LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
Irina Purtokaitė Labutinienė
Disertacija rengta 2006– 2010 metais Kauno medicinos universiteto Endokrinologijos klinikoje.
Mokslinis vadovas
Prof. habil. dr. Gintautas Kazanavičius (Lietuvos sveikatos mokslų
TURINYS
DAŽNIAUSIAI VARTOTOS SANTRUMPOS ... 5
ĮVADAS ... 6
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS IR AKTUALUMAS ... 9
3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
3.1. Androgenai ir jų veikimo mechanizmas ... 10
3.2. Hiperandrogenizmo požymiai ... 11
3.3. Hiperandrogenizmo priežastys ... 12
3.4. Policistinių kiaušidžių sindromas ... 13
3.5. Antinksčių hiperplazija ... 18
3.6. Hiperandrogenizmas ir kūno sandara ... 19
3.7. Hirsutizmas ... 20
3.8. Hiperandrogenizmo gydymas ... 23
3.8.1. Svorio korekcija ... 24
3.8.2. Medikamentinis gydymas ... 24
3.9. Skydliaukės hormonų poveikis kiaušidžių funkcijai ir hiperandrogenizmui ... 26
3.9.1. Skydliaukės hormonų (trijodotironino, tiroksino) ir kiaušidžių funkcijos sąsajos ... 26
3.9.2. Skydliaukės funkcijos sutrikimų poveikis moters reprodukcijos funkcijai ... 29
3.9.3. Skydliaukės hormonų poveikis moters hiperandrogenizmui ... 32
4. TIRTŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI ... 33
4.1. Tirtųjų atranka ... 33
4.2. Tyrimo imtis ir tyrimo metodika ... 34
4.3. Tyrimo metodai ... 38 4.4. Tirtųjų apklausa ... 41 4.5. Statistinė analizė ... 42 4.6. Etikos aspektai ... 42 4.7. Tirtųjų charakteristika ... 42 5. REZULTATAI ... 50 5.1. Apklausos duomenys ... 50 5.1.1. Nusiskundimai ... 50 5.1.2. Anamnezės duomenys ... 51
5.2.2. Pacienčių, kurios skundėsi ir nesiskundė svorio augimu, menstruacinio ciklo sutrikimu, akne, nevaisingumu, riebia oda,
androgeniniu plikimu lytinių hormonų koncentracijos skirtumai ... 57
5.2.3. Menstruacijų atsiradimo, trukmės, menstruacinio ciklo trukmės ir reguliarumo ryšys su lytiniais hormonais ... 59
5.3. Klinikinių požymių, hormonų, ultragarsinio kiaušidžių ir skydliaukės tyrimų rezultatų palyginimas gydytoje ir negydytoje trijodotironinu pacienčių grupėse ... 61
5.3.1. Gydytų ir negydytų trijodotironinu pacienčių antropometrinių parametrų kitimo duomenys ... 61
5.3.2. Hirsutizmo ir aknės išreikštumo skirtumai tarp gydytų ir negydytų trijodotironinu pacienčių ... 62
5.3.3. Gydytų ir negydytų trijodotironinu pacienčių hormonų koncentracijos pokyčiai ... 64
5.3.4. Arterinio kraujo spaudimo ir širdies susitraukimo dažnio pokyčiai gydytų ir negydytų trijodotironinu pacienčių grupėse 6 mėnesių tyrimo aikotarpyje ... 70
5.3.5. Skydliaukės tūrio pokyčiai gydytų ir negydytų trijodotironinu tiriamųjų grupėse ... 72
5.3.6. Kiaušidžių tūrio pokyčiai gydytoje ir negydytoje trijodotironinu tiriamųjų grupėse ... 73
5.4. Klinikinių požymių ir hormonų koncentracijos pokyčiai pacienčių, gydytų trijodotironinu, sujungtoje (C) grupėje (n=42) ... 73
5.4.1. Svorio, KMI, liemens, klubų apimties ir jų santykio pokyčiai tiriamojoje C grupėje ... 73
5.4.2. Hirsutizmo ir aknės pokyčiai C tiriamųjų grupėje ... 74
5.4.3. Lytinių hormonų koncentracijos ir LAI pokyčiai C tiriamųjų grupėje ... 75
5.4.4. Skydliaukės hormonų koncentracijos pokyčiai C tiriamųjų grupėje ... 80
5.4.5. Skydliaukės tūrio pokyčiai C tiriamųjų grupėje ... 83
5.4.6. Kiaušidžių tūrio pokyčiai C tiriamųjų grupėje ... 84
5.5. Klinikinių hiperandrogenizmo požymių ir hormonų koncentracijos pokyčiai nutraukus gydymą trijodotironinu ... 85
DAŽNIAUSIAI VARTOTOS SANTRUMPOS
TTH – tirotropinis hormonas LT4 – laisvas tiroksinas LT3 – laisvas trijodotironinas T4 – bendras tiroksinas T3 – bendras trijodotironinasAnti-TPO – mikrosominiai antikūnai prieš tiroperoksidazę T – testosteronas
LHSG – lytinius hormonus surišantis globulinas LAI – laisvųjų androgenų indeksas
DHEA – dehidroepiandrosteronas
DHEAS – dehidroepiandrosterono sulfatas E2 – estradiolis
PRL – prolaktinas
AKTH – adrenokortikotropinis hormonas FSH – folikulus stimuliuojantis hormonas LH – liuteinizuojantis hormonas
IGF 1– į insuliną panašus augimo faktorius 1 17 OHP – 17 hidroksiprogesteronas
L/K – liemens/klubų santykis KMI – kūno masės indeksas AKS – arterinis kraujo spaudimas ŠSD – širdies susitraukimo dažnis PKS – policistinių kiaušidžių sindromas F-G – Ferriman Gallwey skalė
n – atvejų skaičius p – patikimumas
SN – standartinis nuokrypis r – koreliacija
x – vidurkis
ĮVADAS
Nuo įvairaus laipsnio hiperandrogenizmo kenčia iki 10 proc. reproduk-cinio amžiaus moterų [44]. Hiperandrogenizmas – serume ar plazmoje padidėjęs androgenų kiekis arba padidėjęs biologinis androgenų poveikis moters organizme. Diagnozę patvirtina testosterono (T), lytinius hormonus surišančio globulino (LHSG) ir laisvųjų androgenų indekso tyrimai (LAI) ir/ar klinikiniai simptomai. Hiperandrogenizmas pasireiškia išoriniais kli-nikiniais pokyčiais, metaboliniais ir lytinės funkcijos sutrikimais. Išoriniai požymiai – padidėjęs kūno plaukuotumas pagal vyrišką tipą (toliau – hirsutizmas) ir spuoguotumas (toliau – aknė) – kenkia moters išvaizdai ir sukelia emocinius išgyvenimus. Dėl metabolinių sutrikimų moterys labiau linkusios antsvoriui, androidinei kūno sandarai, ankstyvai aterosklerozei ir cukriniam diabetui. Lytinės funkcijos sutrikimai pasireiškia oligomenorėja ar amenorėja ir nevaisingumu. Dauguma moterų, turinčių hiperandroge-nizmą, serga policistinių kiaušidžių sindromu (PKS) [36]. Kitos hiper-androgenizmo priežastys – vėlyva neklasikinė antinksčių hiperplazija, kiau-šidžių hipertekozė bei androgenus sekretuojantys kiaukiau-šidžių ir antinksčių navikai tesudaro iki 5 proc. hiperandrogenizmo atvejų [36].
Esant ne antinksčių kilmės hiperandrogenizmui androgenų kiekis kraujo serume padidėja dėl sutrikusios kiaušidžių veiklos. Priežastis neaiški: pir-minis defektas kiaušidėse, sutrikusi neuroendokrininė reguliacija [36, 37] ar insulino sekrecijos pakitimai [2, 182].
Androgenų biologinis aktyvumas labai priklauso nuo LHSG kiekio, nes tik laisvi, nesurišti su baltymu, androgenai yra biologiškai aktyvūs. Padi-dėjus LHSG koncentracijai, sumažėja laisvųjų androgenų kiekis ir krenta jų biologinis aktyvumas [176].
Skydliaukės hormonai (tiroksinas ir trijodotironinas) skatina LHSG gamybą. Tačiau vien tik tiroksinu be trijodotironino pagalbos visiškos audinių eutirozės pasiekti nepavyksta [90]. Literatūroje yra duomenų, kad tiroksino koncentracija serume neigiamai koreliuoja su audinių tiroidine būkle. Autorių duomenimis, aukšta tiroksino koncentracija asocijuojasi su sumažėjusia tiroksino konversija į trijodotironiną ir aukštu neveiklaus reversinio trijodotironino lygiu [160]. Iš to galima daryti prielaidą, kad trijodotironinas gali efektyviau paveikti hiperandrogenizmo požymius nei tiroksinas.
tyri-muose taip pat buvo nustatytas trijodotironino stimuliuojantis poveikis LHSG gamybai ir jo įtakoje mažėjančiam LAI (148–150, 160). Pastaruoju metu aktyviai tyrinėtas trijodotironino fiziologinis vaidmuo kiaušidžių folikulogenezėje, kuri yra sutrikusi sergant PKS. Nustatyta, kad trijodo-tironinas tiesiogiai veikia kiaušidžių funkciją: kiaušidėse egzistuoja 5-mo-nodejodinazės sistema, gebanti generuoti kiaušidžių kilmės trijodotironiną. Jo koncentracija folikuliniame skystyje randama didesnė nei serume ir yra aukštesnė ovuliacijos periode [232].
Trijodotironinas sinergiškai veikia su folikulus stimuliuojančiu hormonu (FSH), skatina preantralinių folikulų vystymąsi, grūdėtųjų ląstelių
diferen-ciaciją. Manoma, kad trijodotironino poveikis kiaušidžių funkcijai yra įvairiapusiškas, nes jo receptoriai yra kiaušialąstėje ir ją supančiose cumulus ir grūdėtose ląstelėse [269, 154].
Yra duomenų, kad mažos 12,5 ar 20 µg trijodotironino dozės yra pa-kankamos, kad ženkliai padidintų LHSG koncentraciją [149, 160].
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas
Įvertinti skydliaukės hormono trijodotironino poveikį moterų hiper-androgenizmui.
Darbo uždaviniai
1. Įvertinti nusiskundimų, susijusių su hiperandrogenizmu, sąsajas su androgenų pokyčiais moters organizme.
2. Nustatyti mažų trijodotironino dozių poveikį antropometriniams poky-čiams moterims su hiperandrogenizmu.
3. Nustatyti mažų trijodotironino dozių poveikį hirsutizmui ir aknei. 4. Įvertinti mažų trijodotironino dozių poveikį testosterono, lytinius
hor-monus surišančio globulino koncentracijoms ir laisvųjų androgenų indeksui.
