LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO
MEDICINOS AKADEMIJOS MEDICINOS FAKULTETO
MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMOS
BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS
LSMUL KK ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
KORELIACIJOS TARP RADIOLOGINIO IR PATOLOGINIO
ATSAKO Į TIESIOSIOS ŽARNOS VĖŽIO
NEOADJUVANTINĮ GYDYMĄ ĮVERTINIMAS
Darbą atliko:
NERINGA NARUŠEVIČIŪTĖ
Darbo vadovas:
Lekt. dr. JURGITA GUDAITIENĖ
Konsultantas:
Doc. RASA JANČIAUSKIENĖ
2 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
TVIRTINU:
Medicinos fakulteto dekanas prof. Algimantas Tamelis
KORELIACIJOS TARP RADIOLOGINIO IR PATOLOGINIO
ATSAKO Į TIESIOSIOS ŽARNOS VĖŽIO
NEOADJUVANTINĮ GYDYMĄ ĮVERTINIMAS
Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas:
Lekt. dr. Jurgita Gudaitienė
Konsultantas:
Doc. Rasa Jančiauskienė
Recenzentas:
Lekt. dr. Laimonas Jaruševičius
Darbą atliko:
3
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 5
2. SUMMARY ... 8
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 11
4. SANTRUMPOS ... 12
5. SĄVOKOS ... 14
6. ĮVADAS ... 15
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 16
7.1. Darbo tikslas ... 16
7.2. Darbo uždaviniai ... 16
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 17
8.1. Tiesiosios žarnos vėžio epidemiologija pasaulyje ir Lietuvoje ... 17
8.2. Tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinio gydymo įtaka ankstyviesiems ir atokiesiems rezultatams ... 18
8.3. Radiologinis lokalaus tiesiosios žarnos vėžio išplitimo įvertinimas... 19
8.4. Tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnio histologinis įvertinimas po neoadjuvantinio gydymo ... 21
8.5. Radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą koreliacija bei atsako nesutapimų priežastys ... 23
8.6. Tiesiosios žarnos vėžio predikcinių veiksnių įtaka atsakui į neoadjuvantinį gydymą . 25 9. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 28
9.1. Tyrimo objektas ... 28
9.2. Tiriamųjų atranka ... 28
9.3. Tyrimo organizavimas ir metodai ... 28
9.4. Statistinė duomenų analizė ... 33
9.5. Tyrimo imties charakteristika ... 34
10. DARBO REZULTATAI ... 43
10.1. Tiesiosios žarnos vėžio radiologinio ir patologinio atsako dažnis po neoadjuvantinio gydymo ... 43
10.2. Tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnis po neoadjuvantinio gydymo... 50
10.3. Radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą koreliacija. ... 50
4 10.4. Radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą
sutapimas ... 51
10.5. Tiesiosios žarnos predikcinių veiksnių įtaka atsakui į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą ... 51 11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 58 12. IŠVADOS ... 62 13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 63 14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 64 15. PRIEDAI ... 78
5
1. SANTRAUKA
Darbą atliko: Neringa Naruševičiūtė
Darbo pavadinimas: Koreliacijos tarp radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos
vėžio neoadjuvantinį gydymą įvertinimas.
Tyrimo tikslas: Įvertinti koreliaciją tarp radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos
vėžio neoadjuvantinį gydymą.
Uždaviniai: 1. Įvertinti tiesiosios žarnos vėžio radiologinio bei patologinio atsako dažnį po
neoadjuvantinio gydymo. 2. Įvertinti tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnį operacinėje medžiagoje po neoadjuvantinio gydymo. 3. Nustatyti koreliaciją tarp radiologinio bei patologinio atsako po taikyto neoadjuvantinio gydymo. 4. Išanalizuoti sutapimus tarp radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą. 5. Įvertinti tiesiosios žarnos vėžio predikcinių veiksnių įtaką atsakui į neoadjuvantinį gydymą.
Metodai: Atliktas retrospektyvus tyrimas, kurio metu vertinta koreliacija tarp radiologinio ir
patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą. Išanalizuota 2013 – 2016 metų laikotarpiu gydytų dėl II – III stadijos tiesiosios žarnos vėžio pacientų dokumentacija. Statistinė analizė atlikta SPSS 20.0 programa.
Tyrimo dalyviai: 86 II – III stadijos tiesiosios žarnos vėžiu sergantys pacientai, kuriems
2013 – 2016 m. laikotarpiu MRT tyrimu prieš ir po neoadjuvantinės terapijos buvo įvertintas lokalus naviko išplitimas, atlikta tiesiosios žarnos vėžio operacija ir histologinis medžiagos ištyrimas.
