5-ERIŲ METŲ IŠGYVENAMUMO ANALIZĖ SERGANT KIAUŠIDŢIŲ VĖŢIU

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS Akušerijos ir ginekologijos klinika

Raimonda Bykovaitė

5-ERIŲ METŲ IŠGYVENAMUMO ANALIZĖ SERGANT KIAUŠIDŢIŲ VĖŢIU

Medicinos vientisųjų studijų MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS

Darbo vadovas: Prof. med.dr. Saulius Paškauskas

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS 5

6. SANTRUMPOS 6 7. SĄVOKOS 7 8. ĮVADAS 8 9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI 9 10. LITERATŪROS APŢVALGA 10

10.1 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo amţiaus 10

10.2 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo ligos stadijos 10

10.3 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo navikinių ląstelių diferenciacijos laipsnio 11

10.4 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo navikinio audinio histologinio tipo 11

10.5 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo gydymo būdo 11

10.6 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo vėţio ţymens CA-125 koncentracijos 12

10.7 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo ascito kiekio 12

11. TYRIMO METODIKA IR METODAI 14

12. REZULTATAI 15

12.1 Bendroji charakteristika 15

12.2 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo amţiaus 15

12.3 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo vėţio stadijos 16

12.4 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo histologinio vėţio tipo 17

12.5 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo vėţio ląstelių diferenciacijos 18

12.6 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo ascito kiekio 19

12.7 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo CA-125 vėţio ţymens kiekio kraujyje 20

12.8. 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo gydymo būdo 20

12.9 Išgyvenamumas sergant ribinio piktybiškumo kiaušidţių vėţiu 22

13. REZULTATŲ APTARIMAS 23

14. IŠVADOS 25

3

1. SANTRAUKA

5-erių metų išgyvenamumo analizė sergant kiaušidţių vėţiu Raimondos Bykovaitės magistro baigiamasis darbas

Tikslas: Įvertinti LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikoje gydytų pacienčių 5-erių metų išgyvenamumą bei jį lemiančius veiksnius sergant epiteliniu kiaušidţių vėţiu (KV).

Uţdaviniai: 1. Apskaičiuoti 5-erių metų išgyvenamumo rodiklius sergant epiteliniu KV. 2. Įvertinti pacienčių amţiaus, ligos stadijos, vėţio ląstelių diferenciacijos laipsnio, histologinio tipo, gydymo būdo, vėţio ţymens CA-125 koncentracijos, ascito kiekio įtaką išgyvenamumui sergant epiteliniu KV. 3. Išanalizuoti ribinio piktybiškumo kiaušidţių navikų charakteristiką ir 5-erių metų išgyvenamumą.

Metodika: Atlikta retrospektyvinė LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos pacienčių ligos istorijų (n=81) analizė, kurioms epitelinis KV buvo diagnozuotas ir gydytas 2011 metais, ribinio piktybiškumo KV analizuotas atskirai. Duomenys apie pacienčių mirtį 5-erių metų laikotarpiu gauti iš Lietuvos Higienos instituto. Tirta amţiaus, ligos stadijos, vėţinių ląstelių diferenciacijos laipsnio, gydymo būdo, navikinio audinio histologinio tipo, CA-125 vėţio ţymens koncentracijos ir ascito kiekio įtaka išgyvenamumui. Išgyvenamumo tikimybei įvertinti naudotas Kaplan-Meyer metodas, skirtumui tarp grupių vertinti taikytas Log-rank testas. Ligos progresavimo santykinei rizikai (SR) prognozuoti taikyta Cox proporcingų rizikų regresijos analizė. Kai reikšmingumo lygmuo p<0,05, poţymių skirtumas laikytas statistiškai reikšmingu.

Rezultatai: Bendrai 5-erius metus po KV diagnozės nustatymo išgyveno 64,2% (n=52) pacienčių. 5-erių metų išgyvenamumas sergant epiteliniu KV siekė 56,1%, ribinio piktybiškumo naviku – 100%. Prasčiausi išgyvenamumo rezultatai tarp sergančių epiteliniu KV buvo vyresnių nei 75 metų, IV stadijos, G3 laipsnio, retų histologinių formų pacienčių su gausesniu nei 1 litras ascitu bei padidėjusia CA-125 vėţio ţymens koncentracija kraujyje. Ribinio piktybiškumo atveju daţniausiai nustatytas 1A stadijos serozinės formos kiaušidţių navikas.

Išvados: 5-erius metus po KV diagnozės nustatymo išgyveno dvi iš trijų pacienčių. Išgyvenamumas sergant epiteliniu KV buvo blogesnis, 5-erius metus išgyveno apie pusė tiriamųjų. Nustatyta, kad didţiausią įtaką išgyvenamumui tirtoje grupėje turėjo: ligos stadija, histologinis navikinio audinio tipas bei ascito kiekis pilvaplėvės ertmėje. Ribinio piktybiškumo atveju 5-erius metus išgyveno visos tiriamosios.

4

2. SUMMARY

Five Years Survival Analysis in Ovarian Cancer Patients Raimonda Bykovaitė

Master‗s Thesis

The aim of the study: To evaluate the 5 years survival and it‗s prognostic factors in ovarian cancer (OC) patients, treated at LSMU hospital Kaunas Clinics, department of Obstetrics and Gynecology.

Objectives: 1. To evaluate the 5 years survival rate in OC patients. 2. To assess the influence of age, stage of disease, tumor grade, histological type, treatment method, OC marker CA-125 concentration and ascites volume on the survival in OC patients. 3. To analyze the characteristics and survival of borderline OC.

Methods: A retrospective analysis of the LSMU hospital Kaunas Clinics patients' was performed (n = 81), for which OC was diagnosed and treated in 2011. Borderline ovarian tumors were analyzed separately. Data of the death of patients during the 5 year period was taken from the Lithuanian Hygiene Institute. The influence of the patients age, stage of the disease, tumor grade, treatment method, histological type, CA-125 marker concentration and ascites volume on survival rate were studied. The Kaplan-Meyer method was used to assess survival probability, the Log-rank test was used to evaluate the difference between groups. The Cox proportional risk regression analysis was used to predict the relative risk of progression of the disease (SR). When significance level p <0,05, the difference in attributes was considered statistically significant.

