LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
Sandra Jotautaitė
RACIONALAUS ANTIKOAGULIANTŲ VARTOJIMO BEI
EKONOMŠKUMO VERTINIMAS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA ... 5
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. DARBO METODIKA ... 10
11. SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
11.1 Racionalus vaistų vartojimas...12
11.2 Racionalaus antikoaguliantų vartojimo vertinimas, remiantis atlikta literatūros apžvalga...13
11.3 Antikoaguliantų ekonomiškumo vertinimas naudojant sisteminę literatūros apžvalgą...22
12. IŠVADOS ... 25
1. SANTRAUKA
Sandros Jotautaitės magistrinis baigiamasis darbas „Racionalaus antikoaguliantų vartojimo bei ekonomiškumo vertinimas“ , mokslinis vadovas doc. Gintautas Gumbrevičius, Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas. Kaunas 2020.
Tikslas: Išnagrinėti geriamųjų antikoaguliantų vartojimo racionalumą bei įvertinti jų skyrimo
ekonomiškumą.
Uždaviniai: Įvertinti ir palyginti varfarino ir tiesioginių geriamųjų antikoaguliantų (TGAK)
skyrimo racionalumą pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu (PV) atliekant sisteminę literatūros apžvalgą. Įvertinti ir palyginti varfarino ir TGAK skyrimo ekonomiškumą pacientams, sergantiems PV, atliekant sisteminę literatūros apžvalgą
Tyrimo metodika: Sisteminė literatūros apžvalga.
Išvados: Prieširdžių virpėjimas yra viena iš dažniausių priežasčių, sukeliančių galvos smegenų
insultą bei kitas tromboembolines komplikacijas, širdies funkcijos nepakankamumą bei staigią mirtį. Komplikacijos savo ruožtu didina populiacijos ligotumą, mirtingumą, taip pat yra susijusios su didesniais kaštais, skirtais komplikacijų gydymui. Svarbu paminėti tai, kad tinkamai vykdant antikoaguliacinę terapiją, tai yra racionaliai skiriant krešėjimo sistemą veikiančius vaistus, galimą šių komplikacijų išvengti. Tromboembolinių komplikacijų prevencijai esant PV vartojamos dvi vaistų grupės – tiesiogiai veikiantys antikoaguliantai bei vitamino K antagonistas varfarinas. Tiesiogiai veikiantys antikoaguliantai, dar vadinami naujaisiais, nes išrasti, patvirtinti bei vartojami dar tik dešimtmetį, lyginant su varfarinu, kuris klinikinėje praktikoje vartojamas jau daugiau nei penkis dešimtmečius. Atliekant sisteminę literatūros apžvalgą, nustatyta, kad reikšmingų skirtumų vartojant vienos ar kitos vaistų grupės atstovus, nenustatyta. Tiek varfarinas tiek TGAK turi savų privalumų bei savų trūkumų ir vaistai turėtų būti skiriami individualiai kiekvienam pacientui, įvertinant jo būklę, prieširdžių virpėjimo priklausomumą nuo širdies vožtuvų ligų, įvertinat kiekvienos grupės farmakodinamines bei farmakokinetines savybes.
Vertinant ekonomiškumą analizuoti tyrimai užsienio valstybėse. Nustatyta, kad kaštai skiriami pačiai terapijai antikoaguliantais ženkliai nesiskiria. Tačiau buvo nustatyti ženklūs privalumai ir mažesnės išlaidos reikalingos komplikacijų gydimui, vartojant tiesioginio veikimo geriamuosius antikoaguliantus.
2. SUMMARY
Master’s thesis: ‘Assessment of Rational Use and Economy of Anticoagulants’, by S. Jotautaitė. Lithuanian University of Health Science, Kaunas, 2020.
The aim: to examine the rational use of anticoagulants and to evaluate the cost-effectiveness of
their administration.
The tasks: to evaluate and compare the rational use of warfarin and direct oral anticoagulants
(NOAC) administration in patients with atrial fibrillation (AF) by systematic review of literature. To evaluate and compare the cost-effectiveness of warfarin and NOAC administration in patients with AF by conducting a systematic review of literature.
Methodology. Systematic literature review
Conclusions. Atrial fibrillation is one of the most common causes of stroke and other
thromboembolic complications, heart failure and sudden death. Complications increase the morbidity and mortality of the population and are also associated with higher costs for their treatment. It is important to mention that with proper anticoagulation therapy, that is the rational administration of medications that affect the coagulation system, these complications can be avoided. The two main groups of medications that are used to prevent thromboembolic complications in patients with AF are: NOAC and the vitamin K antagonist warfarin. Direct – acting anticoagulants, also known as NOAC, have been invented, approved and used for only a decade, compared with warfarin, which has been used in clinical practice for more than five decades. A systematic review of the literature revealed no significant differences in the use of either groups of medications. Both, warfarin and NOAC, have their own advantages and disadvantages and should be administrated individually to each patient based on their conditions, the kind of AF (valvular or non-valvular atrial fibrillation) and the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of each group.
The researchers in different countries were reviewed to assess the cost-effectiveness. It has been observed that the costs of anticoagulant therapy alone do not differ significantly. However, significant benefits and lower costs have been identified for the treatment of complications with the use of direct-acting anticoagulants (NOAC).
3. PADĖKA
Esu labai dėkinga gerb. doc. Gintautui Gumbrevičiui, baigiamojo magistrinio darbo vadovui, už suteiktą galimybę atlikti mokslinį darbą, pagalbą bei paramą iškilus sunkumams.
Ačiū fiziologijos ir farmakologijos instituto vadovui prof. dr. Arvydui Ūsui už suteiktą galimybę rašyti baigiamąjį magistro darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriai patvirtina, kad interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6. SANTRUMPOS
EVA – Europos vaistų agentūraAMVA – Amerikos maisto ir vaistų administracija GFG – glomerulų filtracijos greitis
GVT – giliųjų venų trombozė LIL – lėtinė inkstų liga
PAE – plaučių arterijos embolija PSO – Pasaulio sveikatos organizacija PV – prieširdžių virpėjimas
TGAK – tiesioginiai geriamieji antikoaguliantai
TNS – tarptautinis normalizuotas santykis (angl. International Normalised Ratio - INR) TTR (angl. Time in Therapeutic Range) – laikas terapiniame intervale
VKA – vitamino K antagonistai VT – venų trombozė
7. SĄVOKOS
Antikoaguliantai – vaistinių preparatų grupė, skirta kraujo krešumo mažinimui, krešulių
formavimosi prevencijai.
CHA2DS2 – VASc skalė – kardioembolinio insulto rizikos vertinimo skalė. Vertinama: stazinis
širdies nepakankamumas, arterinė hipertenzija, amžius ≥75, cukrinis diabetas, insultas, kraujagyslių ligos, amžiaus tarpsnis 65 – 74, moteriška lytis.
Elektrinė kardioversija – tai širdies paveikimas vienkartiniu trumpu elektros srovės impulsu,
siekiant atstatyti sinusinį ritmą. Elektros energijos impulso perdavimas sinchronizuojamas su QRS kompleksu, siekiant išvengti skilvelių virpėjimo.
Insultas – ūminis galvos smegenų̨ kraujotakos sutrikimas, apibūdinamas kaip klinikinis sindromas,
pasireiškiantis greitai besivystančiais klinikiniais simptomais ir/ar tipiniais požymiais, galvos smegenų funkcijos sutrikimais, trunkantis ilgiau nei 24 val. ir yra kraujagyslinės kilmės.
Kepenų cirozė - lėtinė kepenų̨ liga, kuriai būdingas normalios kepenų architektonikos suardymas,
susidarant regeneraciniams jungiamojo audinio mazgams.
Lėtinė inkstų liga – tai sindromas, kuriam būdingas progresuojantis nefronų funkcijos praradimas
ir dėl to mažėjantis glomerulų filtracijos greitis (GFG).
Prieširdžių virpėjimas – nuolatinis širdies ritmo sutrikimas ar širdies ritmo sutrikimo priepuoliai,
kuriems būdinga dažna ir dažnai nereguliari elektrinė prieširdžių veikla.
QRS kompleksas – elektrokardiogramos bangos, atspindinčios skilvelių depoliarizaciją.