Tyrimo rezultatai: Radiologinis atsakas į neoadjuvantinį tiesiosios žarnos vėžio gydymą
buvo 21,7 proc. atvejų, patologinis – 41 proc. atvejų. Po neoadjuvantinio gydymo radiologinis ir patologinis TNM stadijos rangas ir radiologinės klinikinės bei patikslintos klinikinės stadijos rangai buvo statistiškai reikšmingai žemesni (visų p<0,01). Patologinės stadijos rangas pakito statistiškai nereikšmingai (p>0,05), patikslintos stadijos rangas buvo statistiškai reikšmingai žemesnis (p<0,01). Vertinant tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnį, 18,6 proc. atvejų nustatytas pilnas patologinis atsakas, 70,9 proc. atvejų nustatyta vidutinė regresija ir 10,5 proc. – žema regresija. Tarp radiologinio ir patologinio tyrimo TNM vertinimų bei nustatytos vėžio stadijos ir patikslintos stadijos buvo statistiškai patikimas (p<0,01 bei p<0,05, atitinkamai), tačiau silpnas teigiamas ryšys. Radiologinis ir patologinis atsakas pagal stadiją statistiškai reikšmingai sutapo 34,6 proc. atvejų (Kappa koeficientas K=0,137, p<0,01), pagal patikslintą stadiją – 31,8 proc. atvejų (Kappa koeficientas K=0,145, p<0,01). Prieš neoadjuvantinį gydymą dažniausiai buvo nustatoma teigiama CRM (61,9 proc. atvejų). Po neoadjuvantinio gydymo statistiškai reikšmingai
6 (p<0,01) padaugėjo neigiamos CRM atvejų (44 proc.), tačiau teigiama CRM išliko dažniausiai nustatoma kategorija (48,8 proc.). Radiologinio ir patologinio TNM atsako dažnių skirtumai pagal teigiamą CRM pokytį (iš CRM+ į CRM-) po neoadjuvantinės terapijos nebuvo statistiškai reikšmingi. Prieš neoadjuvantinį gydymą vėžio žymens CEA skaitinės vertės vidurkis buvo 9,72±10,53 (±2,24 stand. klaidos vidurkis) µg/l, po neoadjuvantinio gydymo jis sumažėjo iki 3,54±1,90 µg/l, rodiklio vidurkių skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p<0,01). Prieš neoadjuvantinį gydymą atvejų skaičius, kai vėžio žymens CEA rodikliai buvo normos ribose ir virš normos ribų, buvo panašus (atitinkamai 54,5 proc. ir 45,5 proc.). Po neoadjuvantinio gydymo atvejų, kai vėžio žymens CEA rodikliai buvo normos ribose padaugėjo iki 90,9 proc., tačiau skirstinių dažnių pokytis nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05). Palyginus radiologinio ir patologinio TNM atsako dažnių skirtumus pagal vėžio žymens CEA rodiklių pokytį po neoadjuvantinio gydymo iki normos ribų statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo. Prieš neoadjuvantinį gydymą vėžio žymens CA 19 – 9 rodiklio vidurkis buvo 24,08±19,85 kU/l, po neoadjuvantinio gydymo jis sumažėjo iki 21,40±17,49 kU/l, tačiau vidurkių skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05). Prieš ir po neoadjuvantinio gydymo dažniausiai nustatyta vidurinio trečdalio (5 – 10 cm nuo anorektalinės linijos) naviko lokalizacija, atitinkamai 30,3 proc. ir 34,2 proc., tačiau dažnių pokytis po neoadjuvantinio gydymo nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05). Palyginę radiologinio TNM atsako dažnių skirtumus pagal naviko lokalizaciją po neoadjuvantinio gydymo statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatėme. Patologinio TNM atsako pagal naviko lokalizaciją atveju stebėta neoadjuvantinio gydymo įtakos tendencija (p=0,076).
Išvados: 1. Radiologinis atsakas į neoadjuvantinį tiesiosios žarnos vėžio gydymą nustatytas
21,7 proc., patologinis atsakas – 41 proc. tiriamųjų. Po neoadjuvantinio gydymo statistiškai reikšmingai sumažėjo radiologinė ir patologinė TNM bei patikslinta vėžio stadijos. Atsakas į neoadjuvantinį gydymą vertinant tik stadiją nebuvo akivaizdus. 2. Operacinėje medžiagoje po neoadjuvantinio gydymo dažniausiai nustatytas vidutinis tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnis (70,9 proc. tiriamųjų). 3. Tiesiosios žarnos vėžio radiologinis ir patologinis atsakas į neoadjuvantinį gydymą statistiškai reikšmingai teigiamai silpnai koreliavo. Esant didesniam radiologiniam atsakui į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą tikėtinas didesnis ir patologinis atsakas. 4. Tiesiosios žarnos vėžio radiologinio ir patologinio atsako į neoadjuvantinį gydymą sutapimas buvo, tačiau nereikšmingu lygmeniu. 5. Vėžio žymuo CEA buvo statistiškai reikšmingai silpnai susijęs su radiologiniu ir patologiniu atsaku į neoadjuvantinį gydymą. CRM bei naviko lokalizacijos pokyčio reikšmingos įtakos atsakui į neoadjuvantinį gydymą nenustatėme.
7
Praktinės rekomendacijos: Remiantis atlikto tyrimo rezultatais neoadjuvantinis tiesiosios
žarnos vėžio gydymas yra tikslingas, nes lemia radiologinį ir patologinį tiesiosios žarnos vėžio atsaką, pagal vėžio regresijos laipsnį daliai pacientų pasiekiamas pilnas patologinis atsakas, palyginti su vertinimu prieš neoadjuvantinį gydymą dažniau nustatomas neigiamas CRM, dėl ko padidėja radikalaus chirurginio gydymo tikimybė. Pagal šio tyrimo rezultatus, tiesiosios žarnos vėžio radiologinis ir patologinis atsakas į neoadjuvantinį gydymą statistiškai reikšmingai silpnai koreliavo, tačiau sutapo nereikšmingu lygmeniu, tad MRT tyrimas yra patikimas radiologinis tyrimas lokalaus tiesiosios žarnos vėžio išplitimo ir atsako į gydymą įvertinimui. Taikant tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą rekomenduojama sekti vėžio žymenų CEA ir CA 19 – 9 koncentraciją kraujo serume, tačiau tikslinga šių veiksnių predikcinės vertės analizė didesnės imties tyrimuose.
