1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS ŠEIMOS MEDICINOS KLINIKA
Aistė Čemerkaitė
ŠLAPIMO RŪGŠTIES KIEKIO KRAUJO SERUME SĄSAJOS SU
AUDINIŲ METABOLIZMU SUSIJUSIOMIS BŪKLĖMIS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas: Dr. Gediminas Urbonas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1 Šlapimo rūgštis ... 10
10.2 Šlapimo rūgšties padidėjimo ir arterinės hipertenzijos sąsajos ... 11
10.3 Šlapimo rūgšties padidėjimo ir cukrinio diabeto sąsajos... 12
10.4 Šlapimo rūgšties padidėjimo ir metabolinio sindromo sąsajos ... 13
10.5 Šlapimo rūgšties padidėjimo ir dislipidemijos sąsajos ... 14
11. TYRIMO METODAI IR METODIKA ... 16
12. REZULTATAI ... 19
12.1 Bendra tiriamųjų charakteristika ... 19
12.2 ŠR kiekio kraujo serume sąsajos su lytimi, amžiumi, sergamumu AH, 2TCD, MS, rūkymo įpročiais, nutukimu, ŠKL rizika, vartojamais vaistais ... 20
12.3 ŠR ir lipidų kiekio kraujo serume sąsajos ... 22
12.4 ŠR didėjimą lemiantys veiksniai ... 22
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24
14. IŠVADOS ... 27
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 27
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Aistė Čemerkaitė
Darbo pavadinimas: Šlapimo rūgšties (ŠR) kiekio kraujo serume sąsajos su audinių metabolizmu
susijusiomis būklėmis.
Darbo tikslas: Nustatyti ŠR kiekio kraujo serume ir būklių, susijusių su audinių metabolizmu, sąsajas. Darbo uždaviniai: Nustatyti ŠR padidėjimo ir arterinės hipertenzijos (AH), antro tipo cukrinio
diabeto (2TCD), dislipidemijos, metabolinio sindormo (MS), širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos, vartojamų vaistų (metformino, tiazidinių diuretikų, statinų) bei rūkymo sąsajas.
Metodika: Duomenys buvo surinkti iš 2016-2018 m. vykdyto tyrimo EUROASPIRE V medžiagos.
Analizuoti 200 tiriamųjų duomenys. Pagal pasirinktus požymius respondentai atitinkamai suskirstyti į dvi grupes: vyrai / moterys, jaunesni nei 60 metų / vyresni ar esantys 60 metų, sergantys AH, 2TCD ar MS / nesergantys AH, 2TCD ar MS, turintys didelę ar labai didelę ŠKL riziką / turintys mažą ar vidutinę ŠKL riziką, nutukę / nenutukę, rūkantys / dabar nerūkantys, vartojantys vaistus / nevartojantys vaistų. Kiekvienai iš šių grupių priskirtų tiriamųjų kraujo serume vertintas ŠR kiekis.
Rezultatai: Didesnis ŠR kiekis buvo tarp vyrų nei tarp moterų (p<0,0001). Reikšmingos sąsajos tarp
ŠR kiekio ir amžiaus (p=0,352), sergamumo AH (p=0,183) bei 2TCD (p=0,068) nenustatyta. Didelę ar labai didelę ŠKL riziką turinčiųjų kraujo serume rasta daugiau ŠR (p=0,001) nei turinčiųjų vidutinę ar mažą ŠKL riziką. ŠR kiekis buvo didesnis asmenų, kuriems nustatytas metabolinis sindromas (p<0,0001) ir / ar nutukimas (p<0,0001) tarpe. ŠR kiekis rūkančiųjų ir nerūkančiųjų grupėse statistiškai patikimai nesiskyrė (p=0,750). Pacientų, vartojančių tiazidinius diuretikus (p=0,004) arba metforminą (p=0,033), kraujo serume rasta daugiau ŠR nei tų, kurie šių vaistų nevartojo. Tarp statinų vartojimo ir ŠR reikšmės sąsaja nenustatyta (p=0,217). Didėjant ŠR kiekiui, didėja TG (r=0,359, p<0,001) ir mažėja DTL (r=-0,296, p<0,001) kiekis, tačiau sąsajos tarp ŠR bei MTL kiekio negauta.
Išvados: Hiperurikemija sergantiems MS, turintiems didelę ŠKL riziką, nutukusiems, vartojantiems
tiazidinius diuretikus ar metforminą nustatyta statistiškai patikimai dažniau. Tarp statinų vartojimo ir ŠR reikšmės sąsaja nenustatyta. Esant didesniam ŠR kiekiui, nustatytas didesnis TG ir mažesnis DTL kiekis. Sąsajų tarp ŠR bei MTL kiekio nenustatyta. ŠR kiekis sergančiųjų ir nesergančiųjų AH bei 2TCD grupėse nesiskyrė.
Rekomendacijos: Šeimos gydytojui rekomenduojama ŠR kiekį tirti tiems pacientams, kurie serga MS,
4
2. SUMMARY
Author: Aistė Čemerkaitė
Title: Association between the Serum Uric Acid Level and Conditions Related to Tissue Metabolism. Aim: Determine the association between the serum uric acid (UA) level and conditions related to
tissue metabolism.
Objectives: Determine the association between the increase in UA levels and arterial hypertension
(AH), type 2 diabetes (T2D), dyslipidemia, metabolic syndrome (MS), risk of cardiovascular diseases (CVDs), the medication taken (metformin, thiazide diuretics, statins) and smoking.
Methods: The data were collected from EUROASPIRE V survey carried out from 2016 to 2018. The
data of 200 respondents were analyzed. The respondents were grouped based on the selected criteria: men / women, younger than 60 years old / 60 years old or older, afflicted with AH, T2D or MS / not afflicted with AH, T2D or MS, with high or very high risk of CVDs / with low or average risk of CVDs, obese / not obese; smoking / not smoking at the moment, taking medications / not taking medications. The serum UA level was tested in all the respondents of each category.
Results: The UA levels were higher among men compared to women (p<0.0001). No significant
correlations between the UA level and age (p=0.352), morbidity with AH (p=0.183) or T2D (p=0.068) were found. Compared to respondents with low or average risk of CVDs, the respondents with high or very high risk of CVDs also had higher serum UA levels (p=0.001). The UA level was higher among the patients with metabolic syndrome (p<0.0001) and / or obesity (p<0.0001). No statistically reliable differences were found in the UA levels in smoking and non-smoking groups of respondents (p=0.750). The serum UA levels were higher in patients who took thiazide diuretics (p=0.004) or metformin (p=0.033), compared to those who were not. No correlation was found between statins and UA level (p=0.217). As the UA level increased, the level of TG (r=0.359, p<0.001) also increased but HDL (r=-0.296, p<0.001) decreased. No correlations were found between UA and LDL.
Conclusions: Those who had MS and a high risk of CVDs, were obese or took thiazide diuretics or
metformin were diagnosed with hyperuricemia more often and this data was statistically reliable. No associations were found between statins and the UA level. When the UA level was higher, TG level was also higher, but HDL was lower. No associations were found between the UA level and LDL. The UA levels were the same in those who were and were not afflicted with AH and T2D.
Recommendations: Family physicians are recommended to test the UA levels in patients who have
5
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovui daktarui Gediminui Urbonui už skirtą laiką ir pagalbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Darbo metu interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
6. SANTRUMPOS
% - procentai
2TCD – antro tipo cukrinis diabetas AH – arterinė hipertenzija
B-Chl – bendrasis cholesterolis CD – cukrinis diabetas
DTL - didelio tankio lipoproteinai KMI – kūno masės indeksas MI – miokardo infarktas MS – metabolinis sindromas MTL - mažo tankio lipoproteinai NO – azoto oksidas
ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos ŠR – šlapimo rūgštis
7
7. SĄVOKOS
ABCG2 - proksimalinių inkstų kanaliukų ŠR nešiklis, koduojamas ABCG2 geno Dislipidemija - lipidų koncentracijos pokyčiai kraujo serume
GLUT9 – proksimalinių inkstų kanaliukų ŠR nešiklis, koduojamas SLC2A9 geno Hiperurikemija – nenormalus šlapimo rūgšties kiekio padidėjimas kraujo serume
Kūno masės indeksas - rodiklis, kuriuo naudojantis vertinama, ar žmogaus kūno masė yra normali Metabolinis sindromas – tarpusavyje susijusių veiksnių grupė, sukelianti kompleksinį sutrikimą,
kuris didina ŠKL ir 2 tipo cukrinio diabeto (2TCD) riziką
Miokardo infarktas – negrįžtamas širdies raumens dalies pakenkimas ir žūtis dėl nutrūkusios
kraujotakos širdies raumenyje
Nefropatija - CD sukelti inkstų pažeidimai, galintys sukelti inkstų funkcijos nepakankamumą
Polineuropatija – CD sukelti autonominės nervų sistemos pažeidimai, pasireiškiantys galūnių
skausmais, jutimų sutrikimais
Retinopatija – CD sukelti tinklainės kraujagyslių pažeidimai, bloginantys regėjimą ir galintys sukelti
aklumą
8
8. ĮVADAS
ŠR – tai galutinis endogeninių bei egzogeninių purinų apykaitos produktas, sintezuojamas kepenyse. Jos padidėjimas - hiperurikemija – yra medžiagų apykaitos sutrikimas, kuris tampa vis dažnesne problema visame pasaulyje [1]. Nors Lietuvoje nėra epidemiologinių duomenų apie hiperurikemijos paplitimą visuomenėje, tačiau skaičiuojama, kad JAV ŠR koncentracija, didesnė nei 416,5 µmol/l, būdinga 13 % visos populiacijos [2]. Padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujo serume vis dažniau siejamas su lėtinių ligų, tokių kaip AH, 2TCD bei MS vystymusi [3], tačiau mokslinių šaltinių duomenys yra kontraversiški. Vieni teigia, kad padidėjęs ŠR kiekis kraujo serume yra kraujagyslinių ligų bei metabolinių sutrikimų pasekmė, o ne priežastis, tačiau kitų teigimu, būtent hiperurikemija didina šių būklių riziką. Atliekama vis daugiau tyrimų, siekiant išsiaiškinti, koks iš tikrųjų yra ŠR vaidmuo minėtų būklių patogenezėje, tačiau problema yra ta, kad ŠR kiekį didina daugybė faktorių, kurie yra pripažinti ir minėtų lėtinių ligų rizikos veiksniais [4].
