1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
Monika Klėgėrienė
Pacientų, sergančių osteoartritu bei gydomų nesteroidiniais vaistais
nuo skausmo ir uždegimo, sveikatos būklės pokyčių vertinimas.
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovė Doc. G. Sakalauskienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA………..………… 3 2. SUMMARY………..………… 4 3. PADĖKA... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 5
6. SANTRUPOS IR SĄVOKOS... 6
7. ĮVADAS... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI………..….….. 10
9. LITERATŪROS APŽVALGA... 11
9.1 Epidemiologija... 11
9.2 Etiologija ir naujas patogenezės mechanizmo aiškinimas... 11
9.3 OA valdymo problema farmakologinėmis priemonėmis... 13
9.4 Tyrimai, vertinantys medikamentinį OA valdymą... 17
10. TYRIMO METODIKA... 19
10.1 Tiriamasis objektas... 19
10.2 Tiriamųjų atranka………...………… 19
10.3 Tyrimo organizavimas ir metodai………. 19
10.4 Duomenų analizės metodai………..……. 20
11. REZULTATAI... 21
11.1 Pacientų charakteristika... 21
11.2 Skausmo vertinimo duomenys prieš ir po gydymo NVNU... 22
11.3 Tiriamos imties skausmo suvokimo balų dinamika bei suvartojamų NVNU atstovų įtaka VAS pokyčiams... 25 12. REZULTATŲ APTARIMAS... 28 13. IŠVADOS... 31 14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 32 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 33 16. PRIEDAS... 37
3
1. SANTRAUKA
Monika Klėgėrienė
Pacientų, sergančių osteoartritu bei gydomų nesteroidiniais vaistais nuo skausmo ir uždegimo, sveikatos būklės pokyčių vertinimas.
Tyrimo tikslas: įvertinti pacientų, sergančių kelio sąnario osteoartritu bei gydomų nesteroidiniais
vaistais nuo skausmo ir uždegimo, judėjimo funkcijos ir skausmo rodiklių pokyčius.
Tyrimo uždaviniai: įvertinti pacientų skausmo stiprumo ir judėjimo funkcijos rodiklius tarp kelio
sąnario osteoartrito stadijų prieš ir po gydymo nesteroidiniais vaistais nuo skausmo bei uždegimo, palyginti rodiklius pagal vartotų medikamentų klases bei pokyčius tarp lyčių.
Metodai ir tyrimo dalyviai: tyrime dalyvavo 100 LSMUL KK Šeimos medicinos klinikos
pacientų, sergančių kelio sąnario artroze bei gydytų NVNU. Klausimyno pagalba vertinta kelio sąnario funkcija bei skausmo rodikliai prieš gydymą bei savaitę po. Duomenys apdoroti ir analizuoti statistinės duomenų ,,SPSS 17.0“ programos paketu.
Tyrimo rezultatai: studijoje dalyvavo 21 vyras bei 79 moterys. Prieš gydymą skausmą jautė visi
tiriamieji (100 %). Praėjus savaitei po gydymo, skausmas išliko 80 (80 %) tiriamųjų, o jo nebejautė – 20 (20 %) pacientų. Rezultatų duomenimis, NVNU vartojimas kelio sąnarių traškėjimui, sustingimui bei surakinimui statistiškai reikšmės neturėjo, tačiau, po vienos savaitės gydymo, funkcijos vertinimo balai pagal modifikuotą Cincinnati skalę statistiškai reikšmingai padidėjo (p=0.001). Prieš vartojant NVNU, bendras tiriamosios imties VAS vidurkis buvo 5,84 ± 1,76 balai, o po gydymo - 3,09 ±2,035, (p=0,001). VAS sumažėjo trimis ir daugiau balų 57 (57 %) tiriamiesiems, o nesumažėjo - 43 (43 %) pacientams. Vertinant skausmo suvokimo pokyčius prieš ir po gydymo, nustatėme, kad 43 moterims VAS balai sumažėjo, o 36 pacientėms skausmo suvokimas nepakito. Vyrų tarpe VAS balai sumažėjo keturiolikai asmenų, o nepakito – 7 pacientams.
Išvados: NVNU vartojusiems tiriamiesiems reikšmingai sumažėjo skausmas pagal VAS balus
(p=0,049), o vaisto klasės pasirinkimas neturėjo įtakos reikšmingam skausmo sumažėjimui (p=0,119). Lytis nedarė įtakos VAS balų sumažėjimui daugiau ar lygu 3 balais (p=0,314). Pagal modifikuotą Cincinnati skalę, tiriamiesiems reikšmingai pagerėjo kasdieninė veikla (p=0,001).
4
2. SUMMARY
Monika Klėgėrienė
In patients with osteoarthritis and threated with non-steroidal anti-inflammatory drugs, changes in health status.
Aim and objectives: to rate patients with knee osteoarthritis and treated with non-steroidal
anti-inflammatory drugs, changes in mobility and pain. Appreciate patient‘s pain intensity and movement functions between knee osteoarthritis stages before and after treatment with non-steroidal anti- inflammatory drugs. Also compare consumption rates between used medication classes and gender.
Methods and participants of the study: study included 100 Family Medicine clinic patients with
knee arthrosis and treated with NSAIDs at the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics. Questionnaire rated knee function and pain scores before treatment and one week after. Statistical analysis was performed using ,,SPSS 17.0“ software package.
Results: in the study participated 21 men and 79 woman. Before treatment the pain felt all patients
(100 %). One week after the treatment, the pain remained in 80 (80 %) subjects and 20 (20 %) participants felt no pain. By the results, use of NSAID has no statistically significant influence to knee joints crackle, stiffness and restraint, however, after one week of treatment, function scores in the modified Cincinnati scale statistically significant increased (p=0.001). Before NSAIDs, subjects averaged score of VAS - 5,84 ± 1,76 and after treatment - 3,09 ±2,035 (p=0,001). VAS decreased by three or more scores to 57 (57 %) participants and to 43 (43 %) – didn‘t. Analyzed pain perception changes before and after treatment was found that to 43 women VAS scores decreased and to 36 VAS score did not significally changed. VAS scores among men decreased to 14 participants and to 7 did not change.
Conclusions: NSAIDs treated subjects significantly decreased pain scores by VAS (p=0,049),
while the chosen class of the drug did not have significant reduction in pa in (p=0,119). Gender did not have affect the decline in VAS score by three or more (p=0,314). By the Modified Cincinnati scale, there was statistically significant improvment in daily activity (p=0,001).
5
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo magistrinio darbo vadovei doc. G. Sakalauskienei už skirtą laiką bei kantrybę.
Fizikos, matematikos ir biofizikos katedros vedėjui, prof. V. Šaferiui už vertingus patarimus statistinės duomenų analizės klausimais.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto tyrimo metu neiškilo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Atlikti tyrimui gautas leidimas iš Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro (LSMU BEC) Nr. BEC-MF-490 2016-06-10.
6
6. SANTRUPOS IR SĄVOKOS
AAOS – Amerikos chirurgų ortopedų draugijos AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas CNS – centrinė nervų sistema
COX – ciklooksigenazė
COX – 1 – ciklooksigenazė - 1 COX – 2 – ciklooksigenazė - 2 COX – 3 – ciklooksigenazė – 3
DDD – Pasaulinės Sveikatos Organizacijos nustatyta vaisto vidutinė terapinė paros dozė DNR – deoksiribonukleorūgštis
EP – endoprotezavimas
EULAR – Europos reumato lyga (angl. European League Against Rheumatism) FDA – Maisto ir medikamentų valdymo institucija
GA – gonartrozė
IL – 1, IL- 6 – interleukinas – 1, interleukinas – 6 Lequesne indeksas – anketa, vertinanti OA sunkumą
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno Klinikos MCP – 1 – monocitų chemotaksinis peptidas
M – matematinis vidurkis
NICE – Jungtinės Karalystės Klinikinio pasitobulinimo Institutas NO – azoto oksidas
NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo OA – osteoartritas
PGD2 – prostaglandinas D2 PGE – prostaglandinas E PGE2 – prostaglandinas E2 PGF2 – prostaglandinas F2
PGG2 – prostaglandino endoperoksidazės sintazė 2 PGH2 – prostaglandinas H2
PGI2 – prostaglandinas I2
7 SN – standartinis nuokrypis
TNF-α – auglio nekrozės faktorius TxA2 – tromboksanas A2
TxB2 – tromboksanas B2
VAS – vizualinė analoginė skalė
8
7. ĮVADAS
Osteoartritas (OA) – pasaulyje plačiai paplitusi degeneracinė sąnarių liga, labiausia i paliečianti vyresnio amžiaus žmonių populiaciją, nors rentgenologiniai ligos požymiai gali būti nustatomi ir jaunesniems asmenims. Šis susirgimas progresuoja lėtai, dažniausiai pažeidžiami pečių, plaštakų, klubų ir kelių sąnariai. Beveik viena dešimtoji vyresnės negu 60 metų amžiaus pasaulio populiacijos dalis skundžiasi OA simptomais. OA yra vienas pagrindinių raumenų ir skeleto sistemos susirgimų, sukeliančių progresuojantį ir intensyvėjantį skausmą, sąnarių sustingimą ir deformaciją. Dėl šių priežasčių blogėja pacientų gyvenimo kokybė, ribojama kasdienė ir darbinė veikla, vystosi neįgalumas, neigiamai veikiama psichologinė būklė. Nustatyta, kad OA yra ketvirta neįgalumo priežastis visame pasaulyje. Šios patologijos paplitimas didėja dėl ilgėjančios populiacijos vidutinės gyvenimo trukmės. Manoma, kad pasaulyje 2030 metais OA bus diagnozuojama apie 30 % vyresnių nei 60 metų amžiaus asmenų [1 - 4].
OA gydymo principas – lėtinti ligos progresavimą, malšinti skausmą, palaikyt i maksimalią sąnario funkciją ir judesių amplitudę bei gerinti gyvenimo kokybę. Šiuo metu ligos procesą valdyti įmanoma tik simptomiškai. Pagal Europos reumato lygos (angl. European League Against Rheumatism, EULAR) rekomendacijas, gydymą geriausia pradėti nemedikamentinėmis priemonėmis, tačiau dažnai šių metodų nepakanka, nes liga yra lėtinė ir progresuojanti [5, 6].
