nehidropiridininiai)
↑* bradikardijos rizika Inhibuojamas ivabradino metabolizmas per CYP450 Amiodaronas ↑ QT prailgėjimo ir aritmijų rizika Inhibuojamas CYP3A4
BAB ↑ bradikardijos rizika Mechanizmas nežinomas
*didėja
7 lentelė. KKB (nehidropiridininių: verapamilio, diltiazemo) sąveika su kitais vaistais
KKB sąveika su Poveikis Mechanizmas
Amiodaronas ↑* hipotenzijos, bradikardijos, laidumo sutrikimų rizika
Slopinamas CYP3A4 BAB ↑ hipotenzijos, bradikardijos,
laidumo sutrikimų rizika
Slopinami citochromo P-450 fermentai
Makrolidai ↑ hipotenzijos ir inkstų pažeidimo rizika
Slopinamas CYP3A4 Statinai Miopatija, ↑ kreatinkinazės
koncentracija plazmoje
19 Pagrindinė digoksino farmakokinetinės sąveikos su kitais vaistais priežastis yra kitų vaistų slopinamasis arba indukuojamasis poveikis P-glikoproteinui. Farmakodinaminė sąveika pasireiškia digoksinui sąveikaujant su vaistais, kurie slopina automatizmą ir laidumą. Digoksino sąveikos su kitais vaistais nurodytos 8 lentelėje [30].
8 lentelė. Digoksino sąveika su kitais vaistais.
Digoksino sąveika su Poveikis Mechanizmas
Antiepilepsiniai vaistai Gali pasireikšti pykinimas, regėjimo sutrikimai, nereguliarus ir lėtas pulsas
Greitėja digoksino metabolizmas
NPUV ↑* ŠN, ↓** GFG ↓ digoksino ekskrecija
Makrolidai (klaritromicinas)
↑ digoksino koncentracija serume Inhibuojamas P - glikoproteinas Kilpiniai diuretikai
(furozemidas)
↑ nepageidaujamų/toksinių
digoksino reakcijų, aritmijų rizika Stiprėja digoksino surišimas su Na-K-ATP Amiodaronas ↑ digoksino toksiškumas Digoksinas išstumiamas iš junginio
su baltymu Priešgrybeliniai azolo
grupės antibiotikai (ketokonazolis)
Gali pasireikšti pykinimas, ↑ bradikardijos, aritmijų rizika
Slopinamas P – glikoproteino aktyvumas
Antidiabetiniai vaistai (metforminas)
Gali išsivystyti laktatacidozė Konkuruojama dėl pernešimo inkstų kanalėliuose, slopinamas metformino išsiskyrimas per inkstus
ARB (telmisartanas) Gali pasireikšti pykinimas, ↑ bradikardijos, aritmijų rizika
Slopinamas P – glikoproteino aktyvumas
KKB (verapamilis) Bradikardija, laidumo sutrikimai Slopinamas digoksino inkstų ir nerenalinis kirensas
Statinai (simvastatinas, atorvastatinas)
Gali pasireikšti pykinimas, ↑ bradikardijos, aritmijų rizika
Slopinamas P – glikoproteino aktyvumas
PPI (protonų siurblio inhibitoriai
(omeprazolis))
Gali pasireikšti pykinimas, ↑ bradikardijos, aritmijų rizika
Slopinamas P – glikoproteino aktyvumas
*stiprėja, didėja **silpnėja, mažėja
Platus vaistų vartojimas, mitybos įpročiai, maisto sudėtis bei maisto papildų vartojimas sudaro pagrindą galimoms vaistų – maisto papildų, augalinių preparatų sąveikoms. Apie tokias sąveikas pradėta kalbėti daug vėliau nei apie vaisto-vaisto sąveikas. Viskas pasikeitė kai buvo pastebėti pavieniai šių preparatų sąveikos atvejai: vitamino C koncentracijos sumažėjimas plazmoje kai kartu vartojami barbitūratai, izoniazido įtaka vitamino B6 metabolizmui ir panašūs atvejai šiomis dienomis vadinami
20 sergantys ŠN vartoja vitaminus, o 38 proc. mažiausiai vieną augalinį preparatą [33]. Toliau lentelėje bus pateikti trumpi dažniausiai vartojamų augalinių preparatų ir maisto papildų sąveikų su vaistais apibūdinimai (9 lentelė) [34].
9 lentelė. Augalinių preparatų, maisto papildų sąveikų su vaistais rezultatai.