5. Nustatyti mažų trijodotironino dozių poveikį kiaušidžių tūrio poky-čiams.
1. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS IR AKTUALUMAS
Darbo aktualumasHiperandrogenizmas – dažna endokrinopatija, kuri neigiamai veikia moters išvaizdą, medžiagų apykaitą, reprodukcijos funkciją ir nuo kurios kenčia apie 10 proc. moterų [44]. Šio sindromo etiopatogenezė nėra galu-tinai išaiškinta. Pagrindinis vaidmuo tenka lytinių hormonų disbalansui, kiaušidžių endokrininės ir reprodukcinės funkcijų sutrikimams. Esant hiperandrogenizmui, PKS nustatomas apie 80 proc. atvejų [36]. Pastaruoju metu aktyviai tyrinėjamas trijodotironino vaidmuo kiaušidžių folikulo-genezėje, kuri yra sutrikusi sergant PKS. Tačiau nėra duomenų apie skyd-liaukės hormono trijodotironino kompleksinį poveikį hiperandrogenizmo klinikiniams simptomams ir biocheminiams rodikliams. Šiuo perspekty-viuoju atvejo-kontrolės 12 mėnesių trukmės tyrimu siekiama įvertinti trijo-dotironino įtaką moterų hiperandrogenizmui.
Darbo mokslinis naujumas
Pirmą kartą Lietuvoje išnagrinėtas trijodotironino mažų dozių komplek-sinis poveikis klinikiniams ir biocheminiams hiperandrogenizmo požy-miams, ištirtos skydliaukės ir lytinių hormonų sąsajos bei jų įtaka hiper-androgenizmui. Ištirtas mažų trijodotironino dozių poveikis skydliaukės funkcijai.
Pirmą kartą Lietuvoje ištirti liekamieji, susiję su hiperandrogenizmu, kli-nikiniai ir biocheminiai pakitimai organizme, nustojus vartoti trijodotiro-niną.
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1. Androgenai ir jų veikimo mechanizmasAndrogenai turi tiesioginį poveikį įvairioms organizmo sistemoms bei veikia kaip hormonų pirmtakas kiaušidžių ir ne kiaušidžių kilmės estrogenų sintezėje. Androgenų receptoriai yra įvairiuose audiniuose: skeleto, rau-menų, odos, virškinamojo trakto, šlapimo ir lytinių takų, kaulų, smegenų, širdies ir kraujagyslių sistemos, placentos bei riebaliniame audinyje. Andro-genų veikimas visuose šiuose audiniuose nėra visiškai aiškus [15, 71]. Androgenai – T ir dihidrotestosteronas (DHT) – cirkuliuoja junginyje su kepenyse gaminamu LHSG ir, mažesniu mastu, su albuminu [253]. Svei-koms moterims 80 proc. T yra surištas su LHSG, 19 proc. – silpnai su al-buminu ir 1 proc. cirkuliuoja laisvas [47]. Androstenedionas (A4) su bal-tymu jungiasi silpnai, o dehidroepiandrosteronas (DHEA) ir dehidro-epiandrosterono sulfatas (DHEAS) cirkuliuoja daugiausia nesujungti [188]. Kadangi tik laisvi steroidai gali veikti androgeninius receptorius, T ir DHT veikla labai priklauso nuo cirkuliuojančio LHSG lygio. Jei bendras hormonų lygis nesikeičia, mažėjant LHSG kiekiui, didėja cirkuliuojančių laisvojo T ir DHT koncentracija ir jų veiksmingumas [176]. Be to, LHSG lygis turi įtakos T ir DHT cirkuliacijos klirensui, nes tik laisvi androgenai gali būti metabolizuojami kepenyse ir periferiniuose audiniuose [47].
Taigi, svarbus ne vien tik bendras androgenų kiekis kraujo serume, bet ir LAI nustatymas, kurio dydis priklauso nuo T ir LHSG koncentracijų san-tykio.
LHSG didėja veikiant estrogenams, skydliaukės hormonams – tiroksinui ir trijodotironinui, esant nėštumui, vartojant estrogenų turinčius preparatus; ir mažėja veikiant androgenams, sintetiniams progestinams, gliukokortikoi-dams, augimo hormonui, insulinui, esant nutukimui, akromegalijai, hipo-tirozei [47].
Androgenų gamyba ir klirensas yra veikiami įvairių fiziologinių veiksnių. Esant nutukimui, androgenų gamyba ir klirensas yra greitesni [141]. Kli-rensas didėja iš dalies dėl mažėjančio LHSG, kuris veda prie aukštesnio lygio greitai metabolizuojamo laisvojo T ir DHT.
Yra žinoma, kad androgenai skatina ankstyvą folikulų augimą, didina pre- ir antralinių folikulų skaičių, bet tuo pačiu ir trukdo tolimesniam folikulų vystymuisi, stimuliuodami jų atreziją ir apoptozę [24, 39, 257]. Keliama hipotezė, kad net laikinas kiaušidžių androgenų neįprastai didelis lygis gali inicijuoti ilgalaikį poveikį besivystantiems folikulams [17].
Androgenai gerina folikulų atsaką į FSH ir jam tarpininkaujant skatina grūdėtųjų ląstelių diferenciaciją. Dėl to didėja progesterono ir estradiolio (E2) gamyba, kurie reikalingi kiaušialąsčių subrendimui. Kai kuriuose šalti-niuose aprašoma, kad antiandrogenai (pvz. flutamidas) eksperimente blo-kuoja kiaušialąsčių subrendimą [38, 173].
T ir DHT dalyvauja į insuliną panašaus augimo faktoriaus-1 (IGF-1) signalinės sistemos reguliacijoje. Šie duomenys rodo platų androgenų vaidmenį kiaušidžių funkcijoje, nes IGF-1 receptorių mRNAs yra plačiai išsidėstę grūdėtose, apvalkalo, intersticinėse ląstelėse ir kiaušialąstėse [195, 246]. Be to žinoma, kad IGF-1 stimuliuoja ląstelių augimą ir proliferaciją, o IGF-1 receptoriai yra beveik visų audinių ląstelėse. Androgenams negalint perduoti signalo per užblokuotus receptorius sutrinka vaisingumas.
Taigi, androgenai yra svarbūs normaliai kiaušidžių funkcijai, tačiau pa-didėjęs jų kiekis didina pre- ir antralinių folikulų skaičių, gali sutrikdyti kiaušidžių dominuojančių folikulų brendimą ir pakenkti moters vaisin-gumui.
3.2. Hiperandrogenizmo požymiai
Hiperandrogenizmas – serume ar plazmoje padidėjęs androgenų kiekis arba padidėjęs biologinis androgenų poveikis organizme [150]. Panašų api-brėžimą duoda Barnes, Neithardt ir Kaira, kad hiperandrogenizmas yra bet koks klinikinis ar laboratorinis androgenų pasireiškimas [36]. Abiejuose apibrėžimuose bendrai pripažįstama, kad hiperandrogenizmas gali būti be hiperandrogenemijos, tai yra be padidėjusio androgenų kiekio serume. Seru-me padidėjęs androgenų lygis be klinikinių androgenų pertekliaus požymių vadinamas kriptogeniniu hiperandrogenizmu. Hiperandrogenizmo be hiperandrogenemijos pavyzdžiu gali būti idiopatinis hirsutizmas.
Hiperandrogenizmo klinikiniai požymiai yra juvenilinė aknė, plaukuotu-mas pagal vyrišką tipą – hirsutizplaukuotu-mas, androgeninis plikiplaukuotu-mas – androgeninė alopecija, androidinio tipo kūno sandara, oligo- arba amenorėja ir nevaisin-gumas. Acanthosis nigricans – tamsi ir hiperpigmentuota sustorėjusi oda, dažniausiai sprando srityje ar pažastyse stebima apie 30 proc. moterų, kurioms nustatoma hiperandrogenemija ir rezistentiškumas insulinui [177]. Išoriniai kosmetiniai odos, plaukuotumo, kūno sandaros pakitimai, antsvoris neigiamai veikia moters psichoemocinę pusiausvyrą, sukelia nerimą, depre-siją, blogina jų gyvenimo kokybę [35, 201].
Biocheminiams hiperandrogenizmo požymiams priklauso padidėjusi bendrojo ir laisvojojo T, DHEAS, liuteinizuojančio hormono (LH) koncen-tracija, padidėjęs LH/FSH santykis, sumažėjusi LHSG koncentracija. LH koncentracija ir LH/FSH santykio dydis kyla dėl suaktyvėjusios pagumburio gonadotropinus atpalaiduojančio hormono sekrecijos, ar (kas mažiau tikėtina) dėl pirminio hipofizės veiklos sutrikimo [253]. Dėl to sutrinka androgenų sekrecijos reguliacija, kyla kiaušidžių kilmės androgenų lygis, vyksta kiaušidžių folikulų atrezija, jų brendimo slopinimas, vystosi kiau-šidžių policistozė, anovuliacija. Nepriklausomai nuo padidėjusio LH, tame procese dalyvauja ir hiperinsulinemija [253].
Serumo žymenys, tokie kaip bendras T ir DHEAS, gali padėti diferen-cijuoti kiaušidžių ar antinksčių kilmės hiperandrogenizmą, jų įvertinimui panaudojant šiuolaikinius imunologinius ir spektrometrinius tyrimo būdus [98].
Hiperandrogenizmo požymiai ne visuomet yra vienodai išreikšti ir tai tik dalinai priklauso nuo androgenų pertekliaus priežasties.
3.3. Hiperandrogenizmo priežastys
nuo PKS, hipertekozė būdinga prieš- ir pomenopauzinėms moterims [38]. Moterys suhipertekoze dažniau turi virilizacijos požymių ir aukštesnį, daž-nai didesnį nei 200 ng/dl, T ir žemesnį LH lygį [173]. Ligai yra būdingi nutukimas ir nepaprastai didelis rezistentiškumas insulinui [195]. Atliekant kiaušidžių ultragarsinį tyrimą randamas sumažėjęs folikulų skaičius ir labai pagausėjusi stroma, patohistologiškai – liuteinizuotų apvalkalo ląstelių salelės stromoje.
Androgenų kiekis serume gali būti padidėjęs ir dėl kitų endokrininių ligų: hiperprolaktinemijos, Kušingo sindromo, kortizolio metabolizmo defektų, akromegalijos.
Padidėjusi androgenų gamyba dažniausiai yra kiaušidžių kilmės, jeigu hiperandrogenemijos priežastimi yra PKS. Esant neklasikiniam 21-hidro-ksilazės nepakankamumui 70–80 proc. atvejų ir 50 proc. atvejų dėl idio-patinio hirsutizmo, androgenų sekrecija vyksta daugiau nei iš vieno šaltinio. Klinikinis vaizdas mažai skiriasi priklausomai nuo androgenų pertekliaus kilmės. Hiperandrogeninės moterys su padėjusiu DHEAS turi polinkį ma-žesniam kūno svoriui, insulino lygiui ir santykinai geresniam metaboliniam profiliui [54].