8
2. SUMMARY
Author: Neringa Naruševičiūtė
Title: Assessment of Correlation between Radiological and Pathological Response to
Locally Advanced Rectal Cancer Neoadjuvant Treatment.
Aim: To assess the correlation between radiological and pathological response to locally
advanced rectal cancer neoadjuvant treatment.
Objectives: 1. To assess frequencies of radiological and pathological response to locally
advanced rectal cancer neoadjuvant treatment. 2. To assess tumor regression grade of the surgical specimens after locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment. 3. To estimate the correlation between radiological and pathological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment. 4. To analyse the coincidences between radiological and pathological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment. 5. To assess the role of predictive factors in response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment.
Methods: A retrospective cohort study to assess correlation between radiological and
pathological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment was performed. During the study were collected and analyzed data in medical documentation of patients, treated for II – III stage locally advanced rectal cancer for the period 2013 – 2016. The statistical data analysis was performed using SPSS 20.0 program.
Participants: 86 patients with II – III stage locally advanced rectal cancer, who for the
period 2013 – 2016 before and after neoadjuvant treatment were diagnosed with locally advanced rectal cancer by MRI, who have undergone a surgical treatment and histological examination.
Results: Radiological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment was
in 21,7% cases, pathological – in 41% cases. After neoadjuvant treatment, radiological and pathological TNM stage rank, radiological clinical and accurate clinical stage ranks were statistically significantly lower (p<0,01) than before the treatment. Pathological stage rank decrease was not statistically significant (p>0,05), but rank of accurate pathological stage was statistically significantly lower (p<0,01). Assessing the degree of tumor regression grade, in 18,6% cases was estimated complete pathological response, in 70,9% cases was estimated moderate tumor regression and in 10,5% cases – minimal or no tumor regression was estimated. It was found weak positive correlation between radiological and pathological TNM evaluation and estimated stages and accurate stages was statistically significant (p<0,01 and p<0,05, respectivily). Coincidence of radiological and pathological response to
9 neoadjuvant treatment according to stage was statistically significant in 34,6% of cases (Kappa coefficient K=0,137, p<0,01), according to accurate stage – in 31,8% of cases (Kappa coefficient K=0,145, p<0,01). Before neoadjuvant treatment in majority of cases was estimated positive CRM (61,9% of cases). After neoadjuvant treatment cases of negative CRM (44%) increased statistically significantly (p<0,01), but negative CRM remained most often defined category (48,8%). Differences in radiological and pathological TNM and accurate stages responses according to positive changes in the cancer marker CRM (from CRM+ to CRM-) after neoadjuvant treatment was not statistically significant. Before neoadjuvant treatment average tumor marker CEA value was 9,72±10,53 (±2,24 average of standard error) µg/l, after neoadjuvant treatment it decreased to 3,54±1,90 µg/l, the difference between average values before and after neoadjuvant treatment was statistically significant (p<0,01). Before neoadjuvant treatment number of cases with normal CEA and elevated CEA were similar (54,5% and 45,5%). After neoadjuvant treatment number of cases with normal CEA increased to 90,9%, but difference between frequencies was not statistically significant (p>0,05). Differences in radiological and pathological TNM response according to CEA values decrease to normal range after neoadjuvant treatment was not statistically significant. Before neoadjuvant treatment average tumor marker CA 19 – 9 value was 24,08±19,85 kU/l, after neoadjuvant treatment it decreased to 21,40±17,49 kU/l, but the difference between average values was not statistically significant (p>0,05). Before and after neoadjuvant treatment in majority of cases middle third tumor localization (5 – 10 cm from anorectal line) was estimated, 30,3% and 34,2% respectivily, but changes of tumor localization frequencies after neoadjuvant treatment was not statistically significant (p>0,05). Differences in radiological TNM response according to tumor localization after neoadjuvant treatment was not statistically significant. There was found a tendency of pathological TNM response according to tumor localization after neoadjuvant treatment (p=0,076).
Conclusions: 1. Radiological response to neoadjuvant treatment in locally advanced rectal
cancer assessed in 21,7% of cases. After neoadjuvant treatment radiological and pathological TNM and accurate stages statistically significantly decreased. Response to neoadjuvant treatment evaluating stages was not obvious. 2. Moderate tumor regression grade was most often defined tumor regression grade in the surgical specimens after locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment (70,9% of cases). 3. There was positively weak statistically significant correlation between radiological and pathological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment. With a higher radiological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment, a higher pathological response is likely. 4. There was
10 low degree statistically reliable coincidence of radiological and pathological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment. 5. Tumor marker CEA was statistically significantly weakly related with the radiological and pathological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment. There was not find significant impact of CRM and tumor localization on response to neoadjuvant treatment.
Recommendations: Based on our study results, locally advanced rectal cancer neoadjuvant
treatment is relevant, because it determines radiological and pathological rectal cancer response, for some patients complete pathological response (according to degree of tumor regression grade), increases cases of negative CRM after noeadjuvant treatment compared to assessment before, which increases the likelihood of radical surgical treatment. We found, that radiological and pathological response to locally advanced rectal cancer neoadjuvant treatment statistically significantly correlates and coincides, so MRI is reliable radiological method of locally advanced rectal cancer evaluation. It is recommended to asses serum tumor markers CEA and CA 19 – 9 during rectal cancer neoadjuvant treatment, but predictive value of these factorshas to be examined in future studies with larger samples.
11
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS Padėka
Noriu padėkoti savo mokslinio darbo vadovei lekt. dr. Jurgitai Gudaitienei už kantrybę, nuoširdų bendravimą, profesionalius patarimus ir visą skirtą laiką, padedant man ruošti baigiamąjį magistro darbą.