Nepaisant daugybės tyrimų, kuriuose nagrinėjamos ŠR koncentracijos pokyčių ir lėtinių ligų sąsajos, išlieka neaišku, kokia yra ribinė ŠR vertė, sukelianti riziką ligoms vystytis. Spėjama, kad ji turėtų būti mažesnė nei ta, kuri yra būdinga podagros atsiradimui. Taip pat nėra žinoma, ar vaistai, mažinantys ŠR koncentraciją, užkirstų kelią su jos didėjimu siejamų ligų vystymuisi [5]. Kol kas rekomendacijų, kad reikėtų gydyti hiperurikemiją, nesukeliančią simptomų, nėra.
Hiperurikemija gali būti vienas iš svarbiausių modifikuojamų rizikos veiksnių tiek vykdant širdies ir kraujagyslių ligų, tiek metabolinių sutrikimų prevenciją. Higienos instituto duomenimis, 2018 metais Lietuvoje metabolinėmis ligomis sergančių asmenų skaičius buvo 175,9/1000 gyventojų, o kraujotakos sistemos ligomis – 295,8/1000 gyventojų. Pastarosios vis dar išlieka dažniausia mirties priežastimi mūsų šalyje – 2018 metais standartizuotas mirtingumo nuo kraujotakos sistemos ligų rodiklis 100000 gyventojų buvo 782,5 [6]. Atsižvelgiant į minėtus rodiklius, svarbu atlikti daugiau tyrimų, siekiant išsiaiškinti, koks yra hiperurikemijos vaidmuo šių ligų vystymosi patogenezėje.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Nustatyti šlapimo rūgšties kiekio kraujo serume ir būklių, susijusių su audinių metabolizmu,
sąsajas
Uždaviniai:
1. Nustatyti šlapimo rūgšties padidėjimo ir arterinės hipertenzijos sąsajas 2. Nustatyti šlapimo rūgšties padidėjimo ir antro tipo cukrinio diabeto sąsajas 3. Nustatyti šlapimo rūgšties padidėjimo ir metabolinio sindromo sąsajas 4. Nustatyti šlapimo rūgšties padidėjimo ir dislipidemijos sąsajas
5. Nustatyti šlapimo rūgšties padidėjimo ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos sąsajas
6. Nustatyti šlapimo rūgšties padidėjimo ir dažniausiai vartojamų vaistų (metformino, tiazidinių diuretikų bei statinų) sąsajas
10
10.
LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Šlapimo rūgštis
ŠR – tai galutinis endogeninių bei egzogeninių purinų apykaitos produktas, sintezuojamas kepenyse. Vykstant purinų degradacijai, fermentas ksantino oksidazė katalizuoja hipoksantiną į ksantiną, o jį paskutiniame šio proceso etape paverčia ŠR, kuri laikoma normalia tarpląstelinio ir biologinio skysčio sudedamąja dalimi. Apie 30 % ŠR yra šalinama su išmatomis, o didžioji dalis, apie 70 %, jos šalinama su šlapimu [7]. Mažiausiai 90 % filtruojamos ŠR inkstų proksimaliniuose kanalėliuose yra reabsorbuojama, veikiant ABCG2, URAT1 ir GLUT9, kurie užima svarbų vaidmenį ŠR homeostazėje. Juos koduojančių genų disfunkcija yra siejama su hiperurikemija – padidėjusia ŠR koncentracija [8]. Dažniausiai hiperurikemija išsivysto dėl nepakankamo ŠR išskyrimo per inkstus, rečiau ji atsiranda dėl padidėjusio ŠR susidarymo esant purino bazių pertekliui ar veikiant abiem mechanizmams iš karto [9].
ŠR koncentraciją didina tiek genetiniai, tiek ne genetiniai veiksniai. Ne genetiniams veiksniams priklauso vyresnis amžiaus [10], vyriška lytis [11], alkoholio, ypač alaus ir stipriųjų gėrimų, vartojimas [12,13], didelis kūno masės indeksas (KMI) [14]. ŠR kiekis serume taip pat priklauso nuo mitybos – jis didėja vartojant daug purinų turinčius maisto produktus, tokius kaip jūros gėrybės, mėsa [3]. Pateikiami kontraversiški duomenys dėl rūkymo įtakos ŠR kiekiui. Vienų tyrimų duomenimis, rūkantieji turi mažesnę hiperurikemijos išsivystymo tikimybę, kitų – didesnę [15].
Nors nėra tikslių duomenų, kokios yra hiperurikemijos ribos, daugeliu atvejų laikoma, jog vyrams hiperurikemija nustatoma ŠR serume esant > 416,5 µmol/l, o moterims > 357 µmol/l [2,16,17]. Moterims ŠR norma mažesnė nei vyrams dėl estrogenų urikozurinio efekto [18]. Kiti šaltiniai nurodo, jog tiek vyrams, tiek moterims hiperurikemija turėtų būti nustatoma, kai ŠR kiekis serume yra > 404,6 µmol/l [8], kadangi tokia yra natrio uratų tirpumo kraujo plazmoje riba, žmogaus kūno temperatūrai esant 37°C. Lietuvoje hiperurikemija nustatoma vadovaujantis panašiomis ŠR ribomis – vyrams > 372 µmol/l, o moterims > 311 µmol/l [19].
11
10.2 Šlapimo rūgšties padidėjimo ir arterinės hipertenzijos sąsajos
AH yra plačiai paplitusi liga visame pasaulyje, taip pat ir Lietuvoje. AH didina riziką išsivystyti ŠKL komplikacijoms, tokioms kaip miokardo infarktas (MI), insultas, iš kurių nemaža dalis baigiasi mirtimi. Dėl šios priežasties mokslininkai bando išsiaiškinti visus galimus AH rizikos veiksnius, jos išsivystymo mechanizmus taip siekdami užtikrinti efektyvią ligos profilaktiką bei jos gydymą. Pastarąjį dešimtmetį vienas labiausiai tyrėjus dominančių AH rizikos veiksnių yra ŠR kiekio padidėjimas kraujyje. Hiperurikemijos ir AH sąsajos pradėtos tirti dar XIX amžiuje [20]. Nuo to laiko buvo atlikta daugybė tyrimų, kurie pagrindė, jog yra sąsaja tarp hiperurikemijos ir AH [1,21]. Pastaraisiais metais diskutuojama, ar hiperurikemija yra nepriklausomas rizikos veiksnys išsivystyti AH, ar padidėjęs ŠR kiekis serume yra AH pasekmė [8]. Kai kurie autoriai abejoja hiperurikemijos vaidmeniu AH išsivystyme, kadangi nėra gerai žinomas priežastinis mechanizmas; be to, dalis ŠKL rizikos veiksnių turi įtakos ŠR kiekio didėjimui kraujyje [22]. Tačiau tai, kad hiperurikemija yra kur kas dažnesnė tarp sergančiųjų pirmine, o ne antrine AH [23], leidžia manyti, jog hiperurikemija yra nepriklausomas AH rizikos veiksnys. Sisteminė literatūros apžvalga rodo, kad net atmetus kitas žinomas AH priežastis, ŠR padidėjimas serume didina AH tikimybę. ŠR kiekiui serume padidėjus 59,5 µmol/l, rizika susirgti AH išauga 13 % [21]. Kito kohortinio tyrimo duomenimis, sveikiems žmonėms, kurių ŠR kiekis yra didesnis nei 386,8 µmol/l, rizika susirgti AH padidėja 25 % [24]. Šiuo metu linkstama manyti, kad hiperurikemija yra nepriklausomas rizikos veiksnys susirgti AH [1]. 2018 metais Europos kardiologų draugijos išleistose gairėse nurodoma, kad vertinant AH riziką būtina atsižvelgti į ŠR kiekį serume [25]. Svarbu įvertinti ne tik tai, kad ŠR kiekis serume yra padidėjęs, bet ir kiek ŠR viršija normos ribas, nes, kuo didesnis ŠR kiekis serume, tuo didesnė rizika išsivystyti AH [1]. AH sergantys pacientai, kurių kraujo serume yra padidėjęs ŠR kiekis, turi didesnę riziką patirti širdies ir kraujagyslių įvykius, tokius kaip MI ar insultas [26], ir jie dažniau baigiasi mirtimi [27–30]. Tyrimas atskleidė, kad tikimybė numirti nuo ŠKL padidėja 15 %, ŠR padidėjus 59,5 µmol/l [7].