Pagal 2004 metų gegužės 13 dienos Lietuvos Respublikos SAM įsakymą Nr. V - 313, medikamentinis gydymas turi būti pradėtas atsiradus skausminiam sindromui. Medikamentus rekomenduojama skirti nuo minimalių terapinių iki maksimaliai toleruojamų dozių [7]. Medikamentinis OA valdymo pagrindas - acetominofeno (paracetamolio) vartojimas nestipriam skausmui mažinti. Vidutiniam skausmui malšinti vartojami geriamieji COX neselektyvūs ir selektyvūs nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Jei skausmas yra labai stiprus ir atsparus įprastiems analgetikams bei ypač trikdo gyvenimo kokybę, skiriama tramadolio įvairiomis farmacinėmis formomis. Opioidinių analgetikų, įvairios molekulinės masės hialurono rūgšties ir steroidinių preparatų injekcijų į kelio sąnarinį tarpą bei maisto papildų terapinė reikšmė yra abejotina [8 - 10].
Nors pagrindinė medikamentinė OA valdymo priemonė yra paracetamolis, nepasiekus teigiamų gydymo rezultatų, daugeliu atveju jis keičiamas į NVNU. Pastaraisiais metais daugėja klinikinių tyrimų, patvirtinančių terapinį NVNU pranašumą prieš paracetamolį bei atskleidžiančių didėjantį pacientų pasitenkinimą palankiais gydymo rezultatais skausmo ir sąnarių funkcinės būklės
9 kitimo atžvilgiu. Didesnioji dalis mokslinių studijų, atliktų pasaulyje ir Lietuvoje, vertina nemedikamentinio gydymo įtaką paciento skausmo suvokimui, psichologinei būklei bei sąnario funkcijos sugrąžinimui [11 - 13]. Šio tyrimo tikslas - įvertinti pacientų, sergančių kelio sąnario OA bei gydomų NVNU, judėjimo funkcijos ir skausmo rodiklių pokyčius bei juos palyginti atsižvelgiant į vartojamų medikamentų grupes.
10
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Įvertinti pacientų, sergančių kelio sąnario osteoartritu bei gydomų nesteroidiniais vaistais nuo skausmo ir uždegimo, judėjimo funkcijos ir skausmo rodiklių pokyčius.
Uždaviniai:
1. Įvertinti pacientų skausmo stiprumo ir judėjimo funkcijos rodiklius tarp kelio sąnario osteoartrito stadijų prieš ir po gydymo nesteroidiniais vaistais nuo skausmo ir uždegimo. 2. Palyginti pacientų skausmo stiprumo ir judėjimo funkcijos rodiklius po gydymo pagal
vartotų nesteroidinių vaistų nuo skausmo ir uždegimo klases.
3. Palyginti pacientų, sergančių kelio sąnario osteoartritu, skausmo stiprumo ir judėjimo funkcijos sutrikimo rodiklių pokyčius prieš ir po gydymo nesteroidiniais vaistais nuo skausmo ir uždegimo tarp lyčių.
11
9. LITERATŪROS AP ŽVALGA
9.1 Epidemiologija
2000 - ųjų metų duomenimis, kelio sąnario OA paplitimas pasaulyje buvo didesnis , nei kitų sąnarių artrozių. Juo sirgo beveik 115 milijonų planetos gyventojų. JAV gonartrozės (GA) diagnozė tarp vyresnių nei 45 metų amžiaus asmenų nustatyta iki 20 %. Manoma, kad per keletą metų vyresnėje nei 65 metų populiacijoje sergamumas kelio OA pasieks apie 37 %. 1995 m. standartizuoto pagal amžių ir lytį Fallon Community Health Plan (Masačusetsas, JAV) sergamumo kelio OA tyrimo rezultatai atskleidė, kad 240 asmenų iš 100 000 gyventojų sirgo GA. Olandijos visuomenės sveikatos instituto 2000 m. RIVM studijos duomenimis, per metus šis susirgimas buvo nustatytas 1,18 vyrų ir 2,8 moterų 1000 šios šalies gyventojų. 2015 metų Lietuvos Higienos instituto duomenimis, gonartrozė diagnozuota 54 678 pacientams [1, 14 - 16].
Nepasiekus teigiamų gydymo rezultatų konservatyviai, t.y. farmakologinėmis ir nemedikamentinėmis priemonėmis, taikomas brangus invazinis gydymo būdas – sąnario EP. Jis sumažina artrozės sukeltą sąnario skausmą ir pagerina funkcinį savarankiškumą 90 % pacientų, tačiau tai - rizikinga intervencija dėl galimų techninių ir infekcinių komplikacijų bei su jomis susijusių mirties ir neįgalumo atvejų. Nuo 1991 metų klubo ir kelio sąnarių endoprotezavimo (EP) operacijų masto kreivė sparčiai kyla JAV, Didžiojoje Britanijoje, Italijoje ir kitose Europos valsybėse, o taip pat ir Lietuvoje. 2012 m. Jungtinėje Karalystėje atlikta 90 000 kelio sąnario EP operacijų, kurių priežastis – gonartrozė. VLK duomenimis, 2012 – 2013 m. Lietuvoje kelio sąnario EP operacijų atlikta 3 860. Augantis OA chirurginės korekcijos skaičius yra didelė ekonominė našta besivystančioms ir išsivysčiusioms šalims. Šioms operacijoms atlikti vien Didžiojoje Britanijoje kasmet išleidžiama 70 milijonų svarų [1, 17 - 19].
9.2 Etiologija ir naujas patogenezės mechanizmo aiškinimas
OA vyrauja vyresnio amžiaus asmenų grupėje. Patologinis procesas vystosi visose sąnario anatominėse struktūrose ir jas supančiuose audiniuose: sinovijoje, sąnario ir menisko kremzlėse, subchondriniuose kauluose, raiščiuose, periartikuliniuose raumenyse ar inervuojančiuose nervuose. Tiksli ligos patogenezė iki šiol nėra iki galo išaiškinta, tačiau pastaruoju metu
12 nenaudojama vien „nusidėvėjusio sąnario“ teorija. Etiologija siejama su metaboliniais, uždegiminiais bei mechanininiais veiksniais. Tyrimais įrodytas svarbus uždegimo ir mechaninio pažeidimo vaidmuo ligos atsiradimo procese. Be to, yra nustatyti vietiniai ir sisteminiai rizikos faktoriai, lemiantys susirgimo išsivystymą. Vietiniai biomechaniniai veiksniai, keičiantys sąnario apkrovimo jėgą, yra nutukimas, sąnario trauma bei deformacija, buvusi aktyvi sportinė veikla, raumenų ir raiščių silpnumas. Sisteminiai veiksniai - amžius, lytis, metabolinės ligos, rasė, genetiniai faktoriai, kaulų tankis, mitybos įpročiai bei rūkymas [20 - 23].
Natūralus organizmo senėjimo procesas ir OA vystymasis yra atskiri biologinia i procesai, glaudžiai siejantys tarpusavyje. Vyresnis amžius lemia nežymų, tačiau persistuojantį sąnario uždegimą. Teorija aiškinama genomo nestabilumu, telomerų nusidėvėjimu, epigenetiniais pokyčiais, baltymų homeostazės sutrikimais, netinkamu maistinių medžiagų įsisavinimu, mitochondrijų disfunkcija, ląstelių senėjimu, kamieninių ląstelių „išsekimu“ ir pakitusia tarpląsteline sąveika. Su amžiumi didėja kūno riebalų kiekis, nyksta raumenys, kinta sąnarių apkrova. Tai skatina adipokinų ir citokinų gamybą. Šios med žiagos dalyvauja sisteminiame, tačiau neintensyviame uždegiminiame procese – „meta – uždegime“. „Meta – uždegimą“ ir sąnario kremzlės matriksos destrukcijos progresavimą lemia padidėjusi laisvų riebiųjų rūgščių koncentracija, hiperglikemija bei oksidacinis stresas. Manoma, kad su nutukimu susijusi ir mažėjanti raumenų masė, t.y. sarkopeninis nutukimas. Tai lemia kelio sąnario nestabilumą ir padidintą kritimų riziką moterų populiacijoje. Be to, hipertrofuoja kelio sąnario riebalinis (Hoffa) kūnas, kuris atlieka apsauginę funkciją. Tikėtina, kad Hoffa kūno gaminami adiponektinas, leptinas, fibroblastų augimo veiksnys bei auglio nekrozės faktorius (TNF) ir interleukinas – 6 (IL – 6) taip pat turi įtakos OA vystymuisi [21 - 23].
Vykstant natūraliems senėjimo procesams, chondrocitų kiekis mažėja, o sergančiųjų OA kremzlėje stebimas šių ląstelių padidėjimas bei susitelkimas pažeistų struktūrų zonose. Tai - organizmo atsakas į patologinį procesą sugrąžinant normalią fiziologinę būseną. Paskutiniais moksliniais tyrimais nustatytas su senėjimu susijęs sekrecinis ląstelių fenotipas (SASP). Šios ląstelės aktyviai sekretuoja prouždegiminius citokinus IL – 1α, IL – 6 ir monocitų chemotaksinis peptidas – 1 (MCP – 1) aptinkamus OA pažeistoje kremzlėje. Kol kas SASP kilmė nėra tiksliai identifikuota. Žinoma, kad tai gali būti ne vien kremzlės ląstelės, bet ir meniskų, sinovijos ar kaulinės ląstelės [21 - 24].
Sergančiųjų OA chondrocituose nyksta mitochondrijos ir mitochondrijų deoksiribonukleorūgštis (DNR), trinka mitochondrijų biogenezė bei mažėja ląstelės antioksidacinių genų ekspresija. Mitochondrijų disfunkcija sustiprina kremzlės ląstelių uždegimą ir matrikso katabolinį atsaką į IL – 1β, TNF bei NFκB, t.y. greitėja apoptozė [21 - 24].