Širdies nepakankamumas – tai sindromas, kuriam būdingi tipiniai simptomai ir požymiai,
8. ĮVADAS
Vieni iš dažniausiai vartojamų vaistų pasaulyje yra antikoaguliantai. Dažniausiai ir ilgiausiai šie vaistai skiriami pacientams, kurie serga prieširdžių virpėjimu (PV) tromboembolinių įvykių profilaktikai. Taip pat dažnai pasitaikantys šių vaistų skyrimo atvejai yra giliųjų venų trombozių gydymas (GVT) bei plaučių embolija (PE). Dažnai šiomis ligomis sergantys pacientai yra vyresnio amžiaus, sergantys gretutinėmis ligomis, vartojantys daug vaistų. Polifarmacija, vyresnis amžius, kuomet dažnai nustatoma sutrikusi inkstų, kepenų veikla, yra dažni rizikos veiksniai, kurie gali lemti, jog bus perdozuota šių vaistų bei atsiras komplikacijos, susijusios su šių vaistų vartojimu. Dažniausios nustatomos komplikacijos yra kraujavimas į vidaus organus, smegenis, kraujavimas iš virškinamojo trakto, lytinių organų. Nustatomi ir vaisto neefektyvumo atvejai – pvz. neužtikrinama tinkama hipokoaguliacinė būklė pacientui, sergančiam PV ir profilaktinio gydymo pasekoje įvyksta tromboembolinis įvykis. Komplikacijų/neefektyvios profilaktikos gydymui ir korekcijai yra dideli kaštai sveikatos priežiūros sektoriaus, kurie kitomis aplinkybėmis galėtų būti panaudojami pacientų sveikatos užtikrinimui. Lietuvoje atliktų tyrimų, kurie analizuotų šių vaistų racionalų skyrimą bei ekonomiškumo vertinimą nėra. 2018 m. Šiauliuose susikūręs Šiaulių vaistų komitetas (ŠVK) pirmieji iškėlė šią problemą Lietuvoje. 2020 m. vasarį šio komiteto rengtoje konferencijoje buvo pristatyta pirmosios duomenų, susijusių su racionaliu antikoaguliantų vertinimu, užuomazgos. Rezultatai buvo gana dviprasmiški: išanalizavus virš 300 pacientų, kurie sirgo PV ir vartojo antikoaguliantus ir vartojo juos vienerius metus nepertraukiamai buvo nustatyta, jog statistiškai reikšmingai (p<0,01) daugiau komplikacijų (tokių kaip antikoaguliantų sukeltas kraujavimas, kraujavimas į smegenis, kraujavimas į virškinamąjį traktą) buvo rivaroksabano grupėje lyginant su kitais TGAK (dabigatranu, apiksabanu) bei varfarinu: rivaroksabano grupėje iš viso buvo nustatyta 15 atvejų, apiksabano grupėje – 7 atvejai, dabigatrano grupėje – 1 atvejis ir varfarino grupėje – 6 atvejai. Atlikta varfarino vartojimo drausmingumo analizė parodė, kad TNS monitoravimas, reikalingas preparato saugumui ir efektyviai profilaktikai užtikrinti, buvo dažnai atliekamas retais intervalais, dažnai TNS nebuvo terapinėse ribose (t.y. 2-3). Iš gautų rezultatų nustatyta, jog tik 27,7 proc. visų pacientų TNS buvo tiriamas kas ≤ 35 dienas. Tačiau ir tai nereiškė, kad dažnesni tyrimo intervalai užtikrino tai, jog būtų išlaikoma TNS 2-3 ribose. Nustatyta, kad tik 2,5 proc. visų pacientų buvo tinkamu dažniu (t. y. ne rečiau nei kas 35 dienas), bei sėkmingai išlaikant TNS 2-3 ribose. Ši analizė turi nemažai neapibrėžtumų, visų pirma maža pacientų imtis, tačiau įvertinus duomenis, galima matyti šiokią tokią tendenciją ir kylančias problemas, susijusias su racionaliu antikoaguliantų vartojimu (naudoti ŠVK vykusios vasario mėn. konferencijos duomenys).
Šio darbo tikslas, atliekant sisteminę literatūros apžvalgą, įvertinti geriamųjų antikoaguliantų racionalų vartojimą bei ekonomiškumą, siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų, esant nustatytam prieširdžių virpėjimui.
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas
.
Išnagrinėti geriamųjų antikoaguliantų vartojimo racionalumą bei įvertinti jų skyrimo ekonomiškumą.Uždaviniai:
1. Įvertinti ir palyginti varfarino ir tiesioginių geriamųjų antikoaguliantų (TGAK) skyrimo racionalumą pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu (PV) atliekant sisteminę literatūros apžvalgą.
2. Įvertinti ir palyginti varfarino ir TGAK skyrimo ekonomiškumą pacientams, sergantiems PV, atliekant sisteminę literatūros apžvalgą.
10. DARBO METODIKA
1. Sisteminė apžvalga buvo atlikta remiantis PICO principu. Formuojant atrankos kriterijus tiriamajai populiacijai, atsižvelgta į tai, kad jie priklausytų pacientų, kuriems yra nustatytas prieširdžių virpėjimas, grupei, kad jiems būtų taikoma, arba būtų reikalinga taikyti terapija antikoaguliantais. Analizuojant literatūros šaltinius bei atliktų tyrimų aprašymus atrinkta populiacija, kuriai būdingos bendros savybės – pacientai, kuriems buvo diagnozuotas prieširdžių virpėjimas, pacientai, turintys padidėjusią tromboembolinių komplikacijų riziką. Atkreiptas dėmesys, kad populiacijos imtys būtų kuo artimesnės ir panašios į galimą tokių pacientų populiaciją Lietuvoje, kad pasiskirstymas tarp lyčių, amžiaus grupių, taikomo gydymo būtų kiek galima panašesnis, tikintis gauti patikimus rezultatus.
Intervencija, kuri buvo nagrinėta šiame darbe – tai prevencinė terapija peroraliniais antikoaguliantais, taikyta pacientams, kuriems nustatytas prieširdžių virpėjimas, siekiant išvengti galimų komplikacijų, susijusių su kraujo krešėjimo pakitimais.
Darbo metu buvo atliekama palyginamoji analizė. Buvo lyginamos pacientų populiacijos, kurioms buvo taikyta terapija vitamino K antagonistu varfarinu arba tiesioginiais geriamais antikoaguliantais. Buvo lyginamas šių vaistinių preparatų veiksmingumas, efektyvumas, nepageidaujamų reiškinių buvimas, taip pat koks buvo komplikacijų išsivystymo dažnis vartojant skirtingus medikamentus tiriamųjų tarpe. Darbe analizuojama skirtingų vaistinių preparatų vartojimo sunkumai bei patogumai.
Darbo metu, atlikus sisteminę literatūros apžvalgą, tikimasi įvertinti ar yra reikšmingų skirtumų gydymo rezultatuose, komplikacijų dažnyje, bei patiriamų kaštų skirtumus tirtose pacientų populiacijose vartojant VKA bei TGAK.
2. Sisteminės apžvalgos protokolas:
2.1 Straipsnių tinkamumo kriterijai. Atrenkant straipsnius buvo svarbu, kad straipsnis būtų aktualus ir atitiktų analizuojamą temą. Atrinktuose straipsniuose analizuojamos bei tikrinamos tikslinės populiacijos (pacientai, kurie serga PV ir vartoja antikoaguliantus). Vertinami straipsniai buvo iki 10 metų senumo. Straipsniai, kurie parašyti seniau nei prieš 10 metų, į literatūros apžvalgą nebuvo įtraukti. Naudoti straipsniai, aprašantys tyrimus, atliktus skirtingose geografinėse teritorijose (atlikti multicentriniai tyrimai), taip siekiant išvengti galimų šališkumų (angl. bias), susijusių su tik vienai šaliai būdinga gydymo metodika ar gydymo rekomendacijomis. Atrenkant straipsnius, buvo taip pat įvertinta straipsnio diskusinėje dalyje pačių autorių nurodomos stipriosios/silpnosios publikacijos ir atlikto tyrimo pusės.
2.2 Analizėje naudojami informaciniai šaltiniai. Atliekant literatūros analizę, buvo naudojami tokie publikacijų ir informacijos šaltiniai kaip PubMed, UpTodate, Google Scholar, Valstybinės vaistų konkontrolės tarnybos žiniatinklis, statistikos portalai (OECD.stat).
2.3 Duomenų paieškos strategija. Duomenų paieškoje naudoti raktažodžiai tokie kaip “Atrial fibrilation“, “Anticoagulants”, “Vitamin K antagonist” “Warfarin”, “Direct anticoagulant”, “NOAC”. Vartojami raktažodžių deriniai: “Dabigatran AF treatment”, “Warfarin AF treatment”, “Warfarin vs. NOAC”, ”Warfarin vs. rivaroxaban”, Warfarin vs. apixaban”, “Econofarmacology AF treatment”, “AF anticoagulation therapy” ir panašūs deriniai.
2.4 Straipsnių atrinkimo procesas. Straipsnių atranka buvo vykdoma keliais etapais. Pirmuoju etapu, įvedus į paiešką raktinius žodžius, buvo pasiūlyta 4419 publikacijų. Antrame etape buvo patikslinti paieškos kriterijai, nurodant “10 years”, “full text”, “humans” “english”. Tuomet buvo pateikta 3155 publikacijų. Trečiuoju etapu buvo šalinami straipsnių dublikatai, nepilno teksto publikacijos, tyrimai, kuriuose buvo mažos imtys. Buvo atrenkami straipsniai, atitinkantys tinkamumo kriterijus, perskaitant straipsnių pavadinimus bei santraukas. Tokiu būdu tolimesnei analizei buvo atrinkta 147 publikacijos. Paskutiniuoju etapu buvo atliekama pilno teksto analizė, kurios metu į darbo literatūros apžvalgą buvo įtraukta 26 publikacijos. Likę straipsniai buvo atmesti.