Vis daugiau tyrimų atliekama siekiant išsiaiškinti, ar ŠR kiekį kraujyje mažinantys vaistai, tokie kaip alopurinolis, galėtų mažinti AH riziką, o sergantiems AH padėtų išvengti širdies ir kraujagyslių įvykio. Viena studija 10 metų stebėjo AH sergančius pacientus, kuriems buvo skiriamos įvairios alopurinolio dozes. Šių pacientų tikimybė patirti širdies ir kraujagyslių įvykį žymiai sumažėjo – rizika patirti insultą sumažėjo apie 50 %, MI apie 39 %. Teigiamas alopurinolio efektas stebėtas ypač tada, kai jo dozė viršijo 300 mg per dieną [29].
12 beta-adrenoreceptorių blokatoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai, išskyrus losartaną, ir angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriai ŠR kiekį didina. Iš visų minėtų vaistų rastas stipriausias ryšys tarp diuretikų vartojimo ir ŠR kiekio didėjimo [31]. Remiantis šiais duomenimis, pacientams, kurie serga ne tik AH, bet ir turi didelį ŠR kiekį kraujyje, rekomenduojama skirti antihipertenzinius vaistus, kurie kartu mažina ir ŠR koncentraciją kraujo serume.
10.3 Šlapimo rūgšties padidėjimo ir cukrinio diabeto sąsajos.
2TCD neabejotinai yra viena aktualiausių XXI amžiaus sveikatos problemų. Skaičiuojama, kad 2013 metais pasaulyje buvo 382 milijonai žmonių, sergančių 2TCD [32], o ligai ir toliau taip sparčiai plintant, prognozuojama, jog 2030 metais sergančiųjų skaičius išaugs iki 552 milijonų. Didėjantis sergamumas 2TCD yra siejamas su senėjančia populiacija bei vakarietiško gyvenimo būdo propagavimo pasekmėmis - mažėjančiu fiziniu aktyvumu bei dažnėjančiu nutukimu [33].
Šiuo metu vis daugiau diskutuojama apie hiperurikemijos poveikį 2TCD išsivystymui. Manoma, kad hiperurikemija galbūt yra nepriklausomas rizikos veiksnys susirgti 2TCD, tačiau tyrimų duomenys yra kontraversiški. Tyrimus apsunkina tai, jog ŠR padidėjimas yra siejamas su 2TCD riziką didinančiais veiksniais, tokiais kaip netinkama mityba, mažas fizinis aktyvumas, didelis KMI, alkoholio vartojimas, rūkymas bei vyresnis amžius, todėl sunku išsiaiškinti, ar ŠR koncentracija kraujo serume didėja kartu vystantis 2TCD, ar net atmetus visus bendrus rizikos veiksnius hiperurikemija turėtų įtakos 2TCD atsiradimui [34]. 2013 metais atlikta metaanalizė, kurioje nagrinėti 8 perspektyviniai kohortiniai tyrimai, rodo, kad hiperurikemija yra nepriklausomas rizikos veiksnys susirgti 2TCD, ypač vyresnio amžiaus žmonių tarpe. Šio tyrimo duomenimis, ŠR kiekiui serume padidėjus 59,5 µmol/l, rizika susirgti 2TCD išauga 6 % [35]. Visuose metaanalizės metu nagrinėtuose straipsniuose buvo kontroliuojama dauguma žinomų 2TCD rizikos veiksnių, tačiau nei vieno tyrimo autoriai neatsižvelgė į respondentų mitybos įpročius, kurie turi įtakos tiek 2TCD, tiek hiperurikemijos vystymuisi. 2016 metais atikta dar viena metaanalizė, kurios metu nagrinėta 16 kohortinių tyrimų, siekiant išsiaiškinti hiperurikemijos vaidmenį 2TCD patogenezėje. Ši metaanalizė taip pat patvirtino, jog padidėjusi ŠR koncentracija didina 2TCD riziką, nepaisant kitų rizikos veiksnių, nors šio darbo autoriai rekomenduoja atlikti daugiau tyrimų, kurių metu būtų atsižvelgta į šeiminę anamnezę bei genetinį polinkį sirgti 2TCD [34].
13 azoto oksido (NO) gamybą [36]. NO sumažėjimas gali mažinti insulino skatinamą gliukozės patekimą į skeleto raumenis, o tai lemia didėjantį atsparumą insulinui ir sukelia 2TCD. Taip pat yra žinoma, kad hiperurikemija yra glaudžiai susijusi su oksidaciniu stresu, o šis užima svarbų vaidmenį 2TCD patogenezėje [37].
Kasmet daugėja pacientų, patiriančių cukrinio diabeto (CD) sukeltas mikrovaskulines bei makrovaskulines komplikacijas, kurios blogina gyvenimo kokybę bei lemia ankstyvą mirtį. Klinikinių tyrimų duomenimis, tai yra dar viena sritis, kurios išsivystymui įtakos gali turėti ŠR koncentracijos didėjimas kraujo serume. 2013 metais atlikta metaanalizė, kuri apibendrino hiperurikemijos ir 2TCD kraujagyslinių komplikacijų sąsajas. Anot tyrimo, ŠR kiekiui padidėjus 100 µmol/l, sergančiųjų 2TCD mirtingumas padidėja 9 %. Remiantis šios apžvalgos duomenimis, nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp ŠR koncentracijos kraujo serume padidėjimo ir diabetinės nefropatijos, tačiau nėra patikimų įrodymų, kad hiperurikemija galėtų lemti diabetinės retinopatijos ar diabetinės neuropatijos išsivystymą [38]. Naujausių tyrimų duomenys rodo, kad ŠR koncentracija kraujyje yra kur kas didesnė tarp tų CD sergančių pacientų, kuriems yra išsivysčiusi diabetinė neuropatija lyginant su tais, kurie šios komplikacijos nepatyrė, todėl rekomenduojama hiperurikemiją pripažinti veiksniu, didinačių diabetinės neuropatijos tikimybę [39]. Naujesniuose tyrimuose nagrinėjant hiperurikemijos sąsają su diabetine retinopatija pastebėta, kad didesnė ŠR koncentracija patikimai reikšmingai didina diabetinės retinopatijos išsivystymo tikimybę vyrams, bet ne moterims [40].
10.4 Šlapimo rūgšties padidėjimo ir metabolinio sindromo sąsajos
MS yra tarpusavyje susijusių požymių grupė, kuriai priklauso centrinio tipo nutukimas, hipertrigliceridemija, padidėjęs arterinis kraujo spaudimas, padidėjusi glikemija plazmoje nevalgius ir sumažėjęs DTL kiekis [41]. Šis sindromas įvardijamas kaip rizikos veiksnys ŠKL, 2TCD bei lėtinėms inkstų ligoms atsirasti [42,43], todėl tai svarbi visuomenės sveikatos problema. MS prevencijos ir ankstyvos diagnostikos tikslu siekiama išsiaiškinti visus šios būklės atsiradimą lemiančius rizikos veiksnius. Vienas iš jų gali būti padidėjęs ŠR kiekis kraujo serume.
14 MS rizikos veiksnių lemia MS atsiradimą [45]. Kiek kitokią hipotezę iškėlė Giovanni De Pergola su bendraautoriais. Jie pastebėjo, kad nors daugelyje mokslinių šaltinių ŠR kiekis ir MS yra siejami, tačiau nei viename iš jų nebandyta tirti paties MS įtakos ŠR kiekiui. Vis dėlto mintis, kad MS skatina ŠR augimą buvo paneigta ir dar kartą patvirtinta, kad didesnis ŠR kiekis lemia MS atsiradimą [46].
Tikslus patogenezinis mechanizmas, įrodantis padidėjusio ŠR kiekio ir MS sąsajas, kol kas nėra aiškus. Dažniausiai aiškinama, kokios sąsajos yra tarp didėjančios šlapimo rūgšties ir atskirtų MS komponentų. Moksliniuose šaltiniuose nurodomi keli MS būdingą hiperinsulinemiją ir ŠR didėjimą siejantys mechanizmai. Viena vertus, manoma, kad hiperurikemiją sukelia padidėjęs insulino kiekis, kuris lemia, kad pro inkstus yra išskiriamas mažesnis ŠR kiekis [44]. Kita vertus, teigiama, kad ŠR sukelia endotelio disfunkciją, silpnina azoto oksido (NO) bioaktyvumą, o NO trūkumas sumažina insulinui jautrių audinių kraujotaką, todėl blokuojamas insulino veikimas ir vystosi hiperinsulinemija [47]. Ne viename straipsnyje teigiama, kad iš visų MS sindromui priklausančių požymių KMI turi stipriausią ryšį su ŠR pokyčiais. Nutukusių žmonių kraujyje randamas didesnis ŠR kiekis. Siūloma, kad vienas iš šią sąsają paaiškinančių mechanizmų gali būti padidėjęs leptino kiekis nutukusiems asmenims [42], [48]. Lipidų apykaitos pokyčiai taip pat priklauso MS požymiams. Moksliniuose šaltiniuose nurodomas stiprus ryšys tarp padidėjusio ŠR kiekio ir išaugusios TG bei kitų lipoproteinų koncentracijos bei sumažėjusios DTL koncentracijos [49,50].