Taip pat noriu padėkoti ir darbo konsultantei doc. Rasai Jančiauskienei už suteiktas žinias ir vertingas pastabas.
Nuoširdžiai dėkoju Ritai Ambrazienei už pasitikėjimą ir kantrybę, naudingus patarimus, draugišką bendravimą bei skirtą laiką, viso baigiamojo magistro darbo rengimo metu.
Dėkoju darbo vadovėms už įkvėpimą savo geru pavyzdžiu siekti tolimesnių tikslų onkologijos mokslo srityje.
Interesų konfliktas
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
Etikos komiteto leidimas
Tyrimui suteiktas LSMU bioetikos centro leidimas Nr. BEC – MF – 363. Išduotas: 2017– 03–16.
12
4. SANTRUMPOS
AJCC – Amerikos jungtinis vėžio komitetas (angl. American Joint Commitee on Cancer) ASA – Amerikos anesteziologų draugijos sukurta fizinės būklės įvertinimo skalė
CA 19 – 9 – karbohidrato antigenas 19 – 9 (angl. Carbohydrate antigen 19 – 9) CEA – karcinoembrioninis antigenas (angl. Carcinoembryonic antigen)
chST – gydymas smulkiafrakcijine spinduline terapija ir chemoterapija cht – gydymas chemoterapija
CRM – cirkuliari rezekcijos ribos (angl. Circumferential resection margin) CSE – cheminio poslinkio efektas (angl. Chemical shift effect)
cTNM – klinikinė klasifikacija: navikas–limfmazgis–metastazė (angl. Clinical classification tumor node methastasis)
DRM – distalinė rezekcinė riba (angl. Distal resection margin) DWI – difuzijos vaizdinimo seka (angl. Diffusion weighted imaging)
EMVI – ekstramuralinė kraujagyslių invazija (angl. Extramural vascular invasion) ERUG – endorektalinis ultragarsinis tyrimas
ESMO – Europos onkologų chemoterapeutų draugija (angl. European Society for Medical Oncology)
fr – frakcija
G – naviko diferenciacijos laipsnis Gy – grėjai
ycTNM – klinikinė klasifikacija po neoadjuvantinio gydymo: navikas–limfmazgis–metastazė (angl. Clinical classification tumor node methastasis)
ypTNM – patologinė klasifikacija po neoadjuvantinio gydymo: navikas–limfmazgis – metastazė (angl. Pathological classification tumor node methastasis)
KT – kompiuterinė tomografija L – limfagyslių invazija
LV – leukovorinas mln. – milijonas
MRF – mezorektinė fascija (angl. Mesorectal fascia)
mrTRG – magnetinio rezonanso tyrime nustatytas naviko regresijos laipsnis (angl. MRI tumor regression grading)
MRT – magnetinio rezonanso tyrimas
MSCT – daugiasluoksnė kompiuterinė tomografija (angl. Multisclice computed tomography) n – tiriamųjų skaičius
13 N – N iš TNM klasifikacijos (angl. TNM – tumor node metastasis)
OS – bendras išgyvenamumas (angl. Overall survival) p – patikimumo reikšmė
pCR – patologinis pilnas atsakas (angl. Pathological complete response) R0 – radikali tiesiosios žarnos vėžio rezekcija
R1 – mikroskopiškai neradikali tiesiosios žarnos vėžio rezekcija ST – stambiafrakcijinė spindulinė terapija
st – stadija
SŽV – storosios žarnos vėžys
T – T iš TNM klasifikacijos (angl. TNM – tumor node metastasis) TEM – transanalinė endoskopinė mikrochirurgija
TME – pilna tiesiosios žarnos pasaito ekscizija (angl. Total mesorectal excision) TNM – navikas–limfmazgis–metastazė (angl. Tumor node methastasis)
TRG – naviko regresijos laipsnis (angl. Tumor regression grade)
TVRR – naviko tūrio sumažėjimo laipsnis (angl. Tumor volume reduction rate) TŽV – tiesiosios žarnos vėžys
V – kraujagyslių invazija 5-FU – 5–fluoruracilas
14
5. SĄVOKOS
Atsakas į gydymą – radiologiniais tyrimo metodais nustatytos klinikinės stadijos cII – III
sumažėjimas iki histologinio tyrimo metu nustatytos yp0 – I patologinės stadijos. Klinikinė stadija prieš ir po neoadjuvantinio gydymo (cTNM ir ycTNM) nustatyta pagal standartinį priešoperacinį ištyrimą MRT, o patologinė stadija nustatyta iš operacinės medžiagos pagal standartinę metodiką (ypTNM).
Chemospindulinis gydymas – chemoterapijos ir radioterapijos derinys.
Chemoterapija – tai gydymas vaistais, kurie naikina vėžines ląsteles arba mažina jų
aktyvumą.
Neoadjuvantinis gydymas – gydymas skiriamas prieš operaciją, siekiant padidinti
radikalaus chirurginio gydymo galimybę.
Spindulinis gydymas – radioterapija, gydymas jonizuojamąja spinduliuote.
TNM (angl. Tumor node methastasis) – tarptautinė piktybinių navikų klasifikacijos sistema,
naudojama naviko išplitimo įvertinimui, pagal kurį nustatoma ligos stadija. Mažoji raidė, rašoma prieš TNM, rodo: c – išplitimas nustatytas remiantis klinikiniais, radiologiniais tyrimais, yc – išplitimas nustatytas remiantis klinikiniais, radiologiniais tyrimais po taikyto neoadjuvantinio gydymo, p – išplitimas nustatytas operacinėje medžiagoje, yp – išplitimas nustatytas operacinėje medžiagoje po taikyto neoadjuvantinio gydymo. T raidė rodo pirminio naviko dydį. N – naviko išplitimą sritiniuose limfmazgiuose. M – atokiąsias metastazes.