2.5 Straipsnių kokybės vertinimas. Straipsnių kokybė buvo vertinama atsižvelgiant į publikacijos šaltinio patikimumą bei skaitomumą, prieinamumą. Buvo vertinamas straipsnių citavimo indeksas (impact factor) lyginimas su agreguoto citavimo indeksu (ne mažesnis kaip 0,4 kategorijos AIF). Vertinamas straipsnių autorių patikimumas, vykdoma mokslinė veikla ar priklausymas moksliniams institutams, bei autorių nešališkumas. Straipsniai, kurių autoriai yra/buvo farmacinių įmonių atstovai nebuvo naudoti analizėje, dėl galimo jų šališkumo.
11. SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGA
11.1 Racionalus vaistų vartojimas
“Racionalus vaistų vartojimas reikalauja, kad pacientai gautų medikamentus, tenkinančius jų klinikines indikacijas, individualius poreikius tenkinančiomis dozėmis, t. y. tinkama doze, tinkamais intervalais ir tinkama trukme, vaistai turi būti prieinami mažiausiomis kainomis tiek pacientui, tiek bendruomenei” – PSO 2007 m. [1].
Neracionalaus vaistų vartojimo problemą PSO iškėlė jau 1985 m. konferencijoje Nairobyje. Neracionalus vaistų vartojimas yra viena iš didžiausių problemų pasauliniu mastu. PSO teigia, kad daugiau nei pusė visų vaistų yra skiriama, išduodama ar parduodama netinkamai, ir, kad apie pusė pacientų savo vaistus vartoja taip pat netinkamai. Per didelis, nepakankamas ar netinkamas vaistų vartojimas sukelia kaštų švaistymą, bei blogus gydymo rezultatus. Neracionalus vartojimas taip pat apima per didelį skaičių vaistų, skiriamų vienam pacientui (polifarmacija), netinkamą antimikrobinių preparatų vartojimą, skyrimą netinkama doze, skiriama per daug injekcijų net ir tais atvejais, kai peroraliniai vaistai būtų tinkami ir pakankami, vaistų skyrimas nesilaikant nustatytų gairių, netinkama savigyda, dažnai tik nereceptiniais vaistais, nesilaikant tinkamo dozavimo režimo. [2]
Racionalus vaistų vartojimas yra pagrįstas keliais principais – vaistai turi būti skirti griežtai pagal indikacijas, nurodytas vaisto charakteristikų santraukoje. Jeigu vaistas skiriamas ne laikantis nurodytų indikacijų, jo skyrimas laikomas eksperimentiniu, arba dar vadinamas „of label“. Vaistų skyrimas of label laikomas tada, kai vaistas yra skiriamas terapiniais tikslais ne dėl pagrindinės nurodytos vaistinio preparato indikacijos, tačiau siekiant panaudoti papildomus vaisto poveikius terapiniams tikslams pasiekti. Tinkamas vaistas parenkamas pagal jo efektyvumą, tinkamumą, saugumą ir prieinamumą. Pacientas taip pat turi būti tinkamas - neturėtų būti būklių, kurioms esant konkretus vaistinis preparatas yra kontraindikuotinas, neturi būti nepageidaujamų reiškinių, arba šių reiškinių tikimybė yra minimali.
Siekiant, kad pacientas tinkamai bei drausmingai vartotų jam paskirtą vaistą, nepakanka tik paskirti tinkamą, atsižvelgiant į indikacijas, medikamentą. Reikia įsitikinti ir užtikrinti, kad pacientas turėtų pakankamai duomenų, būtų tinkamai ir jam suprantamai informuotas apie jo būklę, jam paskirtą gydymą, apie paskirtą medikamentą, paskirto vaistinio preparato vartojimo metodą bei vartojimo būdas turi būti patogus ir priimtinas pačiam pacientui. Pacientas turėtų suprasti jam paskirto gydymo vaistiniu preparatu svarbą, bei žinoti galimas pasekmes, jei vaistas bus vartojamas netinkamai.
Remiantis literatūra, skiriami racionalaus vaistų vartojimo tikslai – vaisto veiksmingumas, monitoravimas, saugumas ir ekonomiškumas.
Šiame darbe nagrinėjamas dažniausiai vartojamų geriamųjų antikoaguliantų racionalus vartojimas bei ekonomiškumas, pacientams, sergantiems PV.
11.2 Racionalaus antikoaguliantų vartojimo vertinimas, remiantis atlikta literatūros apžvalga
Prieširdžių virpėjimas (PV) yra viena dažniausių, klinikinėje praktikoje pasitaikančių, širdies ritmo sutrikimo formų. Prieširdžių virpėjimas reikšmingai didina tromboembolinių komplikacijų riziką, širdies nepakankamumo išsivystymo tikimybę, taip pat hospitalizacijų bei bendro mirtingumo riziką. Nepaisant tobulėjančios PV gydymo kontrolės bei valdymo, ši aritmija išlieka viena pagrindinių priežasčių, sukeliančių insultą, širdies funkcijos nepakankamumą ar staigią mirtį [11]. Sergant PV moterims mirtingumo rizika padidėja du kartus, vyrams – 1,5 karto. Ligotumas bei mirštamumas nuo galvos smegenų insulto, pacientų, sergančių PV tarpe, gali būti reikšmingai sumažintas taikant efektyvią antikoaguliacinę terapiją. Tyrimai rodo, jog 20-30 proc. pacientų, kuriems nustatytas išeminis galvos smegenų insultas, buvo diagnozuotas ir prieširdžių virpėjimas. Pacientams, kuriems yra diagnozuotas prieširdžių virpėjimas, klinikiniais duomenimis taip pat randama ir baltosios smegenų medžiagos pažeidimų, kognityvinių funkcijų sutrikimų, nustatoma pablogėjusi gyvenimo kokybė. Bloga nuotaika ar depresija yra dažnai pasitaikantys požymiai pacientų, sergančių PV, tarpe. Net 10-40 proc. pacientų, kuriems nustatytas prieširdžių virpėjimas kasmet hospitalizuojama [11].
Esant prieširdžių virpėjimui reikšmingai išauga komplikacijų, susijusių su kraujo krešėjimo pokyčiais, rizika. Šių komplikacijų prevencijai taikoma terapija antikoaguliantais. Dažniausiai prevenciniais tikslais, esant PV, vartojami antikoaguliantai skiriami į dvi grupes – vitamino K antagonistą (VKA) varfariną, bei tiesioginius geriamuosius antikoaguliantus (TGAK), dar dažnai literatūroje minimus kaip „naujuosius“ antikoaguliantus.
Šiuo metu dažniausiai vartojami vitamino K antagonistai (varfarinas). Jau daugiau kaip šešis dešimtmečius varfarinas (VKA) yra efektyviai naudojamas gydymui antikoaguliantais esant PV, ypač tuomet kai reikia ilgalaikės terapijos, ilgalaikės apsaugos nuo galimo insulto bei venų tromboembolizacijos. Varfarinas gali būti skiriamas nepriklausomai nuo PV kilmės (ar tai būtų su vožtuvų liga susijęs PV ar ne). Varfarinas išlieka vienu daugiausiai vartojamų vaistų, siekiant išvengti su trombozėmis susijusių komplikacijų pacientams, sergantiems PV [5]. PV išprovokuoti galvos smegenų insultai susiję su vidutiniškai 50 proc. padidėjusia neįgalumo rizika po insulto bei 60 proc . padidėjusia mirties tikimybe per artimiausius 3 mėnesius, palyginus su galvos smegenų insultais įvykusiais dėl kitų priežasčių. VKA sumažina insulto tikimybę pacientams sergantiems PV vidutiniškai apie 60 proc. VKA trūkumas susijęs su siauru terapiniu langu, reikšmingesne vaisto – vaisto, bei vaisto
krešėjimo funkcijos monitoravimo (tiriant TNS) bei galimo dozės koregavimo. Siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų, labai svarbu laikas, kurį pacientui yra palaikomas tikslinis terapinis langas (TTL), kai TNS 2,0 -3,0. Kaip tik prastas TNS monitoravimas, kai tai atliekama per retai, yra susijęs su padidėjusia insulto rizika kai TNS < 2,0 ir padidėjusia kraujavimo rizika kai TNS >3,0 [5]. Kai kurių tyrimų duomenys rodo, kad tiksliniame terapeutiniame lange pacientai būna tik apie 60 proc. viso gydymo laiko, kas didina tromboembolinių komplikacijų riziką ir gali sudaryti neefektyvaus gydymo įspūdį.
Minėti VKA trūkumai buvo stimulas mokslininkams kurti ir atrasti naujus, tiesiogiai veikiančius geriamuosius antikoaguliantus.
Tačiau yra ir privalumų, kurių turi VKA. Jie nėra išskiriami per inkstus, todėl gali būti skiriami pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi. Taip pat ir kas mėnesį vykdomas TNS monitoravimas užtikrina reguliarią paciento būklės stebėseną bei kontaktą su prižiūrinčiu specialistu, nors žinoma, taip pat reikalauja ir papildomų išlaidų.