Sąveikaujantys preparatai Poveikis
Jonažolė + digoksinas Gali greitai ↑ digoksino koncentracija
Alavijas + digoksinas ↑ hipokalemijos rizika; inhibuojamasis poveikis Sena + digoksinas ↑ digoksino poveikis, inhibuojamasis poveikis Vitaminas B2 + BAB Galimas sustiprėjęs hipotenzinis poveikis Vitaminas D + digoksinas ↑ hiperkalcemijos, toksiškumo ir aritmijų rizika Kalcis + tiazidiniai diuretikai ↑ hiperkalcemijos rizika
Kalcis + digoksinas ↑ hiperkalcemijos, toksiškumo ir aritmijų rizika
Magnis + digoksinas ↑ digoksino toksiškumas
Kalis + diuretikai (kilpiniai, tiazidiniai) ↑ hipokalemijos rizika
Kalis + ARB/AKFi ↑ hiperkalemijos rizika
*didėja, stiprėja
21
9. TYRIMO METODIKA
9.1 Tyrimo planavimas
Tyrimo pradžioje buvo išsikelti tikslai ir uždaviniai, nuspręsta koks bus tyrimo metodas, sukurtos anketos. Darbo eigoje buvo atlikta mokslinės literatūros, susijusios su baigiamojo magistrinio darbo tema, analizė.
9.2 Tyrimo objektas
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų (LSMUL KK) Kardiologijos klinikoje besilankantys ir besigydantys širdies nepakankamumu sergantys pacientai.
9.3 Tiriamųjų imtis
Tyrimo metu buvo išdalintos ir atsakytos 100 anketų, atsakė 100 proc. kadangi pati bendravau su kiekvienu respondentu. Tyrimas atliktas nuo 2019 m. rugsėjo 27 d. iki 2020 m. sausio 1 d.
9.4 Tyrimo metodai
Empirinis analizės metodas. Tyrimui buvo paruošta 100 vienodų anketų, į kurias atsakinėjo LSMUL KK Kardiologijos klinikoje besigydantys ŠN sergantys pacientai. Anketų tikslas buvo atskleisti kokius maisto papildus, augalinius preparatus bei kokius vaistus, skirtus ŠN ir kitoms ligoms gydyti vartoja respondentai bei kokias nepageidaujamas reakcijas patiria.
9.5 Tyrimo instrumentas
Pasirinktas tyrimo instrumentas – anketa (pateikiama magistrinio baigiamojo darbo 1 priede). Anketos buvo sukurtos pacientams, kurie serga širdies nepakankamumu ir lankosi LSMUL KK Kardiologijos klinikoje.
Anketa sukurta taip, kad būtų atskleisti demografiniai tiriamųjų duomenys, vartojamos vaistų grupės, maisto papildai bei vartojamų vaistų derinių sukeliamos nepageidaujamos reakcijos.
22 Vertinant kokių rizikingų vaistų, maisto papildų ir augalinių preparatų derinių reiktų vengti, atliktas kiekybinio įvertinimo tyrimas, pasitelkiant anoniminę anketą kaip tyrimo instrumentą, žmonėms sergantiems ŠN.
Anketa sukurta, išrinkus dažniausiai pasitaikančias nepageidaujamas reakcijas, atsirandančias, vartojant ŠN ir kitoms ligoms gydyti skirtų vaistų. Anketa pasirinkta kaip geriausias tyrimo instrumentas siekiant nustatyti galimas sąveikas tarp ŠN gydymui skirtų vaistų ir kitoms ligoms gydyti skirtų vaistų bei maisto papildų, augalinių preparatų.
Tirti pacientai, kurie serga širdies nepakankamumu ir lankosi bei gydosi LSMUL KK Kardiologijos klinikoje.
Leidimas atlikti anoniminę anketinę apklausą LSMU KK Kardiologijos klinikoje buvo gautas iš Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro bei LSMUL KK Mokslo ir studijų koordinavimo tarnybos. Leidimai tyrimui atlikti pateikti magistrinio darbo prieduose.
9.7 Duomenų analizės metodai
Teorinės analizės metodas. Atlikta mokslinių tyrimų bei publikacijų, susijusių su baigiamuoju magistriniu darbu, analizė ir aprašymas.
23
10. TYRIMO REZULTATAI
Pacientų anketų demografiniai duomenys
Tyrimo metu buvo užpildyta 100 anketų. Pacientų, vyrų ir moterų, dalyvavusių tyrime, skaičius panašus, atitinkamai 52 proc. ir 48 proc. (1 pav.).
1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal lytį .
Pasiskirstymas amžiaus grupėse buvo įvairus, tačiau didžiąją dalį sergančių ŠN sudarė vyresni nei 70 m. amžiaus pacientai (53 proc.). Pacientų, kurie pagal amžių priklausė grupėms jaunesniems nei 50 m., nuo 50 m. iki 55m., nuo 56 m. iki 60 m. ir nuo 61 m. iki 65 m., pasiskirstymas buvo panašus. Atitinkamai, jie sudarė 5 proc., 4 proc., 9 proc. ir 6 proc. Nuo 66 m. iki 70 m. amžiaus grupė sudarė 23 proc. (2 pav.).
2 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal amžių.