TME (angl. Total mesorectal excision) – tiesiosios žarnos rezekcija su radikaliu tiesiosios
15
6. ĮVADAS
Nepaisant storosios žarnos vėžio ankstyvosios diagnostikos programos, pasiekimų diagnostikoje ir gydyme, storosios žarnos vėžys išlieka opi problema. Jis yra vienas iš dažniausiai diagnozuojamų navikų tiek vyrų, tiek moterų tarpe [1]. Apie trečdalį iš diagnozuotų storosios žarnos vėžio atvejų sudaro tiesiosios žarnos vėžys (TŽV) [14].
Tiesiosios žarnos vėžio (TŽV) epidemiologiniai pokyčiai pasaulyje ir Lietuvoje skatina ieškoti tikslesnių diagnostikos ir efektyvesnių gydymo metodų [1–3]. Tikslesnė pradinė diagnostika, predikcinių veiksnių įvertinimas leistų parinkti kuo efektyvesnį priešoperacinį gydymo metodą (neoadjuvantinį gydymą) kiekvienam pacientui, kuris padidintų teigiamo arba pilno atsako į šį gydymą tikimybę.
Šiuo metu tiesiosios žarnos vėžio diagnostikai dažniausiai yra atliekamas dubens magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas (MRT), kurio metu klasifikacine TNM sistema yra vertinamas vėžio išplitimas ir nustatoma stadija (0 – IV), kuri yra esminis kriterijus parenkant gydymo taktiką. Esant II (T3, T4 pirminiams navikams arba T2N+) ir III (N1 arba N2 pažeistiems sritiniams limfmazgiams) stadijos tiesiosios žarnos vėžiui pagal Amerikos jungtinio vėžio komiteto (angl. American Joint Commitee on Cancer, AJCC) rekomendacijas, siekiant sumažinti pirminį naviką bei padidinti radikalios chirurginės operacijos tikimybę, dažnai yra skiriamas priešoperacinis chemospindulinis gydymas (chST)
[5–7]. Priešoperacinis chemospindulinis gydymas lemia pirminio naviko dydžio ir stadijos
sumažėjimą, dažnesnį pilną patologinį atsaką [8–12]. Šis gydymas taip pat padidina sfinkterį išsaugančių chirurginių operacijų dažnį, sumažina pooperacinių komplikacijų ir lokalaus atkryčio dažnį [5, 13]. Chirurginio gydymo tikslas – radikalus naviko pašalinimas. Operacija planuojama atsižvelgiant į radiologinį atsaką po taikyto neoadjuvantinio gydymo [3, 4, 14]. Tačiau dažnai yra sudėtinga tiksliai įvertinti radiologinį atsaką į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą. Vertinimą apsunkina tai, kad nėra aiškus optimalus MRT atlikimo laikas [15–20]. Taip pat susiduriama su naviko ir limfmazgių fibroze: dažnai sunku atskirti
audinių fibrozę nuo fibrozinio audinio su likusiomis navikinio audinio salelėmis [4]. Šie veiksniai lemia didesnės klinikinės vėžio stadijos nustatymą, nesutapimus su patologiniu operacinės medžiagos tyrimu.
Kadangi dėl MRT tyrimo ribotų diagnostinių galimybių tiesiosios žarnos vėžio įvertinimas prieš ir po neoadjuvantinio gydymo gali būti netikslus, šiame darbe bus analizuojama, ar yra ryšys tarp radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą.
16
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI 7.1. Darbo tikslas
Įvertinti koreliaciją tarp radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą.
7.2. Darbo uždaviniai
1. Įvertinti tiesiosios žarnos vėžio radiologinio bei patologinio atsako dažnį po neoadjuvantinio gydymo.
2. Įvertinti tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnį operacinėje medžiagoje po neoadjuvantinio gydymo.
3. Nustatyti koreliaciją tarp radiologinio bei patologinio atsako po taikyto neoadjuvantinio gydymo.
4. Išanalizuoti sutapimus tarp radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą.
5. Įvertinti tiesiosios žarnos vėžio predikcinių veiksnių įtaką atsakui į neoadjuvantinį gydymą.
17
8. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1. Tiesiosios žarnos vėžio epidemiologija pasaulyje ir Lietuvoje
Kasmet vis didėja vėžio atvejų ir mirčių nuo jo skaičius – 2012 m. pasaulyje užregistruota 14,1 mln. naujų susirgimų bei 8,2 mln. mirties atvejų [1]. Europoje 2012 m. užregistruota apie 3,4 mln. naujų vėžinių susirgimų bei 1,75 mln. mirties atvejų [2]. Lietuvoje
jau keletą metų sergamumas onkologinėmis ligomis ir mirtingumas išlieka panašus, 2012 m. užregistruota 17734 nauji vėžio atvejai ir 8165 mirties nuo navikų atvejai [21].
Storosios žarnos vėžys yra trečioje vietoje pagal sergamumą onkologinėmis ligomis tarp vyrų ir antroje vietoje tarp moterų. 2012 m. pasaulyje vyrų tarpe užregistruota 746 000 naujų storosios žarnos vėžio atvejų, tai sudarė 10 proc. visų vėžinių susirgimų, ir 614 000 atvejų moterų tarpe, tai sudarė 9,2 proc. visų vėžinių susirgimų [1]. Europoje 2012 m. užregistruota 242 000 storosios žarnos vėžio atvejų, tai sudarė 13,2 proc. visų vėžinių susirgimų, ir 205 000 atvejai, tai sudarė 12,7 proc. visų vėžinių susirgimų atvejų, atitinkamai vyrų ir moterų tarpe [21].