Results: 64,2% (n = 52) of the patients survived 5 years after diagnosis. The survival rate was 56,1% and 100% in the epithelial OC and borderline tumors respectively. The worst survival rates in patients with epithelial OC were in patients older than 75 years, stage IV, tumor grade G3, rare histological forms, with ascites volume >1 liter and elevated CA-125 level in the blood. Stage 1A with serous histological type at the cases of the borderline tumors was the most common.

Conclusion: Two out of three patients survived 5 years after the diagnosis of OC. Survival of the patients with epithelial OC was worse, about half of the patients survived 5 years. It has been determined that the stage of disease, the histological type of tumor tissue and the ascites volume were the most influencing factors of death. All patients diagnosed with borderline tumor survived 5 years.

5

3. PADĖKA

Uţ nuoširdţią pagalbą rašant baigiamąjį magistrinį darbą dėkoju darbo vadovui prof. Sauliui Paškauskui bei visam LSMUL KK Onkoginekologijos sektoriaus kolektyvui.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Autorei interesų konflikto nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Leidimą moksliniam – tiriamajam darbui išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centras 2017 m. birţelio 2 d. (Nr. BEC – MF – 452).

6

6. SANTRUMPOS

1. KV – kiaušidţių vėţys

2. LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno Klinikos 3. KT – kompiuterinė tomografija

4. MRT – magnetinio rezonanso tyrimas

5. FIGO – (angl. International Federation of Gynaecology and Obstetrics) tarptautinė akušerijos ir ginekologijos federacija

6. CA-125 – (angl. Cancer Antigen 125) baltymas, kiaušidţių vėţio ţymuo.

7. TLK-10 AM – tarptautinės statistinės ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacijos dešimtasis pataisytas leidimas, Australijos modifikacija

7

7. SĄVOKOS

1. Adjuvantinė chemoterapija – tai chemoterapinių medikamentų skyrimas pacientui po chirurginio gydymo.

2. Citoredukcinė operacija – tai chirurginė intervencija, kurios metu sumaţinama naviko masė (stengiamasi pašalinti kuo daugiau makroskopiškai matomų navikinių masių).

3. Histerektomija – tai gimdos pašalinimo operacija.

4. Stadijavimo operacija – tai chirurginė intervencija, kurios metu šalinami audiniai bei imami bioptatai iš daţniausių vietų, į kurias navikai yra linkę metastazuoti, siekiant kuo tiksliau nustatyti vėţio stadiją.

8

8. ĮVADAS

Kiaušidţių vėţys (KV) Lietuvoje kasmet nustatomas apie 450 moterų, bendras sergamumas sudaro 0,8 atvejų 1000 gyventojų. Lietuvos Higienos instituto duomenimis 2016 metais uţfiksuotos 277 mirtys nuo šios ligos, tai uţima 3-ią vietą moterų mirčių prieţasčių nuo piktybinių navikų registre [1].

KV ankstyvose ir ikivėţinėse stadijose daţniausia yra besimptomis, patvirtintų atrankinių KV patikros programų šiuo metu pasaulyje nėra, todėl daţnai į medikus kreipiamasi tik atsiradus ligos sukeltoms komplikacijoms (pvz., ţarnyno nepraeinamumo poţymiams), vėţys diagnozuojamas vėlesnėse stadijose, tai lemia trumpesnį ligonių išgyvenamumą. Išgyvenamumas yra rodiklis, parodantis dalį pacientų, išgyvenusių tam tikrą laikotarpį nuo diagnozės nustatymo bei atspindi kaip anksti vėţys buvo aptiktas ir kaip efektyviai jis buvo gydomas. Tai yra pagrindinis rodiklis vertinant sveikatos prieţiūros sistemos efektyvumą šalyje, gydant potencialiai mirtinas ligas [2].

Nors 5-erių metų išgyvenamumas sergant epiteliniu KV per pastaruosius keliasdešimt metų pasaulyje išaugo beveik dvigubai, KV išlieka turinčiu prasčiausius išgyvenamumo rodiklius iš visų ginekologinės kilmės onkologinių ligų [3]. EUROCARE-5 duomenimis KV 5-erių metų išgyvenamumas Lietuvoje 2000-2007 metais siekė 31,7% [4]. Šio tyrimo metu bus apskaičiuoti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno Klinikose (LSMUL KK) 2011 metais gydytų pacienčių, sirgusių KV, išgyvenamumo rodikliai.

9

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI

Tyrimo tikslas – įvertinti LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikoje gydytų pacienčių 5-erių metų išgyvenamumą bei jį lemiančius veiksnius sergant kiaušidţių vėţiu.

Tyrimo uţdaviniai:

1. Apskaičiuoti 5-erių metų išgyvenamumo rodiklius sergant epiteliniu kiaušidţių vėţiu.

2. Įvertinti pacienčių amţiaus, ligos stadijos, vėţio ląstelių diferenciacijos laipsnio, histologinio tipo, gydymo būdo, vėţio ţymens CA-125 koncentracijos, ascito kiekio įtaką išgyvenamumui sergant epiteliniu kiaušidţių vėţiu.

10

10. LITERATŪROS APŢVALGA

Kiaušidţių vėţys (KV) yra onkologinė liga, kurios metu kiaušidės audinyje susiformuoja navikas (ligos kodas C56 pagal TLK-10-AM klasifikaciją). Pastaruoju metu panašiai kaip epitelinis KV vertinami ir navikai, kylantys ne tik iš kiaušidţių, bet ir iš kiaušintakių bei pilvaplėvės audinio [5, 6]. Manoma, kad KV atsiradimui įtakos turi gimdymų nebuvimas ar vėlyvas gimdymas, kiaušidţių stimuliavimas, genetinis polinkis ir kt. KV simptomai yra nespecifiniai ir daţniausiai pasireiškia pilvo pūtimu, skausmu, pilvo apimties padidėjimu, svorio kritimu, šlapinimosi bei tuštinimosi sutrikimais. Liga diagnozuojama gavus biopsijos/operacinės tiriamosios medţiagos pathistologinio tyrimo rezultatus. KV gydymas didţiajai daliai ligonių susideda iš dviejų etapų: chirurginio (stadijavimo ar citoredukcinės operacijos) bei sisteminio medikamentinio gydymo chemopreparatais [7].