Dar vienas iš VKA (varfarino) privalumų yra tas, kad pacientai, pamiršę ar dėl kitų priežasčių praleidę dozę VKA ne taip jautriai reaguos krešėjimo sistemos pokyčiais nei pacientai, praleidę dozę TGAK. Tačiau svarbu paminėti tai, kad nepaisant lėtos veikimo pradžios bei uždelstos eliminacijos, praleidus keletą VKA dozių, pacientams jau ženkliai didėja tromboembolinių komplikacijų rizika. [5].
VKA trūkumų laikoma ir tai, jog jis veikia netiesiogiai slopindamas keletą nuo vitamino K priklausomų krešėjimo faktorių sintezę, kas ir sąlygoja ilgesnį veikimo pradžios laiką. VKA turi pradinį protrombotinį poveikį, slopindamas natūralius antikoaguliacinį poveikį turinčius baltymus C ir S greičiau ir pirmiau nei slopina krešėjimo faktorius X, IX, VII ir II, taip laikinai sutrikdydamas pusiausvyrą prokoaguliacinių faktorių naudai. Būtent dėl šių veikimo ypatumų, pirmomis 30 gydymo pradžios dienomis iškyla 71 proc. didesnė rizika išsivystyti galvos smegenų insultui. Tačiau šių komplikacijų galima išvengti taikant “tilto” terapiją greitai veikiančiais antikoaguliantais (pvz. enoksaparinu ar frakcionuotu heparinu) [5]. Pacientams, vartojantiems VKA ir atsiradus chirurginės intervencijos reikalingumui dėl lėto varfarino pasišalinimo iš organizmo, gali tekti chirurgines intervencijas atidėti.
Iki 2009 – ųjų metų, varfarinas ilgus dešimtmečius buvo vienas pagrindinių skiriamų antikoaguliantų [3]. Prieš dešimtmetį buvo sukurti tiesioginio veikimo geriamieji antikoaguliantai (TGAK) - tiesioginis trombino inhibitorius - dabigatranas, bei Xa faktoriaus inhibitoriai– apiksabanas, rivaroksabanas bei edoksabanas. Skiriant šiuos medikamentus taikomas fiksuotas dozavimas, dėl šios priežasties nėra reikalingas nuolatinis laboratorinis monitoravimas, priešingai nei vartojant varfariną. Taip pat stebima mažiau sąveikos reakcijų su kitais medikamentais ar maisto produktais [15]. Kraujavimo metu, priešingai nei vartojant vitamino K antagonistus, tiesiogiai veikiantys geriamieji antikoaguliantai neturi antidoto [9], išskyrus dabigatraną. TGAK pasižymi trumpesniu pusinės
eliminacijos laiku, jų vartojimą galima saugiai nutraukti vieną ar kelias dienas prieš numatomą operaciją ar kitą procedūrą. Tačiau netyčia praleidus dienos dozę, antikoaguliacija nėra pakankama ir padidėja trombembolinių komplikacijų rizika, tuo tarpu vartojant varfariną, antikoaguliacinis poveikis tęsiasi dar keletą dienų [11]. Europos kardiologų draugija kaip pirmojo pasirinkimo medikamentus rekomenduoja skirti TGAK, tačiau dėl gana didelės jų kainos, varfarinas vis dar plačiai naudojamas [8]. Vienas iš VKA privalumų yra tas, kad varfarinas, gali būti skiriamas ir esant su vožtuvų ligomis susijusiam prieširdžių virpėjimui, kai tuo tarpu tiesioginio veikimo geriamieji antikoaguliantai (TGAK), skiriami tik esant su vožtuvų ligomis nesusijusio prieširdžių virpėjimo atvejais.
Svarbu paminėti, kad šie TGAK tinkami insulto bei sisteminės embolizacijos prevencijai tik esant PV, kuris nesusijęs su širdies vožtuvų ligomis. [5]. Tačiau jie puikiai tinka ir kitoms būklėms, (pvz., giliųjų venų tromboembolija (GVT) ar plaučių embolija (PAE)), kai reikia efektyvios antikoaguliacinės terapijos.
Lyginat varfarino veiksmingumą su dabigatranu, buvo atlikta daug tyrimų, kurių metu nustatyta, kad skiriant dabigatraną, rezultatai ženkliai nesiskyrė. Skiriant dabigatrano po 110 mg., galvos smegenų insulto bei sisteminės embolijos dažnis buvo labai panašus į pacientų, kuriems taikytas gydymas varfarinu. Pacientams, gydytiems dabigatranu, buvo stebėta nežymiai mažesnė masyvaus kraujavimo rizika. Tuo tarpu skiriant dabigatrano po 150 mg stebėtas mažesnis dažnis tromboembolinių įvykių, o masyvaus kraujavimo dažnis panašus kaip ir pacientams, gydomiems varfarinu [16]. Nepaisant to, kad skiriant vitamino K antagonistus (varfariną) sumažinama tromboembolinių komplikacijų bei mirties nuo jų riziką, jis didina kraujavimo riziką. Dėl daugybinių ir sudėtingų bei kliniškai reikšmingų reakcijų su kitais vaistais ar netgi kai kuriais maisto produktais, varfarino vartojimas yra sudėtingas, yra būtinas dažnas laboratorinis stebėjimas. Atliktų tyrimų duomenimis [3], net ir paskyrus varfariną kaip vaistą tromboembolinių komplikacijų rizikos mažinimui, išlieka didelė tikimybė, kad reikalingas antikoaguliacijos lygis nebus pasiektas. Tai siejama su per mažu TTR. Pacientai dažnai vartoja vaistą neteisingai, pamiršta išgerti vaistą, arba vartoja jį su kitais vaistais ar maistu, galinčiu įtakoti varfarino veikimą.
Dabigatranas yra tiesioginis trombino inhibitorius, rivaroksabanas, apiksabanas bei edoksabanas – tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai. Pastarieji patvirtinti ir skiriami kaip varfarino alternatyva insulto prevencijai sergant prieširdžių virpėjimu (PV), giliųjų venų trombozės (GVT) ir plaučių embolijos (PE) gydymui bei prevencijai. [3].
Vienas iš TGAK vaistų, vartojamų insulto bei tromboembolijos profilaktikai yra apiksabanas. Tai taip pat yra tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius, naudojamas sisteminės embolizacijos komplikacijų prevencijai, pacienatams, kurie turi su širdies vožtuvais nesusijusį PV. Kaip ir kitų TGAK atveju buvo
po 5 mg du kartus dienoje, o kita grupė buvo gydoma varfarinu dozę pritaikant taip, kad TNS būtų tarp 2,0 – 3,0. Tyrimo imtis 18201 pacientų, kuriems diagnozuotas PV ir yra dar vienas papildomas insulto išsivystymą didinantis rizikos veiksnys. Tyrimo metu pacientai buvo stebimi 1,8 metų. Pacientų kuriems diagnozuotas PV (nevožtuvinės kilmės) buvo efektyvesnis gydymas apiksabanu nei varfarinu, siekiant išvengti insulto, sisteminės embolizacijos, nors rezultatai ženkliai nesiskyrė: masyvaus kraujavimo atveju vartojančių apiksbaną grupėje stebėta 2,13 proc. per metus, o vartojančių varfariną – 3,09 proc. per metus (p<0,001), mirtingumo rodikliai buvo taip pat panašūs abejose grupėse tiriamųjų: 3,52 proc. bei 3,94 proc. (p= 0,047). Tirtas buvo ir hemoraginio insulto bei išeminio insulto dažnis abejose pacientų grupėse. Hemoraginis insultas buvo nustatytas 0,24 proc./m. vartojančių apiksabaną bei 0,47 proc. vartojančių varfariną (p<0,001). Išeminio insulto dažnis pasiskirstė atatinkamai 0,97 proc. bei 1,05 proc per metus (p=0,42). Taip pat vartojant apiksabaną buvo stebima mažiau komplikacijų susijusių su kraujavimu, bei mažesnis mirtingumas (ARISTOTEL ClinicalTrials.govnumber, NCT00412984) [15]. Jau minėta ir anksčiau, kad prevencijos tikslu vartojamas varfarinas yra patikimas bei veiksmingas vaistas, tačiau tai, kad jis susijęs su dažnais vizitais pas gydantį gydytoją, tai, kad reikia dažnai tikrinti krešėjimo rodiklius (TNS ne rečiau kaip kartą per mėnesį), tai, kad varfarinas turi nemažai reikšmingų sąveikų su kitais vaistais bei kai kuriais maisto produktais, lemia apsunkintą jo vartojimą. Pacientai taip pat yra linkę dažniau nutraukti gydymą preparatu dėl vartojimo nepatogumo [15].
Pagrindinė ir dažniausia komplikacija vartojant antikoaguliantus yra kraujavimas. Vitamino K antagonisto (VKA) varfarino kraujavimo komplikacijų dažnis siekia 1,5 – 5,2 proc. atvejų per metus, o TGAK (dabigatrano, rivaroksabano ir apiksabano) 2-3 proc. per metus [3].