Galima teigti, kad dažniausia hiperandrogenizmo priežastimi yra PKS ir tuo atveju perteklinė androgenų sekrecija vyksta kiaušidėse.
3.4. Policistinių kiaušidžių sindromas
Paplitimas
PKS yra heterogeninis neaiškios etiologijos sutrikimas, kurio pagrindiniai simptomai yra hiperandrogenemija ir anovuliacija. Šis sutrikimas pavadintas
Stein - Leventhal sindromu, po to, kai autoriai 1935 metais [245] pastebėjo
nevaisingumo ir amenorėjos sąsają su nutukimu ir kiaušidžių policistoze. Nuo to laiko ir iki šiol tęsiasi intensyvūs PKS sindromo endokrininių ir klinikinių požymių, etiologijos, patofiziologijos ir gydymo efektyvumo tyrimai.
joje buvo tiriamos 18–25 metų amžiaus dviejų universitetų moterys sava-norės. Iš 224 moterų 74 (33 proc.) nustatytos daugybinės cistos kiaušidėse. Nereguliarūs menstruacijų ciklai buvo 20 proc. dažnesni moterims, turin-čioms kiaušidžių policistozę, nei normalias kiaušides. Tarp tų dviejų grupių nerasta reikšmingo aknės, hirsutizmo dažnio, KMI skirtumo. Bendrojo T lygis buvo aukštesnis moterims su kiaušidžių policistoze. Atsižvelgiant į tai, kokiais diagnostikos kriterijais vadovaujamasi, PKS galima buvo diag-nozuoti tik 8– 26 proc. moterų, turinčių kiaušidžių policistozę [61, 185]. Kitame tyrime, 262 moterų grupei be ovuliacijos sutrikimų kiaušidės bu-vo tiriamos pagal Roterdamo kriterijus, kai antralinių folikulų skaičius yra ≥12 ir/ar kiaušidžių tūris >10 cm3. Šiuos kriterijus atitiko 32 proc. 25–45 metų amžiaus moterų ir jos turėjo didesnį LAI nei kitos moterys [144]. Bendros populiacijos apimtyje moterims, turinčioms menstruacijos su-trikimus ar hirsutizmo požymius dažniau randamos policistinės kiaušidės nei neturinčioms šių nusiskundimų [180,252].
Diagnostika
Tikslūs PKS diagnostikos kriterijai labai svarbūs klinikinei praktikai, moksliniams ir epidemiologiniams tyrimams. Europos žmogaus reproduk-cijos ir embriologijos ir Amerikos reprodukcinės medicinos draugijų
(Eu-ropean Society of Human Reproduction and Embryology, American Society for Reproductive Medicine, ESHRE/ASRM) suvažiavime 2003 m.
Roterda-me, pasiūlyti nauji PKS diagnostikos kriterijai. PKS diagnozei patvirtinti reikalingi bent du iš trijų kriterijų: oligo- ar anovuliacija, klinikinis ir/ar biocheminis hiperandrogenizmas, policistinės kiaušidės ir kai atmetamos kitos endokrininės ligos [17, 224]. Pagal Roterdamo kriterijus yra 3 PKS fenotipai: 1) kai yra visi trys kriterijai: hiperandrogenemija, oligo-ano-vuliacija ir policistinės kiaušidės; 2) kai yra hiperandrogenemija ir poli-cistinės kiaušidės, bet nėra oligo-anovuliacijos; 3) kai yra polipoli-cistinės kiau-šidės ir oligo-anovuliacija, bet nėra hiperandrogenemijos.
Androgenų pertekliaus ir PKS draugijos (the Androgen Excess and PCOS
Society – AE-PCOS) direktorių taryba 2009 metais patikslino PKS
požy-mius, kuriais derėtų vadovautis diagnozuojant šią ligą. PKS nustatomas esant hiperandrogenizmui (klinikiniam ir/ar biocheminiam), kiaušidžių disfunkcijai (oligo-anovuliacijai ir/ar policistinėms kiaušidėms) ir atmetus susijusius sutrikimus [15].
sąlyga, jei yra oligo- ar anovuliacija. Policistinės kiaušidės be hiperandro-genizmo taip pat nėra PKS.
Iškeliant hiperandrogenizmą kaip būtiną diagnostikos kriterijų, tuo pačiu pripažįstama, kad androgenų perteklius vaidina pagrindinį vaidmenį PKS sindrome. Daugumos PKS turinčių moterų, hiperandrogenemija yra kiauši-džių kilmės ir tik pusė iš jų turi dar ir padidėjusį antinksčių kilmės andro-genų kiekį serume [85]. PKS turinčioms ligonėms su policistinėmis kiau-šidėmis randamas didesnis hiperandrogenizmas, lyginant su ta pačia liga sergančiomis ligonėmis, kurių kiaušidėse nėra cistinių pakitimų [213]. 2003 m. ESHRE/ASRM suvažiavime Roterdame taip pat buvo patikslinti ir policistinių kiaušidžių ultragarsinio tyrimo diagnostiniai kriterijai [34]. Policistinės kiaušidės diagnozuojamos, jei randama 12 ir daugiau 2–9 mm folikulų ir/ar jos yra didesnės nei 10 ml tūrio.
PKS sergančiųjų kiaušidės turi sustorėjusį apvalkalą ir skersmenyje yra beveik dvigubai didesnės negu normalios kiaušidės dėl pagausėjusios stromos ir didesnio folikulų, esančių įvairiose vystymosi stadijose, skai-čiaus. Lyginant su normaliomis kiaušidėmis, jos turi 2–3 kartus daugiau 2–9 mm dydžio folikulų [6, 132, 145].
Ultragarsinis tyrimas dabar laikomas pakankamai tiksliu nustatant kiau-šidžių morfologinius pakitimus. Studijos su autopsine histerektomine me-džiaga parodė gerą ryšį tarp ultragarsinio policistinių kiaušidžių morfolo-gijos įvertinimo ir jų patohistologinio tyrimo duomenų [227].
Kitos savybės, būdingos PKS, yra nutukimas, rezistentiškumas insulinui, sutrikusi gliukozės tolerancija, 2 tipo diabetas, dislipidemija, širdies ir krau-jagyslių ligos, obstrukcinė miego apnėja, nevaisingumas [243, 279].
Daugumai PKS sergančių moterų insulino kiekis kraujyje yra padidėjęs. Nepriklausomai nuo nutukimo, 35–40 proc. jų gliukozės įsisavinimas yra sumažėjęs, panašiai kaip sergant 2 tipo diabetu [265]. PKS sergančios mo-terys turi 5–10 kartų padidėjusią riziką susirgti diabetu ir apie 10 proc. jų serga diabetu [84, 169, 203].
daugiau aterosklerotinių plokštelių negu to paties amžiaus kontrolinės grupės moterų [40, 162, 251, 277].
Taigi, PKS, kurio būtina sąlyga yra hiperandrogenizmas, yra patologija apimanti ne tik lokalius pakitimus kiaušidėse, bet ir bendrus sutrikimus, susijusius su metaboliniais pokyčiais organizme.
PKS etiologija ir patofiziologija. Prielaidos PKS genetinei etiologijai
Nežiūrint plataus masto mokslinių tyrimų, PKS patogenezė liko neaiški. Atlikta daug mokslinių tyrimų, siekiant įrodyti šios ligos genetinę kilmę. Biocheminių pakitimų spektras ir kiaušidžių morfologija tarp probandų seserų, sergančių PKS, yra labai panašūs [98, 168, 267]. Tyrėjų nuomone, PKS ir hiperandrogenizmas gali būti paveldimi autosominiu dominantiniu būdu.
Abbott ir bendraautoriai, Franks ir bendraautoriai įtarė, kad kiaušidės gali būti genetiškai predisponuotos androgenų pertekliaus sekrecijai jau in
utero [1, 97, 127].
Nėščioms moterims su PKS nustatomas padidėjęs bendrojo ir laisvojo T lygis kraujo serume [230]. Manoma, kad normos atveju motinos T negali pereiti placentos, tačiau eksperimentu sukeltas motinos hiperandrogenizmas sukelia vaisiaus androgenų perteklių. Be to, vaisiaus T koncentracija turi teigiamą ryšį su motinos T koncentracija [109]. Todėl gali būti, kad motinos androgenų perteklius perduodamas moteriškos lyties vaisiui. Motinos sukeltas vaisiaus hiperandrogenizmas savo ruožtu didina antinksčių andro-genų gamybą galimai per 17,20 liazės aktyvumą [109, 282].
Alternatyviai, vaisiaus androgenų perteklius gali būti išimtinai tik vai-siaus kilmės. Vaisius taip pat gali paveldėti tuos pačius su hiperandrogeniz-mu susijusius genus iš motinos.
Nauji duomenys parodė, kad nenormali policistinių kiaušidžių folikuloge-nezė vyksta tikriausiai ne dėl tiesioginio androgenų pertekliaus, o dėl jų metabolizmo pokyčių [244].
feno-tipų įvairovė gali būti susijusi su nevienodu enzimų slopinimu, esant skir-tingoms genų mutacijoms.
Taigi, nežiūrint visų pastangų iki šiol nepavyko nustatyti geno, neabe-jotinai atsakingo už PKS atsiradimą, ir šis sindromas yra apibūdinamas kaip heterogeninis multifaktorinis endokrininis metabolinis sutrikimas su gene-tine predispozicija [211].
Hiperandrogenizmo sąsajos su hiperinsulinizmu
Sąsają tarp gliukozės tolerancijos sutrikimo ir hiperandrogenizmo 1921 metais pirmieji pastebėjo Achard ir Thiers ir pavadino tai „barzdotų moterų diabetu“ [2]. Rezistentiškumas insulinui yra dažnai pasitaikanti PKS savybė, kuri būdinga ir nutukusioms, ir neturinčioms antsvorio moterims. Tačiau nutukusių moterų jautrumas insulinui yra dvigubai mažesnis nei nenutu-kusių.
Daugybė stebėjimų rodo, kad rezistentiškumas insulinui ir hiperinsuline-mija yra būdingi PKS ir nepriklauso nuo kūno svorio.
Yra darbų, patvirtinančių dažnesnį rezistentiškumą insulinui nutukusioms moterims, sergančioms PKS [56, 79, 80] ir nepatvirtinančių dažnesnį rezis-tentiškumą insulinui liesoms PKS sergančioms moterims [69, 203, 257].