13 Organizmui senstant, ekstraląstelinio kremzlės matrikso pokyčiai vyksta dėl baltymų glikozilinimo galutinių produktų kaupimosi. Šios medžiagos keičia kolageno nefermentines jungtis ir trikdo mechaninio signalo perdavimo procesą. Suaktyvėjusi matrikso metaloproteinazė agrekanazė ardo kremzlės pagrindinį proteoglikaną - agrekaną, dėl to mažėja kremzlės drėgnumas. Kolagenazė ardo kolageną ir nulemia kolageno įtrūkimų atsiradimą. Liga progresuoja dėl proteoglikanų irimo produktų - antigenų, kurie skatina sinovijos uždegimą. Sutrikus sinovijos funkcijai, mažėja išskiriamo sąnario lubrikanto – hialurono ir lubricino, mažinančio sinovijos proliferaciją. Ląstelių kiekio mažėjimas meniskuose bei raiščiuose taip pat keičia sąnario mechaniką. Osteocitų sunykimas ir kaulinio audinio mineralinės sudėties pokyčiai pažeidžia subchondrinį kaulą, formuojasi subsąnarinės cistos su sinovijos skysčio intarpais, o spaudimas į kaulinį paviršių lemia kaulinių išaugų vystimąsi [21 - 24]. Visi šie patologiniai procesai lemia sąnarinės kremzlės dėvėjimąsi, erozijas, subchondrinio kaulio tankėjimą, osteofitų formavimąsi, įvairaus laipsnio sinovijos uždegimą, meniskų ir raiščių nykimą bei kapsulės hipertrofiją [21 - 23].
Hialininės kremzlės pokyčiai vaidina vieną svarbiausių vaidmenų OA patogenezėje, tačiau kremzlinio audinio degeneracija nesukelia skausmo, nes nėra inervuota. Subchondrinis kaulas, sinovija ir antkaulis gausiai inervuotos anatominės sąnario struktūros. Audinių pažeidimo metu generuojamas nocicepcinis impulsas, kuris aferentinėmis skaidulomis p linta į nugaros smegenų užpakalinius ragus ir centrinė nervų sistema (CNS) yra suvokiamas kaip skausmas. Sinovijos ir chondrocitų sintezuojami uždegimo mediatoriai bradikininas, prostaglandinai ir leukotrienai mažina Aδ ir C skaidulų skausminį slenkstį, todėl greičiau reaguojama į patologinį stimulą [25].
9.3 OA valdymo proble ma farmakologinėmis priemonėmis
OA progresavimo valdymas - daugialypis procesas. Pacientams taikomos įvairios nemedikamentinės bei medikamentinės gydymo metodikos. Nemedikamentinės priemonės yra svorio reguliavimas, pacientų mokymas, individuali kineziterapija, ortopedinių įtvarų taikymas bei fizioterapinės procedūros. Deja, dažnai ligos atsakas į nefarmakologinę OA kontrolę nepakankamas, todėl gydytojai ir pacientai priversti rinktis medikamentus atsižvelgdami į paciento funkcinę būklę bei gretutinius susirgimus [26].
Šiuo metu diskutuojama, kurie medikamentai turėtų būti kaip pirmo pasirinkimo vaistai skausmo malšinimui: paracetamolis ar NVNU. Nors 2010 metais OARSI, remdamasi EULAR, Jungtinės Karalystės Klinikinio pasitobulinimo Instituto (NICE) ir Amerikos chirurgų
14 ortopedų draugijos (AAOS) gairėmis, rekomenduoja kelio ir klubo sąnario OA gydyti optimalia paracetamolio paros doze iki 4 g, tačiau išlieka abejonių dėl ilgalaikio vaisto efektyvumo ir saugumo. Be to, pačios OARSI metaanalizės duomenimis, paracetamolis nėra toks efektyvus kaip NVNU slopinant skausmą. Nustatyta, kad paracetamolis nekoreguoja kelio sąnario sustingimo ir funkcijos, o didesnė negu 3 g paracetamolio paros dozė didina perforacijų, opų susidarymo ir kraujavimo riziką iš viršutinio virškinamojo trakto. Kai kurių tyrimų duomenimis, moterims, ilgą laiką vartojančioms paracetamolį, sutrinka inkstų funkcija ir mažėja glomerulų filtracijos greitis. Vyrams nustatytas didesnis hipertenzijos ir širdies bei kraujagyslių sistemos pažeidimų dažnis. JAV Maisto ir medikamentų valdymo institucija (FDA) nurodo suaugusiems asmenims vartoti mažesnę, nei 4 g paracetamolio paros dozę, o šio nereceptinio preparato didžiausia vienkartinė dozė turi būti ne didesnė kaip 650 mg. Acetaminofeno dozių ribojimas padeda išvengti hepatotoksinio vaisto poveikio. Dėl minėtų priežasčių, dažnai NVNU pasirenkami pirmaeiliu vaistu [10, 26, 27].
NVNU veikia ne tik kaip skausmą slopinantys vaistai, bet ir efektyviai mažina uždegiminį procesą, vyraujantį OA pažeistame sąnaryje. Preparatai daro panašų farmakoterapinį poveikį, tačiau skiriasi savo chemine struktūra. Jų veikimo mechanizmas aiškinamas prostaglandinų sintezės slopinimu, t.y. ciklooksigenazės (COX) inhibicija dėl fermento PGG/H sintazės poveikio. Yra nustatytos trys COX izoformos: COX–1, COX–2, COX–3. Šios izoformos skiriasi savo pasiskirstymu audiniuose, reguliaciniais mechanizma is ir biologinėmis funkcijomis. COX–1 izoforma yra visada aktyvi, palaiko normalų organizmo funkcionavimą: skatina virškinamojo trakto gleivinę apsaugančių gleivių gamybą, palaiko optimalią inkstų kraujotaką ir normalią trombocitų agregaciją. COX–2 izoforma aktyvuojama audinių pažeidimo metu: išsiskiria reikšmingai didesnis prostaglandinų kiekis, svarbus skausmo ir uždegimo atsiradimui po audinių pažeidimo. COX–2 fermentas specifiškesnis uždegimui nei COX–1. COX–3, identifikuotas galvos smegenyse, šiuo metu yra mokslinių tyrimų objektas [27 - 30].
NVNU slopina vieną svarbiausių riebalinių rūgščių, įeinančių į ląstelių membranos sudėtį, arachidono rūgšties virsmą cikliniais endoperoksidais, PGG2 ir PGH2, iš kurių susidaro prostaglandinai: PGE1, PGE2, PGF2 ir PGD2, prostaciklinas PGI2, tomboksanai (TxA2 ir TxB2), leukotrienai bei lipoksinai. E ir F potipių prostaglandinai lemia uždegimo požymius: vazodilataciją, temperatūros pakilimą, padidėjusį kraujagyslių sienelių pralaidumą, patinimą, skausmą bei suintensyvėjusią leukocitų migraciją. Prostaglandinai sustiprina kitų uždegimo mediatorių, pvz., histamino, bradikinino, 5-hidroksitriptamino poveikį. Taigi, COX–2 izoformos slopinimas blokuoja prostaglandinų gamybą uždegimo vietoje, o COX–1 inhibicija, ypač trombocituose ir virškinamojo trakto gleivinėje, gali lemti dažną nepageidaujamą poveikį – kraujavimą ir opų susidarymą viršutinėje virškinamojo trakto dalyje [27 - 30].
15 NVNU efektyviausiai mažina silpną ir vidutinio stiprumo skausmą slopindamas PGE2 išsiskyrimą. Šis prostaglandinas veikia prostaglandinų E receptorius ir įjaudrina nervų galūnėles mediatoriams (pvz., bradikininui ir histaminui), kurie išsiskiria uždegimo vietoje. Kai kurie NVNU gali mažinti pakilusią kūno temperatūrą. Temperatūros mažinamasis poveikis taip pat siejamas su PGE2 sintezės ir pirogenų (pvz., citokinų) išskyrimo sumažėjimu. PGE2 dalyvauja pagumburio temperatūrinio atsako moduliacijoje. Kūno temperatūra mažėja periferinių kraujagyslių išsiplėtimo ir gausaus prakaitavimo.
NVNU
Neselektyvūs COX–1 selektyvūs Iš dalies COX–2 selektyvūs COX–2 selektyvūs Vienodai slopina COX–1 ir COX–2: didelės dozės acetilsalicilio rūgšties ibuprofenas indometacinas diklofenakas Slopina COX–1, neslopina ar labai silpnai slopina COX-2: mažos dozės acetilsalicili o rūgšties
Stipriau slopina COX–2, nei COX–1: meloksikamas piroksikamas nimesulidas Slopina COX–2, neslopina ar labai silpnai slopina COX–1:
rofekoksibas valdekoksibas celekoksibas
1 lentelė. NVNU klasifikacija pagal selektyvumą COX.
Viena naujausių NVNU grupių - selektyvūs COX–2 inhibitoriai koksibai (pvz., celekoksibas, rofekoksibas, lumirakoksibas, valdekoksibas). Daliniu selektyvumu COX–2 pasižymi meloksikamas, piroksikamas, nimesulidas (1 lentelė). Kai kurie iš selektyvių COX–2 inhibitorių pasižymi net kelis šimtus kartų didesniu afinitetu COX–2, nei senesnės NVNU kartos vaistai. Kaip buvo minėta, COX–2 izoforma svarbi skausmo, uždegimo ir karščiavimo mediatorių prostanoidų sintezei. Be to, nustatyta jo reikšmė ovuliacijai, apvaisintos kiaušialąstės implantacijai, arterinio latako užakimui, inkstų funkcijos reguliavimui ir poveikiui į CNS (karščiavimo indukcijai, skausmo suvokimui ir pažinimo funkcijai). Pacientams, kuriems yra tromboembolinių komplikacijų rizika, trombocitų agregaciją slopinamojo poveikio skirtumas tarp COX–1 slopinamųjų NVNU ir selektyvių COX–2 inhibitorių gali būti kliniškai reikšmingas. Manoma, kad endotelyje selektyvūs COX–2 inhibitoriai slopina sisteminę prostaciklinų gamybą, tačiau neveikia trombocituose esančio tromboksano. Esminis skirtumas tarp senesnės kartos NVNU, slopinančių COX–1 ir naujesnės kartos COX–2 inhibuojančių vaistų yra tas, kad pastarieji pasižymi kliniškai reikšmingai mažesniu
16 viršutinės virškinamojo trakto dalies opų išsivystymą skatinančiu poveikiu ir neslopina trombocitų agregacijos. Deja, šie medikamentai dažniau, nei kiti NVNU sukelia širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus [30].