24 Sergančių ŠN nuo 5 iki 15 m. buvo daugiausia (48 proc.) Pacientų, kurie ŠN serga mažiau nei 5 m., ir daugiau nei 25 m. pasiskirstymas skyrėsi nežymiai – atitinkamai, 21 proc. ir 17 proc. Nuo 16 m. iki 20 m. sudarė 10 proc. Mažiausiai buvo pacientų (4 proc.), kurie ŠN serga 21 – 25 m. (3 pav.).
3 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal ŠN trukmę.
Šio tyrimo metu buvo sužinota, kokias vaistų grupes, skirtas ŠN gydyti, vartoja pacientai. Iš 100 pacientų 97 atsakė, jog vartojo šiuos vaistus. Dažniausi vartojami: BAB (75 proc.), diuretikai (kilpiniai, tiazidiniai, MRB) (50 proc.), AKFi (33 proc.) ir ARNI (28 proc.). Rečiau vartojami: ARB (12 proc.), ŠVG (digoksinas) (11 proc.) (4 pav.).
4 pav. Pacientų ŠN gydymui vartojamų vaistų pasiskirstymas.
21%
24%
24%
10%
4%
17%
Iki 5 m. 5 - 10 m. 11 - 15 m. 16 - 20 m. 21 - 25 m. Daugiau nei 25 m. 0 20 40 60 8075%
50%
33%28%
12%
11%
25 Pacientų apklausos apie ne ŠN gydymui vartojamus vaistus rezultatai: didžiausią šių vaistų dalį sudarė gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistai (23 proc.), psichotropiniai vaistai (16 proc.), skydliaukės ligų gydymui skiriami vaistai (14 proc.). Kiti vartoti vaistai: antibiotikai (10 proc.), analgetikai (9 proc.), kvėpavimo takų ligų gydymui skiriami vaistai (9 proc.) bei odos ligų gydymui skiriami vaistai (6 proc.) (5 pav.).
5 pav. Ne ŠN gydymui vartojamų vaistų pasiskirstymas.
Paaiškėjo, kokie maisto papildai, augaliniai preparatai vyrauja: du trečdaliai pacientų vartoja žuvų taukus (52 proc.). Vienas trečdalis atsakė, jog vartoja įvairius vitaminų kompleksus arba maisto papildus, savo sudėtyje turinčius mineralų (K, Mg) (atitinkamai 21 proc. ir 19 proc.) (6 pav.)
6 pav. Maisto papildų ir augalinių preparatų vartojimo pasiskirstymas. 0 10 20 30
23%
16% 14%
10% 9% 9%
6%
Gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistai Psichotropiniai vaistai
Skydliaukės ligų gydymui skiriami vaistai Antibiotikai
Analgetikai
Kvėpavimo takų ligų gydymui skiriami vaistai Odos ligų gydymui skiriami vaistai
0 50 100
52%
21%
19%
1%
Žuvų taukai Vitaminai26 Dažniausiai vartojami vaistų deriniai gydant ŠN ir kitas ligas buvo: BAB + diuretikai (kilpiniai + MRB) (34 proc.), AKFi + diuretikai (kilpiniai + MRB) bei diuretikai (kilpiniai + MRB) + gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistai (jų gavo po 12 proc. pacientų). Kiti deriniai buvo: diuretikai (tiazidiniai, kilpiniai) + digoksinas (8 proc.), diuretikai (kilpiniai) + analgetikai (6 proc.), diuretikai (kilpiniai) + ARB, AKFi + analgetikai (po 5 proc). Kai kurie nustatyti deriniai, pavyzdžiui, gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistai + diuretikai, diuretikai + digoksinas, diuretikai + analgetikai, diuretikai + ARB, AKFi + analgetikai vartotini atsargiai, nes gali sukelti hipo arba hiperkalemiją. (7 pav.).
7 pav. Vaistų deriniai gydant ŠN ir kitas ligas
33 proc. pacientų vartojo vaistus tik ŠN gydymui, 64 proc. pacientų kartu su ŠN vaistais vartojo vaistus ir kitų ligų gydymui (8 pav.).
8 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal ŠN ir kitų ligų gydymui skiriamus vaistus. 0 10 20 30 40 34% 23% 12% 12% 8% 6% 5% 5%
BAB + diuretikai (kilpiniai ir MRB) AKFi + BAB
AKFi + diuretikai (kilpiniai ir MRB)
Gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistai + diuretikai (kilpiniai ir MRB) Diuretikai (tiadzidiniai, kilpiniai) + digoksinas
Diuretikai (kilpiniai) + analgetikai Diuretikai (kilpiniai) + ARB AKFi + analgetikai
0 50
100
64%
33%
27 Paaiškėjo, kad 73,2 proc. pacientų, vartojančių ŠN gydymui skiriamus vaistus, kartu vartoja ir maisto papildus arba augalinius preparatus (9 pav.).
9 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal vaistų ŠN gydyti, maisto papildų, augalinių preparatų vartojimą.