10.1 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo amţiaus

Išgyvenamumas yra rodiklis, parodantis dalį pacientų, išgyvenusių tam tikrą laikotarpį nuo diagnozės nustatymo (matuojamas procentais). Įprastai medicinos mokslo tyrimuose matuojamas 5-erių, kartais - 10-ies metų išgyvenamumas. Palyginus procentą sergant tam tikra liga su įprasta išgyvenamumo prognoze pagal amţių galima įvertinti kokią įtaką liga turi tikėtinai pacientų gyvenimo trukmei. Išgyvenamumo skirtumams pagal amţių didelę reikšmę gali turėti tam tikri socialiniai veiksniai. Vyresnės moterys daţniau yra našlės, o tai gali lemti didesnę socialinę izoliaciją, prastesnę finansinę padėtį, transportavimo sunkumus. Tai lemia vėlesnę ligų diagnostiką ir turi didelę reikšmę išgyvenamumui ir prognozei [6, 8]. Literatūros duomenimis, pacientės, vyresnės nei 70 metų, turi statistiškai reikšmingą trumpesnį 5-erių metų išgyvenamumą (18%), nei pacientės, jaunesnės nei 70 metų (34%) [9].

10.2 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo ligos stadijos

KV, kaip ir kiti onkoginekologiniai susirgimai, yra stadijuojamas pagal FIGO klasifikaciją. Ligos stadija, vertinant naviko dydį, lokalizaciją, gretutinių struktūrų peraugimą, piktybinių ląstelių buvimą ascite, metastazes limfmazgiuose, taukinėje, pilvaplėvėje, yra patvirtinama operacijos metu. Išskirtiniais atvejais, jei dėl tam tikrų prieţasčių chirurginis stadijos nustatymas yra neįmanomas, klinikinė ligos

11 stadija nustatoma atsiţvelgiant į morfologinio tyrimo, radiologinių tyrimų bei paciento apţiūros rezultatus [7]. Išgyvenamumas sergant I stadijos epiteliniu KV siekia 83,5%, II stadijos – 61,4%, III stadijos – 35,4%, IV stadijos – 3,8% [10].

10.3 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo navikinių ląstelių diferenciacijos laipsnio

Navikai kiaušidţių audinyje pasiţymi plačiu galimo piktybiškumo spektru: jie gali būti gerybiniai, ribinio piktybiškumo ir piktybiniai. Piktybiniai navikai, kaip ir dauguma kitų lokalizacijų navikų, skirstomi į gerai diferencijuotus (G1), vidutiniškai diferencijuotus (G2), blogai diferencijuotus (G3) ir anaplastinius (G4) [7]. KV išgyvenamumo analizių duomenimis, geros diferenciacijos navikus (G1) turinčios pacientės daţnai išgyvena ilgiau, nei kitos. 5-erių metų išgyvenamumas esant G1 laipsnio navikinėms ląstelėms siekia 76,6%, G2 – 56,6%, G3 – 31,3% [6, 10].

10.4 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo navikinio audinio histologinio tipo

Kiaušidţių navikai yra skirstomi į tris pagrindines grupes, priklausomai nuo anatominės struktūros, iš kurios yra kilę: paviršinio epitelio – stromos, lytinių ląstelių stromos ir germinacinių ląstelių navikus. Epitelinių ląstelių navikai yra patys daţniausi ir sudaro apie 60% visų kiaušidţių navikų bei apie 90% piktybinių kiaušidţių navikų [5]. Pagal epitelio tipą skirstomi į serozinius, endometriodinius, mucininius, šviesių ląstelių, pereinamojo epitelio, plokščiojo epitelio ir mišrius navikus [7]. Įvairių tyrimų duomenimis, seroziniai kiaušidţių navikai yra daţniausi (randami apie 40-50% atvejų) ir siejami su prastesne išgyvenamumo tikimybe. Tikimybė išgyventi 5-erius metus po diagnozės nustatymo turint serozinį naviką siekia tik apie 34%, o turint endometrioidinio audinio naviką – 80% [6, 11]. Taip pat serozinis histologinis tipas daţniau randamas G3 (blogos diferenciacijos; 65,7% atvejų) nei G1 ar G2 diferenciacijos laipsnio, tai turi įtakos trumpesniam išgyvenamumui [12].

10.5 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo gydymo būdo

Įtarus KV atliekama chirurginė stadijavimo operacija, kurios metu yra nustatomas ligos išplitimas, pašalinami naviko ţidiniai, kurie tiriami pathistologiškai. Įprastai atliekama I tipo totalinė histerektomija. Jei įtariamas 1A stadijos ar ribinio piktybiškumo navikas, reprodukcinio amţiaus moterims galima taikyti

12 vaisingumą išsaugantį gydymą (išsaugoma gimda ir viena kiaušidė su kiaušintakiu). Priklausomai nuo makroskopinių naviko paţeistų audinių likučio, citoredukcinės operacijos skirstomos į radikalias (akimi matomų ţidinių nelieka), suboptimalias (paţeistų audinių dydis iki 1cm) ir neoptimalias (lieka naviko paţeistų audinių >1cm). Tikimybė išgyventi 5-erius metus po diagnozės nustatymo reikšmingai maţėja, jei III-IV stadijos KV operacija buvo suboptimali (21%), lyginant su radikaliomis operacijomis (31-45%) [13].

Absoliučia dauguma atvejų pooperacinis vėţio gydymas tęsiamas skiriant adjuvantinę chemoterapiją. Nesant kontraindikacijų, pirmenybė teikiama polichemoterapijos schemai: Platina ir Paklitaxeliu [7, 14]. Įvairių tyrimų duomenimis, adjuvantinė chemoterapija turėtų būti skiriama net ir neišplitusiam I-IIA stadijos KV gydyti, tai pagerina 5-erių metų išgyvenamumą maţdaug 30% [15]. Analizuojant taikytas chemoterapijos schemas pastebima, kad pacientės, gavusios Cisplatinos preparatus, išgyvena ilgiau uţ gydytas kitokiais medikamentais [16].