Nors įrodymų, kad egzistuoja stipri sąsaja tarp padidėjusio ŠR kiekio ir MS, netrūksta [42], tačiau kol kas padidėjęs ŠR kiekis nelaikomas vienu iš MS požymių, kadangi nėra aiškus ŠR vaidmuo MS patogenezėje [48].
10.5 Šlapimo rūgšties padidėjimo ir dislipidemijos sąsajos
Dislipidemija yra vienas iš pagrindinių ir labiausiai paplitusių modifikuojamų aterosklerozės rizikos veiksnių [51]. Lietuvoje atliktos studijos duomenimis, 2016 metais dislipidemijos paplitimas siekė 89,5 % tarp vidutinio amžiaus lietuvių [52]. Gerai žinoma, kad padidėjusi lipidų koncentracija didina ŠKL [53], kuri vis dar išlieka viena pagrindinių ankstyvos mirties priežasčių ne tik Lietuvoje, bet ir daugelyje kitų šalių, riziką [52]. Dėl šio priežasties, siekiama kuo efektyviau kontroliuoti lipidų koncentraciją kraujyje ir ieškoti naujų būdų užkirsti kelią ŠKL išsivystymui.
15 apykaitos veiksnys. Taip pat pateikiami nevienodi duomenys apie skirtingų lipoproteinų rūšių ir ŠR koncentracijos sąsajas. 2015 metais atlikta apžvalga rodo, kad didėjant ŠR koncentracijai kraujo serume, didėja mažo tankio lipoproteinų (MTL), trigliceridų (TG) bei bendrojo cholesterolio (B-Chl) kiekiai, tačiau ryškiai mažėja didelio tankio lipoproteinų (DTL) kiekis. Apžvalga rodo, kad nustačius hiperurikemiją, ypač didelį ŠR kiekį, reikėtų pagalvoti apie galimą dislipidemiją [49]. Kiek vėliau atlikto tyrimo autoriai teigia, kad hiperurikemija yra nepriklausomas rizikos veiksnys MTL ir TG koncentracijų didėjimui, tačiau nepastebėjo statistiškai reikšmingo ryšio tarp ŠR koncentracijos ir DTL kiekio [54]. Kita vertus, remiantis kitų apžvalgų duomenimis, ne hiperurikemija sukelia dislipidemiją, o TG koncentracijos padidėjimas lemia ŠR koncentracijos augimą kraujo serume. 2019 metais atlikta apžvalga, kurios metu tirti 3884 žmonės, rodo, kad padidėjęs TG kiekis yra nepriklausomas hiperurikemijos rizikos veiksnys. Pastebėta, kad ŠR koncentracija kraujo serume reikšmingai padidėja, išaugus TG kiekiui tiek vyrų, tiek moterų populiacijoje [55].
16
11.
TYRIMO METODAI IR METODIKA
Duomenys buvo surinkti iš 2016-2018 m. visoje Europoje, taip pat ir Lietuvoje, vykdyto daugiacentrio perspektyvinio skerspjūvio stebėjimo tyrimo EUROASPIRE V medžiagos. Lietuvoje šis projektas atliktas dviejuose pirminės sveikatos priežiūros centruose – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikos Šeimos medicinos klinikoje bei Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos Šeimos medicinos centre. Tyrimui atlikti gautas Lietuvos bioetikos komiteto leidimas NR L-16-06 / 02 (išdavimo data 2016-09-08).
Į tyrimą įtraukti suaugę (18-80 metų) žmonės, neturintys dokumentuoto širdies ir kraujagyslių įvykio, kuriems ne trumpiau kaip 6 mėnesius ir ne ilgiau kaip 24 mėnesius gydymui buvo paskirtas vienas ar keli iš šių būdų: arterinį kraujo spaudimą mažinantys vaistai ir / arba lipidų kiekį mažinantys vaistai ir / arba diabeto gydymas (dieta ir / arba geriamieji vaistai ir / arba insulinas). Pacientai atrinkti peržiūrint sveikatos priežiūros centruose besilankančiųjų medicinos įrašus. Žmonės, atitinkantys tyrimo kriterijus, dalyvauti pakviesti asmeniškai. Registracija tęsta tol, kol kiekviename centre buvo atrinkta po 100 dalyvių. Visi pacientai buvo supažindinti su tyrimu pagal tiriamojo asmens informavimo formą ir pasirašė tiriamojo asmens sutikimo formą.
Apmokyti tyrėjai, naudodamiesi standartizuotais klausimynais, apie kiekvieną pacientą surinko šią informaciją: sociodemografinius duomenis, sveikatos rizikos veiksnius, ligos istoriją bei taikomus gydymo būdus. Taip pat buvo išmatuota visų pacientų ūgis, svoris, juosmens apimtis, arterinis kraujo spaudimas bei širdies susitraukimų dažnis, atlikta bendras kraujo bei biocheminis kraujo tyrimai. Kraujo mėginiai analizuoti vietinėse laboratorijose.
Baigiamojo magistrinio darbo tyrimui buvo panaudoti visų EUROASPIRE V projekte dalyvavusių pacientų duomenys. Apie tiriamuosius atrinkta ši informacija: lytis, amžius, arterinis kraujo spaudimas, sergamumas 2TCD, MS diagnozę galintys patvirtinti požymiai, ŠKL rizikai įvertinti reikalingi duomenys, KMI, rūkymo įpročiai, pacientų vartojami vaistai (statinai, diuretikai, metforminas), ŠR kiekis kraujo serume.
Pagal amžių pacientai suskirstyti į dvi grupes: jaunesni nei 60 metų ir vyresni arba esantys 60 metų.
17 Duomenys apie sergamumą 2TCD buvo išrinkti iš EUROASPIRE V tyrimo metu gautos medžiagos. Pagal tai pacientai suskirstyti į sergančius ir nesergančius 2TCD.
Metabolinis sindromas diagnozuotas nustačius bent tris iš šių kriterijų [58]: nevalgius plazmoje gliukozė ≥ 5,6 mmol/l; juosmens apimtis > 102 cm vyrams, > 88 cm moterims; trigliceridai ≥1,7 mmol/l; DTL <1,0 mmol/l vyrams, <1,3 mmol/l moterims arba skirtas gydymas vaistais, esant mažam DTL; kraujo spaudimas ≥130/85 mmHg arba skirtas gydymas arterinį kraujo spaudimą mažinančiais vaistais. Pacientai, atitinkantys MS diagnozės kriterijus, priskirti vienai grupei, o turintys mažiau nei tris MS požymius – kitai.
ŠKL rizika buvo įvertinta remiantis Europos kardiologų draugijos (EKD) ir Europos aterosklerozės draugijos (EAD) pasiūlytais kriterijais [59]:
Labai didelė ŠKL rizika: pacientai, kuriems nustatytas bet kuris iš šių požymių: a) diagnozuotas cukrinis diabetas, esant organų taikinių pažeidimui arba bent trims pagrindiniams rizikos veiksniams, arba diagnozuotas I tipo diabetas, kurio trukmė daugiau kaip 20 metų; b) sunki lėtinė inkstų liga (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis <30 ml/min/1,73m2); c)
apskaičiuota mirtinos ŠKL išsivystymo rizika per 10 metų, remiantis SCORE lentelėmis, yra ≥10%; d) šeiminė hipercholesterolemija su aterosklerozinės kilmės ŠKL ar kitu pagrindiniu rizikos veiksniu.
Didelė ŠKL rizika: pacientai, kuriems nustatytas bet kuris iš šių požymių: a) ženkliai padidėjęs vienas rizikos veiksnys; b) šeiminė hipercholesterolemija be kitų pagrindinių rizikos veiksnių, c) cukrinis diabetas be organų taikinių pažeidimo, diabeto trukmė ≥ 10 metų ar yra kitas papildomos rizikos veiksnys; c) vidutinio sunkumo lėtinę inkstų ligą (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis 30–59 ml/min/1,73m2); d) apskaičiuota mirtinos ŠKL išsivystymo rizika per 10 metų, remiantis SCORE lentelėmis, yra ≥ 5 % ir < 10 %.
Vidutinė ŠKL rizika: jauni pacientai (1 tipo cukrinis diabetas < 35 metų amžiaus; 2 tipo cukrinis diabetas < 50 metų amžiaus), sergantys diabetu < 10 metų, be kitų rizikos veiksnių, apskaičiuota mirtinos ŠKL išsivystymo rizika per 10 metų, remiantis SCORE lentelėmis, yra ≥ 1 % ir < 5 %.
Maža ŠKL rizika: apskaičiuota mirtinos ŠKL išsivystymo rizika per 10 metų, remiantis SCORE lentelėmis, yra < 1 %.
18 Atsižvelgiant į Europos endokrinologų draugijos rekomendacijas, pagal KMI pacientai suskirstyti į dvi grupes: nutukusius (KMI ≥ 30 kg/m2) ir nenutukusius (KMI < 30 kg/m2 ) [60].