Klasė Subklasė Vaistai
Karboksilinės rūgštys Salicilo rūgštis Acetylsalicilo rūgštis, trisalicilatai, salsalatai; Actinė rūgštis Diklofenakai, etodolakai, indometacinas,
sulindakas, tolmetinas, ketorolakas;
Propioninė rūgštis Flurbiprofenas, ketoprofenas, oksaprozinas, naproksenas, fenoprofenas;
Fenaminė rūgštis Meklofenamatas; Enolinė rūgštis Pirazolonai Fenilbutazonas;
Oksikamai Piroksikamas, meloksikamas;
Kiti nerūgštiniai dariniai Nabumetonas
COX–2 selektyvūs Sulfonamidai Celekoksibas Nerūgštinis
heterociklinis preparatas
Etorikoksibas, lumirakoksibas
2 lentelė. NVNU klasifikacija pagal cheminę struktūrą.
Vienas dažniausių ir svarbiausių NVNU sukeliamų nepageidaujamų poveikių yr a poveikis virškinamajam traktui. Simptomai varijuoja nuo dispepsijos iki kraujavimo iš virškinamojo trakto, galinčio pasibaigti mirtimi. Šie preparatai slopina COX–1 ir prostaglandinų indukuojamą apsauginių gleivių gamybą skrandyje ir plonajame žarnyne bei skatina skrandžio rūgščių sekreciją. NVNU inhibuoja prostaglandinų, kurie užtikrina optimalią inkstų perfuziją, sintezę inkstuose, todėl šių vaistų vartojimas gali sukelti inkstų nepakankamumo dekompensaciją. Neigiamas NVNU poveikis inkstų kraujotakai daro įtaką širdies ir kraujagyslių sistemai: nuslopinus prostaglandinų sintezę, blogėja inkstų kraujotaka, kaupiasi skysčiai bei elektrolitai, apsunkinama širdies veikla. Dažniausiai vyresnio amžiaus žmonės, kuriems yra diagnozuotas OA, serga gretutinėmis ligomis, todėl svarbu įvertinti galimą NVNU ir kitų preparatų tarpusavio sąveiką. Kraujavimo rizika didėja, jei kartu su NVNU vartojami trombocitų agregaciją ar kraujo krešė jimą slopinantys medikamentai. Nerekomenduojama vartoti kelių NVNU, nes jų farmakologinė sinergija didina ne tik terapinį efektyvumą, bet ir nepageidaujamo poveikio riziką: iškyla kraujavimo iš virškinamojo trakto ir jo išopėjimo pavojus. NVNU vartoti kartu su diuretikais, AKF inhibitoriais ir angiotenzino II
17 receptorių antagonistais yra taip pat rizikinga, nes gali sutrikti inkstų funkcija, vystytis ūmus inkstų funkcijos nepakankamumas bei, dėl prarandamų skysčių ir elektrolitų, mažėti antihipertenzinių preparatų poveikis [27, 30].
2016 m. Valstybinės Vaistų Kontrolės duomenimis, į Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų sąrašą įtraukta 217 nesteroidinių priešuždegiminių ir priešreumatinių vaistų. Vaistinių preparatų suvartojimo skaičius pateiktas Pasaulinės Sveikatos Organizacijos nustatyta vaisto vidutine terapine paros doze (DDD) 1000 Lietuvos gyventojų per dieną: raumenų ir skeleto sistemą veikiantys vaistai 69,885, priešuždegiminiai ir priešreumatiniai vaistai 61,693. Indometacinas (DDD 0,1 g) 1,150, Diklofenakas (DDD 0,1 g) 20,642, Ibuprofenas (DDD 1,2 g) 14,252, Selektyvūs COX inhibitoriai 2,178. Vartotojai gali įsigyti medikamentų, išleidžiamų įvariomis vaistinėmis formomis. Vietiniam vartojimui skirti geliniai, puškiami, kreminės konsistencijos preparatai, o sisteminiam - kapsulės, tabletės, rektalinės žvakutės, injekciniai ar infuziniai tirpalai, granulės bei geriamosios suspensijos [31]. Tyrimais įrodyta, kad pacientai, sergantys OA, skausmui malšinti dažniau renkasi sistemiškai veikiančius geriamuosius NVNU [32, 33]. Jų klasifikacija pagal cheminę struktūrą pateikta 2 lentelėje [27].
9.4. Tyrimai, vertinantys medikamentinį OA valdymą :
Mokslinių tyrimų, vertinančių tinkamiausias ir efektyviausias farmakologines OA kontrolės priemones, duomenys skiriasi. Didžioji dalis studijų ir jų išvados paneigė anksčiau vyravusią nuomonę ir patvirtino, kad paracetamolio svarba OA valdyme nėra labai reikšminga ir aktuali. Vadovaujantis racionaliais NVNU skyrimo ir vartojimo principais bei atsakingai atsižvelgus į paciento individualias savybes, NVNU gali būti vartojami efektyviai ir reikšmingai pagerinti pacientų funkcinę būklę [10].
Kinijoje momentiniame tyrime dalyvavo 1 027 40 – 85 metų tiriamieji, iš jų 513 (50 %) skundėsi kelio sąnario skausmu, trunkančiu bent vieną mėnesį vienų metų laikotarpyje iki vykdytos studijos. 109 (21 %) pacientams, kurie išsakė nusiskundimus dėl kelio sąnario skausmo, GA diagnozė buvo patvirtinta radiologiškai. Tyrėjai analizavo asmenų, sergančių OA ir gydomų paracetamoliu bei NVNU, skausmo suvokimą ir gebėjimą judėti bei apsitarnauti. Pacientai, kuriems GA buvo patvirtinta radiologiniais tyrimais, sunkiau judėjo ir apsitarnavo (64 %), jų jaučiamo kausmo intensyvumas buvo didesnis (59 %), lyginat su asmenimis, kurie skundėsi tik kelio sąnario skausmu ir neturėjo radiologinių OA požymių. Šių tiriamųjų pasiskirstymas imtyje buvo 36 ir, atitinkamai, 39 %. NVNU dažniau vartojo asmenys, kuriems GA patvirtinta radiologiškai, nei tie,
18 kurie juto tik tik skausmą – 88 ir, atitinkamai, 78 %. Paracetamolio vartojimas buvo retas tarp abiejų grupių – 6 % ir, atitinkamai, 2 % [33].
Ispanijoje 2009 metais atlikta prospektyvinė studija, kuri ištyrė 2 437 pacientus, iš kurių 1 438 (59 %) sirgo GA ir buvo nesėkmingai gydyti paracetamoliu, o gydymo efektyvumas buvo pasiektas tik acetaminofeną pakeitus NVNU. Skausmas buvo vertinamas vizualinė analoginė skalė (VAS), o funkcinė būklė - WOMAC. Rezultatai atskleidė, kad gydymo NVNU efektyvumas po 3 mėnesių pagal abu vertinimo kriterijus statistiškai reikšmingai padidėjo (p < 0.0001), taip pat buvo nustatytos reikšmingos koreliacijos su pacientų pasitenkinimu: r = -0.32, ir, atitinkamai, r = -0.29, p < 0.0001. Pacientų, gydytų NVNU ir paracetamoliu, bendras pasitenkinimo gydymu vidurkis patikimai skyrėsi: 14,9 [standartinis nuokrypis (SN)] 15,5 versus 7,2 [SN] 14,4, p < 0.0001. Pacientams, gydytiems NVNU, reikšmingai pagerėjo sveikatos būklė: sumažėjo skausmas ir padidėjo kelio sąnario funkcinė būklė [12].
Pastaraisiais dešimtmečiais pasaulyje atliekami didelių imčių klinikiniai tyrimai, vertinantys ne tik NVNU, bet ir kitų medikamentų reikšmę OA gydymo kontrolei. Šių tyrimų duomenys yra kontroversiški. Švedijoje atlikta atsitiktinių imities tyrimų metaanalizė vertino trumpalaikį farmakologinių priemonių efektyvumą slopinat skausmą 14 060 pacientų, dalyvavusių 63 studijose. Skausmo intensyvumas tyrimuose buvo vertintas WOMAC arba 100 mm VAS skale. Vartojamų medikamentų efektyvumas buvo lyginamas su placebu. Opioidiniai analgetikai ir per os vartojami NVNU pacientams, kurie gydymo pradžioje jautė vidutinį ar stiprų skausmą ir kuriems pagal VAS balus buvo nustatytas skausmo suvokimo vidurkis 64,3 ir 72,8 mm, efektyviausiai skausminę simptomatiką sumažino po 2 – 4 savaičių gydymo kurso. Skausmas sumažėjo iki 10.5 mm [95% PI: 7.4–13.7] ir, atitinkamai, 10.2 mm [95% PI: 8.8–11.2]. Mokslininkai mano, kad opioidų efektyvumas galėjo būti „išpūstas“, nes jų vartojimas buvo trumpas. Pacientams, jautusiems vidutinį skausmą, kai VAS balų vidurkiai svyravo nuo 51 iki 57 mm, steroidinių preparatų injekcijos į sąnarį ir vietiniai NVNU maksimaliai sumažino skausmą po 1 – 3 savaičių 14,5 mm [95% PI: 9.7–19.2] ir, atitinkamai, 11,6 mm [95% PI: 7.4–15.7]. Paracetamolis, glukozamino sulfatas ir chondroitino sulfatas maksimaliai sumažino skausmą po 1 – 4 savaičių tik 4,7 mm. Bendras klinikinis farmakologinių preparatų poveikis praėjus 2 – 3 savaitėms nuo GA gydymo pradžios išliko nereikšmingu. Taigi, tyrėjų ir gydytojų siekiamybė yra kuo veiskmingesnis ir saugesnis OA valdymas [10, 34].