Rezistentiškumas insulinui daliai PKS sergančių gali būti susijęs su in-sulino receptorių pertekliniu fosforilinimu, dėl ko sutrinka inin-sulino signalo perdavimo mechanizmas. Be to, pastebėta, kad serino fosforilinimas didina androgenų biosintezės fermento 470c17 aktyvumą. Todėl daroma prielaida, kad serino fosforilinimas gali būti abiejų sutrikimų, rezistentiškumo insu-linui ir hiperandrogenemijos, bendra priežastimi [82, 280]. Atsparumo insulinui priežasčių ieškoma ir postreceptoriniame lygyje, nes atliekant molekulinį tyrimą struktūrinių pakitimų insulino receptoriuose nestebėta [29, 235].
anti-pripažįstama, kad esant hiperinsulinemijai didėja androgenų gamyba, bet tikslus šio reiškinio mechanizmas nėra išaiškintas. Dar daugiau, neaišku, ar pradinis sutrikimas yra kiaušidžių, hipofizės ar pagumburio neuroendokrini-niame lygyje.
Neuroendokrininės reguliacijos sutrikimai
Padidėjusi bazinė ir gonadotropinus atpalaiduojančių hormonų (GnRH) stimuliuota LH sekrecija yra būdinga PKS. Manoma, kad tai gali būti pirminis neuroendokrininis sutrikimas, kuris sukelia perteklinę androgenų gamybą [36, 37]. PKS sergančioms moterims nustatomas neproporcingai aukštas LH lygis serume ir santykinai žema FSH sekrecija [139, 183], ne-priklausomai nuo KMI ir nutukimo [189, 270]. Šis gonadotropinų profilis, ypač LH perteklius serume, yra dominuojanti moterų su hiperandrogenizmu ypatybė kaip paauglystėje taip ir vyresniame perimenopauziniame amžiuje [10, 249].
Yra daug įvairių prielaidų, dėl ko įvyksta šis sutrikimas. Dauguma auto-rių aiškina jį pasikeitimais pagumburio pulso generatoriaus veikloje, pa-didėjusiu LH-pulso dažnumu ir amplitude bei papa-didėjusiu hipofizės jaut-rumu GnRH stimuliacijai [13, 62, 189, 270]. Androgenų koncentracijos pa-didėjimas sveikų ir PKS sergančių moterų serume nestimuliuoja LH sek-recijos [81, 238].
GnRH reguliacijos sutrikimo mechanizmas nėra pilnai išaiškintas. Viena prielaida – pagumburio pulso generatoriaus aktyvumas gali būti paveiktas insulino, IGF-1 ir/ar steroidinių hormonų kritinėje vystymosi fazėje – adrenarche ir lytinio brendimo laikotarpyje [10, 11]. Pastoviai aukštas estro-genų lygis gali didinti hipofizės jautrumą GnRH, didindamas gonadotropinų sintezę tiesiogiai arba per GnRH-indukuotus receptorius [173].
Taigi, GnRH reguliacijos sutrikimo priežastis nėra tiksliai nustatyta. LH sekrecijos padidėjimas nėra būtina PKS sąlyga. Balen ir bendraautoriai rado LH hipersekreciją tik vienam trečdaliui PKS sergančių moterų [33].
3.5. Antinksčių hiperplazija
klasikinė antinksčių hiperplazija (KAH), kadangi hiperandrogenemija buvo jau in utero genitalijų formavimosi metu [27].
Daugiau nei 95 proc. NKAH ir KAH atvejų hiperandrogenemijos prie-žastimi yra 21-hidroksilazės (21-OH) defektas, rečiau šias ligas sukelia 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazės arba 11β-hidroksilazės nepakankamumas [19]. Ligoniams su NKAH, priešingai negu su KAH, nėra sumažėjusi nei kortizolio gamyba, nei padidėjęs cirkuliuojančio adrenokortikotropinio hor-mono (AKTH) lygis [94].
KAH ir NKAH pasitaiko 1–10 proc. nuo hiperandrogenemijos kenčiančių moterų [19, 41], priklausomai nuo etninės kilmės. Anglosaksų kilmės mo-terys serga rečiau – 1–2 proc., o momo-terys iš Vidurinės Azijos dažniau – 5–6 proc. Liga yra paveldima autosominiu recesyviniu būdu. NKAH 21-OH nepakankamumui nustatyti tiriamas 17α-hidroksiprogesteronas (17-OHP) menstruacinio ciklo folikulinėje fazėje [22, 25]. Moterys, kurioms 17-OHP bazalinis lygis yra aukštesnis nei 2 ng/ml, turi būti toliau tiriamos AKTH testu ir galiausiai atliekamas genetinis tyrimas [143, 146].
Taigi, NKAH ar KAH yra aiškios etiologijos antinksčių patologija, dėl kurios vystosi hiperandrogenizmas ir, diferencijuojant šį susirgimą, reika-linga atlikti 17 OHP tyrimą.
3.6. Hiperandrogenizmas ir kūno sandara
Apie pusė PKS sergančių moterų turi antsvorį ir riebalai labiau linkę kauptis pilvo poodiniame sluoksnyje ir pilvo ertmėje [126]. Net liesos moterys turi santykinai didesnį riebalų kiekį ir labiau androidinį riebalinio audinio pasiskirstymą negu jų bendraamžės. Augant kūno masei ir liemens klubų santykiui (L/K), didėja širdies kraujagyslių susirgimų ir mirtingumo rizika. Tokios moterys dažniau turi menstruacijų sutrikimus, nevaisingumą [49, 151, 179].
L/K geriau nusako endokrininę moters būklę nei KMI arba bendras kūno svoris. L/K turi teigiamą ryšį su laisvu, bet ne bendru T lygiu ir neigiamą – su LHSG [75]. Randamas neigiamas ryšys tarp L/K ir libido [262].
Verkauskienės ir bendraautorių tyrimuose parodyta, kad kūno kompo-zicija, hormoninis statusas, centrinis riebalinio audinio išsidėstymas gali formuotis dar gestaciniame vaisiaus amžiuje ir tai gali atsiliepti vėlesniame gyvenime [260, 261, 266].
turėjo ryšį tarpusavyje. Po 3 mėnesių fizinių pratimų abiejų grupių mo-terims sumažėjo svoris ir rezistentiškumas insulinui, tačiau nebeliko ryšio lyginant insulino rezistentiškumą su visceralinių riebalų kiekio mažėjimu. Autorių nuomone, tarp visceralinio audinio gausumo ir rezistentiškumo insulinui PKS atveju nėra etiologinio ryšio [135].
Kiaušidžių morfologiniai parametrai priklauso nuo lytinių hormonų pokyčių. Pache, Jong, Hop ir Fauser išsiaiškino, kad moterų, sergančių oligo-amenorėja, ultragarsinio kiaušidžių matavimo dydžiai koreliuoja su bendrojo ir laisvojo T, LH lygiais. Folikulų skaičius, kiaušidžių tūris, ir stromos echogeniškumas turėjo statistiškai reikšmingą ryšį su T. [205]. Dvejais metais vėliau Balen didelėje studijoje, kur buvo tiriamos 1741 mo-terys, turinčios PKS, taip pat konstatavo, kad kiaušidžių tūris turi ryšį su T koncentracija ir KMI, o padidėjusi T koncentracija – su nevaisingumo ir menstruacinių ciklų sutrikimo dažniu [33].
3.7. Hirsutizmas
Hirsutizmas yra sutrikimas, kai atsiranda perteklinis terminalinių plaukų
augimas nuo androgenų priklausomose vietose, įskaitant smakro, viršutinės lūpos sritį, krūtinę, nugarą, pilvą ir šlaunis. Hirsutizmas pasitaiko 5–10 proc. reprodukcinio amžiaus moterų [18, 121, 186], o moterims turinčioms androgenų perteklių jis pasireiškia 70–80 proc. atvejų [140].
Hipertrichozė skiriasi nuo hirsutizmo tuo, kad difuzinis gausesnis vellus tipo plaukų augimas vyksta ne nuo androgenų priklausomose srityse [253]. Ji gali būti įgimta (Hurler's sindromas, trisomija 18 sindromas, arba vaisiaus alkoholinis sindromas) arba susijusi su porfirija, bulozine epidermolize, nervine anoreksija, prasta mityba arba dermatomiozitais. Hipertrichozė taip pat gali atsirasti po sunkios galvos ar vietinės odos traumos arba sukelta vaistų [108, 134].
Hirsutizmo lygio vertinimo būdas, naudojant specialią balų skalę, pirmą kartą sukurtas ir aprašytas Ferriman bei Gallwey 1961 m. Šiuo būdu 0–4 balais vertinanamas 11 kūno sričių plaukuotumas [93]. Metodas leidžia gydytojui objektyviai skaitmenine išraiška įvertinti gydymo efektyvumą. Hirsutizmas diagnozuojamas, jei balų suma yra 8 ir daugiau.
Lorenzo tyrė tik 5 kūno sritis, naudodamas nuo 0 iki 4 balų vertinimo sistemą [174].
Hirsutizmo etiologija
Hirsutizmas yra laikomas perteklinių androgenų žymekliu [221, 222]. Kiaušidės yra pagrindinis padidėjusio T kiekio šaltinis moterims su hirsu-tizmu [237]. Lengvas hirsutizmas, progresuojantis lėtai, paprastai yra susijęs su funkciniais sutrikimais. Kita vertus, greitai progresuojantis plaukų augi-mas rodo androgenus sekretuojantį tumorą [156].
Hirsutizmo atsiradimą gali išprovokuoti kai kurie vaistai, kaip sudėtinės kontraceptinės tabletės, danazolis, testosteronas, anaboliniai steroidai, me-toklopramidas, metildopa, fenotiazinas, rezerpinas [172].
Idiopatinis hirsutizmas (IH) nustatomas iki 20 proc. moterų su padidėjusiu kūno plaukuotumu. Androgenų lygis ir kiaušidžių funkcija tokiu atveju yra normalūs. Hirsutizmas šioms moterims, kaip manoma, yra susijęs su periferinės androgenų veiklos sutrikimais [18]. Kiti autoriai nurodo, kad IH paplitimas yra gana žemas ir tesudaro apie 6–7,6 proc. nuo visų hirsutizmo atvejų [52, 53]. IH progresuoja lėtai ir prasideda netrukus po brendimo. Hirsutizmas taip pat gali pasireikšti kai kurioms premenopauzinėms mo-terims bei vėliau, po kelių metų po menopauzės. Taip yra dėl to, kad suma-žėja kiaušidžių estrogenų sekrecija, bet išlieka nuolatinė androgenų gamyba [181].
Kai kurie odos plotai (blakstienos, antakiai) gana atsparūs ir nepriklau-somi nuo androgenų poveikio. Kitos sritys, įskaitant gaktos trikampį ir pažastis, yra jautrios net ir labai nedideliam androgenų padidėjimo lygiui dėl didesnio 5α-reduktazės aktyvumo. Terminaliniai plaukai šiose srityse atsiranda jau nuo brendimo pradžios ir sutampa su antinksčių androgenų padidėjimu. Kitos odos dalys turi mažesnį 5α-reduktazės aktyvumą ir atsako tik į didesnę androgenų koncentraciją – tai smakro, skruostų, kaklo, viršu-tinės ir apaviršu-tinės nugaros, krūviršu-tinės, pilvo, viršuviršu-tinės šlaunų, sėdmenų ir žastų sritys. Terminalinių plaukų augimas šiose srityse yra būdingas vyrams ir, jei atsiranda moterims, laikomas hirsutizmu [27]. Nepriklausomai nuo etiolo-gijos, hirsutizmas veikia psichinę ir emocinę moterų būklę [87].