Atlikta nemažai tyrimų, kurių metu įrodyta, kad TGAK (tiesioginio veikimo geriamieji antikoaguliantai) yra susiję su mažesne didelių kraujavimų rizika lyginant su vitamino K antagonistais [3]. Esant masyviems, gyvybei pavojingiems kraujavimams, reikalinga atlikti ne tik kraujo komponentų transfuzijas, bet ir skirti specifinį antikoaguliacinį poveikį stabdantį vaistą, kuris greitai bei efektyviai stabdytų kraujavimą. Idarucizumabas yra dabigatrano antidotas, jis stipria jungtimi jungiasi su dabigatrano molekule ir greitai slopina jo antikoaguliacinį poveikį. Galimybė reikalui esant panaudoti antidotą pagerina saugų ir veiksmingą dabigatrano vartojimą. Esant masyviam, gyvybei pavojingam kraujavimui, savalaikis ir tinkamas kraujavimų valdymas gali sumažinti kraujavimų sąlygotų komplikacijų riziką bei mirtingumą [3].
Atliktų tyrimų duomenimis nustatyta, kad TGAK palyginti su VKA turi daugiau privalumų – jie yra susiję su mažesne masyvių nepageidaujamų kraujavimų, insulto rizika, tačiau taip pat pasižymi nuspėjamu terapiniu poveikiu, kadangi turi greitesnę veikimo pradžią, jie turi mažiau sąveikų su kitais vaistais, su maisto produktais, nereikia riboti maisto produktų, kurie savo sudėtyje turi vitamino K. Be to, vartojant TGAK nėra reikalinga sekti kraujo krešumo rodiklių (SPA ir INR) [4,5].
Remiantis naujausiomis Europos kardiologų draugijos rekomendacijomis, VKA vis tik išlieka pirmo pasirinkimo vaistu insulto profilaktikai pacientams, kurie serga su vožtuvų ligomis susijusiu PV (vidutinio sunkumo ar sunki mitralinė stenozė, reikalaujanti chirurginio gydymo, bei turintiems implantuotą mechaninį širdies vožtuvą). Su vožtuvo ligomis susijęs PV reikalauja ilgalaikio antikoaguliacinio gydymo VKA. Atliktuose klinikiniuose randomizuotuose tyrimuose, buvo įtraukta tik apie 20 proc. pacientų, turinčių įvairių vožtuvų pažeidimų. Taigi, dėl mažai tyrinėtų atvejų, bei mažos imties tyrimuose, nustatyta, kad TGAK reikšmingai nesiskiria mažinant insulto bei sisteminės embolizacijos rizikas palyginus su varfarinu, tačiau reikšmingai kinta kraujavimo, kaip gydymo antikoaguliantais nepageidaujamo poveikio, rizika [4,5,8]. Dabar jau atsiranda naujų duomenų, kur yra nagrinėjamas edoxabano vartojimas esant PV. Buvo nustatyta, kad šis medikamentas reikšmingai nesiskiria nuo varfarino siekiant išvengti tokių komplikacijų, kaip galvos smegenų insultas bei sisteminė embolizacija, tačiau pastebėta, kad vartojant būtent šį vaistinį preparatą ženkliai sumažėja kraujavimo rizika bei kardiovaskulinių mirčių rizika [8].
Visų keturių TGAK dozavimas pacientams, sergantiems PV, turi būti pritaikomas, priklausomai nuo inkstų funkcijos rodiklių (kreatinino ir GFG, apskaičiuojant pagal Cockcroft – Gault). Skiriant apiksbaną svarbu atsižvelgti ir amžiaus ribas bei pacientų kūno svorį - atsargiai skirti ir peržiūrėti dozes pacientams, kurių amžius yra ≥80, o taip pat kurių svoris yra ≤60). Edoksabano nerekomenduojama skirti pacientams kurių yra pablogėjusi inkstų funkcija (GFG <30 ml/min) bei tiems, kurių GFG >95 ml/min. Skiriant TGAK ir toliau turi būti reguliariai stebima inkstų funkcija, tiriant GFG (dažnis priklauso nuo individualaus paciento, jo inkstų funkcijos). Esant reikalui, dozes turėtų būti pritaikytos vadovaujantis nustatytomis gairėmis [8].
Pacientai sergantys galutinių stadijų lėtine inkstų liga (LIL), kuriems yra skiriamos hemodializės, turintys PV yra priskiriami prie padidintos rizikos pacientų. Jie taip pat turi didesnę riziką kraujavimo komplikacijoms. Retrospektyvūs tyrimai atlikti tiriant VKA (varfariną) parodė, kad varfarinas patikimai kontroliuoja kardiovaskulinių įvykių riziką, nedidindamas kraujavimo rizikos, tačiau pastaraisiais metais atliktuose tyrimuose gautos išvados rodo, kad varfarinas nemažina mirtingumo, išeminių atvejų ar insulto rizikos, tačiau mažina masyvaus kraujavimo tikimybę [8].
Rivaroksabanas yra labai selektyvus tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius, kuris vartojant per burną gerai biologiškai pasisavinamas. Xa faktoriaus slopinimas sutrikdo vidinį ir išorinį kraujo krešėjimo kaskados kelią, kadangi slopina trombino gamybą ir trombų formavimąsi. Rivaroksabanas neslopina trombino (aktyvuoto II faktorius) ir neįrodytas jo poveikis trombocitams [19]. Jau žinome, kad VKA varfarinas gali būti veiksmingai vartojamas mažinant galvos smegenų insulto riziką esant PV, tačiau Rivaroksabanas gali būti vartojamas labiau pastoviai krešumo sistemos kontrolei bei gali būti
buvo nustatyta padidėjusi galvos smegenų insulto rizika. Lyginant prevencijos efektyvumą tarp rivaroksabano bei varfarino, nustatyta, kad ženklių skirtumų pacientų būklėje vartojant šiuos medikamentus nėra. Vertinant abiejų grupių pacientų masyvaus kraujavimo, sisteminės embolizacijos bei galvos smegenų insulto komplikacijas, duomenys ženkliai nesiskyrė. Tačiau stebėta, kad intrakranijinis kraujavimas bei mirtingumas rečiau pasitaikė grupėje, kurios pacientai vartojo rivaroksabaną [17].
Naujausių, gerai kontroliuojamų, randomizuotų klinikinių tyrimų duomenimis, pacientų turinčių PV bei galvos smegenų insultą dažnis yra vidutiniškai 1,5 proc. per metus, ir jų mirštamumas yra apie 3 proc. (pacientų, kuriems jau yra taikoma antikoaguliantų terapija) [11]. Nedidelė šių mirčių dalis yra siejama su insultu, kai tuo tarpu didžiąją mirties priežasčių šiems pacientams dalį sudaro mirtys nuo kardiovaskulinių įvykių, progresuojančio širdies funkcijos nepakankamumo. Pacientai, kuriems diagnozuotas PV taip pat siejami su dideliu hospitalizacijų dažniu, kurių pagrindinė preižastis PV gydymas, tačiau taip pat dažnai pasitaiko širdies nepakankamumas, miokardo infarktas, bei su gydymu susijusių komplikacijų suvaldymas [11].
Nepriklausomai nuo pasirinktos gydymo strategijos, norint išvengti tromboembolinių komplikacijų, reikalinga adekvati antikoaguliacinė terapija. Remiantis literatūros duomenimis nustatyta, kad neskiriant tinkamo antikoaguliacinio gydymo, insulto išsivystymo rizika siekia net 5 proc. per metus pacientams, sergantiesiems PV. Nustatyta, kad ši rizika tai pat priklauso nuo rizikos pagal CHA2DS2 – VASc skalę [11].