Duomenys apie rūkymo įpročius buvo išrinkti iš EUROASPIRE V tyrimo metu gautos medžiagos. Pagal juos dalyviai suskirstyti į rūkančius ir šiuo metu nerūkančius. Pastarajai grupei priskirti pacientai, kurie niekada nėra rūkę bei tie, kurie anksčiau rūkė, bet šiuo metu nerūko.
Duomenys apie pacientų vartojamus vaistus išrinkti iš EUROASPIRE V tyrimo metu gautos medžiagos. Žiūrėta, ar pacientai yra gydomi kuriais nors iš šių vaistų: statinais, diuretikais arba metforminu. Pagal tai tyrimo dalyviai suskirstyti į dvi grupes: vartojančius arba nevartojančius kiekvieno iš minėtų vaistų.
Apžvelgus literatūrą, galima rasti gana įvairių siūlymų, koks ŠR kiekis serume turėtų būti vertinamas kaip hiperurikemija, todėl tyrimo metu ŠR kiekio serume reikšmės į grupes neskirstytos, nenustatyta riba, nuo kurios būtų laikoma, kad ŠR kiekis serume yra padidėjęs. Taip siekta kuo tiksliau įvertinti pasirinktų požymių sąsajas su ŠR kiekiu serume.
19
12.
REZULTATAI
12.1 Bendra tiriamųjų charakteristika
Tiriamųjų imtį sudarė 200 pacientų, iš kurių 128 moterys ir 72 vyrai. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 57,73±10,09 metai. Ketvirtadalis (25,5 %) tiriamųjų sirgo 2TCD. Daugiau nei pusei pacientų diagnozuotas MS (64,5 %). Tiek nutukusių, tiek nenutukusių pacientų tyrime dalyvavo vienodai, po 100. Kiek daugiau tarp tyrimo dalyvių buvo sergančių AH (57 %) nei šios ligos neturinčių (43 %). Įvertinus ŠKL riziką, kiekvienas tyrimo dalyvis priskirtas labai didelės, didelės, vidutinės arba mažos ŠKL rizikos grupei. Pagal tai visi pacientai pergrupuoti į dvi stambesnes grupes: turintys labai didelę ar didelę ŠKL riziką priskirti vienai grupei, o turintys vidutinę arba mažą ŠKL riziką – kitai. Pagal tai išanalizavus rezultatus nustatyta, kad daugiau tiriamųjų (60 %) turėjo didelę ar labai didelę ŠKL riziką. Net 82 % tyrimo dalyvių buvo niekada nerūkę ar kada nors rūkę, tačiau šiuo metu nerūkantys žmonės. Vertinant apklausos duomenis nustatyta, kad tik mažiau nei ketvirtadalis respondentų vartojo metforminą (21,5 %). Kiek daugiau tiriamųjų vartojo diuretikus (29,5 %) bei statinus (35 %). Pacientų ŠR kiekis kraujo serume svyravo nuo 132 µmol/l iki 643 µmol/l. ŠR vidurkis tarp tiriamųjų 345,47±92,05 µmol/l. Plačiau demografiniai ir klinikiniai vyrų ir moterų duomenys pateikti 1 lentelėje.
1 lentelė. Sociodemografiniai duomenys
20 MS Neserga 71 (35,5) 47 (36,7) 24 (33,3) 0,631 Serga 129 (64,5) 81 (63,3) 48 (66,7) ŠKL rizika Maža / vidutinė 80 (40,0) 55 (43,0) 25 (34,7) 0,253 Didelė / labai didelė 120 (60) 73 (57,0) 47 (65,3) Metforminas Nevartoja 157 (78,5) 99 (77,3) 58 (80,6) 0,596 Vartoja 43 (21,5) 29 (22,7) 14 (19,4) Tiazidiniai diuretikai Nevartoja 141 (70,5) 91 (71,1) 50 (69,4) 0,806 Vartoja 59 (29,5) 37 (28,9) 22 (30,6) Statinai Nevartoja 130 (65,0) 75 (58,6) 55 (76,4) 0,011 Vartoja 70 (35,0) 53 (41,4) 17 (23,6)
AH – arterinė hipertenzija; 2TCD – antro tipo cukrinis diabetes; KMI – kūno masės indeksas; MS – metabolinis sindromas; ŠKL rizika – širdies ir kraujagayslių ligų rizika
12.2 ŠR kiekio kraujo serume sąsajos su lytimi, amžiumi, sergamumu AH, 2TCD, MS, rūkymo įpročiais, nutukimu, ŠKL rizika, vartojamais vaistais
ŠR kiekio kraujo serume sąsajoms su lytimi, amžiumi, sergamumu AH, 2TCD, MS, rūkymo įpročiais, nutukimu, ŠKL rizika, vartojamais vaistais identifikuoti naudotas Stjudento t kriterijus, taikomas nepriklausomoms imtims. Visų skirstinių požymiai tenkino normalumo sąlygas. Sąsajos laikytos statistiškai patikimomis, kai reikšmingumo lygmuo p<0,05.
Vertinant rezultatus pastebėta, kad didesnė vidutinė ŠR reikšmė buvo tarp vyrų (392,01±81,48 µmol/l) nei tarp moterų (319,28±87,44 µmol/l; p<0,0001). Statistiškai reikšmingo ryšio tarp ŠR kiekio kraujo serume ir amžiaus negauta (p=0,352). Taip pat ŠR reikšmės neturėjo statistiškai patikimos sąsajos su AH sergančiais pacientais (p=0,183). Tačiau ŠKL rizika buvo reikšmingai susijusi su ŠR kiekiu (p=0,001). Nustatyta, kad tų, kurių kraujo serume buvo didesnis ŠR kiekis, ŠKL rizika buvo didelė arba labai didelė. Tarp šių pacientų vidutinė ŠR reikšmė buvo 361,73±95,22 µmol/l. Nors ŠR kiekis kraujo serume ir 2TCD neturėjo patikimo ryšio (p=0,068), tačiau pastebėta sąsaja tarp ŠR reikšmės ir MS. MS dažniau diagnozuotas tiems tiriamiesiems, kurių ŠR kiekis kraujo serume buvo didesnis (p<0,0001). Vidutinis ŠR kiekis tarp šių tiriamųjų buvo 369,56±90,82 µmol/l. Nutukimas taip pat buvo siejamas su didesniu ŠR kiekiu kraujo serume (p<0,0001). Vidutiniškai 379,10±93,54 µmol/l ŠR buvo rasta pacientų, kurių KMI ≥ 30 kg/m2, kraujyje. Rūkančiųjų ir
21 Tiriant vaistų ir ŠR kiekio sąsajas nustatyta, kad pacientų, vartojančių tiazidinius diuretikus, kraujo serume rasta daugiau ŠR nei tų tiriamųjų, kurie šio vaisto nevartojo (p=0,004). Vidutiniškai ŠR kiekis tiazidinius diuretikus vartojančių tiriamųjų kraujyje siekė 376,51±100,87 µmol/l. Pastebėta, kad metforminą vartojantys pacientai pasižymėjo didesniu ŠR kiekiu (p=0,033). Jos vidurkis buvo 372,95±94,295 µmol/l. Tik tarp statinų vartojimo ir ŠR reikšmės sąsaja nenustatyta (p=0,217). Plačiau duomenys pateikti 2 lentelėje.
2 lentelė. Tiriamųjų ŠR kiekio palyginimas pagal metabolines būkles, vaistų vartojimą, rizikos veiksnius
Rodiklis Tiriamųjų ŠR kiekio vidurkis ir SN
(µmol/l) P Lytis Moterys 319,28±87,444 <0,0001 Vyrai 392,01±81,479 Amžius < 60 m. 351,16±89,309 0,352 ≥ 60 m. 338,92±95,170 AH < 140/90 mmHg 335,55±88,728 0,183 ≥ 140/90 mmHg 352,95±94,175 2TCD Neserga 337,78±86,284 0,068 Serga 367,93±104,865 KMI < 30 kg/m 2 311,83±77,441 <0,0001 ≥ 30 kg/m2 379,10±93,540 Rūkymas Nerūko 346,44±96,185 0,750 Rūko 341,03±71,184 MS Neserga 301,69±77,420 <0,0001 Serga 369,56±90,816
ŠKL rizika Maža / vidutinė 321,06±81,737 0,001 Didelė / labai didelė 361,74±95,222
Metforminas Nevartoja 337,94±90,277 0,033 Vartoja 372,95±94,295 Tiazidiniai diuretikai Nevartoja 332,48±85,156 0,004 Vartoja 376,51±100,887 Statinai Nevartoja 351,38±99,926 0,217 Vartoja 334,49±74,710
22
12.3 ŠR ir lipidų kiekio kraujo serume sąsajos
Pacientų lipidų kiekiai kraujo serume pasiskirstė taip: TG kiekis svyravo nuo 0,45 mmol/l iki 7,86 mmol/l, vidutiniškai 1,65±1,01566 mmol/l, MTL kiekis buvo tarp 1,35 mmol/l ir 7,86 mmol/l, vidurkis 3,83±1,10315 mmol/l, DTL mažiausias kiekis 0,68 mmol/l, didžiausias 2,86 mmol/l, vidurkis 1,4235±0,41130 mmol/l.