10.6 Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo vėţio ţymens CA-125 koncentracijos

CA-125 yra baltymas, taip pat vadinamas epitelinio KV markeriu ar biomarkeriu, randamas navikuose. Šis baltymas nėra specifinis, tačiau kiaušidţių navikiniuose audiniuose randamas daug daţniau nei kituose. Klinikinėje praktikoje, veninio kraujo ar kito organizmo skysčio tyrime rasta didelė CA-125 koncentracija leidţia įtarti epitelinį KV. CA-125 vėţio ţymens jautrumas siekia 79,2%, specifiškumas – 81,4% [17]. Dėl ţemo šio baltymo specifiškumo, CA-125 tyrimas negali būti taikomas kaip atrankinis metodas KV nustatyti. Joks kitas patikimas indikatorius taip pat nėra atrastas, tad patvirtintų profilaktinių KV patikros programų pasaulyje šiuo metu nėra [18]. Pakilusi CA-125 koncentracija kraujyje įprastai randama apie 36% I-II stadijos bei 88% III-IV epitelinio KV pacienčių tyrimuose [17]. Normalus ar ţemas ţymens kiekis kraujyje daţniau fiksuojamas esant neserozinei histologinei naviko formai [19]. Tiriant CA-125 koncentracijos ryšį su išgyvenamumu pastebima, kad normalus ar ţemas ţymens kiekis kraujyje prieš epitelinio KV gydymą yra geros prognozės poţymis. CA-125 ≤ 35 IU/ml 5-erius metus po diagnozės nustatymo išgyvenusių III stadijos pacienčių grupėje dokumentuojama apie 48% atvejų, o trumpiau išgyvenusių grupėje – 8% atvejų [6, 20].

13 Ascitas yra patologinis perteklinis skystis pilvaplėvės ertmėje. Kadangi anatominių barjerų nėra, KV produkuojamas skystis lengvai pasklinda po visą pilvo ertmę bei padeda navikinėms ląstelėms metastazuoti į taukinę ir pilvaplėvę [21]. Greitas ir gausus ascito kaupimąsis daţnai lemia pirmuosius nespecifinius KV simptomus, tokius kaip pilvo apimties didėjimas ar skausmas. Ascitas randamas maţdaug 58% visų KV atvejų [22], ascito daţnis esant III ar IV stadijos vėţiui kai kurių autorių duomenimis siekia net 90% [18]. Literatūroje aprašomuose tyrimuose pastebima, kad ascito kiekis pilvaplėvės ertmėje operacijos metu, viršijantis 1-2 litrus, yra blogos prognozės poţymis, lemiantis blogesnį išgyvenamumą. Išgyvento laiko mediana varijuoja tarp 58 mėnesių, kai ascito yra maţai, bei 28 mėnesių, kai ascito yra daugiau nei 1,8 litro [22-24]. Tačiau skirtingų autorių duomenimis, vienareikšmiškai teigti apie ascito kiekio įtaką išgyvenamumui negalima, nes šis rodiklis gali būti siejamas tik su navikinių masių augimo greičiu, o ne išgyvenamumo prognoze [21].

14

11. TYRIMO METODIKA IR METODAI

Atlikta retrospektyvinė LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos pacienčių ligos istorijų (n=81) analizė, kurioms epitelinis kiaušidţių vėţys (KV) buvo diagnozuotas ir gydytas 2011 metais, ribinio piktybiškumo KV analizuotas atskirai. Duomenys apie pacienčių mirtį 5-erių metų laikotarpiu gauti iš Lietuvos Higienos instituto, informacija apie taikytą chemoterapinį gydymą rinkta iš LSMUL KK Onkologijos ir hematologijos klinikos ambulatorinių kortelių. Tyrimui atlikti gautas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC – MF – 452.

Į tyrimą įtrauktos tos pacientės, kurioms epitelinis KV buvo gydytas chirurginiu būdu, gautas moters sutikimas naudoti ligos istorijoje esančią informaciją bei pacientės mirties prieţastis buvo susijusi su vėţio sukeltomis komplikacijomis (nelaimingi atsitikimai ar kitos patologijos neregistruotos).

Rinkti duomenys apie pacienčių amţių, ligos stadiją, vėţinių ląstelių diferenciacijos laipsnį, gydymo būdą, navikinio audinio histologinį tipą, CA-125 vėţio ţymens koncentraciją prieš operaciją ir ascito kiekį pilvaplėvės ertmėje operacijos metu. CA-125 ţymens koncentracijos kraujyje įtaka išgyvenamumui vertinta paskirsčius gautus duomenis į 2 grupes: 125≤35 IU/ml (norma) ir CA-125>35 IU/ml. Remiantis panašių uţsienyje atliktų tyrimų metodikomis, ascito kiekio įtaka vertinta pagal grupes, kuomet dokumentuotas skysčio kiekis pilvaplėvės ertmėje yra ≤1 litras ir >1 litras.

Statistinės analizės metodai

Kiekybiniai duomenys pateikiami, kaip aritmetiniai vidurkiai (m) su standartiniu nuokrypiu (sn). Nurodytos maţiausios (min) ir didţiausios (max) reikšmės. Kiekybinių kintamųjų skirstinio normalumas vertintas Kolmogorovo-Smirnovo testu. Dviejų nepriklausomų imčių parametrinių kintamųjų, kurių skirstinys statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo Normaliojo, vidutinėms reikšmėms palyginti naudotas Stjudento t-testas. Poţymių ryšiams vertinti sudarytos susijusių poţymių lentelės, poţymių priklausomybei nustatyti skaičiuotas chi-kvadrat (χ2) kriterijus ir jo laisvės laipsnių skaičius (lls). Išgyvenamumo tikimybei įvertinti naudotas Kaplan-Meyer metodas, skirtumui tarp grupių vertinti taikytas Log-rank testas. Ligos progresavimo santykinei rizikai (SR) prognozuoti taikyta Cox proporcingų rizikų regresijos analizė. Kai reikšmingumo lygmuo p<0,05, poţymių skirtumas tiriamųjų grupėse laikytas statistiškai reikšmingu. Rezultatai pateikiami paveiksluose ir lentelėse.