Europos onkologų chemoterapeutų draugijos (angl. European Society for Medical Oncology, ESMO) duomenimis, ~35 proc. storosios žarnos vėžio atvejų sudaro tiesiosios žarnos vėžys [14], atvejų skaičius varijuoja nuo 27 proc. iki 58 proc. priklausomai nuo pasirinktos vėžinių susirgimų klasifikacijos pagal lokalizaciją [22]. Lietuvoje 2012 metais tiesiosios žarnos vėžio su išangės vėžiu (Lietuvos vėžio registre šių vėžio lokalizacijų statistika pateikiama bendrai) užregistruoti 378 atvejai vyrams ir 349 atvejai moterims, tai sudarė 4 proc. visų vėžinių susirgimų abejose grupėse ir buvo septintoje vietoje vyrams ir aštuntoje vietoje moterims. Mirtingumas siekė 234 atvejus vyrų tarpe ir 177 atvejus moterų tarpe, tai sudarė 5 proc. visų mirčių nuo vėžio abiejose grupėse ir buvo penktoje vietoje vyrams ir aštuntoje moterims [21].
Tiesiosios žarnos vėžys dažniau nustatomas labiau išsivysčiusiose šalyse [1]. Vidutinis amžius diagnozės nustatymo metu yra ~70 metų, tačiau manoma, kad ateityje jis didės [14]. Nuo 1980 – ųjų metų stebimas gerėjantis 5 metų išgyvenamumas pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiu tiesiosios žarnos vėžiu. Bendras išgyvenamumas 2 proc. geresnis tarp moterų nei vyrų bei jaunesnių negu 75 metų [22]. Pagrindiniais rizikos veiksniais laikomi raudona ir perdirbta mėsa, alkoholis, tabakas, didelis kūno masės indeksas, pilvo srities riebalai, antrojo tipo cukrinis diabetas [23]. Tuo tarpu sveika mityba ir reguliari fizinė veikla sumažina tiesiosios žarnos vėžio riziką [24, 25].
18
8.2. Tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinio gydymo įtaka ankstyviesiems ir atokiesiems rezultatams
Apie 15 metų priešoperacinis tiesiosios žarnos vėžio gydymas yra tapęs standartiniu II – III stadijos tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams. Po neoadjuvantinio gydymo nustatomas statistiškai reikšmingas lokalaus atkryčio dažnio sumažėjimas ir atliekama daugiau sfinkterį išsaugančių operacijų, lyginant su adjuvantine terapija [11, 26]. Tai patvirtina ir S. Y. Ngan ir kiti [27], kurie nustatė, kad neoadjuvantinės terapijos ir tiesiosios žarnos rezekcijos su radikaliu tiesiosios žarnos pasaito pašalinimu (angl. Total mesorectal excision, TME) derinys padeda patikimai kontroliuoti lokalaus atkryčio dažnį, lyginant su TME be priešoperacinio gydymo. Įrodžius neoadjuvantinės terapijos efektyvumą, pradėta lyginti įvairius neoadjuvantinio gydymo modelius. Tačiau iki šiol II – III stadijos tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinis gydymas nėra aiškiai apibrėžtas [14].
Šiuo metu neoadjuvantinis chemospindulinis gydymas tapo pagrindiniu lokaliai išplitusio tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodu [5,13]. Jis sumažina lokalų pirminio naviko
išplitimą, padidina pilno patologinio atsako dažnį [28]. Ankstyvieji gydymo rezultatai, tokie kaip naviko dydžio sumažėjimas, stadijos sumažėjimas, regresijos laipsnis, pilnas patologinis atsakas, radikalių operacijų dažnis, galėtų būti naudojami vertinant gydymo efektyvumą ir prognozuoti atokiuosius gydymo rezultatus [8–12]. M. Maas su kolegomis [29] atliktas tyrimas
parodė, kad pacientams, kuriems nustatomas pilnas patologinis atsakas po tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinio gydymo, stebimas ilgesnis išgyvenamumas ir mažesnis lokalaus atkryčio dažnis. Remiantis W. Ceelen su bendraautoriais [30] atlikta metaanalize, pilno patologinio atsako dažnis statistiškai reikšmingai buvo didesnis priešoperacinio chemospindulinio (chST) gydymo grupėje – 11,8 proc., palyginti su spindulinės terapijos (ST) grupe – 3,5 proc. Taip pat priešoperacinio chST gydymo grupėje nustatytas retesnis lokalaus atkryčio dažnis – 9,4 proc., palyginti su ST grupe – 16,5 proc. Tačiau chST gydymo grupėje nustatytas didesnis toksiškumas, kuris siekė 14,9 proc., kai ST grupėje – 5,1 proc. Lietuvoje atliktų tyrimų duomenimis, chST gydymas yra pranašesnis už priešoperacinę ST tik stadijos sumažėjimu [31–34]. H. Paužo [32] tyrime stadijos sumažėjimas nustatytas 34,3
proc. pacientų taikant ST 30,9 proc. ir chST – 37,5 proc., tačiau statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė. Bendras 3 metų išgyvenamumas ST grupėje buvo 78 proc., chST – 82,4 proc., bet statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė. Tačiau 3 metų išgyvenamumas be ligos atkryčio chST gydymo grupėje buvo statistiškai reikšmingai geresnis. Taigi, priešoperacinis chemospindulinis gydymas, palyginti su spinduline terapija, lemia geresnius ankstyvuosius ir atokiuosius gydymo rezultatus.