Reprodukcinių hormonų poveikis plaukų augimui
terminalinius plaukus. Kiti silpnesni androgenai, A4 ir DHEA, taip pat gali būti odoje metabolizuojami perteklinių plaukų gamybai į T ir DHT [259]. Iš lytinių steroidų, androgenai yra svarbiausi nustatant plaukų tipą ir jų pasiskirstymą žmogaus kūne. Androgenų įtakoje, plaukų folikulai, kurie gamino vellus tipo plaukus, gali pradėti terminalinių plaukų gamybą. Ty-rimų in vivo duomenys aiškiai patvirtino egzogeninių androgenų poveikį plaukų folikulų diferenciacijai androgenų jautriose kūno srityse (pvz. geni-talijų bei veido smakro srityje) normaliems vyrams [218], eunuchams [60] ir moterims-transseksualėms [101]. Be to, skatindami terminalinių plaukų produkciją kai kuriuose odos plotuose, androgenai pratęsia anageno fazę kūno plaukams, ir sutrumpina šią fazę galvos plaukams [83, 217]. Andro-genai taip pat padidina riebalų sekreciją. Todėl androAndro-genai ne tik pakeičia plaukų tipą, bet ir gali pailginti kūno plaukus, didinant anageninės fazės trukmę ir padidinant odos ir plaukų riebumą.
Iš reprodukcinių hormonų, progesteronas turi labai nedidelį poveikį plaukams [27]. Estrogenai iš esmės prieštarauja androgenų poveikiui, didina cirkuliuojančio LHSG kiekį ir todėl sumažina laisvojo T ir DHT kiekį. Buvo manoma, kad estrogenai veikia ir tiesiogiai plaukų folikulus, tačiau me-chanizmas dar lieka neaiškus [247].
Bandymuose su graužikais buvo pastebėta, kad estrogenai slopina plaukų folikulų augimo pradžią ir pratęsia visą augimo ciklą [89, 128]. Proge-steronas ir E2, bent jau didelėmis dozėmis, slopina 5α-reduktazės aktyvumą žmogaus genitalijų ir gaktos odoje [55] ir todėl mažėja stipraus androgeno DHT vietinė gamyba.
DHT yra androgenas, kuris veikia plaukų folikule, gaminant terminalinius plaukus. Šis hormonas yra kilęs tiek iš kraujotakos, tiek iš T konversijos. Lokalus DHT nustatomas pagal 5α-reduktazės aktyvumą odoje. Šio fermen-to aktyvumo skirtumai gali paaiškinti, kodėl moterys su tuo pačiu plazmos T lygiu gali turėti skirtingo lygio hirsutizmą [116].
Androgenų poveikis plaukų augimui įvairiuose odos plotuose specifinis dėl skirtingų androgenų receptorių ir 5α-reduktazės kiekio [259]. Žinomi 1-o ir 2-o tipo 5α-reduktazės izofermentai (5-RA) turi skirtingas bioche-mines savybes ir pasiskirstymą audiniuose [226, 255].
Pirmo tipo 5α-reduktazės izofermentas stipriau išreikštas riebalinių liaukų distalinėse dalyse, o 2-o tipo daugiausiai randama proksimaliniuose rieba-linių liaukų latakuose ir atsiranda nuo gimimo [31, 226].
Skydliaukės ir augimo hormonų poveikis plaukų augimui
Skydliaukės [66, 98] ir augimo (STH) hormonai [42] taip pat gali paveikti plauko augimą.
Dėl hipertirozės atsiranda švelnūs, purūs plaukai, kurie yra lengvai pra-randami, o hipotirozė predisponuoja stambių, lūžinėjančių plaukų atsiradi-mą, kurie taip pat greitai iškrenta [27].
Skydliaukės ar augimo hormonų trūkumas, dėl ligos arba sukeltas vaistų, veikia anagen-telogeno plaukuotumo santykį galvos ir kūno srityse [42, 66, 98]. R. Freinkel ir N. Freinkel, ištyrę pacientus su hipotiroze, nustatė, kad skydliaukės pakaitinė hormonų terapija pagerino pacientų galvos plaukus maždaug per 8 savaites [98]. Ahsan su kolegomis tirdami skydliaukės hormonų poveikį plaukų folikulams galvos srityje nurodė į skydliaukės hormonų receptorių buvimą išorinio plaukų folikulų apvalkalo ląstelėse ir teigiamą trijodotironino poveikį augančių plaukų folikulų ląstelių proli-feracijai [4].
Pastebėta, kad STH substitucija esant jo nepakankamumui, vyrams pa-didina kūno plaukuotumą be pastebimo LAI padidėjimo [42]. Padaryta išvada, kad STH gali tiesiogiai stimuliuoti kūno plaukuotumą, nepriklau-somai nuo cirkuliuojančių androgenų. Tačiau, tiriant in vitro, tiesioginio STH poveikio plaukų folikulų augimui nebuvo pastebėta [212]. Manoma, kad STH poveikis galėtų būti susijęs su IGF-1 padidėjusia gamyba [129]. Taigi, kūno plaukų augimą gali paveikti ne tik lytiniai steroidai, ypač androgenai, bet ir kiti, tame tarpe ir skydliaukės hormonai.
3.8. Hiperandrogenizmo gydymas
Hiperandrogenizmo, jo dažniausių klinikinių formų, PKS ir hirsutizmo, gydymas turi bendrų tikslų. Tai yra hiperandrogenemijos ir metabolinių sutrikimų korekcija, menstruacinio ciklo sutrikimų ir nevaisingumo gydy-mas, kosmetinės priemonės dėl aknės ir hirsutizmo, perspektyvinių kom-plikacijų (endometriumo karcinomos, ankstyvos aterosklerozės, širdies kraujagyslių ligų, osteoporozės, cukrinio diabeto) prevencija. Viena iš rim-čiausių negatyvių pasekmių yra endometriumo karcinoma, kuri gali atsirasti išnykus kiaušidžių funkcijos ir gimdos gleivinės atsinaujinimo cikliškumui. Gydymo būdo pasirinkimas dažnai priklauso nuo esamų moters poreikių kreipimosi į gydytoją metu. Moterys dažniausiai skundžiasi nevaisingumu, hirsutizmu, menstruacinio ciklo sutrikimu ir nutukimu.
3.8.1. Svorio korekcija
Sveikos mitybos įpročiai, svorio netekimas, saikingi kasdieniniai pratimai ir su tuo susiję gyvenimo pokyčiai yra gydymo kertinis akmuo nutukusioms moterims su hiperandrogenizmu. Tai yra viena iš geriausių priemonių, kurios turi ilgalaikį poveikį ir mažina komplikacijų galimybę ateityje. Krentant svoriui mažėja serumo insulino kiekis, kiaušidžių androgenų ga-myba ir A4 konversija į T [131]. LHSG kiekis didėja, todėl dar labiau sumažėja LAI lygis [102]. Koncentracija kraujo serume į insuliną panašaus augimo faktoriaus 1 surišančio baltymo pastebimai padidėja ir sumažėja IGF-1 [118].
PKS sergančių moterų, turinčių antsvorį, gydymą rekomenduojama pra-dėti nuo fizinių pratimų ir/ar dietos, siekiant sumažinti svorį [69]. Net 5 proc. svorio sumažėjimas, taikant dietoterapiją didina moters reproduk-tyvumą [200, 209].
Norint išsiaiškinti kas yra geriau, fizinio krūvio didinimas ar dietos ko-regavimas, atlikta 24 savaičių trukmės studija [208]. Vienai grupei moterų su anovuliaciniu nevaisingumu, siekiančių pastoti, paskirta dozuotų fizinių pratimų programa, kitai tokiai pačiai grupei skirta mažo kaloringumo bal-tyminė dieta. Abiejų grupių moterims pagerėjo vaisingumas, bet ovuliacijų ir nėštumų skaičius buvo didesnis pirmoje moterų grupėje. Pirmoje grupėje pastojo 7 iš 20, antroje 2 iš 20 moterų. Svoris, KMI, liemens apimtis ma-žėjo daug sparčiau abiejų grupių moterims, kurioms atsistatė ovuliacijos. T, LAI mažėjo, o LHSG didėjo statistiškai reikšmingai moterims su ovulia-cijomis lyginant su moterimis, kurioms ovuliacijos neatsistatė abiejose grupėse.
Taigi, šios studijos parodė, kad svorio sumažėjimas gerina moterų, tu-rinčių antsvorį, vaisingumą ir efektas yra geresnis, jei jis siekiamas dozuoto fizinio krūvio būdu.
3.8.2. Medikamentinis gydymas
Androgenų supresija. Supresinė terapija yra skirta mažinti androgenų
Sudėtinės kontraceptinės tabletės (SKT) gali mažinti cirkuliuojančių
androgenų lygį iki 50 proc. [110, 263]. SKT padidina LHSG sintezę kepe-nyse ir taip sumažina laisvojo T lygį [115] bei slopina DHT jungimąsi prie
androgenų receptorių [86, 220]. SKT normalizuoja menstruacinius ciklus ir apsaugo nuo endometriumo hiperplazijos, todėl mažėja vėžio rizika [63, 68, 133, 170, 171]. Kai kurie duomenys rodo angliavandenių tolerancijos blo-gėjimą [190] ir atsparumo insulinui padidėjimą, vartojant SKT [114].
Ilgai veikiantys GnRH agonistai – leuprolidas, triptorelinas, gali būti
naudingi mažinant hirsutizmą [23] ir siekiant slopinti pagumburio-hipofizės-kiaušidžių ašį, su pagumburio-hipofizės-kiaušidžių kilmės hiperandrogenizmu stipriai androgeni-zuotoms arba hiperinsulineminėms pacientėms [26]. GnRH agonistai turėtų būti naudojami atsargiai, atkreipiant dėmesį į galimas ilgalaikes pasekmes (kaulų demineralizaciją, atrofinį vaginitą) [210].