15

12. REZULTATAI

12.1 Bendroji charakteristika

Analizuotoje imtyje vidutinis pacienčių amţius buvo 56,6±16,0 metų (jauniausia 22 metų, vyriausia 83 metų). Bendrai 5-erius metus po diagnozės nustatymo išgyveno 64,2% (n=52), mirė 35,8% (n=29) pacienčių. 66 (81,5%) pacientėms buvo nustatytas epitelinis KV, 15 (18,5%) – ribinio piktybiškumo kiaušidţių navikas. 5-erių metų išgyvenamumas sergant epiteliniu KV siekė 56,1%, ribinio piktybiškumo naviku – 100%.

12.2 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo amţiaus

Vidutinis pacienčių amţius, kurioms diagnozuotas epitelinis KV, buvo 59,5±14,5 metų, jų pasiskirstymas pagal amţių pateikiamas paveiksle nr.1:

1 pav. Pacienčių, sergančių epiteliniu kiaušidžių vėžiu, pasiskirstymas pagal amžių (N=66)

Per 5-erius metus nuo diagnozės nustatymo mirusių pacienčių grupės amţiaus vidurkis (64,5 metų) buvo didesnis nei išgyvenusių pacienčių grupės amţiaus vidurkis (55,6 metų) - vyresnės pacientės išgyveno trumpiau. Stjudento t-testo p reikšmė lygi 0,013. Skirtumas vaizduojamas paveiksle nr.2, išgyvenamumo rezultatai pateikiami paveiksle nr.3:

1,5 15,2 28,8 37,9 16,7 0 5 10 15 20 25 30 35 40

≤28 metai 29-44 metai 45-59 metai 60-74 metai ≥75 metai

P

roc

en

tai

16

2 pav. Išgyvenusių ir neišgyvenusių 5 metus, sergant epiteliniu kiaušidžių vėžiu,

vidutinio amžiaus palyginimas

3 pav. Išgyvenamumo priklausomybė nuo amžiaus

12.3 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo vėţio stadijos

Tiriamojoje grupėje epitelinis KV daugiausia buvo nustatytas III stadijoje. Detaliai atvejų pasiskirstymas pagal ligos stadiją išsidėstė taip: 1A stadija 16 (24,3%) atvejų, 1B – 1 (1,5%), 1C – 6 (9,1%), 2A – 2 (3%), 2B – 1 (1,5%), 2C – 2 (3%), 3A – 2 (3%), 3B – 3 (4,5%), 3C – 27 (41%), 4 stadija 6 (9,1%) atvejų. Ligos stadijos, subendrintos į I, II, III, IV grupes, yra atvirkščiai proporcingos pacienčių išgyvenamumo rezultatams (4 pav.). Chi-kvadrato (χ2=9,51) kriterijaus ir jo laisvės laipsnių skaičiaus (lls=3) reikšmingumas p=0,023 (5 pav.). 55,59 64,45 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Išgyveno Mirė Am ţiu s (m et ai ) p=0,071 78,3 60,0 46,9 16,7 21,7 40,0 53,1 83,3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 I II III IV P ro ce nta i Vėţio stadija Išgyveno Mirė

*

*

17

4 pav. Išgyvenamumo priklausomybė nuo ligos stadijos

5 pav. Išgyvenamumo skirtumas pagal ligos stadiją

12.4 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo histologinio vėţio tipo

Tiriamojoje grupėje rasti 8 skirtingų histologinių formų navikai. Didţiąją dalį sudarė seroziniai navikai (n=38). Procentinis vėţio histologinių formų pasiskirstymas pateikiamas paveiksle nr.6:

6 pav. Histologinių piktybinių navikų formų pasiskistymas (N=66)

Gauta, jog išgyvenamumas turi ryšį su histologine naviko forma. Ilgiausiai išgyveno pacientės, turinčios mucininio arba endometrioidinio audinio navikus, chi-kvadrato (χ2=8.66) kriterijaus ir jo laisvės laipsnių skaičiaus (lls=3) reikšmingumas p=0,034. Skirtumas tarp tiriamųjų grupių pavaizduotas išskiriant daţniausias serozinę, mucininę ir endometrioidinę formas, grupę „kiti― sudaro retesnės histologinės formos: neuroendokrininė, plokščiojo epitelio, šviesių ląstelių, nediferencijuoti ir mišrūs audiniai (7 pav.). Vaizdinė išgyvenamumo išraiška pateikiama paveiksle nr.8:

57,6 16,7 9,1 6,1 4,5 3,0 1,5 1,5 0 20 40 60 80 Serozinis Endometrioidinis Mucininis Šviesiųjų ląstelių Mišrus Nediferencijuotas Plokščiojo epitelio Neuroendokrininis procentai Hi stologin ės for m os

18

7 pav. Išgyvenamumo, sergant piktybiniu kiaušidžių vėžiu, skirtumas pagal histologinę

naviko formą

8 pav. Išgyvenamumo priklausomybė nuo histologinės naviko formos

12.5 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo vėţio ląstelių diferenciacijos

Iš 66 piktybinių navikų, 6 (9,1%) buvo gerai diferencijuoti (G1), 27 (40,9%) diferenciacija buvo vidutiniška (G2), likę 33 (50%) buvo diferencijuoti blogai (G3). G3 navikinių ląstelių diferenciacijos laipsnis buvo susijęs su trumpiausiu 5-ių metų ligonių išgyvenamumu. Statistiškai reikšmingos navikinio audinio ląstelių diferenciacijos laipsnio (G) įtakos išgyvenamumui nestebėta, Log Rank testo reikšmė p=0,116 (9 pav.). 52,6 83,3 _81,8 27,3 47,4 16,7 18,2 72,7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 P ro ce nta i Histologinis tipas Išgyveno Mirė p=0,032

*

*

19

9 pav. Išgyvenamumo priklausomybė nuo navikinių ląstelių diferenciacijos laipsnio (G)