Taip pat siekta išsiaiškinti kokios ir su kokiais ŠN ir kitų ligų gydymui skiriamais vaistais pasireiškia dažniausios nepageidaujamos reakcijos.
Nustatytos šios nepageidaujamos reakcijos: širdies plakimas 27 pacientams (42,2 proc.), pasunkėjęs kvėpavimas – 23 (35,9 proc.), nemiga – 18 (28,1 proc.), patinimai – 15 (23,4 proc.).
Širdies plakimas statistiškai dažniau pasireiškė tiems pacientams, kurie vartoja gliukozės kiekį kraujyje mažinančius vaistus kartu su ŠN gydymui skiriamais vaistais, nei tiems, kurie vartojo tik ŠN gydymui skirtus vaistus (37,0 proc. ir 7,7 proc.; p reikšmė 0,034).
Pasunkėjęs kvėpavimas statistiškai dažniau pasireiškė pacientams, kurie vartojo psichotropinius vaistus, nei tiems, kurie vartojo tik ŠN gydymui skirtus vaistus (30,4 proc. ir 0 proc.; p reikšmė 0,027) bei statistiškai dažniau pasunkėjęs kvėpavimas pasireiškė vartojant ŠN gydymui skiriamus vaistus su gliukozės kiekį kraujyje mažinančiais vaistais (39,1 proc., ir 7,7 proc.; p reikšmė 0,043).
Nemiga statistiškai dažniau pasireiškė tarp tiems pacientams, kurie su ŠN gydymui skiriamais vaistais kartu vartojo psichotropinius vaistus, nei tarp tų pacientų, kurie vartojo vaistus skirtus tik ŠN gydyti (44,4 proc. ir 0 proc.; p reikšmė 0,032), statistiškai dažniau nemiga pasireiškė ir vartojant ŠN gydymu skiriamus vaistus kartu su gliukozės kiekį kraujyje mažinančiais vaistais (39,1 proc. ir 7,7 proc.; p reikšmė 0,043).
0 50
100
71%
26%
Vartoja ŠN gydymui skiriamus vaistus ir maisto papildus, augalinius preparatus
28 Patinimai statistiškai dažniau pasireiškė tiems pacientams, kurie vartojo gliukozės kiekį kraujyje mažinančius vaistus kartu su ŠN gydymui skiriamais vaistais, nei pacientams, kurie vartojo vaistus skirtus tik ŠN gydyti (46,7 proc. ir 0 proc.; p reikšmė 0,04) (10 pav.)
10 pav. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos vartojant ŠN ir kitų ligų gydymui skiriamus vaistus.
Tyrimo metu siekta nustatyti, kokia dalis pacientų vartoja rizikingus vaistų derinius ir kokias nepageidaujamas reakcijas dėl to patiria. Širdies plakimas dažniausiai pasireiškė vartojantiems AKFi + ARNI (82 proc.) bei AKFi + NPUV (60 proc.). Pasunkėjęs kvėpavimas dažnesnis buvo vartojantiems kilpinius diuretikus + insuliną (58 proc.) ir MRB + ARNI (41 proc.). Nemiga pasireikšdavo vartojant antipsichozinius vaistus + kilpinius diuretikus (50 proc.) ir AKFi + NPUV (40 proc.). Patinimais skundėsi vartojantys AKFi + ARNI (53 proc.) ir kilpinius diuretikus + digoksiną (51 proc.) (10 lentelė).
10 lentelė. Dažniausių nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis vartojant vengtinus vaistų derinius.
Nepageidaujama reakcija
Vartoti vaistų deriniai (kiek proc. patyrė nepageidaujamą reakciją)
Širdies plakimas AKFi + ARNI (82 proc.) AKFi + NPUV (60 proc.) MRB + ARNI (32 proc.)
Kilpiniai diuretikai + NPUV (18 proc.) Pasunkėjęs
kvėpavimas
Kilpiniai diuretikai + insulinas (58 proc.) MRB + ARNI (41 proc.)
42.2%
35.9%
28.1%
23.4%
29 Antipsichoziniai vaistai + diuretikai (37,5 proc.)
Kilpiniai diuretikai + NPUV (33 proc.)
Nemiga Antipsichoziniai vaistai + kilpiniai diuretikai (50 proc.) AKFi + NPUV (40 proc.)
Patinimai AKFi + ARNI (53 proc.)
Kilpiniai diuretikai + digoksinas (51 proc.) AKFi + NPUV (20 proc.)
Kilpiniai diuretikai + insulinas (17 proc.)
Nustatyta, jog dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo iki pradedant vartoti augalinius preparatus ir maisto papildus: širdies plakimas 36,8 proc., nemiga 36,8 proc., virškinamojo trakto sutrikimai 21,1 proc., patinimai 15,8 proc., pasunkėjęs kvėpavimas 15,8 proc. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, vartojant ŠN ir kitų ligų gydymui skiriamus vaistus, maisto papildus, augalinius preparatus buvo: širdies plakimas 52 proc., pasunkėjęs kvėpavimas 47 proc., nemiga 32 proc., patinimas 27 proc., AKS pokyčiai 22 proc., kūno svorio pakitimai 9 proc., virškinamojo trakto sutrikimai 7 proc. (9 pav.). Palyginus gautus duomenis galima teigti, jog, pradėjus vartoti maisto papildus ir augalinius preparatus, padažnėjo nemiga bei atsirado virškinamojo trakto sutrikimai (11 pav. ir 12 pav.).