Jautrumą insulinui didinantys vaistai. Rezistentiškumo insulinui
gydy-mui gali būti naudojami metforminas ar tiazolidinedionai. Šių vaistų nau-dojimas yra pagrįstas PKS patogeneze, nes atsparumas insulinui ir antrinė hiperinsulinemija pasireiškia nuo 65 iki 70 proc. PKS sergančių moterų [21, 74]. Nors dėl metformino veikimo sumažėja kiaušidžių ir antinksčių androgenų gamyba bei hipofizės LH sekrecija ir padidėja kepenų LHSG gamyba [30], tačiau neaišku, ar metforminas pats turi tiesioginį poveikį steroidogenezei [12, 178]. Iki šiol nesutariama dėl metformino efektyvumo hirsutizmo atžvilgiu [20, 137, 187, 190]. 2007 m. Salonikuose, Graikijoje, antrame tarptautiniame kongrese buvo nuspręsta, kad jautrumą insulinui didinantys vaistai neturėtų būti skiriami moterims su PKS kaip pirmojo pasirinkimo vaistai ovuliacijos indukcijai ir jie turi būti naudojami tik esant gliukozės tolerancijos sutrikimui [167, 207].
Gliukokortikoidai gali būti naudojami antinksčių androgenų gamybos
slopinimui [51, 240], turi ribotą poveikį ovuliacinei disfunkcijai ir plaukų augimui [16, 26], gali būti naudingi aknės gydymui [231].
Antiandrogenai (spironolaktonas, flutamidas, ciproterono acetatas,
fina-steridas) yra efektyvūs gydant hirsutizmą. Nutraukus antiandrogeninį gydy-mą, po metų kūno plaukuotumas vėl padidėja [198, 229, 231]. Gydant anti-androgenais turi būti pasirūpinta patikima kontracepcija, norint išvengti galimos antiandrogenų žalos vaisiui [235].
Antiestrogenai. Klomifeno citratas yra selektyvus estrogenų receptorių
pa-3.9. Skydliaukės hormonų poveikis kiaušidžių funkcijai ir hiperandrogenizmui
3.9.1. Skydliaukės hormonų (trijodotironino, tiroksino) ir kiaušidžių funkcijos sąsajos
Skydliaukės hormonai jodotironinai – tiroksinas, trijodotironinas cirku-liuoja kraujyje surišti su baltymais: 75 proc jodotironinų sujungti su tirok-siną rišančiu globulinu (TRG), 20 proc. – su prealbuminu (transtiretinu) ir 5 proc. su albuminu. TRG turi 50 kartų didesnę trauką jodotironinams nei prealbuminas ir 7000 kartų didesnę – nei albuminas. Sujungti su baltymais jodotironinai yra neaktyvūs. Bioaktyvūs yra tik laisvi jodotironinai. Lais-vame pavidale cirkuliuoja 0,3 proc. trijodotironino ir 0,03 proc. tiroksino. Tiroksinas audiniuose, veikiant 5-monodejodinazei, virsta 3–4 kartus akty-vesniu trijodotironinu, todėl jis laikomas trijodotironino prohormonu [214]. Trijodotironinas jungiasi su ląstelių branduoliuose esančiais tiroidinių TRά ir TRβ receptoriais, kurie yra beveik visuose audiniuose. Ląstelės viduje trijodotironinas tansportuojamas OATP (organinis anijonų transporto poli-peptidas) šeimos polipeptidais, tarp kurių MCT8 žinomas kaip specifinis tiroidinių hormonų transporteris [100].
Skydliaukės hormonų sekrecija priklauso nuo pagumburio-hipofizės-skydliaukės ašies grįžtamųjų ryšių veiklos. Tirotropiną atpalaiduojantis hormonas (TRH), pagamintas pagumburio, stimuliuoja priekinės hipofizės tirotropines ląsteles, kad išskirtų tirotropinį hormoną (TTH), kuris, savo ruožtu, skatina skydliaukės folikulų ląstelių tiroksino ir trijodotironino sekreciją. Grįžtamuoju ryšiu tiroksinas ir trijodotironinas slopina pagum-burio TRH ir hipofizės TTH gamybą [89]. Nedideli poslinkiai tiroksino ir trijodotironino koncentracijose sukelia daug didesnius TTH svyravimus, todėl manoma, kad TTH yra geriausias skydliaukės funkcijos biocheminis markeris [96, 152, 223].
Normaliai kiaušidžių funkcijai reikalinga glaudi sąveika tarp skydliaukės, hipofizės hormonų ir kiaušidžių steroidų sekrecijos, o kiaušialąsčių bren-dimas vyksta tik palankioje skydliaukės hormonų formuojamoje aplinkoje. Skydliaukė gali veikti kiaušidžių funkciją netiesiogiai ir tiesiogiai.
Skydliaukės hiper- ir hiposekrecija sukelia LHSG, prolaktino (PRL), GnRH ir lytinių steroidų koncentracijos pokyčius serume.
Nu-statytas skydliaukės hormonų buvimas folikuliniame skystyje. Duomenys, gauti tiriant folikulinį skystį ir kiaušialąstes, išgautus pas moteris po su-perovuliacijos, pirmą kartą atskleidė trijodotironino ir tiroksino buvimą folikuliniame skystyje ir trijodotironino jungimosi vietų (receptorių) buvimą grūdėtose ląstelėse, įrodantys skydliaukės hormonų dalyvavimą grūdėtųjų ląstelių reguliavime [269].
Skydliaukės hormonų tyrimais folikuliniame skystyje nustatyta, kad tiroksino koncentracija jame yra žemesnė, o trijodotironino yra normaliose ribose arba aukštesnė negu serume. Teigiama koreliacija rasta tarp tiroksino koncentracijų serume ir folikuliniame skystyje, bet ne tarp trijodotironino šiose lyginamose terpėse. Šios studijos pirmą kartą atskleidė 5-mono-dejodinazės sistemos buvimą folikuliniame skystyje, sugebančios generuoti kiaušidžių kilmės trijodotironiną išorinio tiroksino žiedo dejodinacijos būdu. Kiaušidžių 5-monodejodinazės aktyvumas ir trijodotironino lygis foliku-liniame skystyje rastas didesnis ovuliacijos periode nei ne ovuliacijos [232]. Skydliaukės hormonai dalyvauja kiaušidžių folikulogenezėje ir veikia į kiaušidžių reprodukcijos funkciją. Buvo nustatyta, kad dėl neadekvataus aprūpinimo skydliaukės hormonais sutrinka grūdėtųjų ląstelių diferenciacija ir folikulogenezė [77]. Skydliaukės hormonai padidina FSH sužadintą beta-hidroksisteroido dehidrogenazės ir aromatazės aktyvumą nesubren-dusiose grūdėtose ląstelėse. Kadangi tyrimo metu cirkuliuojantys tiroksinas ir trijodotironinas buvo fiziologinėse ribose, daroma išvada, kad FSH ir skydliaukės hormonų sinergizmas yra fiziologiškai svarbus FSH visaver-čiam pasireiškimui, padedant nesubrendusių grūdėtųjų ląstelių funkcinei diferenciacijai [118].
Net jei skydliaukės hormonai vaidina fiziologinį vaidmenį sustiprindami FSH tarpininkavimo poveikį grūdėtųjų ląstelių diferenciacijoje [214, 182], reikėjo išsiaiškinti ar trijodotironinas tiesiogiai veikia FSH receptoriaus (FSHR) mRNA pasireiškimą grūdėtose ląstelėse ir todėl daro įtaką ląstelių reaktyvumui į gonadotropinę stimuliaciją .
preantraliniuose folikuluose ir trijodotironinasvienas buvo neveiksmingas, jų pasireiškimas buvo daug didesnis esant abiems hormonams. Šie radiniai palaiko autorių koncepciją, kad skydliaukės hormonai reguliuoja kiaušidžių folikulų vystymąsi per jų tiesioginį poveikį kiaušidėms. FSH ir trijodotiro-ninassąveikauja, skatinant preantralinių folikulų vystymąsi ir ši reguliacija vyksta tarpininkaujant padidintai FSHR mRNA išraiškai ir GDF-9 mecha-nizmui [154].
Folikulų vystymosi metu tik nedaugelis iš jų pasiekia ovuliaciją. Jų likimą (proliferaciją, diferenciaciją ar apoptozę) ir galiausiai jų lemtį (tolimesnį vystymasį, ovuliaciją ar atreziją) apsprendžia balansavimas tarp ląstelių išlikimą skatinančių ir ląsteles žudančių faktorių veiksmų, kurie yra pro-apoptotiniai ar anti-pro-apoptotiniai [256]. Asahara, Sato, Aljonaid ir Maruo ty-rinėjo skydliaukės hormonų poveikį grūdėtųjų ląstelių proliferacijai ir apoptozei įvairiose folikulų vystymosi stadijose. Autorių duomenimis, trijodotironinas neveikia grūdėtųjų ląstelių proliferacijos, bet sąveikaudamas su FSH stabdo jų apoptozę mažuose folikuluose [14].
Nelson, Allan, Pang, Habibi tyrė skydliaukės hormonų poveikį lytinių liaukų reprodukcijos funkcijai eksperimente su žuvimis ir nustatė, kad trijodotironinas slopina aromatazės aktyvumą ir tuo būdu lėtina estrogenų sintezę iš androgenų bei mažina estrogenų receptorių ER-alfa, ER-beta-1, ir ER-beta-2 skaičių bei jų jautrumą estrogenams [197]. Kiti autoriai paste-bėjo, kad trijodotironino injekcijos ataušintoms žuvų patelėms atstato jų kiaušialąsčių gebėjimą subręsti hipofizės gonadotropinų poveikyje tiek in
vivo tiek in vitro [73].
Skydliaukės hormonai veikia per tiroidinius receptorius (TR), kurių yra trys izoformos: TRά-1 ir TRβ-1 ir TRβ-2. Kiekvienas iš jų gali reaguoti į trijodotironiną, reguliuodamas tikslingo geno transkripciją. Dvi skydliaukės receptorių izoformos TRά-1 ir TRβ-1 1993m. buvo rastos grūdėtose ląste-lėse. Vėliau Zhang, Carrillo ir Darling tirdami medžiagą, gautą iš ligonių, dalyvaujančių pagalbinio apvaisinimo programoje, nustatė visų trijų rūšių receptorių TRά-1 ir TRβ-1 ir TRβ-2 mRNR buvimą žmogaus kiaušia-ląstėse, cumulus ir grūdėtose ląstelėse. Kadangi šių trijų folikulo darinių funkcijos skiriasi, galima teigti, kad trijodotironino poveikis yra įvairia-pusiškas ir gali veikti kiaušialąstę tiesiogiai ir per kiaušialąstę supančias
cumulus ląsteles bei veikti grūdėtųjų ląstelių steroidogeninę funkciją.
trijodotiro-niną, folikuliniam skysčiui būdingose koncentracijose, pagerinant dar nesu-brendusių kiaušialąsčių subrandinimą [282].
Taigi, nors skydliaukės hormonų vaidmuo kiaušidžių funkcijoje nėra visapusiškai išaiškintas ir nėra išsamaus vientiso vaizdo, tačiau yra pakan-kamai įrodymų apie teigiamą skydliaukės hormonų sureguliavimo poveikį kiaušidžių reprodukcinei funkcijai.