19
10. TYRIMO METODIKA
10.1 Tyrimo objektas
LSMUL KK Šeimos medicinos klinikos pacientai, sergantys GA ir vartojantys tik vieną bet kurios klasės NVNU.
10.2 Tiriamųjų atranka
Tiriami asmenys atrinkti pagal GA diagnozę ir gydymo būdą (NVNU vartojantys). Tiriamųjų imtis – 100 pacientų, apsilankiusių LSMUL KK Šeimos medicinos klinikoje 2016 – 2017 metais.
10.3 Tyrimo organizavimas ir metodai
Tyrimui atlikti naudotasi empiriniu anketinės analizės metodu: paruošta anoniminė trijų dalių anketa (1 priedas). Klausimyną pildė tyrėja ir patys respondentai, sutikę dalyvauti studijoje. Tyrime dalyvavo tik tie asmenys, kurie buvo supažindinti su darbo tikslu (tiriamojo asmens informavimo forma) ir sutiko dalyvauti studijoje pasirašydami tiriamojo asmens sutikimo formą.
Pirma tyrimo anketos dalis buvo skirta surinkti bendrai informacijai apie respondentą : jo amžių, lytį, antropometrinius duomenis, ligos trukmę, diagnozę (patvirtintą rentgenologiškai), subjektyvų gydymo efektyvumo vertinamą (padėjo/ pasireiškė nepageidaujamas poveikis/ nepadėjo). KMI apskaičiuotas remiantis formule: ūgis (metrais) kvadratu padalinta iš masės (kilogramais).
Antroje anketos dalyje buvo naudojama modifikuota Cincinnati skalė, pagal kurią respondentai nurodė, kaip kelio sąnario skausmas darė įtaką jų kasdienei veiklai pastarųjų keturių mėnesių bėgyje iki medikamentinės GA kontrolės pradžios bei praėjus 1 savaitei po gydymo NVNU. Trečios dalies klausimai buvo susiję su skausmo ir kitų diskomfortą sukeliančių simptomų, kuriuos studijos dalyviai jautė savaitę iki NVNU pavartojimo ir savaitę po gydymo šia is preparatais
20 išraiška: skausmo lokalizacija ir plitimas, skausmo stiprumas, sąlygos, kurių metu skausmas stiprėja, skausmo intensyvumas pagal VAS, sąnarių traškėjimas, sustingimas bei strigimas.
Skausmui vertinti naudota standartizuota VAS skalė. Skausmas apibūdinamas balais nuo 0 iki 10. Anketoje išskirtos kelios reikšmės: 0 – skausmo nejaučia, 5 – skausmas varginantis, 10 – skaumas nepakeliamas.
Modifikuota Cincinnati skalė – tai standartizuotas klausimynas, kuriuo siekiama nustatyti kaip kelio sąnario skausminė simptomatika veikia kasdieninį respondentų gyvenimą per pastaruosius 4 mėnesius iki tyrimo. Tiriamųjų buvo prašoma susipažinti su visais atsakymų į klausimą variantais ir nurodyti vieną, labiausiai apibūdinantį esamą respondentų sveikatos būklę. Anketoje klausiama apie kelio(- ių) skausmo intensyvumą, tinimą, kluptelėjimus, bendrą aktyvumą, vaikščiojimo, kopimo laiptais, bėgimo ir šokinėjimo funkcijas bei kojos lenkimo per kelio sąnarį galimybes [35]. Didžiausia skalės balų suma yra 100 balų. Balų suma didesnė, nei 80 rodo, kad sąnario skausmas kasdienei veiklai įtakos neturi, o balų suma, mažesnė nei 30, identifikuoja dėl kelio sąnario skausmo blogėjančią kasdienę veiklą. Šios anketos dalies balams apskaičiuoti buvo naudojama metodika, paskelbta oficialiame Cincinnati anketos internetiniame puslapyje [36]. Praėjus vienai savaitei po gydymo NVNU, respondentai pakartotinai atsakė į visus anketos klausimus.
Tyrėja prašė užpildyti klausimyną 147 respondentų. Pacientai atsakinėjo į anketos klausimus iš karto po gydytojo konsultacijos, o pakartotinė apklausa buvo vykdoma telefonu praėjus vienai savaitei po gydymo. Jei į pirmą skambutį tyrimo dalyviai neatsakė, tą pačią dieną jiems buvo skambinta pakartotinai dar du kartus. Iš tiriamos imties pašalinti 47 asmenys, nes penki iš jų vartojo ne NVNU, o 41 pacientai neatsiliepė telefonu. Taigi, tyriamąją imtį sudarė 100 respondentų.
10.4 Duomenų analizės metodai
Aprašomoji ir lyginamoji duomenų analizė atlikta ,,SPSS 17.0“ programos paketu. Pagal tiriamą reiškinį kintamieji buvo suskirstyti į kiekybines ir kokybines kategorijas bei jiems įvertinti reikalingus skirstinius. Matematinėje analizėje naudoti parametrinis Stjudento T bei neparametriniai CHI kvadrato (χ²), ir McNemer kriterijai.
21
11. REZULTATAI
11.1 Pacientų charakteristika
Studijoje dalyvavo 100 pacientų. Tiriamą imtį sudarė 21 vyras bei 79 moterys (1 diagrama). Tyrimo dalyvių amžiaus vidurkis buvo 60,62 ± 13,89 metai: vyrų - 58,43 ± 14,66 metai, o moterų - 61,20 ± 13,72. Vyrų ir moterų amžiaus vidurkis statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,149).
Vyrai 21%
Moterys 79%
1 diagrama. Tiriamosios imties atstovų pasiskirstymas pagal lytį.
Tyrimo dalyvių KMI vidurkis buvo 25,35 ± 3,06 kg/m2. Moterų - 25,04 ± 2,90 kg/m2, o vyrų – 26,48 ± 3,40 kg/m2. Vyrų ir moterų KMI vidurkiai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,057).
Pacientai pagal ligos trukmę buvo suskirstyti į grupes. 63 (64,3 %) pacientams GA trunkmė mažesnė nei 5 metai. Jų tarpe buvo 15 vyrų ir 48 moterų. Keturi vyrai ir dvidešimt moterų nurodė kelio OA trukmę nuo 6 iki 10 metų. Tai sudarė 24,5 % tiriamos imties narių. GA trukmę nuo 11 iki 14 metų atžymėjo 5 asmenys (2,1 %), t.y. 2 vyrai bei 3 moterys, o nuo 15 iki 19 metų – 3 (3,1 %) pacientės. Nei vienas pacientas nenurodė OA trukmės nuo 20 iki 24 metų. Dviems moterims (2 %) susirgimas truko nuo 25 iki 29 metų, ir tik vieną pacientę (1%) GA vargino ilgiau nei 30 metų.
Dešiniojo kelio GA nustatyta 12 (12 %) pacientų, kairiojo – 15 (15 %), o abiejų – 73 (73 %) tiriamųjų. I GA stadija nustatyta 20 (20 %), I-II – 41 (41 %), II- 26 (26 %), II-III – 8 (8 %), III bei III-IV 0 (0 %), IV – 5 (5 %) tyrimo dalyvių.
22
11.2 Skausmo ve rtinimo duomenys prieš ir po gydymo NVNU
Skausmu kelio sąnario srityje skundėsi visi tyrime dalyvaujantys pacientai. Praėjus savaitei po gydymo NVNU, skausmas išliko 80 (80 %) tiriamųjų, o jo nebejautė – 20 (20 %) pacientų.
Skausmingą sritį virš kelio sąnario prieš gydymą nurodė 22 pacientai, po gydymo 3, t.y. 13,6 % asmenų skausmo šioje srityje nebejautė. Skausmu priekiniame kelio sąnario paviršiuje skundėsi 15 pacientų, iš jų 3, t.y. 20 % respondentų skausmo po gydymo nebejautė, tačiau, pabaigus savaitės gydymą, skausmas šioje srityje atsirado vienam asmeniui. Prieš gydymą skausmą vidiniame kelio sąnario paviršiuje jautė 21 pacientas, po gydymo aštuoni tiriamieji, t.y. 38,14 % skausmo nebejautė. Rečiau tiriamosios imties nariai skundėsi skausmu pakinklio ir išoriniame kelio sąnario paviršiuje. Duomenys yra pateikti 3 lentelėje. Skausminga sritis prieš ir po gydymo statistiškai reikšmės neturėjo, išskyrus vidiniame kelio sąnario paviršiuje (p=0,008).
Skausminga kelio sąnario projekcija
Tiriamųjų skaičius, nurodantis
skausmo sritį prieš gydymą NVNU (n) Tiriamųjų skaičius, nurodantis skausmo sritį po gydymo NVNU (n) Asmenų skaičius, kuriems skausmas išnyko po gydymo NVNU (n), (%) P
Sritis virš kelio sąnario 22 19 3 (13,6 ) 0,625 Sritis priekiniame kelio sąnario paviršiuje 15 13 3 (20 ) 0,625 Sritis po kelio sąnariu 17 14 3 (17,6 ) 0,250 Sritis pakinklyje 14 11 4 (28,6) 0,375 Sritis išoriniame 11 9 3 (27,3) 0,625
23 kelio sąnario paviršiuje Sritis vidiniame kelio sąnario paviršiuje 21 13 8 (38,14) 0,008
3 lentelė. Skausmo kitimas įvairiose kelio sąnario projekcijose prieš ir po gydymo.
Skausmo plitimo jokiomis kryptimis iki gydymo NVNU nenurodė 43 tiriamieji. Skausmo iradiaciją iki medikamentų vartojimo atžymėjo 57 pacientai, o praėjus gydymo savaitei – 54 tiriamieji, iš kurių aštuoniems asmenims skausmo plitimas į įvairias sritis (pakinklį, šlaunį, blauzdą,) atsirado naujai. Praėjus vienai gydymo savaitei, skausmas neplito 11 (19,3 %) pacientų, tačiau šis rezultatas nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,648).