ŠR ir TG, MTL bei DTL kiekių kraujo serume sąsajoms nustatyti naudotas Spirmeno koreliacijos koeficientas, kadangi ne visi kiekybiniai dydžiai tenkino normaliojo skirstinio sąlygas. Ryšys laikytas statistiškai patikimu, kai reikšmingumo lygmuo p<0,05.
Nagrinėjant gautus rezultatus paaiškėjo, kad statistiškai reikšmingą ryšį ŠR turėjo su TG bei DTL: didėjant ŠR kiekiui, didėja TG ir mažėja DTL kiekiai. Patikimo ryšio tarp ŠR bei MTL kiekių negauta. Plačiau duomenys pateikti 3 lentelėje.
3 lentelė. ŠR ir lipidų kiekio kraujo serume sąsajos
Rodiklis
TG MTL DTL
ŠR r 0,359 0,057 -0,296
p <0,001 0,419 <0,001
ŠR – šlapimo rūgštis, TG – trigliceridai, MTL – mažo tankio lipoproteinai, DTL – didelio tankio lipoproteinai
12.4 ŠR didėjimą lemiantys veiksniai
23 µmol/l, o vyrų > 416,5 µmol/l lyginant su tais pacientais, kurie šio sindromo neturi (p=0,042). Nutukusiems didesnio šlapimo rūgšties kiekio šansai didesni 3,71 karto lyginant su nenutukusiais (p=0,003). Rūkantiems šie šansai mažesni 1,61 karto lyginant su nerūkančiais (p=0,018). Pacientams, vartojantiems tiazidinius diuretikus, yra 3,21 karto didesnė tikimybė turėti daugiau ŠR kraujo serume lyginant su tais, kurie šių vaistų nevartoja (p=0,002). TG kiekiui kraujo serume padidėjus 1 mmol/l, didesnės ŠR šansai padidėja 1,79 karto (p=0,003), o DTL kiekiui sumažėjus 1 mmol/l, hiperurikemijos tikimybė išauga 3,28 karto (p=0,049). Duomenys pateikti 4 lentelėje.
4 lentelė. ŠR didėjimą lemiantys veiksniai
Veiksnys Koeficientas B p reikšmė Galimybių santykis Galimybių santykis (95 %) pasikliautinuoju intervalu Sergamumas MS 1,1168 0,042 3,216 1,042 9,927 Nutukimas 1,312 0,003 3,713 1,551 8,884 Rūkymas -1,339 0,018 0,262 0,086 0,795 Tiazidinių diuretikų vartojimas 1,165 0,002 3,206 1,509 6,814 TG 0,583 0,003 3,276 1,227 2,614 DTL 1,187 0,049 3,276 0,985 10,897
24
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
Šio darbo metu buvo siekiama nustatyti šlapimo rūgšties kiekio kraujo serume ir būklių, susijusių su audinių metabolizmu, sąsajas.
Atlikus tyrimą pastebėta, kad ŠR kiekis vyrų kraujo serume (392,01±81,48 µmol/l) yra didesnis nei moterų (319,28±87,44 µmol/l; p<0,0001). Daugiau ŠR vyrų kraujo serume nei moterų rado ir Italijoje atlikto tyrimo autoriai, tačiau kiek mažesnius jos kiekius, atitinkamai 315,35±89,25 µmol/l ir 285±101,15 µmol/l (p<0,0001) [61].
Šio tyrimo metu nenustatyta, kad vyresnių nei 60 metų respondentų kraujyje būtų daugiau ŠR nei jaunesnių. Šveicarijoje atlikto tyrimo duomenimis, ŠR koncentracija kraujyje senstant didėja moterims, tačiau mažėja vyrams. Darbo autoriai tiek vyrus, tiek moteris pagal amžių suskirstė į 4 grupes: ≤ 39 metai, 40–59 metai, 60–79 metai ir ≥ 80 metų. Moterims atitinkamai šiose amžiaus grupėse ŠR kiekis buvo 269,58±58,2 µmol/l, 273.26±58,91 µmol/l, 298,4±68,15 µmol/l ir 317,29±75,12 µmol/l (p<0,001), o vyrams 402,4±80,71 µmol/l, 378,75±75,13 µmol/l, 361,42±78,89 µmol/l ir 366,66±88,22 µmol/l (p<0,001) [62].
Šio darbo metu sąsaja tarp sergamumo AH ir hiperurikemijos nenustatyta (p=0,183). Danijoje atlikto mokslinio darbo autoriai, naudodamiesi dviejų didelių perspektyvių kohortos tyrimų duomenimis, taip pat nenustatė, kad ŠR kiekio didėjimas būtų siejamas su AH [63]. Kita vertus, 2015 metais publikuotas straipsnis, kuriame teigiama, kad yra reikšminga sąsaja tarp ŠR koncentracijos ir sergamumo AH, bet tik jaunesniems nei 60 metų amžiaus tiriamiesiems. Pastarojo darbo autoriai nustatė, kad AH pasireiškė 6 % respondentų, kurių kraujo serume ŠR kiekis buvo normalus, ir 12 % tiriamųjų, kuriems nustatyta hiperurikemija (p<0,001). ŠR koncentracija laikyta padidėjusi, jei vyrų kraujo serume jos buvo > 416 µmol/l, o moterų > 357 µmol/l [64].
Analizuojant šio darbo metu gautus rezultatus, nustatyta, kad ŠR padidėjimo ir sergamumo 2TCD sąsaja nereikšminga (p=0,068). Tačiau Jia Liu ir bendraautoriai, atlikę kohortinį tyrimą, nustatė, kad hiperurikemija yra 2TCD rizikos veiksnys. Vyrams ŠR kiekis laikytas padidėjusiu, jei rasta > 416,5 µmol/l, o moterims > 357 µmol/l. Vertinant penkių metų ŠR pokyčius tiriamųjų kraujyje, nustatyta, kad tikimybė susirgti 2TCD tų, kurių kraujo serume buvo rasta nuolatinė padidėjusi ŠR koncentracija, yra 75 % didesnė lyginant su tais, kurių kraujo serume ŠR kiekis buvo normalus (RR = 1,75, 95% CI = 1,47-2,08) [65].
25 koncentracija yra tų respondentų kraujyje, kurie serga MS (303,45±95,2 µmol/l), lyginant su tais, kuriems šis sindromas nebūdingas (232±71,4 µmol/l; p<0,05) [66].
Šiame darbe daugiau ŠR rasta nutukusių (311,83±77,441 µmol/l) nei turinčių normalų kūno svorį tiriamųjų kraujo serume (379,10±93,540 µmol/l; p<0,0001). Norvegijoje atlikto tyrimo duomenimis, tiek vyrų, tiek moterų, turinčių didesnį KMI, ŠR koncentracija taip pat yra didesnė. Tyrime dalyvavusių vyrų, kurių KMI < 25 kg/m2, kraujyje ŠR vidutiniškai rasta 334,1±72,9 µmol/l, o
tų, kurių KMI ≥ 25kg/m2, ŠR buvo 377,788,4 µmol/l (p<0,001), moterų atitinkamai 254,5±63,4 µmol/l
ir 298,9±72,0 µmol/l (p<0,001) [67].
Šio darbo metu nustatyta, kad tiriamieji, turintys didesnę ŠKL riziką, pasižymi didesniu ŠR kiekiu (361,73±95,22 µmol/l) lyginant su tais, kurių ŠKL maža (321,06±81,737 µmol/l; p=0,001). 2018 metais publikuotos studijos duomenys panašūs. Jos metu tiriamieji pagal Framinghamo rizikos skalę buvo priskirti vienai iš trijų grupių: didelės, vidutinės ir mažos ŠKL rizikos. Reikšmingai didesnė ŠR koncentracija rasta didelės ŠKL rizikos grupėje (386,75 µmol/l) lyginant tiek su vidutinės (362,95 µmol/l; p = 0,001), tiek su mažos ŠKL rizikos grupėmis (303,45 µmol/l; p<0,001) [68].
Tyrimo metu nustatyta, kad didėjant ŠR kiekiui, didėja TG (r=0,359, p<0,001) ir mažėja DTL (r=-0,296, p<0,001) kiekiai, tačiau sąsajos tarp ŠR bei MTL kiekių negauta. 2018 metais publikuoti kohortino tyrimo rezultatai panašūs. Darbo autoriai nustatė, kad statistiškai reikšmingai didesnė TG ir mažesnė DTL koncentracijos rastos tiems tyrimo dalyviams, kuriems buvo būdinga nuolatinė hiperurikemija lyginant su tais, kurių kraujo serume rastas nepadidėjęs ŠR kiekis, atitinkamai TG 1,27±0,99 mmol/l ir 2,28±1,84 mmo/l (p<0,05), o DTL 1,38±0,32 mmol/l ir 1,18±0,25 mmol/l (p<0,05). Sąsaja tarp hiperurikemijos ir MTL kiekio pokyčių netirta. Vyrams ŠR kiekis laikytas padidėjusiu, jei rasta > 416,5 µmol/l, o moterims > 357 µmol/l [65].