12.6. 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo ascito kiekio

Ascito kiekis pilvaplėvės ertmėje svyravo nuo 0,1 iki 11 litrų, vidutinis skysčio kiekis 2,67 litro. Išanalizuota ascito kiekio reikšmė išgyvenamumui jo kiekį suskirsčius į grupes <1 litro (n=40, 60,6%) ir >1 litras (n=26, 39,4%). Gauta, jog didesnį ascito kiekį turinčios pacientės išgyveno statistiškai reikšmingai trumpiau (χ²=8,01, lls=1, p=0,005) (10 ir 11 pav.).

p=0,116 70,0 34,6 30,0 65,4 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 <1 litras >1 litras P ro ce nta i Ascito kiekis Išgyveno Mirė p=0,001

20

10 pav. Išgyvenamumo, sergant piktybiniu kiaušidžių vėžiu, skirtumas pagal ascito kiekį

11 pav. Išgyvenamumo priklausomybė nuo ascito kiekio

12.7. 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo CA-125 ţymens kiekio kraujyje

Išanalizuoti 59 pacienčių CA-125 vėţio markerio priešoperaciniai rezultatai, duomenų apie 7 pacientes negauta. 10,6% (n=7) atvejų šio markerio rodikliai buvo normos ribose (≤35 IU/ml), 78,8% (n=52) - virš normos. Reikšmingo ryšio tarp CA-125 vėţio markerio ir išgyvenamumo trukmės negauta (12 pav.)

12 pav. Išgyvenamumo priklausomybė nuo CA-125 vėžio žymens koncentracijos

12.8. 5-erių metų išgyvenamumas priklausomai nuo gydymo būdo

Tik chirurginis gydymas taikytas 13,6% (n=9), chirurginis su chemoterapija taikytas 86,4% (n=57) atvejų. Chemoterapinių medikamentų analizė, skirtų epitelinio KV gydymui, pateikiama lentelėje nr.1:

1 lentelė. Medikamentai, skirti chemoterapijos metu, kiaušidžių vėžiui gydyti (N=31)

Vaistas Atvejų skaičius (N) Išgyveno 5 metus (N)

1 eilė Carboplatinum + Paclitaxelum 20 5

Carboplatinum +

Cyclophosphamidum 6 1

Carboplatinum + Gemcitabinum 1 1

21

Carboplatinum 4 2

2 eilė Carboplatinum + Paclitaxelum 13 2

Carboplatinum + Gemcitabinum 1 0

Topotecanum 2 0

3 eilė Carboplatinum + Paclitaxelum 1 1

Carboplatinum + Cyclophosphamidum 1 1 Carboplatinum + Gemcitabinum 3 0 Topotecanum 3 0 Etoposidum 1 0

4 eilė Carboplatinum + Paclitaxelum 1 0

Carboplatinum + Gemcitabinum 1 0

Topotecanum 2 0

5-8 eilės Carboplatinum + Paclitaxelum 1 0

Cyclophosphamidum 1 0

Atlikus Cox proporcingų rizikų regresijos analizę ligos progresavimo santykinei rizikai (SR) vertinti gauta, kad ligos stadija, naviko histologinis tipas ir ascito kiekis pilvaplėvės ertmėje prieš operaciją turėjo reikšmingą įtaką 5-erių metų išgyvenamumui, sergant epiteliniu KV (2 ir 3 lentelės).

2 lentelė. Univariacinės analizės rezultatai

Rodiklis Atvejų skaičius Išgyvento laiko mediana (mėn.) p Amţiaus grupės < 28 metai 1 NP 0,071 29 – 44 metai 10 NP 45 – 59 metai 19 NP 60 – 74 metai 25 NP >75 metai 11 NP Stadija I 23 NP 0,017 II 5 NP III 32 44 IV 6 26 Diferenciacijos laipsnis G 1 6 NP 0,116 G 2 27 NP G 3 33 60 Gydymo būdas Chirurginis 9 NP 0,060 Chirurginis+chemoterapinis 57 NP Histologinis tipas

22 Serozinis 38 NP 0,032 Mucininis 6 NP Endometrioidinis 11 NP Kitas 11 37 Ascito kiekis <1 litras 55 NP 0,001 >1 litras 26 43

CA-125 markerio kiekis

Norma 7 NP 0,560

Virš normos 52 NP

NP – išgyvento laiko mediana nepasiekta

3 lentelė. Cox regresinės analizės rezultatai

Rodiklis SR 95 proc. PI p

Stadija 1,87 1,21 – 2,90 0,005

Histologinis tipas 1,68 1,18 – 2,38 0,004

Ascitas 3,32 1,39 – 7,92 0,007

12.9 Išgyvenamumas sergant ribinio piktybiškumo kiaušidţių vėţiu

Ribinio piktybiškumo kiaušidţių navikai diagnozuoti 15 atvejų. Vidutinis pacienčių amţius 43,7±16,7 metų (jauniausia 22 metų, vyriausia 80 metų). 5-erius metus po diagnozės nustatymo išgyveno visos (100%) pacienčių. 11 atvejų (73,3%) nustatytas 1A, 3 atvejais (20%) 1B, 1 atveju (6,7%) 3A stadijos vėţys. Rasti 13 pacienčių duomenys apie Ca125 kiaušidţių vėţio markerį, rodiklio reikšmė normos ribose buvo 38,5% (n=5), virš normos - 61,5% (n=8) pacienčių. Daţniausia ribinio piktybiškumo naviko histologinė forma buvo serozinė (n=10), taip pat rasta mucininių (n=2), endometrioidinių (n=2) ir mišrių (n=1) (13 pav.).

13 pav. Pacienčių su ribinio piktybiškumo kiaušidžių naviku pasiskirstymas pagal naviko histologinę formą (N=15) 66,7 13,3 13,3 6,7 0 20 40 60 80 Serozinis Mucininis Endometrioidinis Mišrus Procentai Hi stologin ė for m a

23

13. REZULTATŲ APTARIMAS

Šio tyrimo metu apskaičiuotas bendras 2011 metais LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikoje gydytų pacienčių išgyvenamumas sergant epiteliniu KV (56,1%) yra didesnis nei 2000-2007 metais Lietuvoje EUROCARE-5 tyrimo metu gautas rezultatas (31,7%) [4]. Įvairių autorių duomenimis bendro išgyvenamumo rodikliai pasaulyje svyruoja tarp 35-50%. Atskirai analizuojant paţengusio KV išgyvenamumą matoma, kad šio tyrimo metu gauti rezultatai (III stadija – 46,9%, IV stadija – 16,7%) yra panašūs į daugelio valstybių skelbiamus duomenis, kuriuose III-IV stadijos epitelinio KV išgyvenamumo rodikliai siekia 15-48% [6, 23].