19 Naujausiose ESMO gairėse rekomenduojami du standartiniai priešoperacinio gydymo metodai: trumpalaikė stambiafrakcijinė ST 25 Gy (5 fr po 5 Gy), po kurios iškart (per <10 d. nuo pirmosios frakcijos) atliekama operacija, tačiau galima ir atidėta operacija, arba ilgalaikė smulkiafrakcijinė ST kartu su chemoterapija – 45 – 50 Gy (25 – 28 fr.) su 5-FU. Esant naviko pažeistai cirkuliariai rezekcinei ribai (angl. Circumferential resection margin, CRM), rekomenduojama rinktis chST, kitu atveju – tinkami abu metodai [14]. Tačiau šiuo metu atliekami tyrimai įrodo intensyvesnės neoadjuvantinės chemoterapijos kaip alternatyvos tradiciniam chemospinduliniam gydymui galimybę [35–37]. E. Foko su kolegomis
[38] tyrimas parodė, kad chemoterapija be spindulinio gydymo lemia teigiamą patologinį
vėžio atsaką, įskaitant vėžio regresijos laipsnį ir stadijos sumažėjimą. Todėl chemoterapija gali būti naudojama kaip efektyvus neoadjuvantinis tiesiosios žarnos vėžio gydymas.
Apibendrinant literatūros duomenis, galima teigti, kad neoadjuvantinis tiesiosios žarnos vėžio gydymas sumažina lokalų pirminio naviko išplitimą, gali sukelti pilną patologinį atsaką, lemia mažesnį lokalaus atkryčio dažnį bei geresnį išgyvenamumą. Tačiau šiuo metu nėra vieningos nuomonės, kaip parinkti geriausią gydymo metodą pacientui, sergančiam II-III stadijos tiesiosios žarnos vėžiui.
8.3. Radiologinis lokalaus tiesiosios žarnos vėžio išplitimo įvertinimas
Pradinis radiologinis lokalaus II – III stadijos tiesiosios žarnos vėžio išplitimo įvertinimas yra svarbus parenkant gydymą kiekvienam pacientui. Naviko stadijos nustatymui rekomenduojama įvertinti naviko dydį (T), lokalizaciją, santykį su sfinkteriu, cirkuliarią rezekcinę ribą (angl. Circumferential resection margin, CRM)/mezorektinės fascijos infiltraciją (angl. Mesorectal fascia, MRF), limfmazgių būklę (N – pažeistų limfmazgių kiekis) [3, 4]. Pagrindiniai radiologiniai metodai, naudojami tiesiosios žarnos vėžio TNM stadijos nustatymui, yra endorektalinis ultragarsinis tyrimas (ERUG), kompiuterinė tomografija (KT) ir magnetinio rezonanso tomografija (MRT) [39].
ERUG leidžia įvertinti naviko infiltracijos į žarnos sienelę gylį (T), nes juo galima vizualizuoti visus žarnos sienelės sluoksnius. H. Ptok su kolegomis [40] atlikto tyrimo duomenimis, ERUG tikslumas siekia nuo 69 proc. iki 97 proc. ir yra ypač tikslus diferencijuojant tarp cT1 ir cT2 stadijų. Kadangi ERUG skiriamoji geba didžiausia arčiausiai daviklio esantiems audiniams [41], tikslumas, diferencijuojant klinikines cT3 ir cT4 stadijas,
vertinant mezorektinės fascijos infiltraciją, limfmazgių būklę, mažėja [40]. ERUG pranašumas
lyginant su kitais radiologiniais tyrimo metodais – galimybė tos pačios procedūros metu atlikti audinių biopsiją [42].
20 KT tyrimo panaudojimas klinikinėje praktikoje ilgą laiką buvo ribotas dėl prasto minkštųjų audinių diferencijavimo. Tačiau pradėjus naudoti daugiasluoksnę kompiuterinę tomografiją (angl. Multislice computed tomography, MSCT), lokalaus tiesiosios žarnos vėžio išplitimo vertinimas pagerėjo. C. Kulinna su kolegomis [43] atlikto tyrimo duomenimis, KT tikslumas vertinant T stadiją siekia iki 86 proc. S.V. Wolberink ir bendraautorių [44] atliktas
tyrimas parodė, kad tikslumas vertinant mezorektinės fascijos infiltraciją siekia 54 – 66 proc., o L. H. Sobin su kolegomis [42] nustatė, kad KT tikslumas nustatant metastazes sritiniuose limfmazgiuose – 56 – 79 proc. Nepaisant pagerėjusio tikslumo, minkštųjų audinių kontrastingumas nėra pakankamas ir neleidžia tiksliai įvertinti lokalaus tiesiosios žarnos vėžio išplitimo.
MRT yra pagrindinis radiologinis tyrimas lokalaus tiesiosios žarnos vėžio išplitimui įvertinti prieš ir po neoadjuvantinio gydymo. G. Zhang, Y. Cai, G. Xu [45] 2016 metais atliktos metaanalizės duomenimis, MRT jautrumas ir specifiškumas vertinant cT1 stadiją atitinkamai yra 58 proc. ir 97 proc., nustatant cT2 – 62 proc. ir 81 proc., cT3 – 80 proc. ir 74 proc., cT4 – 71 proc. ir 97 proc. RG. Beets-Tan [46] ir CK. Kim [47] tyrimų duomenimis, MRT tikslumas yra mažesnis diferencijuojant cT1 ir cT2 stadijas, M. Maas [48] su kolegomis nustatė mažesnį MRT tikslumą diferencijuojat cT2 ir cT3a stadijas. MERCURY [49] tyrimo grupės duomenimis, MRT tikslumas vertinant MRF infiltraciją siekia daugiau nei 90 proc. Todėl šiuo metu MRT yra dažniausiai naudojamas tyrimas lokalaus tiesiosios žarnos vėžio išplitimo įvertinimui.