Šio tyrimo metu rūkančių respondentų kraujo serume rasta mažiau ŠR nei tų, kurie šio žalingo įpročio neturi, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Kita vertus, vertinant galimybių santykius nustatyta, kad tie, kurie nerūko, turi statistiškai reikšmingą šansą, kad jų kraujo serume bus daugiau ŠR nei tų, kurie rūko. 2011 metas publikuoto straipsnio autoriai rado statistiškai reikšmingą ŠR kiekio skirtumą tarp rūkančių ir nerūkančių tiriamųjų. Rūkančiųjų kraujo serume ŠR koncentracija buvo mažesnė nei nerūkančiųjų, atitinkamai 199±97 µmol/l ir 250±132 µmol/l (p=0,0003). Taip pat reikšmingai mažesnis ŠR kiekis rastas ir rūkančių vyrų (203±100 µmol/l) kraujo serume lyginant su nerūkančiais (337±100 µmol/l) (p<107). Lyginant šį žalingą įprotį turinčias
26 koncentraciją lyginant su kitais 2TCD gydymo būdais. Trumpiau nei 2 metus 2TCD sergantys ir nevartojantys glikemiją koreguojančių vaistų respondentai buvo įtraukti į tyrimą. Jo metu pacientai suskirstyti į 3 grupes pagal tai, koks 2TCD gydymas jiems bus skiriamas 18 savaičių: vartosiantys metforminą, rosiglitazoną ir dietą. Tik metforminą vartojusiųjų grupėje ŠR kiekis kraujo serume reikšmingai padidėjo: tyrimo pradžioje ŠR koncentracija buvo 351,05±53,55 µmol/l, o po gydymo ŠR rasta 41,65± 65,45 µmol/l daugiau (p=0,047) [70].
Išnaalizavus šio tyrimo rezultatus, sąsaja tarp statinų vartojimo ir ŠR reikšmės nenustatyta (p=0,217). 2016 metais Šveicarijoje publikuota metaanalizė parodė, kad šlapimo rūgšties koncentracija plazmoje žymiai sumažėjo po gydymo statinais (WMD 25.58 µmol/l, 95% PI nuo -50,25 iki -0,91; p=0,042). Tačiau tik atorvastatinas ir simvastatinas, bet ne kiti statinai, pasižymėjo ŠR koncentraciją mažinančiu poveikiu [71].
Šio darbo metu tiriamųjų, gydomų diuretikais, kraujo serume rasta daugiau ŠR nei tų, kurių gydymui šie vaistai neskirti, atitinkamai 332,48±85,156 µmol/l ir 376,51±100,887 µmol/l. 2011 metais publikuotas straipsnis, kurio autoriai tyrė sąsają tarp ŠR kiekio ir diuretikų vartojimo sergantiems AH pacientams. Tyrimo metu didesnė ŠR koncentracija rasta diuretikus vartojusių respondentų kraujo serume (440,3±11,9 µmol/l) lyginant su tais, kurie šio vaisto nevartojo (380,8±107,1 µmol/l) [72].
27
14.
IŠVADOS
1. Reikšmingos sąsajos tarp padidėjusio ŠR kiekio ir sergamumo AH nenustatyta. 2. Šlapimo rūgšties padidėjimo ir sergamumo 2TCD sąsaja nereikšminga.
3. Didėjant ŠR kiekiui, reikšmingai didėja TG ir mažėja DTL kiekis, tačiau ŠR pokyčiai reikšmingos įtakos MTL kiekiui neturi.
4. MS sergančių pacientų kraujo serume rastas reikšmingai didesnis ŠR kiekis nei tų, kurie šio sindromo neturi.
5. Pacientų, turinčių didelę ar labai didelę ŠKL riziką, kraujo serume randamas reikšmingai didesnis ŠR kiekis nei turinčių mažą ar vidutinę ŠKL riziką.
6. Tiriamųjų, gydomų tiazidiniais diuretikais ar metforminu, kraujo serume rasta daugiau ŠR nei tų, kurių gydymui šie vaistai neskirti. Tarp statinų vartojimo ir ŠR kiekio reikšminga sąsaja nenustatyta.
7. Rūkantiems didesnio ŠR kiekio šansai reikšmingai mažesni 1,61 karto lyginant su nerūkančiais.
15.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Šeimos gydytojui rekomenduojama ŠR kiekį tirti tiems pacientams, kurie serga MS, turi didelę ar labai didelę ŠKL riziką bei vartojantiems tiazidinius diuretikus ir / ar metforminą.
28
16.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Wang J, Qin T, Chen J, Li Y, Wang L, Huang H, et al. Hyperuricemia and risk of incident hypertension: A systematic review and meta-analysis of observational studies. PloS One. 2014;9(12):1–18.
2. Mortada I. Hyperuricemia, Type 2 Diabetes Mellitus, and Hypertension: an Emerging Association. Curr Hypertens Rep. 2017;19(9):1–5.
3. Paul BJ, Anoopkumar K, Krishnan V. Asymptomatic hyperuricemia: is it time to intervene? Clin Rheumatol. 2017;36(12):2637–44.
4. Desideri G, Virdis A, Casiglia E, Borghi C, Cicero AFG, Muiesan ML, et al. Exploration into Uric and Cardiovascular Disease: Uric Acid Right for heArt Health (URRAH) Project, A Study Protocol for a Retrospective Observational Study. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2018;25(2):197–202.
5. Maloberti A, Giannattasio C, Bombelli M, Desideri G, Cicero AFG, Muiesan ML, et al. Hyperuricemia and Risk of Cardiovascular Outcomes: The Experience of the URRAH (Uric Acid Right for Heart Health) Project. High Blood Press Cardiovasc Prev 2020;(0123456789). 6. Higienos institutas. Lietuvos sveikatos statistika / Health Statistics of Lithuania - Higienos
institutas. 2018;72.
7. Chen CJ, Lü JM, Yao Q. Hyperuricemia-related diseases and xanthine oxidoreductase (XOR) inhibitors: An overview. Med Sci Monit. 2016;22:2501–12.
8. Benn CL, Dua P, Gurrell R, Loudon P, Pike A, Ian Storer R, et al. Physiology of hyperuricemia and urate-lowering treatments. Front Med. 2018;5(MAY):1–28.
9. Culleton BF, Larson MG, Levy D. Serum Uric Acid and Cardiovascular Disease Risk. Ann Intern Med. 2000;132(7):592.
10. Lu X, Li X, Zhao Y, Zheng Z, Guan S, Chan P. Contemporary epidemiology of gout and hyperuricemia in community elderly in Beijing. Int J Rheum Dis. 2014;17(4):400–7.
11. Dong Z, Guo S, Yang Y, Wu J, Guan M, Zou H, et al. Association between ABCG2 Q141K polymorphism and gout risk affected by ethnicity and gender: A systematic review and meta-analysis. Int J Rheum Dis. 2015;18(4):382–91.
12. Choi HK, Willett W, Curhan G. Coffee consumption and risk of incident gout in men a prospective study. Arthritis Rheum. 2007;56(6):2049–55.
13. Rasheed H, Phipps-Green A, Topless R, Hollis-Moffatt JE, Hindmarsh JH, Franklin C, et al. Association of the lipoprotein receptor-related protein 2 gene with gout and non-additive interaction with alcohol consumption. Arthritis Res Ther. 2013;15(6).
14. Aune D, Norat T, Vatten LJ. Body mass index and the risk of gout: a systematic review and dose–response meta-analysis of prospective studies. Eur J Nutr. 2014;53(8):1591–601.
15. Fanning N, Merriman TR, Dalbeth N, Stamp LK. An association of smoking with serum urate and gout: A health paradox. Semin Arthritis Rheum. 2018;47(6):825–42.
29 17. Ali N, Perveen R, Rahman S, Mahmood S, Rahman S, Islam S, et al. Prevalence of hyperuricemia and the relationship between serum uric acid and obesity: A study on Bangladeshi adults. PLoS One. 2018;13(11):1–12.
18. Daniel I. Feig, M.D., Ph.D.1, Duk-Hee Kang, M.D.2, and Richard J. Johnson MD. Uric Acid and Cardiovascular Risk Daniel. N Engl J Med. 2008;359(17):1811–1821.
19. Česnulevičienė A, Urbonas G, Urbonienė D, Vitkauskienė A. Laboratorinių tyrimų interpretacija ir rekomenduojamos reikšmės. Kaunas: Vitae Litera; 2016. 80 p.
20. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension. 2003;42(3):247–52.
21. Peter C. Grayson, MD, Seo Young Kim, MD, MSCE, Michael LaValley, PhD, and Hyon K. Choi MD D. Hyperuricemia and Incident Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Care Res. 2011;63(1):102–110.
22. Feig DI. Hyperuricemia and Hypertension. Adv Chronic Kidney Dis 2012;19(6):377–85. 23. Wang Y, Wang K. The Role of Uric Acid in Hypertension of Adolescents , Prehypertension and
Salt Sensitivity of Blood Pressure. 2017;790–5.
24. Perlstein TS, Gumieniak O, Hopkins PN, Murphey LJ, Brown NJ, Williams GH, et al. Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans. Kidney Int. 2004;66(4):1465–70.
25. Esh H, Agabiti E, France MA, Uk AD, Germany FM, Kerins M, et al. 2018 ESC / ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology ( ESC ) and the European Society of. 2018. 3021–3104 p.
26. Heitjan DF, Albert DA. Organisational communication and Public Relations: Foundations (II). Eur J Oper Res. 2010;46(2):885–92.