Įvertinus judesių funkcijos įtaką pacientų skausmo jutimui, nustatyta, kad po vienos gydymo savaitės, skausmo nebejautė 29 tyrimo dalyviai, tačiau statistiškai reikšmingas buvo tik skausmo pokytis judant (p=0,031) (4 lentelė).
Skausmą sukelianti veiksmas Tiriamųjų, nurodančių skausmą, skaičius prieš gydymą NVNU (n), (%) Tiriamųjų, nurodančių skausmo nebuvimą, skaičius, po gydymo NVNU (n), (%) p Sėdėjimas 9 (9) 4 (44,4) 0,123 Stovėjimas 9 (9) 4 (44,4) 0,112 Judėjimas 12 (12) 6 (50) 0,031 Klūpėjimas 6 (6) 2 (33,3) 1,000 Tupėjimas 10 (10) 4 (40) 0,125 Lipimas laiptais 27 (27) 4 (14,8) 1,000
24 Kojos sukimas ir
lenkimas per kelio sąnarį
6 (6) 2 (33,3) 1,000
Visais nurodytais atvejais
15 (15) 3 (20) 1,000
4 lentelė. Skausmo jutimas judesių metu prieš ir po gydymo NVNU.
Rezultatų duomenimis, protarpinį skausmą prieš gydymą jautė 61 (61 %) studijos dalyvių. Nuolatinio skausmo jutimą prieš gydymą nurodė 39 (39 %) tiriamieji, keturiolikai iš jų, t.y. 35,9 % po gydymo NVNU skausmas tapo protarpiniu. Likusieji 25 pacientai nuolatinį skausmą jautė ir po gydymo.
Kelio sąnario funkcijos pokyčių vertinimas prieš ir po gydymo NVNU pateiktas 5 ir 6 lentelėse. Rezultatų duomenimis, NVNU vartojimas kelio sąnarių traškėjimui, sustingimui bei surakinimui statistiškai reikšmės neturėjo, tačiau, po vienos savaitės gydymo NVNU, funkcijos vertinimo balai pagal modifikuotą Cincinnati skalę statistiškai reikšmingai padidėjo (p=0.001).
Kelio sąnario funkciją atspindintys požymiai
Tiriamųjų, kurie prieš gydymą juto požymius skaičius (n) Tiriamųjų, kuriems po gydymo požymiai nepakito, skaičius (n) Tiriamųjų, kurie po gydymo požymių nejuto, skaičius (n), (%) p Traškėjimas 61 57 4 (6,6) 0,687 Sustingimas 76 72 4 (5,3) 0,125 Surakinimas 62 61 1 (1,6) 1
5 lentelė. Kelio sąnario funkciją atspindinčių požymių pasiskirstymas tiriamojoje imtyje prieš ir po gydymo NVNU. Cincinnati prieš gydymą NVNU Cincinnati po gydymo NVNU p Vidurkis 64,95 67,24 0,001 SN 21,39 22,21
25
11.3 Tiriamos imties skausmo suvokimo balų dinamika bei suvartojamų NVNU atstovų įtaka VAS pokyčiams.
Prieš vartojant NVNU, bendras tiriamosios imties VAS vidurkis buvo 5,84 ± 1,76, o po gydymo - 3,09 ±2,035 (p=0,001). VAS sumažėjo trimis ar daugiau balų 57 (57 %) tiriamųjų, o nesumažėjo - 43 (43 %) pacientų. Vertinant skausmo suvokimo pokyčius prieš ir po gydymo, nustatėme, kad 43 moterims VAS balai sumažėjo, o 36 pacientėms skausmo suvokimas nepakito. Vyrų tarpe VAS balai sumažėjo keturiolikai asmenų, o nepakito – 7 pacientams (2 diagrama). Lytis nedarė įtakos VAS sumažėjimui daugiau ar lygu 3 balais (p=0,314).
0 10 20 30 40 50 60 70 Vyrai Moterys VAS sumažėjo VAS nesumažėjo
2 diagrama. VAS balų dinamika tarp tiriamųjų po gydymo NVNU vertinant pagal lytį.
VAS balų pokytis trimis ar daugiau balų buvo daugiau paplitęs tarp asmenų, sergančių pirmos stadijos GA. Panašiai VAS balų pokytis pasiskirstęs tarp pacientų, kuriems diagnozuota antros ir trečios stadijos kelio sąnario OA, tačiau statistikai reikšmingų skausmo pokyčių tarp stadijų nestebėta (p=0,066) (7 lentelė).
Ligos stadija I I – II II II – III III III – IV IV
Tiriamųjų skaičius
(n) 20 41 26 8 0 0 5
26 kuriems VAS sumažėjo trimis ar daugiau balų p=0,066 (n), (%) 15 (75) 24 (58,5) 15 (57,7) 2 (25) 0 0 1 (20) Tiriamųjų skaičius, kuriems VAS reikšmingai nesumažėjo (n), (%) 5 (15) 17 (41,5) 11 (42,3) 6 (75) 0 0 4 (80)
7 lentelė. Skausmo suvokimo balų pokyčių vertinimas pagal GA stadijas.
Ligos stadija I I – II II II – III III III – IV IV
Diklofenakas (n), (%) 13 (65) 11 (26,8) 4 (15,4) 0 0 0 0 Indometacinas (n), (%) 0 0 1 (3,8) 0 0 0 0 Ibuprofenas/ Ketoprofenas (n), (%) 6 (30) 25 (61) 11 (42,3) 1 (12,5) 0 0 1 (20) Meloksikamas (n), (%) 1 (5) 4 (9,8) 10 (38,5) 7 (87,5) 0 0 4 (80) Nimesilis (n), (%) 0 1 (2,4) 0 0 0 0 0
8 lentelė. Suvartotų NVNU pasiskirstymas pagal GA stadijas.
Rezultatų duomenimis, daugiausiai pacientų, nepriklausomai nuo ligos stadijos, vartojo karboksilinės rūgšties NVNU klasės atstovų - net 73 (73 %) tiriamųjų: diklofenako vartojo 28 (28 %) pacientų, indometacino - 1 (1 %), ibuprofeno/ketoprofeno - 44 (44 %), o enolinės
27 rūgšties darinių - 27 (27 %) (3 diagrama). Vaistinio preparato klasė neturėjo įtakos skausmo sumažėjimui trimis ar daugiau balų, (p=0,119). VAS reikšmingai sumažėjo 19 (67,9 %) tiriamųjų iš visų 28 asmenų, vartojusių diklofenako, ir atitinkamai, 28 (63,6 %) iš 44 tyrimo dalyvių, vartojusių ibuprofeno/ketoprofeno bei devyniems (34,6 %) iš 26 meloksikamu gydytų asmenų. Gydymas indometacinu pacientui skausmo reikšmingai nesumažino, o nimesilio vartojęs tiriamasis, po vienos gydymo savaitės, juto trimis ar daugiau balų mažesnį skausmą. NVNU vartojusiems tiriamiesiems skausmo balai pagal VAS skalę reikšmingai sumažėjo (p=0,049). NVNU suvartojimas pagal preparatus ir ligos stadijas yra pateiktas 8 lentelėje.
Diklofenakas Indometacinas Ibuprofen/Ketoprofen Meloksikamas 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 n Vaistas
3 diagrama. NVNU atstovų suvartojimas tiriamojoje imtyje.
Diklofenako tabletes vartojo 5 tiriamieji, tačiau tik trims (60 %) iš jų VAS sumažėjo trimis ar daugiau balų. Sumažėjusį skausmą nurodė penkiolioka (69,2 %) iš 22 asmenų, gydytų diklofenako tepalu. Ibuprofeno/ketoprofeno tepalus vartojo 8 pacientai, penkiems (62,5 %) iš jų skausmas pagal VAS taip pat reikšmingai sumažėjo trimis ar daugiau balų. Ibuprofeno/ketoprofeno tabletės buvo skirtos 37 pacientams, iš kurių 24 (64,9 %) VAS sumažėjo trimis ir daugiau balais. Vertinant paskirtų vaistų įtakos skausmo sumažėjimui skirtumus, vaisto ir jo forma reikšmingam skausmo sumažėjimui pagal VAS neturėjo (p= 0,119).
Vertinant imtį pagal bendrai suvartojamų vaistų formas, nustatyta, kad tabletes vartojo 70 (70 %) tiriamųjų, o tepalus – 30 (30 %). VAS reikšmės sumažėjo trimis ir daugiau balų 38 tabletes vartojusiems tyrimo dalyviams (54,3 %) ir devyniolikai vartojusių tepalus (63,3 %), tačiau vaisto vartojimo formos reikšmė sumažėjusiems VAS balams nebuvo statistiškai reikšminga (p= 0,402).