11 pav. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos iki pradedant vartoti augalinius preparatus, maisto papildus.
36.8%
36.8%
21.1%
15.8%
15.8%
Širdies plakimas Nemiga
30 12 pav. Dažniausios pacientų, vartojančių ŠN ir kitų ligų gydymui skiriamus vaistus, maisto
papildus, augalinius preparatus, patiriamos nepageidaujamos reakcijos. 52% 47% 32% 27% 17%
9
% 7%Širdies plakimas Pasunkėjęs kvėpavimas Nemiga Patinimas
31
11. REZULTATŲ APTARIMAS
Iki šiol nėra atliktų tyrimų, kuriuose būtų aptarta visų, dažniausiai ŠN gydymui skiriamų vaistų, galimos sąveikos su kitų grupių vaistais, augaliniais preparatais ir maisto papildais. Galima rasti tik pavienių vaistų grupių sąveikų tyrimus. Šio baigiamojo magistrinio darbo tema yra labai aktuali, kadangi visame pasaulyje ŠN yra viena iš dažniausių širdies ir kraujagyslių ligų, o greta jos sergama ir kitomis ligomis, kurių gydymui vartojami įvairūs vaistai. Žinant vengtinus vaistų derinius galima išvengti kai kurių nepageidaujamų reakcijų ir papildomo jų gydymo ar hospitalizavimo. Tačiau kartais tokių derinių išvengti negalima, todėl prieš jų skyrimą ir vartojimo metu reikia imtis atsargumo priemonių. Dėl temos aktualumo šiuo tyrimu ir buvo vertinta, kokius vengtinus vaistų derinius vartoja pacientai ir kokias nepageidaujamas reakcijas dažniausiai dėl to patiria.
Tyrimo dalyviai: vyrai (52 proc.) ir moterys (48 proc.).
Daugiausia ŠN sergančių pacientų buvo vyresni nei 70 m. (53 proc.).
Pagal ligos trukmę, daugiausia pacientų, sergančių ŠN 5 – 10 m. (24 proc.) ir 11 – 15 m. (24 proc.)
Rečiau vartojami vaistai ŠN gydymui: ARB (12 proc.), ŠVG (digoksinas) (11 proc). Dažniausiai vartojami ne ŠN gydymui vaistai: gliukozės kiekį kraujyje mažinantys (23 proc.), psichotropiniai (16 proc.), skydliaukės ligų gydymui skiriami vaistai (14 proc.).
Dažniausiai pacientų vartojami maisto papildai: žuvų taukai (52 proc.), vitaminai (21 proc.), maisto papildai savo sudėtyje turintys mineralų (19 proc.).
Nustatyta, kad 73,2 proc. pacientų, vartojančių ŠN gydymui skiriamus vaistus, kartu vartoja ir maisto papildus, augalinius preparatus.
Vertinant pacientų atsakymus paaiškėjo, jog daugiau nei pusė sergančių ŠN ir vartojančių vaistus, maisto papildus bei augalinius preparatus patyrė nepageidaujamas reakcijas, iš kurių dažniausios: širdies plakimas (40 proc), pasunkėjęs kvėpavimas (36 proc.), nemiga (25 proc.), patinimas (21 proc.).
Nepageidaujamos reakcijos, statistiškai dažniau pasireikšdavo, jei derinyje būdavo vienas iš šių preparatų: gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistai, psichotropiniai vaistai, skydliaukės ligoms gydyti skiriami vaistai bei žuvų taukai.
32 jog daugiau nei 75 proc. pacientų, sergančių lėtiniu ŠN, yra vyresni nei 65 m., o šis susirgimas yra dažniausia senyvo amžiaus pacientų hospitalizavimo priežastis [35].
2006 m. Lietuvoje atlikto tyrimo, susijusio su maisto papildų vartojimą, metu, buvo apklausti 3000 tūkst. respondentų. Paaiškėjo, jog 71 proc. dalyvavusiųjų vartoja maisto papildus [36].
2013 m. Slovėnijoje atliktame atsitiktiniame dvigubai aklame kontroliniame tyrime ištirti 1925 pacientai. Iš jų 213 sirgo širdies nepakankamumu, o 51 pacientas, sergantis ŠN, patyrė vaistų sąveikas. Dažniausiai sąveikaujantys vaistai buvo: spironolaktonas, AKFi, ARB. Dėl šių vaistų sąveikų pasireikšdavo hiperkalemija ir aritmija [37]. Šiame magistriniame darbe pacientai taip pat vartojo vaistus, galinčius sukelti hiperkalemiją – AKFi + MRB (12 proc.)