Literatūros duomenimis paţengusios stadijos KV nustatomi daţniausiai ir sudaro apie 70% visų naujai diagnozuotų susirgimų [25]. 2011 metais LSMUL KK III-IV stadijos KV sudarė 57,6% visų epitelinio KV atvejų, daţniausiai randamas 3C stadijos KV (41%).

KV pasiskirstymas pagal daţniausiai nustatomą histologinį navikinio audinio tipą taip pat atitinka pasaulinę tendenciją, kuomet serozinės formos navikų randama daugiausiai (šio tyrimo metu – 57,6%, lieteratūros duomenimis – apie 40-50%) [6, 11, 12]. Įvairios metaanalizės nustatė, kad serozinis histologinis tipas yra daţniausiai siejamas su prasčiausiais išgyvenamumo rezultatais, tačiau čio tyrimo rezultatai parodė, kad didţiausią mirtingumą LSMUL KK 2011 metais lėmė kitos, retesnės histologinės formos: šviesių ląstelių, plokščiojo epitelio, neuroendokrininiai, nediferencijuoti bei mišrūs navikai (šie duomenys turėtų būti interpretuojami atsargiai dėl maţo pacienčių skaičiaus).

Vienareikšmio atsakymo, kokį skysčio kiekį pilvaplėvės ertmėje operacijos metu vadinti gausiu ascitu bei vertinti jo reikšmingumą išgyvenamumui, nėra. Įvairūs tyrimai pasirenka skirtingas metodikas ir skaičiuoja kitokius pereinamuosius skysčio kiekius, skirstydami tiriamąsias į grupes. Vertinamas ascito kiekis svyruoja nuo 1 iki 3 litrų. Šio tyrimo metu pasirinkta 1 litro pereinamoji riba. 1 litrą ar daugiau skysčio pilvaplėvės ertmėje turėjusios pacientės sudarė 39,4% visų epiteliniu KV sirgusių tiriamųjų. Gauta, jog tokį kiekį turėjusios pacientės išgyveno statistiškai reikšmingai trumpiau (5-erių metų išgyvenamumas – 34,6%) nei kitos pacientės (70%). Šis rezultatas atitinka daugumos panašių tyrimų skelbiamas išvadas [22-24].

Remiantis atliktos Cox regresinės analizės rezultatais, kiti analizuoti faktoriai (pacienčių amţius, navikinių ląstelių diferenciacijos laipsnis G, gydymo būdas bei KV ţymens CA-125 koncentracija

24 kraujyje prieš KV gydymą) šio tyrimo išgyvenamumo rezultatams statistiškai reikšmingos įtakos neturėjo. Literatūroje aprašomų tyrimų duomenimis su trumpesniu išgyvenamumu gali būti siejamas vyresnis pacienčių amţius (virš 70 metų), blogos diferenciacijos navikinės ląstelės (G3), bei padidėjusi KV ţymens CA-125 koncentracija kraujyje [6, 9, 10, 20].

Gydymo būdo įtakos išgyvenamumui tinkamai išanalizuoti nepavyko dėl duomenų apie operacijos radikalumą bei taikytą chemoterapinį gydymą stokos. Rastos 31 pacientės ambulatorinės kortelės (vartotų medikamentų analizei) iš 57 tiriamųjų, kurioms buvo taikyta adjuvantinė chemoterapija. Pirmos eilės gydymui chemopreparatais buvo skirti 4 skirtingi vaistų deriniai, tolimesnių eilių chemoterapijai skirta dar daugiau įvairių medikamentų, tad dėl maţos tiramųjų imties statistiniai skaičiavimai neatlikti. Daţniausiai taikyta pirminės chemoterapijos schema Karboplatina ir Paklitakseliu atitinka metodines rekomendacijas bei literatūroje aprašomą uţsienio šalių patirtį (n=20, 64,5%) [7, 14].

Apibendrinant, LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos Onkoginekologijos centre gydomų pacienčių 5-erių metų išgyvenamumo rodikliai atitinka kitų Europos šalių pateikiamus duomenis, tai rodo gerą čia dirbančių specialistų pasiruošimą gydyti KV.

25 14. IŠVADOS

1. Sergant epiteliniu kiaušidţių vėţiu 5-erius metus išgyveno apie pusė tiriamųjų.

2. Didţiausią įtaką išgyvenamumui tirtoje pacienčių grupėje daro ligos stadija, histologinis navikinio audinio tipas bei ascito kiekis pilvaplėvės ertmėje.

3. Ribinio piktybiškumo atveju daţniausiai nustatomas 1A stadijos serozinės formos kiaušidţių navikas, 5-erius metus išgyveno visos tiriamosios.

26 16. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Higienos instituto Sveikatos informacijos centras. Mirties prieţastys 2016. ISSN 1392-9186, psl 12-15. DOI: http://www.hi.lt/uploads/pdf/padaliniai/MPR/Mirties_priezastys_2016.pdf

2. OECD (2012), Health at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing, Paris. http://dx.doi.org/10.1787/9789264183896-en

3. Ovarian Cancer: The Recognition and Initial Management of Ovarian Cancer. NICE Clinical Guidelines, No. 122. National Collaborating Centre for Cancer (UK). Cardiff (UK): National Collaborating Centre for Cancer (UK); 2011 Apr.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0041113/#ch1.s18

4. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P, Pierannunzio D, Trama A, Visser O, Brenner H, Ardanaz E, Bielska-Lasota M, Engholm G, Nennecke A, Siesling S, Berrino F, Capocaccia R; EUROCARE-5 Working Group. Extract from ―Cancer survival in Europe 1999– 2007 by country and age: results of EUROCARE-5—a population-based study‖. Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):23-34.