Yra atlikta nemažai studijų, kuriose tiriamas gydymas ir profilaktika skiriant TGAK pacientams, prieš tai nevartojusiems antikoaguliacinės terapijos. Buvo atliktas tyrimas kurio metu bandyta išsiaiškinti kokie pacientai galėtų keisti gydymą VKA į TGAK [6]. Tyrime dalyvavo 383008 pacientų, sergančių PV, kuriems komplikacijų profilaktikai buvo skirtas varfarinas. 16.3 proc. pakeitė gydymą į TGAK, 68,8 proc. tęsė gydymą VKA ir 14,8 proc. išvis nutraukė gydymą. Tarp pacientų, pakeitusių gydymą į TGAK 37,6 proc. pakeitė į dabigatraną, 37,0 proc. į rivaroksabaną, 24,4 proc. į apiksabaną ir 1,0 proc. į edoxabaną. Buvo išsiaiškinta, kad pacientai kurie keitė gydymą į TGAK dažniau buvo jaunesnio amžiaus, moteriškos lyties, sergantys cukriniu diabetu, jau turėję galvos smegenų insultą, baltaodžių rasės o taip pat turėjo privatų sveikatos draudimą. Pacientai, kurie liko prie gydymo VKA dažniau turėję išeminę širdies ligą bei širdies nepakankamumą. Taip pat šio tyrimo metu pastebėta, kad pacientai kurie keitė gydymą į TGAK turėjo mažesnę tromboembolinių komplikacijų riziką. Tie pacientai, kurių rizika buvo didesnė (CHA2DS2‐VASc skalėje buvo 2 ‐ 3 balai) gydymą keitė tik 17.1 proc. ir net 68,4 proc. tęsė gydymą VKA. Pacientai, kuriems buvo nustatyta didelė komplikacijų rizika (CHA2DS2‐VASc surinkę 4 ir daugiau balų) buvo nelinkę keisti gydymo, net 70,8 proc. pasiliko gydymą VKA. Taigi galime teigti, kad pacientai, kurie susiję su didesnėmis komplikacijų rizikomis, buvo mažiau linkę keisti gydymą į TGAK, mieliau pasiliko prie laiko patikrinto VKA varfarino. Šis
tyrimas rodo, kad 1 iš PV turinčių pacientų gydytų varfarinu, buvo linkęs keisti gydymą į TGAK laikotarpiu nuo 2010 iki 2016 m. Taip pat matomi ryškūs klinikiniai, socialiniai bei demografiniai skirtumai įtakoję pacientų pasirinkimą. Šiems pakeitimams įtakos turėjo ir gydytojų specialistų nenoras keisti gydymo taktikos, jei jų prižiūrimas pacientas buvo stabilios, gerai kontroliuojamos būklės. Dar viena priežastis, kodėl JAV nenoriai pereinama prie gydymo TGAK yra ta, kad pradžioje gydytojai, dar “prisibijojo” TGAK, laukė kol bus daugiau duomenų, daugiau tyrimų. Taip pat problemos dalį sudarė, išlaidos susijusios su gydymu TGAK. Pastebėta, kad Europoje, kur didžiąją dalį išlaidų, susijusių su gydymu TGAK dengia kompensavimo galimybės, pacientai dažniau linkę pereiti nuo gydymo varfarinu prie TGAK [6,7].
JAV buvo atlikti tyrimai 2009 ir 2012 metais. Jų metu siekta išsiaiškinti dabigatrano bei rivaroksabano prieinamumą, pacientams, turintiems su širdies vožtuvų liga nesusijusio PV atvejais. Tyrimą paskatino atlikti faktas, kad net ir žinant ir įvertinant antikoaguliacinės terapijos privalumus bei jos nebuvimo riziką, net ir pacientai, priklausantys didelei komplikacijų rizikos grupei, tinkamo gydymo negauna. Tuo metu jau buvo atrasti bei patvirtinti TGAK, taigi tikslas buvo išsiaiškinti ar jų prieinamumas pacientams yra toks pats kaip ir VKA varfarino [10]. Tyrimas buvo dalinai retrospektyvinis, į tyrimą įtraukti pacientai, kuriems 2009 m. diagnozuotas su vožtuvų liga nesusijęs PV ir palygintas jų su pacientais, kuriems PV nustatytas 2012 m. Abiejose grupėse buvo vertinamas hospitalizacijų dažnis per vienerius metus dėl masyvaus kraujavimo ar insulto. Iš pacientų, kuriems PV buvo nustatytas 2012 m. 64 proc. vartojo varfarną, 28 proc. vartojo dabigatraną, ir 8 proc. vartojo rivaroksabaną. Atatinkamai buvo nustatyta, kad iš 2009 m pacientų 1,2 proc. ir 2012 m. pacientų grupės 4,4 proc. buvo hospitalizuoti dėl masyvaus kraujavimo. (p=4) [10].
To pačio tyrimo metu remtasi tyrimais, jau nustačiusiais, kad PV yra labai aktuali problema, ir, kad laikui bėgant, iki 2050 m. net iki 16 mln. JAV gyventojų bus nustatyta PV arba PP iš kurių net 95 proc. PV nesusijusių su širdies vožtuvų ligomis. Ši situacija neramina, nes kaip jau minėjau anksčiau, esant PV insulto rizika išauga iki 5 kartų daugiau nei bendrojoje populiacijoj [10]. 2008 m. JAV patyrė 34 mlrd. USD išlaidų, susijusių su PV sąlygoto galvos smegenų insulto gydymu 2008 metais. Buvo nustatyta, kad antikoaguliacinė terapija varfarinu, riziką išsivystyti PV sąlygotam galvos smegenų insultui yra sumažinama net 64 proc. lyginant su tais atvejais, kaip profilaktika varfarinu nėra taikoma. Taigi atsižvelgiant į tokius rezultatus JAV yra išleidžiamos PV ir su juo susijusių tromboembolinių komplikacijų valdymo gairės. Amerikos Širdies Koledžas (ACC), Amerikos Širdies asociacija (AHA), Amerikos krūtinės ligų terapeutų koledžas (CHEST) išleistose gairėse rekomenduoja, kad visi pacientai, kuriems diagnozuotas PV ir nustatyta vidutinės bei aukštos rizikos kategorija, būtų profilaktiškai gydomi VKA (varfarinu) siekiant išvengti antrinių tromboembolinių komplikacijų. 2012 m. šios rekomendacijos
net ir gerai žinomų ir įvairiais tyrimais įrodytų varfarino privalumų, dauguma didelės rizikos pacientų gydymo negauna, jiems nėra skiriamas tinkamas profilaktinis gydymas geriamaisiais antikoaguliantais. Apibendrinat tyrimo išvadas, galime pasakyti, kad šiame tyrime ženklaus skirtumo tarp hospitalizuotų pacientų vartojančių VKA bei TGAK nenustatyta. [10].
Buvo atlikta nemažai tyrimų, vertinančių, VKA bei TGAK pranašumus bei trūkumus. Jų metu buvo nustatyta, kad TGAK savo efektyvumu nelabai skiriasi nuo VKA varfarino. Tačiau, kad ir kiek būtų nagrinėti klinikiniai aspektai, tyrimų, kuriuose būtų vertinama paciento, vartojančio antikoaguliacinę terapiją gyvenimo kokybė priklausanti nuo sveikatos būklės (Health related quality of
ife), tirta nebuvo. Be abejo, svarbu įvertinti klinikinius aspektus parenkant vieną ar kitą medikamentą,
tačiau vienas iš racionalaus vaistų vartojimo tikslų yra tai, kad vaistas būtų patogus vartoti pacientui, kad jo gyvenimo kokybė susijusi su sveikatos būkle, nenukentėtų, arba kistų kiek galima mažiau. Tyrime dalyvavo 416 pacientai, kuriems taikoma profilaktinė terapija peroraliniais antikoaguliantais. Pacientams buvo užduoti klausimai, susiję su gydymo trukme, sinusinio ritmo palaikymu, bei kitais klausimais, vertinančiais gyvenimo kokybę susijusią su jų sveikatos būkle. Tyrimo pradžioje geresnės gyvenimo kokybės rezultatai buvo neženkliai didesni toje grupėje pacientų, kurie vartojo TGAK. Tai gali būti siejama su dažnais vizitais pas gydytoją terapeutą bei dažnais kraujo krešumo tikrinimais, skiriant VKA varfariną. Tačiau, tyrimą pakartojus po šešerių mėnesių, tose pačiose grupėse, apklausiant tuos pačius pacientus, rezultatai susilygino. Bendrai paėmus neženkliai geresni rezultatai buvo stebėti asmenų, kurių amžius yra vyresnis, geresnė kairiojo skilvelio išmetimo frakcija bei TGAK vartojimas. Tyrimo išvadose teigiama, kad ženklių skirtumų, tarp pacientų grupių kurie vartojo VKA bei TGAK, praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, nenustatyta [12].
Patvirtinus dabigatraną, kaip alternatyvą, trombembolinių komplikacijų profilaktikai, esant PV nesusijusiam su širdies vožtuvų ligomis, buvo atliktas dar vienas tyrimas, siekiant išsiaiškinti pacientų charakteristikas, t. y. kokio tipo pacientai vartoja VKA varfariną bei TGAK dabigatraną. Norėta išsiaiškinti ar tai, kad TGAK dozės yra fiksuotos ir nereikalingi tokie dažni TNS tyrimai, taip pat tai, kad TGAK turi mažiau reikšmingų vaistas – vaistas bei vaistas – maistas sąveikų, lyginant su varfarinu, turi kliniškai reikšmingą skirtumą pasirenkant vieną ar kitą vaistą, pacientų tarpe. Tyrime dalyvavo 364 pacientai iš kurių, 204 vartojo varfariną ir 160 pacientų vartojančių dabigatraną. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 65,1 m., ir 68.7 proc. iš jų buvo vyriškos lyties. Didesnė dalis iš tyrime dalyvavusių moterų vartojo dabigatraną (36,9 proc. vs. 27,0 proc.), ir dar prieš tyrimo pradžią jau buvo patyrusios nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip pvz. kraujavimas iš virškinamojo trakto (ne vėliau kaip trys mėnesiai iki tyrimo pradžios). Abiejų grupių pacientai pažymėjo pakankamai aukštą netaisyklingą vaistų vartojimo lygį, t. y. pamirštų ar tiesiog neišgertų tablečių skaičių per mėnesį (vartojant dabigatraną 0,65 ir vartojant varfariną 0,63 - praleistos dozės per mėnesį). Didesnė dalis pacientų, vartojančių dabigatraną (36,9 proc. vs. 24,5 proc.; P<0,05), buvo linkusi aptarti gydymą su gydančiu gydytoju dar prieš
paskiriant vaistą, bei taip pat didesnė jų dalis ir toliau nekeitė gydymo taktikos (10.7 proc. ir 31.9 proc.; P<0.05). Taigi, šio tyrimo rezultatus apibendrinat, būtų galima teigti, kad pacientai vartojantys dabigatraną, yra labiau patenkinti ir nelinkę keisti gydymo taktikos. Net ir nepaisant pasitaikančių nepageidaujamų gydymo reakcijų, yra labiau patenki gydymu, nei tie, kurie vartoja varfariną [13].