Dar vienas tyrimas, susijęs su vaistų sąveika ,buvo atliktas Jungtinėje Karalystėje. Šio tyrimo esmė - išsiaiškinti kaip tarpusavyje veikia II tipo cukrinio diabeto gydymui, depresijos ir ŠN gydymui skiriami vaistai ir kokias dažniausias pavojingas nepageidaujamas reakcijas jie sukelia. Vartojant vaistus, skirtus II tipo cukrinio gydymui kartu su ŠN gydymui skiriamais vaistais, konkrečiai digoksinu, buvo pastebėta šių vaistų tarpusavio sąveika pasireiškianti padidėjusia digoksino koncentracija plazmoje, ko pasekoje išsivystė kardiovaskulinės nepageidaujamos reakcijos – reikšminga hipotenzija ar bradikardija. Taip pat šio tyrimo metu buvo pastebėta ,jog vartojant cukrinio diabeto gydymui skiriamus vaistus kartu su antidepresantais padidėja skilvelinių tachikardijų rizika [38]. Šiame magistriniame darbe pastebėta dažna vaistų sąveikos pasekmė – širdies plakimas – galėjo būti sąlygota ir hipotenzijos ar bradikardijos, atsiradusios dėl pacientų vartojamų vaistų – metformino ar insulino kartu su digoksinu.
2004 m. Amerikos širdies žurnale aprašytas tyrimas, susijęs su spironolaktono sukeltu inkstų pažeidimu ir hiperkalemija. Tirti 926 pacientai, iš jų 67 atsisakė gydymo spironolaktonu dėl išsivysčiusios hiperkalemijos (33) ir inkstų pažeidimo (34). Pastebėta, jog daugelis iš jų kartu vartojo ir BAB bei tiazidinius diuretikus [39].
Eibert R. Heerdink ir kolegų atliktame tyrime susijusiame su NPUV ir diuretikų vartojimu nustatyta, jog šių vaistų derinys didina ŠN išsivystymo ir paūmėjimo riziką. Tyrime dalyvavo 49512 pacientai, iš kurių 10519 vartojo NPUV ir diuretikus, o tarp šių 228 buvo hospitalizuoti dėl tokio vaistų derinio vartojimo sukeltų nepageidaujamų reakcijų [40].
34
12. IŠVADOS
1. Pagal literatūros duomenis sudarytos ŠN gydymui skiriamų vaistų sąveikų lentelės galėtų būti naudingos kasdienėje gydytojų praktikoje. Atkreiptinas dėmesys į vaistų derinius, sukeliančius hipo (kilpiniai diuretikai su: insulinu, digoksinu, aminoglikozidais, antipsichotikais) ar hiperkalemiją (kilpiniai diuretikai su: NPUV; MRB su: K+ preparatais, ARNI; AKFi/ARB su:
ARB/AKFi, NPUV, K+ preparatais; ARNI su: AKFi, K+ preparatais.
2. Nustatyti rizikingi ŠN bei kitų ligų gydymui vartojami vaistų deriniai ir pacientų patiriamos nepageidaujamos reakcijos juos skiriant. Širdies plakimas (AKFi + ARNI (82 proc.), AKFi + NPUV (60 proc.), MRB + ARNI (32 proc.), kilpiniai diuretikai + NPUV (18 proc.); pasunkėjęs kvėpavimas (kilpiniai diuretikai + insulinas (58 proc.), MRB + ARNI (41 proc.), antipsichotikai + diuretikai (37,5 proc.), kilpiniai diuretikai + NPUV (33 proc.); nemiga (antipsichotikai + kilpiniai diuretikai (50 proc.), AKFi + NPUV (40 proc.); patinimai (AKFi + ARNI (53 proc.), kilpiniai diuretikai + digoksinas (51 proc.), AKFI + NPUV (20 proc.), kilpiniai diuretikai + insulinas (17 proc.).
35
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] [Piotr Ponikowski, Stefan D. Anker, Khalid F. AlHabib, Martin R. Cowie, Thomas L. Force, Shengshou Hu, et al. Heart failure: preventing disease and death worldwide. European society of Cardiology. 2014: 1-15.
[2] Zabiela P. Vaistų sąveikos klinikinė reikšmė. 2008; 3-6.
[3] Maria G. Crespo-Leiro, Stefan D. Anker, Aldo P. Maggioni, Andrew J. Coats et al. European Society of Cardiology Heart Failure Long-Term Registry (ESC-HF-LT): 1-year follow-up out- 33 comes and differences across regions. European Journal of Heart Failure Vol 18(6); 2016: 613-625. [4] Tragni E, Casula M, Pieri V, Favato G, Marcobelli A, Trotta MG, et al. Prevalence of the Prescription of Potentially Interacting Drugs. PLoS ONE. 2013Nov;8(10).