3.9.2. Skydliaukės funkcijos sutrikimų poveikis moters reprodukcijos funkcijai
Hipotirozė yra viena iš labiausiai paplitusių moters endokrininių nevai-singumo priežasčių. Skydliaukės hormonų sumažėjusi sekrecija pasitaiko 1-2 proc. reprodukcinio amžiaus moterų, kliniškai pasireiškia simptomų po-limorfizmu, prasideda ir vystosi lėtai, dažnai lieka nediagnozuota [96]. Bio-chemiškai patvirtinama TTH koncentracijos pakilimu, sumažintu serumo tiroksino ir trijodotironinu lygiu.
Sunki hipotirozė dažnai lydima amenorėjos. Esant vidutinio sunkumo hipotirozei moteris turi šansų pastoti, tačiau nėštumas gresia komplika-cijomis, abortu, priešlaikiniu gimdymu, vaisiaus žuvimu [158]. Kuo auk-tesnis TTH, tuo didesnis polinkis persileidimui [32].
Subklinikinė hipotirozė, kai TTH yra padidėjęs, o tiroksinas ir trijodo-tironinas– normalūs, reikšminga tuo, kad sutinkama beveik 10 kartų daž-niau, tačiau nediagnozuota ir nekoreguota, taip pat atsiliepia moters vaisin-gumui ir nėštumui [161].
Pastarųjų metų publikacijose atkreipiamas dėmesys į tai, kad skydliaukės hipofunkcija gali daryti nepalankų poveikį nėščios moters vaisiaus pažinimo funkcijai, smegenų žievės ir neurointelektualiniam vystymuisi tiesiogiai per transplacentinį sumažėjusį skydliaukės hormonų pasažą arba netiesiogiai dėl pasikeitusios nėštumo fiziologijos. Šios rizikos galima išvengti anksti paskyrus gydymą tiroksinu ir atstačius eutirozę [5, 112, 166, 216].
Pagal išvadas, pateiktas metiniame Amerikos reprodukcinės medicinos draugijos suvažiavime, hipotirozė ir padidėjęs skydliaukės antikūnų titras blogina pagalbinio apvaisinimo rezultatus. Klinikinis nėštumo dažnis po pagalbinio apvaisinimo buvo 21 proc. moterų grupėje su hipotiroze, lyginant su 36 proc. kontrolinėje grupėje, o kūdikių gimimo dažnis buvo 14 proc. ir 31 proc. atitinkamai [239].
Muller, Verhoeff, Mantel, Berghout studijoje analizuoti 489 moterų, dalyvavusių pagalbinio apvaisinimo programoje, rezultatai. 31 proc. iš jų pastojo. Tarp jų savaiminis abortas įvyko 33 proc. moterims su teigiamu ir 19 proc. moterų su neigiamu antikūnų titru [193]. Rastas statistiškai reikš-mingas ryšys tarp Anti-TPO antikūnų, TTH lygio ir persileidimo dažnio [112]. Padaryta išvada, kad skydliaukės antikūnai atspindi apibendrintą imuninės sistemos būklę ir sustiprintą autoimuninę aktyvaciją prieš embrio-no-placentos audinį [241].
Jodo, tiroidinių hormonų poreikis didėja kontroliuojamo kiaušidžių stimuliavimo metu bei nėštumo pradžioje. Dėl sumažėjusių skydliaukės funkcinių rezervų, kurie nebegali kompensuoti padidėjusio hormonų po-reikio, išryškėja ir progresuoja jau prieš apvaisinimą buvusi subklinikinė hipotirozė [113].
Tinkami cirkuliuojančių skydliaukės hormonų lygiai yra svarbūs moters normaliai reprodukcijos funkcijai, o neadekvatus trijodotironino tiekimas į kiaušidžių grūdėtas ir stromos ląsteles šią funkciją gali sutrikdyti [158]. Yra pranešimų, kad hipotirozės kompensacijos rezultatai geresni, jei skydliaukės hormonų substitucija tiroksinu papildoma mažomis dozėmis trijodotironino, nes vartojant vien tik tiroksiną negalima pasiekti visų audinių eutirozinės būklės [9, 46, 90, 199, 274].
Esant autoimuninei skydliaukės ligai, hipotirozės rizika kasmet didėja 2 proc. Todėl manoma, kad skydliaukės antikūnų buvimas yra ankstyvas hi-potirozės indikatorius. Pasak Lazarus, tai yra argumentas endokrinologams skirti mažas dozes skydliaukės hormonų jaunoms merginoms, jei TTH randamas viršutinėse normos ribose ir ženkliai padidinti skydliaukės perok-sidazės antikūnai [165]. Neseniai Amerikos klinikinių endokrinologų aso-ciacija (AACE) rekomendavo tikrinti visas moteris ketinančias pastoti ir/arba visas nėščias moteris pirmąjį nėštumo trimestrą, dėl skydliaukės disfunkcijos požymių, jei yra rizikos veiksnių [276].
Labai svarbu atskirti prolaktinomą nuo antrinės hiperprolaktinemijos dėl hipotirozės, nes gydymo taktika visiškai skirtinga. Antrinės hiperprolak-tinemijos atveju, gydant skydliaukės hormonų pakaitalais, vaisingumas atsistato bei sumažėja hipofizės masė ir PRL koncentracija serume [123, 141]. PRL gaminančios adenomos gydymui reikalingas bromkriptinas arba kabergolinas ir/arba chirurginis adenomos pašalinimas. Pabrėžiamas skyd-liaukės statuso įvertinimo būtinumas prieš pradedant hiperprolaktinemijos gydymą pacientams, kuriems įtariami prolaktiną gaminantys hipofizės na-vikai [95].
PRL turi receptorius visuose 3 antinksčių žievės sluoksniuose. PRL sti-muliuojant, didėja DHEAS koncentracija serume [111]. Nors DHEAS an-drogeninis poveikis yra silpnas, tačiau klinikinėje praktikoje hiperprolak-tinemija dažnai gali būti lydima hiperandrogenemijos būklėmis – hirsutizmu ir PKS [48].
Nežiūrint, kad hipotirozės ir PKS priežastys yra visiškai skirtingos, tarp jų yra daug panašumų, įskaitant oligo- ar anovuliaciją, sumažėjusią LHSG bei padidėjusią T koncentraciją serume [107]. Nuo to laiko, kai atsirado ultragarsinio tyrimo galimybė, hipotirozės būklėje esančių moterų tarpe dažnai randamos policistinės padidėjusios kiaušidės panašiai kaip prie PKS [50, 58, 59, 92, 138, 264]. Be to, cistų buvimas kiaušidėse buvo pradėtas vertinti net kaip hipotirozės diagnostinis požymis [219, 142].
Visai neseniai, šių metų balandžio mėnesį spausdintame straipsnyje, Turkijos autorių grupė pateikė atviro perspektyvinio atvejo – kontrolės 26 ligonių, sergančių pirmine hipotiroze tyrimo rezultatus [192]. Visų ligonių kiaušidžių tūris bei T koncentracija kraujo serume buvo didesni nei sveikų moterų grupėje. 10 iš 26 moterų turėjo policistines kiaušides, kurios pagal cistų skaičių ir tūrį, atitiko PKS Roterdamo kriterijus. Šių moterų T kon-centracija buvo didžiausia tarp hipotiroze sergančių ligonių. Ligoniai buvo gydomi tiroksinu. Pasiekus eutirozę, po 3 mėnesių tyrimai buvo pakartoti. Gydytų moterų kiaušidžių tūris sumažėjo iki kontrolinės grupės moterų kiaušidžių dydžio bei sumažėjo bendrojo ir laisvojo T koncentracija kraujo serume. Šios studijos patvirtino, kad tarp skydliaukės funkcijos ir kiaušidžių funkcijos yra glaudus ryšys.
Taigi, literatūroje yra nemažai duomenų apie tai, kad skydliaukės hor-monų sekrecijos sutrikimai atsiliepia moters reprodukcinei veiklai, susijusiai su kiaušidžių morfologijos ir funkcijos pakitimais.
3.9.3. Skydliaukės hormonų poveikis moters hiperandrogenizmui
4. TIRTŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI
4.1. Tirtųjų atrankaTiriamąjį kontingentą sudarė 18–35 metų amžiaus 96 moterys, kurios kreipėsi į KMUK Endokrinologijos konsultacinę polikliniką 2002–2008 metais dėl hiperandrogenizmo požymių.
Į tyrimą buvo atrinktos pacientės, turinčios LAI didesnį nei 4,5 ir bent vieną iš hiperandrogenizmo požymių:
- hirsutizmą - aknę
- menstruacijų sutrikimus
Į tyrimą nebuvo įtraukiamos pacientės turinčios: - skydliaukės funkcijos sutrikimus
- hiperprolaktinemiją - hiperglikemiją
- diagnozuotą antinksčių patologiją - diagnozuotą kepenų patologiją
- diagnozuotą inkstų funkcijos nepakankamumą - kardiovaskulinį nepakankamumą
- vartojusios sudėtines kontraceptines tabletes 3 mėnesiai iki tyrimo - vartojusios medikamentus, galinčius sąlygoti plaukuotumo
padidė-jimą, tokius kaip gliukokortikoidai, danazolis, minoksidilis 3 mėnesiai iki tyrimo
- gydytos dėl aknės 3 mėnesiai iki tyrimo - nėščios ir maitinančios krūtimi
4.2. Tyrimo imtis ir tyrimo metodika
Trijodotironino poveikio klinikiniams ir biocheminiams hiperandroge-nizmo požymiams įvertinti buvo pasirinktas perspektyvusis (12 mėn. truk-mės) atvejo – kontrolės tyrimo metodas. Numatomo tyrimo imties tūris ap-skaičiuotas bandomojo retrospektyvinio tyrimo duomenimis, kuriame 18 moterų su normalia skydliaukės funkcija ir hiperandrogenizmo požymiais buvo nustatyti pagrindiniai hiperandrogenizmo biocheminiai žymenys (T, LHSG ir LAI). Moterys vieną mėnesį buvo gydomos trijodotironinu ir jų tyrimų duomenys – T, LAI, LHSG buvo panaudoti imties tūrio apskai-čiavimui. Kontrolinės grupės imties tūris buvo apskaičiuotas remiantis tyrimais 18 moterų su normalia skydliaukės funkcija ir hiperandrogenizmo požymiais, kurios buvo negydytos trijodotironinu (4.2.1 lentelė).
Pasirinkta tyrimo jėga β=0,8, pasikliovimo lygmuo α=0,05. Generalinės aibės pasikliautinasis vidurkio intervalas yra
. Tenkina vidurkio įvertinimo tikslumas – 0,05, t. y.
,
arba
.
Čia n – stebėjimų skaičius (imties tūris), P – pasikliautinumo lygmuo, z – normaliojo skirstinio N(0,1) kvantilis, – imties dispersija, – generalinės aibės vidurkio įvertinimo tikslumas α=0,05.