Nagrinėjant racionalų antikoaguliantų vartojimą reikia atsižvelgti į pasekmes, kokios gali būti neracionalaus vartojimo atveju, pvz., skiriant bei vartojant vaistą kitomis, nei gairėse rekomenduojamomis dozėmis. Tuo tikslu buvo atliktas tyrimas, kurio metu buvo tiriamos galimos pasekmės skiriant rivaroksabaną, kitomis nei rekomenduojama dozėmis [14]. Europoje insulto profilaktikai esant su širdies vožtuvų ligomis nesusijusiam PV, rekomenduojama rivaroksabano dozė yra 20 mg/d. Asmenims, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi ir kurių GFG yra 15 – 49 ml/min., rekomenduojama profilaktinė rivaroksabano dozė turi būti mažinama, ir yra 15 mg/d. Buvo organizuojamas XANTUS tyrimas, kurio metu stebėta kokios galimos nerekomenduojamų dozių skyrimo pasekmės, ir kodėl buvo pasirinkta skirti kitą, nei gairėse rekomenduojamą vaisto dozę. Tyrime dalyvavo 4464 pacientai. Tyrimo metu paaiškėjo, kad 3608 (80,8 proc.) pacientų buvo skiriamos gairėse rekomenduojamos rivaroksabano dozės. 858 (19,2 proc.) pacientų buvo skiriama gairėse nerekomenduojamos dozės. Apibendrinant tyrimo išvadas, galime teigti, kad pacientai kurie buvo gydyti nerekomenduojamomis rivaroksabano dozėmis (atvejai kai skiriama nepagrįstai didelė ar per maža vaisto dozė), vis tik turėjo didesnę riziką galvos smegenų insulto išsivystymui, sisteminės embolijos, masyvaus kraujavimo riziką. Tyrimo metu buvo nustatyta, kad bendrosios praktikos gydytojai netinkamas dozes skyrė dažniau nei gydytojai specialistai (gyd. kardiologai, gyd. neurologai). Tyrimo pradžioje buvo manyta, kad pacientai gydomi mažesnėmis nei rekomenduojama rivaroksabano dozėmis patirs dažnesnes tromboembolines komplikacijas, kaip ir pacientai gydomi didesne nei rekomenduojama doze, dažniau patirs kraujavimo komplikacijas. Tikėtasi, kad ženklesnių pasekmių su blogomis išeitimis bus nustatyta pacientams, kurie buvo gydomi didesne nei rekomenduojama vaisto doze. Tačiau analizuojant tyrimo duomenis, paaiškėjo, kad taip nėra. Kaip tik nustatyta, kad taikant mažesnę nei rekomenduojamą rivaroksabano dozę pacientams pasireiškė didesnė rizika kraujavimui, galvos smegenų insulto, sisteminės embolizacijos bei bendro mirtingumo rizika taip pat padidėjo. Tačiau kas taip pat buvo pastebėta, kad dažniausiais atvejais, kitos nei rekomenduojama dozės buvo skiriamos pacientams pagrįstai, atsižvelgiant į jų gretutinius susirgimus, bei kitas būkles įtakojančias vaisto dozes parinkimą, ir šie faktai, taip galėjo įtakoti atsiradusių komplikacijų dažnį. Tačiau nepaisant to, siekiant racionalaus ir efektyvaus gydymo rezultatų, rekomenduojama skirti gairėse rekomenduojamas rivaroksabano dozes [14].
dabigatranas turi jo veikimą stabdantį vaistą, kuris gali būti vartojamas kaip antidotas (idarucizumabas). Apiksabano ir rivaroksabano antidotas – andeksanet alfa - yra naujas vaistas, registruotas visai neseniai. Dar nėra atliktų tyrimų kurie leistų mums vertinti šio antidoto prieinamumą bei vartojimo ypatumus klinikinėje praktikoje.
Atlikus sisteminę literatūros analizę, galime teigti, kad racionalus VKA bei TGAK vartojimas ženkliai nesiskyrė. Abi vaistų grupės turi savų privalumų ir savų trūkumų. Varfarino vartojimo klaidos labiau susijusios su netinkamu monitoravimu, bei pacientų nedrausmingu vartojimu. Varfarino vartojimas taip pat yra siejamas su atidesniu intervencinių, chirurginių procedūrų planavimu (dėl ilgesnio eliminacijos laiko). Gydymo varfarinu pradžioje, kol bus pasiektas tikslinis TNS, gali būti reikalinga skirti „tilto“ terapiją greičiau veikiančiais antikoaguliacinį poveikį turinčiais vaistais.
TGAK vartojimo klaidų stebima mažiau, lyginant su VKA. Dėl greitos veikimo pradžios ir greitos eliminacijos, galime teigti, kad TGAK vartojimas yra patogesnis. Tačiau esant neteisingam vartojimui, praleidus dozę šių vaistų, pacientai greičiau reaguoja krešėjimo sistemos pokyčiais, taip atsiranda didesnė nepageidaujamų įvykių galimybė. Tačiau yra šalių, kur TGAK prieinamumas nėra toks geras kaip varfarino.
11.3 Antikoaguliantų ekonomiškumo vertinimas naudojant sisteminę literatūros apžvalgą
Tiesioginės išlaidos pacientų, turinčių PV bei su PV susijusių komplikacijų gydymui, tokių kaip insultas, bei hospitalizacijos, sudaro net 1 proc. lėšų, skiriamų visai sveikatos priežiūrai Jungtinėje karalystėje, ir 6.0 - 26.0 mlrd. USD JAV 2008 m. Šie skaičiai turi tendenciją stipriai išaugti ateinančiais metais. [11].
20015 m. “Journal of medical economics” buvo pateiktas straipsnis, kuriame nagrinėjamas medicininių išlaidų palyginimas kai pacientų, kuriems diagnozuotas su vožtuvų liga nesusijęs PV, gydymui skiriami TGAK bei varfarinas. Tyrimas atliktas JAV. Buvo tiriamos pagrindinės pacientų populiacijos, kurių gydymui vartojami antikoaguliantai. Pacientų grupės buvo sekančios: pacientai, kuriems diagnozuotas nevožtuvinės kilmės PV, venų trombozė (įskaitant GVT), plaučių arterijos tromboembolija (PATE). Visos šios būklės yra siejamos su dideliu ligotumu bei didžiulėmis medicininėmis išlaidomis. Kalbant vien apie nevožtuvinės kilmės PV sąlygotus galvos smegenų insultus, JAV kasmet patiria 6 mlrd. USD išlaidas, ir net 26 mlrd. USD, jei kartu skaičiuoti ir kitos kilmės galvos smegenų insultus. Yra paskaičiuota, kad JAV per metus įvyksta >100000 galvos smegenų insultų, kurių daugiau kaip 15 proc. sudaro insultai, sąlygoti PV. Kita grupė – veninės tromboembolinės komplikacijos, kurios yra pirmos tarp priežasčių, sukeliančių netikėtą mirtį ligoninėje, ir JAV vyriausybei kainuoja per metus vidutiniškai 13,5 – 27,2 mlrd. USD. Atlikus tyrimą gauti
duomenys teigia, kad vartojant TGAK, su krešėjimu susijusių komplikacijų gydymo kaštai ženkliai mažesni jei lyginsim su išlaidomis, patiriamomis skiriant varfariną ar placebo.
Per metus patirtos išlaidos pasiskirstė atitinkamai −204, −140, −495, −340 USD skaičiuojant vienam pacientui atatinkamai skiriant dabigatraną, rivaroksabaną, apiksabaną ir endoksabaną. 2014 m. patirtų išlaidų, skirtų ūmių būklių susijusių su nevožtuvinės kilmės PV bei VT gydymu skirtumas buvo −3.7, −4.2, −11.5, ir − 6.6 mln. USD, skiriant dabigatraną, rivaroksabaną, apiksabaną ir endoksabaną. 2014 m patirtos išlaidos kartu sudėjus PV, ūmių venų tromboembolijų gydymą atatinkamai -10.0, −10.9, −21.0, ir −21.0 mln. USD bei skiriant tuos pačius dabigatraną, rivaroksabaną, apiksabaną (2,5 mg) ir apiksabaną 5 mg. Tyrimo išvadose skelbiama, kad gydymo išlaidos keičiant gydymą į TGAK, patiriamos su krešėjimo sukeltų komplikacijų gydymu, yra ženkliai mažesnės, nei tam pačiam gydymui skiriant varfariną ar placebo. [20]
Kitame straipsnyje Sheldon M. Sinhg bei Harinda C. Wijeysundera [21] taip pat teigia, kad išlaidos susijusios su insulto prevencija esant PV, bei jo gydymu, skiriant TGAK, yra ženkliai mažesnės nei lyginant su išleidžiamomis skiriant gydymą varfarinu. Ypač ženkliai išlaidos mažėja vartojant apiksabaną.