[5] Mozzafarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. on behalf of the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics— 2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2016;133:e38-e360.
[5] Inamdar A, Inamdar A. Heart Failure: Diagnosis, Management and Utilization. J Clin Med. 2016;5(7):62.
[6] Ūminio ir lėtinio širdies nepakankamumo diagnostika ir gydymas [žiūrėta 2020 01 16]. Prieiga per internetą:
https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/Veiklos_sritys/Asmens_sveikatos_prieziura/Diagnostik os_metodikos_ir_rekomendacijos/Metodikos/Sirdies_nepakankamumas_Metodika_2017%20m_NEW. pdf
[7] Lapinskas V, Rudys A. Kardiologinių vaistų sąveikos pagrindai. 2015; 7-63 p.
[8] Abramowicz M, editor. Drug interactions. Med Lett Drugs Ther. 2003;45:46–48. editor.
[9] Judith E. Tintinalli, J. Stephan Stapczynski, O. John Ma, Donald M. Yealy, Garth D. Meckler, David M. Cline. Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide, 8eNew York:McGraw-Hill Education / Medical; 2015
[10] Teinman MA, Holmes HM. Principles of Prescribing for Older Adults. In:Williams BA, Chang A, Ahalt C, Chen H, Conant R, Landefeld C, Ritchie C, Yukawa M. eds. Current Diagnosis & Treatment: Geriatrics, Second Edition.New York, NY: McGraw-Hill; 2014.
36 [12] Drug Interactions with CYP3A4: An Update [Internet]. Pharmacy Times. [žiūrėta 2020 05 10]. Prieiga per internetą: https://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2015/december2015/drug-interactions-with-cyp3a4-an-update
[13] Bertram G. Katzung, Anthony J. Trevor. Basic & Clinical Pharmacology, 13e. New York: McGraw-Hill Education; 2015
[14] Anthony J. Trevor, Bertram G. Katzung, Marieke Kruidering-Hall. Katzung & Trevor's Pharmacology: Examination & Board Review, 11e. New York: McGraw-Hill Education;2015 [žiūrėta;
2020-02-14] Prieiga per internetą:
http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=953&Secti onid=53375631
[15] Page RL 2nd, O'Bryant CL, Cheng D, et al. Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2016; 134:e32.
[16] N. Memon, Abdullah Dayo, M. Ali Ghoto, M. Ali Baloch. Drug-drug interactions in patients distress from Hypertension in particular hospitals of Hyderabad Pakistan.Indo American Journal of Pharm Research.2013:3(7)
[17] VVKT vaistų vartojimo 2016 - 2018 m. ataskaita, [interaktyvus]Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos tinklalapio, svarbios informacijos skyrius; [žiūrėta; 2020-04-08] Prieiga per internetą: http://www.vvkt.lt/
[18] Amabile CM, Spencer AP. Keeping your patient with heart failure safe: a review of potentially dangerous medications. Arch Intern Med 2004; 164:709.
[19] WRITING COMMITTEE MEMBERS, Yancy CW, Jessup M, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013; 128:e240. [20] Gentry CA, Nguyen AT. An evaluation of hyperkalemia and serum creatinine elevation associated with different dosage levels of outpatient trimethoprim-sulfamethoxazole with and without concomitant medications. Ann Pharmacother 2013; 47:1618.
37 [22] Antoniou T, Gomes T, Mamdani MM, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole induced hyperkalaemia in elderly patients receiving spironolactone: nested case-control study. BMJ 2011; 343:d5228.
[23] Fralick M, Macdonald EM, Gomes T, et al. Co-trimoxazole and sudden death in patients receiving inhibitors of renin-angiotensin system: population based study. BMJ 2014; 349:g6196.
[24] Antoniou T, Hollands S, Macdonald EM, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole and risk of sudden death among patients taking spironolactone. CMAJ 2015; 187:E138.
[25] National Prescribing Service. A step-wise approach to heart failure management. 2004;36. [26] Hopper I. Cardiac effects of non-cardiac drugs. Australian Prescriber 2011;34(2):52-54.
[27] Frank P. Brouwers, Rudolf A. de Boer, Pim van der Harst, Adriaan A. Voors, Ron T. Gansevoort, Stephan J. Bakker, Hans L. Hillege, Dirk J. van Veldhuisen, Wiek H. van Gilst. European Heart Journal, Volume 34, Issue 19, 14 May 2013, Pages 1424–1431.
[28] Babarskienė R. Beta adrenoblokatorių ir kalcio kanalų blokatorių sąveika su kitais vaistais. 2008; 26-32.
[29] Ragaišytė N. Vaistų sąveika gydant širdies nepakankamumą. 2008; 33-37 [30] Prieiga per internetą: https://www.drugs.com/drug-interactions
[31] Boullata JI, Hudson LM. Drug–Nutrient Interactions: A Broad View with Implications for Practice. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2012;112(4):506–17.