4.2.1 lentelė. Tiriamosios ir kontrolinės grupių imties paskaičiavimų duomenys
Rodiklis Tiriamosios grupės imtis n Kontrolinės grupės imtis n
T 18 16 LAI 20 17
Į tiriamąją grupę, pagal imties tūrio paskaičiavimus buvo atrinktos 23 mo-terys, o į kontrolinę – 19 moterų. Kiekvienoje grupėje įtraukta 2 tiria-mosiomis daugiau nei apskaičiuota (10 proc.), kadangi numatyta iškritimo iš tyrimo galimybė nuo 5 iki 15 proc.
Tyrimas buvo vykdomas KMUK Endokrinologijos klinikoje nuo 2002 iki 2009 metų. Tyrimo pradžioje buvo numatyta, kad visos pacientės, da-lyvavusios tyrime, 6 mėnesius, bus gydomos trijodotironinu, vienos iš jų pirmus 6 mėnesius ir kitos – kitus 6 mėnesius. Skydliaukės hormonas – trijodotironinas – buvo skiriamas po 12,5 µg vieną kartą per dieną ryte prieš valgį.
Tyrimo metodika
1. Buvo analizuoti visų pacienčių (n=42) nusiskundimų, apklausos ir anam-nezės duomenys ir vertintas jų ryšys su lytinių hormonų koncentracija kraujo serume.
2. Gydytų trijodotironinu A grupės pacienčių tyrimų duomenys buvo ver-tinami lyginant su negydytų B grupės pacienčių tyrimų duomenimis (duomenų vertinimas tarp grupių).
3. Dvi pacienčių grupės, gydytos (n=23) pirmus 6 tyrimo mėnesius ir gydytos (n=19) kitus 6 tyrimo mėnesius, buvo sujungtos duomenų analizei (duomenų vertinimas sujungtos grupės viduje). Ši sujungta pacienčių grupė toliau vadinama C grupe.
4. Buvo analizuoti gydytų trijodotironinu A grupės pacienčių duomenys 6 mėnesių laikotarpyje, po to, kai joms buvo nutrauktas gydymas trijo-dotironinu.
Per 12 mėnesių tiriamosioms buvo numatyti 7 vizitai: pirmas vizitas (V1) – tyrimo pradžioje, antras vizitas (V2) – po 1 mėnesio, trečias vizitas (V3) – po 3 mėnesių, ketvirtas vizitas (V4) – po 6 mėnesių, penktas vizitas
(V5) – po 7 mėnesių, šeštas vizitas (V6) – po 9 mėnesių ir septintas vizitas (V7) – po 12 mėnesių (4.2.2 lentelė). Visos A grupės ir 17 B grupės pa-cienčių baigė tyrimą ir 2 B grupės pacientės turėjo tik 6 vizitus.
Ūgis tiriamosioms matuotas tik pirmo (V1) apsilankymo metu.
4.2.2 lentelė. Tiriami parametrai A ir B grupės pacientėms V1-V7 vizitų metu
Tiriamasis parametras pradžioje V1 1 mėn. V2 3 mėn.V3 6 mėn.V4 7 mėn.V5 9 mėn.V6 12 mėn. V7 Ūgis, cm + Svoris, kg + + + + + + + KMI, kg/m2 + + + + + + + Liemens apimtis, cm + + + + + + + Klubų apimtis, cm + + + + + + + L/K + + + + + + + AKS, mmHg + + + + + + + ŠSD, k/min + + + + + + + Hirsutizmo vertinimas, balais F-G + + + + +
Kiekvieno apsilankymo (V1-V7) metu pacientėms buvo tiriama: - svoris, apskaičiuojamas KMI,
- liemens, klubų apimtis, L/K,
- arterinis kraujo spaudimas (AKS), širdies susitraukimo dažnis (ŠSD), - lytinių hormonų koncentracija serume – T, DHEAS, E2 bei LHSG - TTH, LT4, laisvas ir bendras T3 skydliaukės funkcijos įvertinimui. Pirmo apsilankymo metu tirti mikrosominiai antikūnai prieš tiroperok-sidazę – Anti-TPO, atliktas nėštumo testas. Pradžioje, po 3, 6, 9, 12 mėnesių (V1, V3, V4, V6, V7) buvo vertinamas pacienčių hirsutizmo ir aknės iš-reikštumas. Skydliaukės ultragarsinis tyrimas buvo atliekamas pirmo ap-silankymo metu ir po 3, 6, 9, 12 mėnesių (V1, V3, V4, V6, V7). Pacientėms, konsultuojant tam pačiam ginekologui, pirmo apsilankymo metu, po 6 ir 12 mėnesių (V1,V4,V7) buvo atliekamas kiaušidžių ultragarsinis tyrimas.
4.3. Tyrimo metodai
Ūgis matuotas standartizuota ūgio matuokle 0,1 cm tikslumu. Svoris tiriamosioms matuotas tik su lengvais drabužiais, be batų, svarstyklėmis, su atlikta svarstyklių patikra 0,1 kg tikslumu. KMI apskaičiuotas kūno masę (kg) dalijant iš ūgio (m2) kvadrato [105]. Normalia kūno mase laikyta, kai KMI nustatytas 18,5–24,9 kg/m2, antsvoriu – kai BMI 25–29,9 kg/m2, nutukimu – kai KMI ≥ 30 kg/m2.
Liemens ir klubų matavimai buvo atliekami centimetrine juostele tiria-mosioms stovint. Matavimas atliekamas tiriamajai iškvėpus. Apskaičiuota ir užrašyta 2 matavimų vidutinė reikšmė. Liemuo matuotas centimetrais (cm) tarp apatinio šonkaulio ir klubo viršutinės dalies ploniausioje liemens vietoje. Klubų apimtis matuota centimetrais (cm) tiriamosioms stovint su-glaustomis kojomis, didžiųjų šlaunikaulių gūbrių lygyje. L/K apskaičiuotas liemens apimtį dalijant iš klubų apimties.
AKS kiekvieno vizito metu matuotas sfigmomanometru 2 mmHg stul-pelio tikslumu. Pirmo vizito metu nustatyta, kurioje rankoje didesnis AKS, per kitus vizitus buvo matuotas toje pačioje rankoje tiriamajai 5 min. pa-sėdėjus. AKS laikytas padidėjusiu, jei sistolinis kraujospūdis ≥ 140 mmHg ir/arba diastolinis ≥ 90 mmHg. ŠSD (k/min.) matuotas auskultuojant, tiria-majai sėdint, stetofonendoskopo pagalba. ŠSD laikytas normaliu 60–90 k/min ribose.
Hirsutizmas diagnozuotas, kai balų nustatyta 8 ir daugiau [157]. Kūno plau-kuotumą pagal F-G skalę vertino gydytojas ir pacientė atskirai.
4.3.1 pav. Hirsutizmo lygio vertinimas balais pagal F-G skalę
Aknė tyrimo metu vertinta: yra arba nėra. Nustačius aknę, buvo atlie-kamas kiekybinis spuogų įvertinimas balais, siekiant nustatyti šio parametro kitimus tyrimo eigoje. Spuogai buvo vertinti atskirai veido, krūtinės, nuga-ros ir kitose srityse: 0 balu, kai spuogų nėra, 1 balu – esant pavieniams 2–3 spuogams plote; 2 balais – randami 4-5 spuogai plote; 3 balais – kai yra susiliejantys daugybiniai spuogai, daugiau 5 spuogų plote. Balai buvo su-muojami.
Laboratoriniai tyrimai
Kraujo tyrimai buvo imami iš venos, ryte nevalgius, folikulinėje ciklo fazėje, 3–5 ciklo dieną. Toms moterims, kurioms buvo oligomenorėja, kraujo imta praėjus ne mažiau kaip 2 mėnesiai nuo paskutinių menstruacijų. Kraujo mėginiai buvo užšaldyti ir laikyti pagal laikymo sąlygų reikalavimus –70º C temperatūroje.
Hormonų tyrimai
GmbH, Mannheim (Vokietija) rinkinius. Pateikiami tyrimo rezultatų vi-durkiai ±SN.
TTH koncentracija kraujo serume
TTH jautrumas 0,005 mIU/l. Variacijos koeficientas tyrimo viduje (intra assay) neviršijo 1,8–8,6 proc., tarp tyrimų (inter assay) 3,3–8,7 proc.
Normali TTH koncentracija 0,27–4,2 mIU/l.
LT4 koncentracija kraujo serume
LT4 jautrumas 0,300 pmol/l. Variacijos koeficientas tyrimo viduje (intra assay) neviršijo 1,6–2,9 proc., tarp tyrimų (inter assay) 3,3–6,6 proc.
Normali LT4 koncentracija 12–22 pmol/l.
LT3 koncentracija kraujo serume
LT3 jautrumas 0,400 pmol/l. Variacijos koeficientas tyrimo viduje (intra assay) neviršijo 1,5–2,2 proc., tarp tyrimų (inter assay) 1,9–2,8 proc.
Normali LT3 koncentracija 3,1–6,8 pmol/l.
T3 koncentracija kraujo serume
T3 jautrumas 0,300 nmol/l. Variacijos koeficientas tyrimo viduje (intra assay) neviršijo 3,6–5,3 proc., tarp tyrimų (inter assay) 4,7–5,4 proc. Nor-mali T3 koncentracija 1,3–3,1 nmol/l.
Testosterono koncentracija kraujo serume
T jautrumas 0,069 nmol/l. Variacijos koeficientas tyrimo viduje (intra assay) neviršijo 1,1–4,6 proc., tarp tyrimų (inter assay) 1,7–7,4 proc.
Normali T koncentracija kraujo serume moterims yra 0,22–2,9 nmol/l.
LAI apskaičiuotas pagal formulę: (T nmol/l / LHSG nmol/l) × 100.
Norma 0,51–4,5
DHEAS koncentracija kraujo serume
DHEAS jautrumas 0,003 µmol/l. Variacijos koeficientas tyrimo viduje (intra assay) neviršijo 1,7–2,8 proc., tarp tyrimų (inter assay) 2,4–4,7 proc. Normali DHEAS koncentracija kraujo serume moterims:
15–19 metų – 1,77–9,99 µmol/l; 20–24 metų – 4,02–11,0 µmol/l; 25–34 metų – 2,68–9,23 µmol/l; 35–44 metų – 1,65–9,15 µmol/l.
LHSG koncentracija kraujo serume
LHSG jautrumas 0,350 nmol/l. Variacijos koeficientas tyrimo viduje (intra assay) neviršijo 2,1–2,7 proc., tarp tyrimų (inter assay) 2,7–5,6 proc. Normali LHSG koncentracija kraujo serume 17–50 metų amžiaus moterims yra 26,1–110 nmol/l.
E2 koncentracija kraujo serume