5. Sanaz Javadi, Dhakshina M. Ganeshan, Aliya Qayyum, Revathy B. Iyer, Priya Bhosale. Ovarian Cancer, the Revised FIGO Staging System, and the Role of Imaging. AJR 2016; 206:1351–1360. https://www.ajronline.org/doi/pdf/10.2214/AJR.15.15199

6. Hoppenot C, Eckert MA, Tienda SM, Lengyel E. Who are the long-term survivors of high grade serous ovarian cancer? Gynecol Oncol. 2018 Jan;148(1):204-212.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29128106

7. Lietuvos Respublikos Sveikatos Apsaugos ministerija, Diagnostikos ir gydymo protokolai, Nr. VP1-4.3-VRM-02-V-05-015

8. Ulinskas K. Veiksniai, lemiantys onkologinių ligų išgyvenamumą. Medicinos teorija ir praktika, 2012 – T.18 (Nr.2)

9. Schuurman MS, Kruitwagen RFPM, Portielje JEA, Roes EM, Lemmens VEPP, van der Aa MA. Treatment and outcome of elderly patients with advanced stage ovarian cancer: A nationwide analysis. Gynecol Oncol. 2018 Mar 4. pii: S0090-8258(18)30136-7.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29514738

10. Margaretha Åkeson; Anne-Marie Jakobsen; Britt-Marie Zetterqvist; Erik Holmberg; Mats Brännström; György Horvath. A Population-Based 5-Year Cohort Study Including All Cases of Epithelial Ovarian Cancer in Western Sweden: 10-Year Survival and Prognostic Factors.

27 International Journal of Gynecological Cancer. 19(1):116-123, JAN 2009.

https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=19258952

11. Le Page C, Rahimi K, Köbel M, Tonin PN, Meunier L, Portelance L, Bernard M, Nelson BH, Bernardini MQ, Bartlett JMS, Bachvarov D, Gotlieb WH, Gilks B, McAlpine JN, Nachtigal MW, Piché A, Watson PH, Vanderhyden B, Huntsman DG, Provencher DM, Mes-Masson AM. Characteristics and outcome of the COEUR Canadian validation cohort for ovarian cancer biomarkers. BMC Cancer. 2018 Mar 27;18(1):347.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29587661

12. Chang LC, Huang CF, Lai MS, Shen LJ, Wu FL, Cheng WF. Prognostic factors in epithelial ovarian cancer: A population-based study. PLoS One. 2018 Mar 26;13(3):e0194993. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29579127

13. Matsuhashi T, Takeshita T, Yamamoto A, Kawase R, Yamada T, Kurose K, Doi D, Konnai K, Onose R, Kato H. Serum CA 125 Level after Neoadjuvant Chemotherapy is Predictive of Prognosis and Debulking Surgery Outcomes in Advanced Epithelial Ovarian Cancer. J Nippon Med Sch. 2017;84(4):170-176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28978897

14. Björn N, Falk IJ, Vergote I, Gréen H. ABCB1 Variation Affects Myelosuppression, Progression-free Survival and Overall Survival in Paclitaxel/Carboplatin-treated Ovarian Cancer Patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018 Mar 5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29504705 15. Lawrie TA, Winter-Roach BA, Heus P, Kitchener HC. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for

early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 12. Art. No.: CD004706.

http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004706.pub5/abstract

16. Arturas Inčiūra, Elona Juozaitytė, Rūta Nadišauskienė, Vida Marija Čigriejienė, Skirmantas Kajėnas, Daiva Vaitkienė, Laima Vaidotienė, Andrius Simavičius. Chirurginis išplitusio epitelinio kiaušidţių vėţio gydymas. MEDICINA (2004) 40 tomas, Nr. 3

17. Fan HY, Duan DM, Liu YF. The diagnostic value of determination of serum GOLPH3 associated with CA125, CA19.9 in patients with ovarian cancer. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Sep;21(18):4039-4044. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29028099

18. Stuchlíkova E, Zahradníkova M, Nenutil R, Valík D, Vojtesek B, Novotny M, Hernychova L. Ascites May Provide Useful Information for Diagnosis of Ovarian Cancer. Klin Onkol. 2017 Spring;30(Supplementum1):187-190. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28471203

28 19. Zhao D, Wang X, Zhang W. GDF15 predict platinum response during first-line chemotherapy and can act as a complementary diagnostic serum biomarker with CA125 in epithelial ovarian cancer. BMC Cancer. 2018 Mar 27;18(1):328. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29580231

20. Kaern J, Aghmesheh M, Nesland JM, Danielsen HE, Sandstad B, Friedlander M, Tropé C. Prognostic factors in ovarian carcinoma stage III patients. Can biomarkers improve the prediction of short- and long-term survivors? Int J Gynecol Cancer. 2005 Nov-Dec;15(6):1014-22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16343177?dopt=Abstract

21. Yang L, Zhang X, Ma Y, Zhao X, Li B, Wang H. Ascites promotes cell migration through the repression of miR-125b in ovarian cancer. Oncotarget. 2017 Apr 5;8(31):51008-51015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28881624

22. Szender JB, Emmons T, Belliotti S, Dickson D, Khan A, Morrell K, Khan ANMN, Singel KL, Mayor PC, Moysich KB, Odunsi K, Segal BH, Eng KH. Impact of ascites volume on clinical outcomes in ovarian cancer: A cohort study. Gynecol Oncol. 2017 Sep;146(3):491-497. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28624153

23. Kaban A, Topuz S, Saip P, Sözen H, Salihoglu. Prognostic Factors in Patients Undergoing Primary Cytoreductive Surgery for FIGO Stage IIIC Ovarian, Tubal or Peritoneal Cancer. J Obstet Gynaecol Can. 2017 Oct 18. pii: S1701-2163(17)30593-5.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29055648

24. Huang H, Li YJ, Lan CY, Huang QD, Feng YL, Huang YW, Liu JH. Clinical significance of ascites in epithelial ovarian cancer. Neoplasma. 2013;60(5):546-52.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23790174?dopt=Abstract

25. Wei W, Li N, Sun Y, Li B, Xu L, Wu L. Clinical outcome and prognostic factors of patients with early-stage epithelial ovarian cancer. Oncotarget. 2017;8(14):23862-23870.