2014 m. Jannzic A. ir kiti [22] atliko tyrimą, siekdami įvertinti ar galima vertinti išlaidų TGAK, skiriamų insulto profilaktikai esant PV, priklausomybę nuo kokybiškos gydymo varfarinu kontrolės. Iš literatūros duomenų yra žinoma, kad gydymo varfarinu veiksmingumas priklauso nuo adekvačios ir ilgalaikės hipokoaguliacijos, esant nuo vožtuvų ligos nepriklausomam PV, svarbu TNS (INR) palaikyti terapiniame intervale, t.y. 2,0 - 3,0. Hipokoaguliacijos veiksmingumą geriausiai atspindi laikas, kurio metu paciento TNS (INR) yra terapiniame intervale – taip vadinamame tiksliniame terapiniam intervale (TTR), išreikštas procentais.
Atlikus išlaidų efektyvumo analizę, įrodyta, kad, kai TTR>65 proc., naudingiau skirti varfariną nei TGAK. Atliekant farmakoekonominę analizę, į išlaidas įskaičiuojama ne tik bazinė vaisto kaina, bet ir gydymo išlaidos, patirtos dėl vaisto neveiksmingumo ar nepageidaujamų reakcijų, ar nedrausmingo pacientų vartojimo. Tuo atveju, jei TTR>65 proc. (laikas, kurį INR išlieka tiksliniam terapiniame intervale), gydymas varfarinu yra toks pat veiksmingas ir saugus kaip ir gydymas TGAK, ir išlaidos gydymui yra mažesnės. Tačiau tuo atveju, jei skiriant varfariną, TTR yra mažiau siekiamo 65 proc, tuomet gydymas skiriant TGAK yra labiau ekonomiškai pagrįstas. [22].
Atlikus sisteminę literatūros analizę, nagrinėjant antikoaguliantų ekonomiškumą, galima teigti, kad tuomet, kai VAK bei TGAK vartojami racionaliai, t. y. skiriant pagal patvirtintas indikacijas, tinkamomis dozėmis, tinkamą laiko tarpą, bei tinkamai monitoruojant, išlaidos, kurios tenka skiriant terapiją tiek VKA tiek TGAK yra beveik vienodos. Tai ypač būdinga Europos valstybėms, kur gydymas
mažina kaštus skirtus įvykusių nepageidaujamų kraujagyslinių įvykių korekcijai. Varfarinas yra jau seniai vartojamas, savo kaina prieinamas pacientams. Netinkamas jo vartojimas bei monitoravimas nesilaikant gairių (TNS turi būti tikrinamas ne rečiau kaip kas 30 – 40 dienų, idealiu atveju nerečiau kas 35 dienas) sukelia didesnį nepageidaujamų komplikacijų, tokių kaip cerebrovaskulinį kraujavimą, kraujavimą į vidaus organus ar išeminį galvos smegenų insultą, skaičių. Didesnis nepageidaujamų įvykių skaičius, žinoma lemia didesnius kaštus, skirtus jų korekcijai.
Racionali antikoaguliacinė terapija VKA bei TGAK ekonominiu požiūriu ženkliai nesiskiria. Vertinant išlaidas, skiriamas įvykusių nepageidaujamų įvykių korekcijai, jos yra ženkliai mažesnės jeigu gydymui buvo vartojami TGAK.
12. IŠVADOS
1. Atlikus literatūros analizę, nustatyta, kad racionalaus varfarino ir TGAK vartojimo ženklių ir kliniškai reikšmingų skirtumų nestebėta. Tik esant neracionaliam analizuojamų vaistinių preparatų vartojimui, stebimas didesnis nepageidaujamų įvykių dažnis, kuris abejose vaistų grupėse reikšmingai nesiskyrė.
2. Iš analizuotų straipsnių įvertinus tiek varfarino, tiek TGAK ekonomiškumą, nustatyta, jog kaštai skiriami prevencinei terapijai vitamino K antagonistu bei tiesioginiais geriamaisiais antikoaguliantais reikšmingai nesiskyrė. Nustatyti ženklūs privalumai ir mažesnės išlaidos reikalingos įvykusių komplikacijų gydymui tuomet, kai antikoaguliacinei terapijai buvo vartojami tiesioginio veikimo geriamieji antikoaguliantai.
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Essential medicines and health products. Euro.who.int[internet][citated 2020 may 06]Available from: https://www.who.int/medicines/areas/rational_use/en/
2. Resolution WHA 60.16. in 2007 on progress in the Rational Use of Medicines [internet][citated 2020 May 06] available from: https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHASSA_WHA60-Rec1/E/reso-60-en.pdf?ua=1#page=27
3. Management of bleeding in patients on oral anticoagulants. Journal of medical sciences. [internet][citated on 2020 may 02] Available from: http://medicsciences.com/f/2019/04-30/Management%20of%20bleeding%20in%20patients%20on%20oral%20anticoagulants.pdf 4. Cheng JW, Barillari G. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in cardiovascular disease
management: evidence and unanswered questions. J Clin Pharm Ther. 2014 Apr;39(2):118-35 5. Zirlik A, Bode C. Vitamin K antagonists: relative strengths and weaknesses vs. direct oral
anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis. 2017 Apr;43(3):365-79.
6. Sciria CT, Maddox TM, Marzec L, Rodwin B, Virani SS, Annapureddy A, et al. Switching warfarin to direct oral anticoagulants in atrial fibrillation: Insights from the NCDR PINNACLE registry. Clin Cardiol. 10.1002/clc.23376
7. Fosbøl EL, Vinding NE, Lamberts M, Staerk L, Gundlund A, Gadsbøll K, Køber L, Gislason GH, Olesen JB. Shifting to a non-vitamin K antagonist oral anticoagulation agent from vitamin K antagonist in atrial fibrillation. Ep Europace. 2018 Jun 1;20(6):e78-86.
8. January CT, Wann LS, Calkins H, Chen LY, Cigarroa JE, Cleveland JC, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society n Collaboration With the Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2019 07 9;140(2):e125-e151. 9. Funk DM. Coagulation assays and anticoagulant monitoring. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 2012;2012:460-5.
10. Marler J, Usery JB, Nolan S, Oliphant CS. Antithrombotic Usage Patterns in the Era of New Oral Anticoagulant Options for Atrial Fibrillation. Hosp Pharm. 2016 Jul;51(7):564-71
11. Kirchhof et al. 2016 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration With EACTS.European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962
12. Alegret JM, Viñolas X, Arias MA, Martínez-Rubio A, Rebollo P, Ràfols C, et al. New oral anticoagulants vs vitamin K antagonists: benefits for health-related quality of life in patients with atrial fibrillation. Int J Med Sci. 2014;11(7):680-4.
13. Choi JC, Dibonaventura MD, Kopenhafer L, Nelson WW. Survey of the use of warfarin and the newer anticoagulant dabigatran in patients with atrial fibrillation. Patient Prefer Adherence. 2014;8:167-77.
14. Amarenco P, Haas S, Hess S, Kirchhof P, Lambelet M, Bach M, et al. Outcomes associated with non-recommended dosing of rivaroxaban: results from the XANTUS study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2019 04 1;5(2):70-9.
15. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. 16. Romanelli RJ, Nolting L, Dolginsky M, Kym E, Orrico KB. Dabigatran Versus Warfarin for
Atrial Fibrillation in Real-World Clinical Practice: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016 Mar;9(2):126-34.
17. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91.
18. Rose AJ, Ozonoff A, Henault LE, Hylek EM. Warfarin for atrial fibrillation in community-based practise. J Thromb Haemost. 2008 Oct;6(10):1647-54
.
19. VVKT-Vaistai[internet].[cited 2020 May 10]. Available from: https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/medications/view/27879
20. Amin A, Bruno A, Trocio J, Lin J, Lingohr-Smith M. Comparison of differences in medical costs when new oral anticoagulants are used for the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation and venous thromboembolism vs warfarin or placebo in the US. J Med Econ. 2015 Jun;18(6):399-409.
21. Singh SM, Wijeysundera HC. Cost-Effectiveness of Novel Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Non-Valvular Atrial Fibrillation. Curr Cardiol Rep. 2015 Aug;17(8):61.
22. Janzic A, Kos M. Cost effectiveness of novel oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation depending on the quality of warfarin anticoagulation control. Pharmacoeconomics. 2015 Apr;33(4):395-408.