[32] Cohen PA, Ernst E. Safety of Herbal Supplements: A Guide for Cardiologists. Cardiovascular Therapeutics. 2010 May;28(4):246–53.
[33] Fan X, Lee KS, Frazier SK, Lennie TA, Moser DK. The use of, and perceptions about, dietary supplements among patients with heart failure. European Journal of Cardiovascular Nursing. 2013;13(4):311–9.
[34] Kupstytė N. Augalinių preparatų, maisto papildų bei vaistų sąveika kardiologijoje. 2008; 52-58. [35] Rich MW. CONGESTIVE HEART FAILURE IN OLDER ADULTS*: Epidemiology, Pathophysiology, and Etiology of Congestive Heart Failure in Older Adults. Journal of the American Geriatrics Society. 1997;45(8):968–74.
38 [37] Roblek T, Deticek A, Leskovar B, Suskovic S, Horvat M, Belic A, Mrhar A, Lainscak M. Clinical-pharmacist intervention reduces clinically relevant drug–drug interactions in patients with heart failure: A randomized, double-blind, controlled trial; 2015.
[38] Dumbreck S, Flynn A, Nairn M, Wilson M, Treweek S, Mercer S W, Alderson P, Thompson A, Payne K, Guthrie B. Drug-disease and drug-drug interactions: systematic examination of recommendations in 12 UK national clinical guidelines. BMJ. 2015;350:h949.
[39] Tamirisa KP, Aaronson KD, Koelling TM. Spironolactone-induced renal insufficiency and hyperkalemia in patients with heart failure. American Heart Journal. 2004;148(6):971–8.
39
14.PRIEDAI
Esu Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Medicinos fakulteto studentė Viktorija Donauskaitė. Atlieku apklausą medicinos vientisųjų studijų programos baigiamajam magistro darbui, kurio tikslas – išanalizuoti, įvertinant vaistų sąveikos mechanizmus, vengtinus vaistų derinius gydant širdies nepakankamumą. Anketa anoniminė, visi tyrimo metu surinkti duomenys nebus viešai publikuojami, apibendrinti rezultatai bus naudojami tik mokslo tikslams.
Dėl vykdomos apklausos ar jos metu iškilusių klausimų galite kreiptis el. paštu: viktorija.donauskaite@gmail.com
Pildydami anketą, atsakymus į klausimus pažymėkite Ѵ arba įrašykite tam skirtose vietose. Į klausimus atsakykite pasirinkdami labiausiai Jums tinkantį atsakymo variantą, nebent anketoje parašyta kitaip. 1. Lytis: Moteris Vyras 2. Amžius: < 50 m. 50 – 55 m. 56 – 60 m. 61 – 65 m. 66 – 70 m. > 70 m.
3. Kiek metų sergate širdies nepakankamumu?
< 5 m. 5 – 10 m. 11 – 15 m. 16 – 20 m. 21 – 25 m. > 25 m.
4. Kokius vaistus vartojate širdies nepakankamumo gydymui?
40
6. Ar vartojate kokius nors maisto papildus ar augalinius preparatus (pvz.: šaltalankių aliejai, čemeryčių vanduo)? Jei taip, tai kokius?
7. Ar Jūsų vartojamus maisto papildus, augalinius preparatus Jums buvo paskyrę gydytojas, ar juos pradėjote vartoti savo nuožiūra, ar kas nors rekomendavo? (Jei nevartojate, pasirinkite atsakymą „Nevartoju“)
Paskyrė širdies nepakankamumą gydantis gydytojas Paskyrė kitos srities gydytojas
Pats / pati pradėjau juos vartoti
Rekomendavo kiti (vaistininkas, pažįstamas) Nevartoju maisto papildų ir augalinių preparatų
8. Ar vartodami vaistus, maisto papildus ar augalinius preparatus patiriate kokius nors šalutinius poveikius? (Jei nevartojate, pasirinkite atsakymą „Nevartoju“)
Taip Ne
Nevartoju
9. Iš pateiktų variantų išsirinkite, kokius šalutinius poveikius patiriate (galimas daugiau nei vienas atsakymas). Jei nepatiriate jokių šalutinių poveikių, pasirinkite atsakymo variantą „Nepatiriu“.
Pykinimas, vėmimas Bėrimas
Padidėjęs / sumažėjęs kraujospūdis Širdies plakimo pojūtis
Galvos skausmas, svaigimas Mieguistumas
Nemiga
Padidėjęs nervingumas
Dėmesio sutelkimo sutrikimas Patinimas
Pasunkėjęs kvėpavimas
Viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas Padidėjęs kūno svoris
Kita (įrašykite patys): Nepatiriu
10. Ar minėti simptomai vargino dar iki vaistų, maisto papildų, augalinių preparatų vartojimo pradžios ir šių preparatų vartojimas tik sustiprino jau minėtus simptomus?
Taip Ne
41 Aš... (vardas, pavardė, parašas)