28
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Mūsų tyrimas patvirtino kitų studijų teiginius, kad OA dažniausiai serga vyresnio amžiaus moterys bei asmenys, kurie turi padidintą kūno svorį [20 – 23]. Šį pastebėjimą galime pagrįsti kelių mokslinių tyrimų duomenimis. Ispanijoje vykdyta trijų mėnesių prospektyvinė studija, kurioje vertinti 5 976 pacientai, sergantys klubo ir kelio sąnario OA. Tyrimo dalyvių amžiaus vidurkis buvo 68,8 metai, o 65,1 % tiriamosios imties sudarė moterys. Taip pat buvo analizuotas pacientų pasitenkinimas gydymu, skausmo ir funkciniai rodikliai. Pasitenkinimas vertintas specialiu instrumentu – pasitenkinimo OA gydymu vertinimo skale ARTS, skausmas – VAS skale, o funkcinė būklė – WOMAC indeksu. Nepasiekus teigiamų gydymo rezultatų paracetamoliu, pacientų, gydytų šiuo medikamentu, sumažėjo nuo 74,8 iki 23,9 %, o gydomų NVNU – atitinkamai padidėjo nuo 59,8 iki 85,8 %. Standartizuotas pasitenkinimas gydymu pagal vertinimo skalę nuo 0 iki 100 balų padidėjo nuo 57,7 iki 71,6, (p < 0.0001), o ligos eiga palengvėjo [37]. Šio tyrimo dalyviai buvo daug vyresni negu mūsų tiriamosios imties pacientai. Be to, dažniau į Bendrosios praktikos gydytojus kreipėsi tiriamieji asmenys, sergantys GA trumpesnį laiką, tikėtinai dėl to, kad sutrikusi kelio sąnario funkcija galėjo riboti darbinę ir kasdienę veiklą, nes imties vyrai dar buvo darbingo amžiaus, o moterys priklausė tai populiacijos daliai, kuri šiuo metu pagal galiojančius Lietuvos Respublikos įstatymus išleidžiama į senatvės pensiją, tačiau dėl sunkios pensininkų socialinės padėties dalis jų dirba toliau [38]. Ispanijoje pensijinio amžiaus riba yra žemesnė, todėl minėtos studijos dalyviai tikėtinai nevykdė intensyvios darbinės veiklos, be to jų KMI buvo mažesnis nei lietuvių. Mūsų imties pacientai nevartojo paracetamolio, o buvo gydomi tik NVNU. Taigi, tiek Ispanijos tyrėjų, tiek ir mūsų duomenimis, vartojant NVNU pasiekiami teigiami skausmo malšinimo ir funkcinės būklės pagerėjimo rezultatai.
Indijoje panašiu tikslu atlikta dvigubai akla 220 41 – 70 amžiaus grupės asmenų, sergančių GA, studija. Į tiriamą kohortą buvo įtraukti asmenys, kuriems nurodė skausmo paūmėjimą paskutiniųjų 2 - 5 dienų laikotarpyje iki tyrimo. Mokslininkai vertino skausmo ir funkcinės būklės skirtumus ligą gydant tik etodolaku (300 mg) bei paracetamoliu (500 mg). Tiriamieji preparatus vartojo du kartus per parą, o gydymas truko 10 dienų. Tyrimo instrumentai – 11 balų skausmo skalė, WOMAC bei Lequesne OA indeksai. Kombinuotas gydymas etodolaku ir paracetamoliu buvo reikšmingai efektyvesnis, nei OA simptomų kontrolė tik vienu etodolaku. Tyrėjai nustatė, kad reikšmingai sumažėjo skausmo intensyvumas, pagerėjo funkcinė būklė, t.y. sumažėjo sąnarių sustingimas bei padidėjo judesių amplitudė, p<0,0001. Tiriamieji gydymą
29 toleravo, o nepageidaujamas poveikis nepasireiškė [39]. Mūsų tyrimo dalyviams nebuvo skirtas kombinuotas gydymas, todėl jo efektyvumo vertinti negalime. Be to, dalyviams NVNU atstovas reikšmingo poveikio sąnarių traškėjimui, sustingimui bei tinimui nedarė. Keli tiriamieji pacientai nurodė, kad pasikeitė iki gydymo juntamo skausmo pobūdis arba pajuto, kad skausmas be iradiacijos, po gydymo pradėjo plisti. Tai galėjo lemti gretutinės ligos ar traumos, kurios tyrime vertintos nebuvo.
Mes nenustatėme statistiškai reikšmingų skausminio sindromo bei funkcionalumo pokyčių skirtumų tarp pasirinktų NVNU klasių bei vaistų vartojimo formų. Panašius duomenis skelbė ir 2015 metais Šveicarijoje atlikta atsitiktinių imčių metaanalizė, vertinanti NVNU ir paracetamolio bei placebo efekto poveikį kelio ir klubo sąnario OA kontrolei. Buvo vertinti 74 tyrimai, kuriuose dalyvavo 58 556 pacientai. Pagrindiniai analizuojami sve ikatos veiksniai buvo skausmo ir funkcinės būklės pokyčių rodikliai. Įvertinus vaistų, skiriamų maksimaliomis leistinomis paros dozėmis, efektyvumą, nustatyta, kad gydymas 150 mg diklofenako [ED - –0,57, 95% PI: –0,69 - –0,46] ir 60 mg etorikosibo [ED –0,58, 95%PI: - 0,73 - –0,43) dozėmis buvo geriausia terapinė priemonė skausmui malšinti. Klinikinis poveikis didėjo ir vartojant didesnes kitų vaistų dozes, tačiau tik celekoksibo (p=0,030), diklofenako (p=0,031) ir naprokseno (p=0,026) linijinis dozės testas išliko patikimas. Nepatvirtinta, kad gydymo poveikis kistų priklausomai nuo gydymo trukmės. Autoriai teigia, kad monoterapijai skirtas paracetamolis, nepriklausomai nuo dozės dydžio, reikšmingo poveikio nedarė, o diklofenako 150 mg paros dozė buvo efektyviausia, nes mažino skausmą ir gerino funkcinę būklę [40].
Įrodymais pagrįstuose literatūros šaltiniuose radome eilės autorių skelbiamą nuomonę, jog vietiškai vartojamas ketoprofeno Transferome gelis yra efektyvesnis mažinant kelio sąnario OA simptomus, lyginant su geriamuoju celekoksibu ir placebu bei vietiškai vartojamu placebu. Ši išvada padaryta atlikus penkių tyrimų metaanalizę. Buvo vertinti 3619 dalyvių WOMAC rodikliai. Ketoprofeno 25 mg, 50 mg ir 100 mg gelio dozės buvo efektyvesnės negu kiti vartoti medikamentai skausmui valdyti, o 50 mg ketoprofeno gelio dozė efektyviai gerino kelio sąnario funkciją. Be to, šios preparato formos nesukėlė sunkaus nepageidaujamo poveikio, kaip vartojant celekoksibo, t.y. kraujavimo iš virškinamojo trakto, tačiau buvo stebėti nesunkūs odos bėrimai, kurie greitai išnyko. Taigi, autoriai teigė, kad šio vaisto gelio forma galėtų būti optimalus pasirinkimas tiems, kas negali vartoti geriamųjų NVNU [41].
Mūsų tyrimo dalyviai NVNU būdingo nepageidaujamo poveikio nenurodė. Ta i galėjo būti susiję su trumpalaikiu šios grupės medikamentų vartojimu. Be to, tyrėjai neturi duomenų, kaip tiriamieji jautėsi po tyrimo.
30 Pagrindiniai mūsų darbo trūkumai yra šie: tyrėja nevertino gretutinių susirgimų, pvz., autoimuninių sąnarių susirgimų, psichikos ligų, traumų ir t.t. Minėti sutrikimai galėjo turėti įtakos asmens skausmo kontrolei, suvokimui bei judėjimo funkcijai, be to, paciento savęs vertinimas buvo subjektyvus, o tyrėja nenaudojo objektyvių sąnario funkciją vertinančių metodų. Rezultatams įtakos galėjo turėti tiriamojo nuotaika, pakantumas, psichikos stabilumas. Svarbu paminėti, kad Bendrosios praktikos gydytojai neseka pacientų, ypač jauno amžiaus, kurie pas gydytojus lankosi rečiau, po to, kai paskiria NVNU. Daugelis pacientų vengė tyrėjams atskleisti savo telefono numerius ir tyrime dalyvauti atsisakydavo. Turint galimybę pacientą tam tikrą laiką sekti, padidėtų tyrimo rezultatų patikimumas, būtų galima išsiaiškinti, ar pacientai vaistus vartojo pastoviai, ar tik ligos paūmėjimo metu. Be to, planuojant tyrimą, nebuvo sudaryta kontrolinė grupė, su kurios dalyvių duomenimis būtų galima lyginti sergančiųjų GA skausmo ir funkcinius rodiklius. Ši grupė nebuvo sudaryta dėl etinių motyvų, nes visiems pacientams, kurie tyrimo metu kreipėsi į LSMUL KK Šeimos klinikos gydytojus, turėjo būti skirtas gydymas. Autoriai ateityje planuoja atlikti studiją, analizuojančią ir lyginančią pacientų, sergančių GA ir gydomų NVNU bei nemedikamentinėmis priemonėmis, kelio sąnario OA valdymo rezultatus.
31
13. IŠVADOS
1. Visų tiriamųjų, nepriklausomai nuo lyties, skausmas, patiriamas dėl GA, po gydymo reikšmingai sumažėjo.
2. Atsižvelgiant į tyrimo dalyvių lytį, vienos savaitės gydymo NVNU kursas statistiškai reikšmingai nekeitė skausmo intensyvumo.
3. Skausmą mažinantis NVNU poveikis priklausė nuo susirgimo stadijos: progresuojant ligai, vartojamų NVNU poveikis buvo mažesnis.
4. NVNU klasės ar jos atstovų bei vaistų formų pasirinkimo įtaka skausmui malšinti ir gyvenimo kokybei gerinti buvo statistiškai nereikšminga.
5. Viena savaitė gydymo NVNU reikšmingai pagerino pacientų kasdienę veiklą ir sumažino skausmo intensyvumą judant, tačiau kelio tinimo, sustingimo ir traškėjimo neįtakojo.
32
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Šeimos gydytojai privalo nuolatos sekti osteoartritu sergančių pacientų naujausias gydymo gaires.
2. Būtinas osteoartrito valdymo komponentas - pacientų mokymas ir ligos rizikos veiksnių aiškinimas, kreipiant ypač didelį dėmesį pacientų skausmo suvokimo subjektyviam vertinimui.
3. Skiriant gydymą NVNU ir vertinant gydymo efektyvumą reikėtų išskirti pacientus, sergančius kitomis ligomis, pvz., autoimuninėmis sąnarių ligomis, nes gretutiniai susirgimai gali iškreipti OA valdymo rezultatus bei būti neteisingo medikamento dozavimo ir skyrimo priežastimi.
4. Vadovaujantis racionaliais NVNU skyrimo ir vartojimo principais bei atsakinga i atsižvelgus į paciento individualias savybes, NVNU gali būti efektyvūs, reikšmingai pagerinantys organo funkcinę būklę, vaistiniai preparatai.