27. Zhen H, Gui F. The role of hyperuricemia on vascular endothelium dysfunction. Biomed Reports. 2017;7(4):325–30.
28. Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman JCM, Breteler MMB. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: The Rotterdam Study. Stroke. 2006;37(6):1503–7.
29. MacIsaac RL, Salatzki J, Higgins P, Walters MR, Padmanabhan S, Dominiczak AF, et al. Allopurinol and Cardiovascular Outcomes in Adults with Hypertension. Hypertension. 2016;67(3):535–40.
30. Rahimi-Sakak F, Maroofi M, Rahmani J, Bellissimo N, Hekmatdoost A. Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: A systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):1–8.
31. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, Garciá Rodriǵuez LA. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: Population based case-control study. BMJ. 2012;344(7843):1–9.
32. Tao Z, Shi A, Zhao J. Epidemiological Perspectives of Diabetes. Cell Biochem Biophys. 2015;73(1):181–5.
30 34. Xu Y-L, Xu K-F, Bai J-L, Liu Y, Yu R-B, Liu C-L, et al. Elevation of serum uric acid and incidence of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Chronic Dis Transl Med. 2016;2(2):81–91.
35. Lv Q, Meng XF, He FF, Chen S, Su H, Xiong J, et al. High Serum Uric Acid and Increased Risk of Type 2 Diabetes: A Systemic Review and Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. PLoS One. 2013;8(2):1–7.
36. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, Nakagawa T, Roncal C, Mu W, et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int. 2005;67(5):1739–42.
37. Rani V, Deep G, Singh RK, Palle K, Yadav UCS. Oxidative stress and metabolic disorders: Pathogenesis and therapeutic strategies. Life Sci. 2016;148:183–93.
38. Xu Y, Zhu J, Gao L, Liu Y, Shen J, Shen C, et al. Hyperuricemia as an Independent Predictor of Vascular Complications and Mortality in Type 2 Diabetes Patients: A Meta-Analysis. PLoS One. 2013;8(10).
39. Yu S, Chen Y, Hou X, Xu D, Che K, Li C, et al. Serum Uric Acid Levels and Diabetic Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetes: a Systematic Review and Meta-analysis. Mol Neurobiol. 2016;53(2):1045–51.
40. Kuwata H, Okamura S, Hayashino Y, Tsujii S, Ishii H. Serum uric acid levels are associated with increased risk of newly developed diabetic retinopathy among Japanese male patients with type 2 diabetes: A prospective cohort study (diabetes distress and care registry at Tenri [DDCRT 13]). Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(7):1–10.
41. Ansari-Moghaddam A, Adineh HA, Zareban I, Kalan Farmanfarma KH. Prevalence of metabolic syndrome and population attributable risk for cardiovascular, stroke, and coronary heart diseases as well as myocardial infarction and all-cause mortality in middle-east: Systematic review & meta-analysis. Obes Med. 2019;14(December 2018).
42. Sun D, Li S, Zhang X, Fernandez C, Chen W, Srinivasan SR, et al. Uric acid is associated with metabolic syndrome in children and adults in a community: The bogalusa heart study e89696. PLoS One. 2014;9(10):1–8.
43. Cheserek MJ, Shi Y, Le G. Association of hyperuricemia with metabolic syndrome among university workers: sex and occupational differences. Afr Health Sci. 2018;18(4):842–51. 44. Yuan H, Yu C, Li X, Sun L, Zhu X, Zhao C, et al. Serum uric acid levels and risk of metabolic
syndrome: A dose-response meta-analysis of prospective studies. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):4198–207.
45. Sumiyoshi H, Ohyama Y, Imai K, Kurabayashi M, Saito Y, Nakamura T. Association of uric acid with incident metabolic syndrome in a Japanese general population. Int Heart J. 2019;60(4):830–5.
46. De Pergola G, Cortese F, Termine G, Meliota G, Carbonara R, Masiello M, et al. Uric Acid, Metabolic Syndrome and Atherosclerosis: The Chicken or the Egg, Which Comes First? Endocrine, Metab Immune Disord - Drug Targets. 2018;18(3):251–9.
47. Cicero AFG, Fogacci F, Giovannini M, Grandi E, Rosticci M, D’Addato S, et al. Serum uric acid predicts incident metabolic syndrome in the elderly in an analysis of the Brisighella Heart Study. Sci Rep. 2018;8(1):4–9.
31 88.
49. Peng TC, Wang CC, Kao TW, Chan JYH, Yang YH, Chang YW, et al. Relationship between hyperuricemia and lipid profiles in us adults. Biomed Res Int. 2015;2015(Nhanes Iii).
50. Lu W, Song K, Wang Y, Zhang Q, Li W, Jiao H, et al. Relationship between serum uric acid and metabolic syndrome: An analysis by structural equation modeling. J Clin Lipidol. 2012;6(2):159–67.
51. Anderson TJ, Mancini GBJ, Genest J, Grégoire J, Lonn EM, Hegele RA. The new dyslipidemia guidelines: What is the debate? Can J Cardiol. 2015;31(5):605–12.
52. Kutkiene S, Petrulioniene Z, Laucevicius A, Serpytis P, Kasiulevicius V, Staigyte J, et al. Cardiovascular risk assessment of dyslipidemic middle-aged adults without overt cardiovascular disease over the period of 2009-2016 in Lithuania. Lipids Health Dis. 2018;17(1):1–9.
53. Nelson RH. Western College of Veterinary Medicine Health and Disease in Wild Freshwater Fish. Prim Care. 2013;40(1):195–211.
54. Kuwabara M, Borghi C, Cicero AFG, Hisatome I, Niwa K, Ohno M, et al. Elevated serum uric acid increases risks for developing high LDL cholesterol and hypertriglyceridemia: A five-year cohort study in Japan. Int J Cardiol. 2018;261(2018):183–8.
55. Hou YL, Yang XL, Wang CX, Zhi LX, Yang MJ, You CG. Hypertriglyceridemia and hyperuricemia: A retrospective study of urban residents. Lipids Health Dis. 2019;18(1):11–5. 56. Liu P, Chen Y, Wang B, Zhang F, Wang D, Wang Y. Allopurinol treatment improves renal
function in patients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia: 3-year randomized parallel-controlled study. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(4):475–82.
57. Castro VMF de, Melo AC de, Belo VS, Chaves VE. Effect of allopurinol and uric acid normalization on serum lipids hyperuricemic subjects: A systematic review with meta-analysis. Clin Biochem. 2017;50(18):1289–97.
58. Expert Panel on Detection and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults E. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 May 16;285(19):2486–97.
59. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–88.
60. Pasquali R, Casanueva F, Haluzik M, Van Hulsteijn L, Ledoux S, Monteiro MP, et al. European society of endocrinology clinical practice guideline: Endocrine work-up in obesity. Eur J Endocrinol. 2019;182(1):G1–32.
61. Viazzi F, Piscitelli P, Giorda C, Ceriello A, Genovese S, Russo G, et al. Metabolic syndrome, serum uric acid and renal risk in patients with T2D. PLoS One. 2017;12(4):1–12.
62. Sun Y, Zhang H, Tian W, Shi L, Chen L, Li J, et al. Association between serum uric acid levels and coronary artery disease in different age and gender: a cross-sectional study. Aging Clin Exp Res. 2019;31(12):1783–90.
32 64. Lee JJ, Ahn J, Hwang J, Han SW, Lee KN, Kim JB, et al. Relationship between uric acid and
blood pressure in different age groups. Clin Hypertens. 2015;21(1):1–7.
65. Liu J, Tao L, Zhao Z, Mu Y, Zou D, Zhang J, et al. Two-year changes in hyperuricemia and risk of diabetes: A five-year prospective cohort study. J Diabetes Res. 2018;2018.
66. Silva HA bre. da, Carraro JCC ardos., Bressan J, Hermsdorff HH erman. M. Relation between uric acid and metabolic syndrome in subjects with cardiometabolic risk. Einstein (Sao Paulo). 2015;13(2):202–8.
67. Norvik J V., Storhaug HM, Ytrehus K, Jenssen TG, Zykova SN, Eriksen BO, et al. Overweight modifies the longitudinal association between uric acid and some components of the metabolic syndrome: The Tromsø Study. BMC Cardiovasc Disord. 2016;16(1):1–9.
68. Chang CC, Wu CH, Liu LK, Chou RH, Kuo CS, Huang PH, et al. Association between serum uric acid and cardiovascular risk in nonhypertensive and nondiabetic individuals: The Taiwan I-Lan Longitudinal Aging Study. Sci Rep. 2018;8(1):1–6.
69. Haj Mouhamed D, Ezzaher A, Neffati F, Douki W, Gaha L, Najjar MF. Effect of cigarette smoking on plasma uric acid concentrations. Environ Health Prev Med. 2011;16(5):307–12. 70. Iliadis F, Kadoglou NP, Hatzitolios A, Karamouzis M, Alevizos M, Karamitsos D. Metabolic
effects of rosiglitazone and metformin in Greek patients with recently diagnosed type 2 diabetes. In Vivo (Brooklyn). 2007;21(6):1107–14.
71. Derosa G, Maffioli P, Reiner Ž, Simental-Mendía LE, Sahebkar A. Impact of Statin Therapy on Plasma Uric Acid Concentrations: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs. 2016;76(9):947–56.