33
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Cooper C, Jonathan D, Arachi JD, Bardin T, Berenbaum F, Flamion B et al. How to define responders in osteoarthritis. Curr Med Res Opin. 2013;29(6):719-729. doi:10.1185/03007995.2013.792793.
2. Palazzo C, Nguyen C, Lefevre-Colou MM, Rannou F, Poiraudeau S. Risk factors and burden of osteoarthritis. Ann Phys Rehabil Med. 2016;59(3):134-8. doi:10.1016/j.rehab.2016.01.006.
3. Michael JW, Schlüter-Brust KU, Eysel P. The Epidemiology, Etiology, Diagnosis and
Treatment of Osteoarthritis of the Knee. Dtsch Arztebl Int 107(9):152-62. doi:10.3238/arztebl.2010.0152.
4. Kim DH, Jeong JY, Hunter DJ, Song YW, Seo Y-I, Kim HA et al. Tiobifemoral osteoarthritis affects quality of life and function in elderly Koreans, with women more adversely affected that men. BMC Musculoskeletal Disorders 2010,11:129. doi:10.1186/1471-2474-11-129.
5. Gleicher Y, Croxford R, Hochman J, Hawker G et al. A prospective study of mental health care for comorbid depressed mood in older adults with painful osteoarthritis. BMC Psychiatry 2011,11:147. doi:10.1186/1471-244X-11-147.
6. Fernandes L, Hagen KB, Bijlsma WJ, Andreassen O, Christensen P, Conaghan G el al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(7):1125-35. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202745.
7. Lietuvos Respublikos Sveikatos Apsaugos Ministerija. Lietuvos Respublikos Sveikatos Apsaugos Ministro įsakymas. Dėl artrozės, Žmogaus Imunodeficito Viruso, Chlamydia trachomatis sukeltų ligų diagnostikos bei ambulatorinio gydymo, kompensuojamo iš Privalomojo Sveikatos Draudimo fondo biudžeto lėšų, metodikų patvirtinimo (2004 m. gegužės 3 d. Nr. V-313). [cited 2016-03-01] Available from:
http://www.vlk.lt/veikla/veiklos-sritys/kompensuojamieji-vaistai/Documents/201008_SAMv313_artrozes.pdf
8. Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):465-74.
34 9. Rillo O, Riera H, Acosta C, Liendo V, Bola ños J, Monterola L et al. PANLAR Consensus Recommendations for the Management in Osteoarthritis of Hand, Hip, and Knee. J Clin Rheumatol 2016;22: 345–354. doi: 10.1097/RHU.0000000000000449.
10. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, Arden NK, Berenbaum F, Bierma- Zeinstra SM et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage 2014;22: 363–388. doi:10.1016/j.joca.2014.01.003.
11. Allen KD, Choong PF, Davis AM, Dowsey MM, Diedzic KS. Osteoarthritis: Models for appropriate care across the disease continuuim. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2016;30: 503–535. doi:10.1016/j.berh.2016.09.003.
12. Oteo-Álvaro A, Marín MT, Ruiz- Ibán MA, Armada B, Rejas J. Treatment satisfaction after switching to another therapy in Spanish orthopaedic clinic outpatients with knee or hip osteoarthritis previously refractory to paracetamol. Clin Drug Investig. 2012;32(10):685-95. doi:10.2165/11633080-000000000-00000.
13. Park KK, Choi CH, Ha C-W, Lee MC. The Effects of Adherence to Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Factors Influencing Drug Adherence in Patients with Knee Osteoarthritis. J Korean Med Sci 2016; 31: 795-800. doi:10.3346/jkms.2016.31.5.795. 14. Higienos institutas. Užregistruotų ligų skaičius pagal diagnozių grupes. [elektroninis
išteklius] [cited 2016-03-01]. Available from:
http://www.stat.hi.lt/default.aspx?report_id=169
15. Litwic A, Edwards M, Dennison E, Cooper C. Epidemiology and Burden of Osteoarthritis. Br Med Bull. 2013;105: 185–199. doi:10.1093/bmb/lds038.
16. Wang H,Cheng Y,Shao D,Chen J, Yuan Sang , Gui Tet al.Metabolic Syndrome Increases the Risk for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis. Evid Based Complement Alternat Med. 2016; 2016: 7242478, doi:10.1155/2016/7242478.
17. Sveikata T, Brogaitė-Martinkėnienė V, Porvaneckas N, Molytė A, Lisovski V, Venalis A. Esminės charakteristikos pacientų, atvykstančių į pirminę kelio sąnario endoprotezavimo operaciją. Medicinos teorija ir praktika 2015; 21 (3.2): 383–389.
18. Juocevičius A, Michailovienė I, Burzdžienė R, Glamba V, Danys A. Pacientų, reabilituotų po klubo ir kelio sąnario endoprotezavimo operacijų trijose reabilitacijos paslaugas teikiančiose įstaigose, charakteristika. Gerontologija 2010; 11(2): 77–83.
19. Cobb JP. Patient safety after partial and total knee replacement. Lancet. 2014;384(9952):1405-1407. doi:10.1016/S0140-6736(14)60885-0.
35 20. Orlowsky EW, Kraus VB. The role of innate immunity in osteoarthritis: when our first line of defense goes on the offense. J Rheumatol 2015;42(3):363-371. doi:10.3899/jrheum.140382.
21. Lane NE, Brandt K, Hawker G, Peeva E, Schreyer E, Tsuji W et al. OARSI-FDA initiative: defining the disease state of osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage 19 (2011) 478-482. doi:10.1016/j.joca.2010.09.013.
22. Liu-Bryan R, Terkeltaub R. Emerging regulators of the inflammatory process in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015 Jan; 11(1): 35–44. doi:10.1038/nrrheum.2014.162. 23. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB. Osteoarthritis: A Disease of the Joint
as an Organ. Arthritis Rheum. 2012;64(6):1697–1707. doi:10.1002/art.34453.
24. Loeser RF, Collins JA, Diekman BO. Ageing and the pathogenesis of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(7):412-20. doi: 10.1038/nrrheum.2016.65.
25. Adatiaa A, Rainsfordb KD, Keana WF. Osteoarthritis of the knee and hip. Part I: etiology and pathogenesis as a basis for pharmacotherapy. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012;64:617–625. doi:10.1111/j.2042-7158.2012.01458.x.
26. Sasek C. Nonsurgical management of osteoarthritis knee pain in elderly patients. An update on primary care management of knee osteoarthritis. JAAPA 2015; 28 (1): 37-43. doi: 10.1097/01.JAA.0000458853.38655.02.
27. Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Research & Therapy. 2013;15(Suppl 3):S2. doi:10.1186/ar4174.
28. Tateishi N, Kaneda NY, Kakutani S, Kawashima H, Shibata H, Morita I.. Dietary supplementation with arachidonic acid increases arachidonic acid content in paw, but does not affect arthritis severity or prostaglandin E2 content in rat adjuvant-induced arthritis model. Tateishi et al. Lipids in Health and Disease 2015 , 14:3. doi:10.1186/1476-511X-14-3.
29. Schaible HG, Ebersberger A., Natura G . Update on peripheral mechanisms of pain: beyond prostaglandins and cytokines. Schaible et al. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:210. doi:10.1186/ar3305.
30. Ragaišis D, Sveikata A, Gumbrevičius G, Sveika tienė R, Milašius A. Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo farmakologinių savybių apžvalga. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas 2010; XIV (1): 71 -75.
31. Valstybinės Vaistų Kontrolės Tarnybos bazė. [elektroninis išteklius] [cited 2016-03-01]. Available from: http://www.vvkt.lt/Vaistu-registracijos-taryba
36 32. Zhang W, Nuki WG, Moskowitz RW, Abramson S, Altman RD, Arden NK et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis Part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis and Cartilage 18 (2010) 476–499. doi:10.1016/j.joca.2010.01.013. 33. Lin J, Fransen M, Kang X, Li H, Ke Y, Wang Z et al. Marked disability and high use of
nonsteroidal antiinflammatory drugs associated with knee osteoarthritis in rural China: a cross-sectional Population-based survey. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R225. doi:10.1186/ar3212.
34. Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, Slørdal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Eur J Pain. 2007;11(2):125-38. doi:10.1016/j.ejpain.2006.02.013.
35. Noyes FR, Barber SD, Mooar LA. A rational for assessing sports activity levels and limitations in knee disorders. Clin Orthop 1989;Sep(246):238-49.
36. Modified Cincinati Rating System Questionnaire. [elektroninis išteklius] [cited 2017-01-10] Available from: http://www.orthopaedicscore.com/scorepages/cincinnati.html
37. Gimenez S, Armada B, Iturralde Iriso J, Ginel Mendoza L, Fernández-Morales B. Clinical management of patients with hip and knee osteoarthritis: patient satisfaction with treatmentswitch. Rheumatol Int. 2014;34(6):823-32. doi:10.1007/s00296-013-2918-6. 38. Sardana V, Burzynski J, Zalzal P. Safety and efficacy of topical ketoprofen in transfersome
gel in knee osteoarthritis: A systematic review. Musculoskeletal Care. 2016 Oct 24. doi: 10.1002/msc.1163.
39. Pareek A, Chandurkar N, Ratnakar A, Chandanwale A, Bartakke G. Efficacy and Safety of Etodolac-Paracetamol Fixed Dose Combination in Patients With Knee Osteoarthritis Flare-up: A Randomized, Double-blind Comparative Evaluation. Clin J Pain 2010;26:561–566. doi:10.1097/AJP.0b013e3181e15bba.
40. da Costa BR, Reichenbach S, Keller N, Nartey L, Wandel S, Jüni P et al. Eff ectiveness of non-steroidal anti- inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet. 2016 May 21;387(10033):2093-2105. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30002-2.
41. Sardana V, Burzynski J, Zalzal P. Safety and efficacy of topical ketoprofen in transfersome gel in knee osteoarthritis: A systematic review. Musculoskeletal Care. 2016 Oct 24. doi: 10.1002/msc.1163.