Kadangi MRT yra aiškiai diferencijuojami minkštieji audiniai, tikslesniam naviko ištyrimui taip pat rekomenduojama įvertinti ir ekstramuralinę kraujagyslių invaziją (angl. Extramural vascular invasion, EMVI). EMVI apibūdinamas vėžinių ląstelių buvimas toliau už savojo raumeninio žarnos sluoksnio esančiose kraujagyslėse [50]. Ji gali būti įvertinta tik
su aukštos raiškos MRT plonais 3 mm pjūviais, kuriuose vertinamas netaisyklingas kraujagyslių kontūras, tarpinis signalas spindyje. F. Bauer [51] atlikto tyrimo duomenimis, EMVI patologinėje medžiagoje nustatoma 17 – 70 proc. atvejų, tačiau lyginant su radiologiniais metodais, ypač po taikyto neoadjuvantinio gydymo, histologinio tyrimo tikslumas vertinant EMVI yra mažesnis [52]. Tiek histologiškai, tiek MRT nustatyta EMVI yra blogos prognozės, dažnų metastazių kepenyse rodiklis [53]. N. J. Smith ir bendraautorių
[54] tyrimas parodė, kad EMVI susijusi su prastesniu išgyvenamumu, M. Chand su kolegomis [55] nustatė dažnesnį lokalaus atkryčio ir tolimųjų metastazių dažnį esant EMVI. Ir nors
EMVI vertinimas nėra įtrauktas į TNM klasifikaciją, tačiau tai yra svarbus prognostinis veiksnys.
21 Vėžio stadijos nustatymui limfmazgių būklė (N) yra vienas iš svarbiausių tiesiosios žarnos vėžio prognostinių faktorių. Tam tikros pirminio naviko savybės turi įtakos jo išplitimui į limfmazgius. I. Gineikienės ir G. Uknevičiūtės [56] tyrimas parodė, kad metastazavimas į sritinius limfmazgius priklauso nuo naviko infiltracijos į žarnos sienelę gylio ir dydžio. Taip pat yra svarbi ir naviko morfologinė forma: infiltracinis navikas į sritinius limfmazgius metastazuoja dažniau nei egzofitinis ar opėjantis. Tačiau kol kas nei vienu radiologiniu tyrimo metodu limfmazgių būklės negalima įvertinti tiksliai. Pagrindinis vertinimo kriterijus yra limfmazgio dydis: didesni nei 8 mm limfmazgiai laikomi įtartinais, tačiau C. Wang su kolegomis [57] nustatė, kad metastazės dažnai randamos ir mažesniuose nei 5 mm limfmazgiuose. S. Bipat [58] bei M. J. Lahaye ir bendraautorių [59] tyrimų duomenimis, remiantis vien dydžio kriterijumi ERUG, KT ir MRT turi mažą jautrumą ir specifiškumą – 55 – 78 proc. Todėl šiuo metu siūloma remtis ne tik dydžiu, bet ir morfologinėmis limfmazgio savybėmis – kraštų nelygumu, signalo heterogeniškumu [60, 61]. S. Nougaret su kolegomis [62] nustatė, kad vertinant šiuos kriterijus MRT tikslumas padidėja
iki 85 proc.
Limfmazgių būklė MRT tyrimu įvertinama tiksliau, jei yra vertinamas cheminio poslinkio efektas (angl. Chemical shift effect, CSE). Limfmazgis sudarytas iš žievės ir šerdies, kuriuos supa plona fibrozinė kapsulė [63]. Tarp žievės ir kapsulės judanti limfa sukelia CSE, kuris MRT matomas kaip tamsūs ir šviesūs ruožai [64]. Tyrimų duomenimis,
cheminio poslinkio efektas labiausiai būdingas nepiktybiniams limfmazgiams ir gali padėti juos diferencijuoti nuo metastazinių [64–67]. H. Zhang su kolegomis [64] nustatė, kad lygus ir reguliarus CSE būdingas apie 70 proc. nepiktybinių limfmazgių, daugumai metastazinių limfmazgių CSE nebūdingas arba yra nelygus ir nereguliarus. Lyginant su patologinio tyrimo duomenimis, CSE jautrumas yra 91,7 proc., o specifiškumas 88,9 proc., tačiau yra netikslus vertinant mažesnius nei 3 mm limfmazgius.
Apibendrinant literatūros duomenis, galima teigti, kad MRT tyrimas yra informatyviausias lokalaus tiesiosios žarnos vėžio išplitimo įvertinimui. Daugėja įrodymų, kad tiksliam naviko įvertinimui svarbūs ne tik TNM klasifikacinės sistemos kriterijai, bet ir kiti MRT vertinami pirminio naviko ir limfmazgių parametrai.
8.4. Tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnio histologinis įvertinimas po neoadjuvantinio gydymo
Atsaku į tiesiosios žarnos vėžio gydymą yra laikomas radiologiniais tyrimo metodais nustatytos klinikinės stadijos cII – III sumažėjimas iki histologinio tyrimo metu nustatytos yp0 – I patologinės stadijos [68]. Literatūros duomenimis, po neoadjuvantinio gydymo
22 stadijos sumažėjimas nustatomas 40 – 60 proc. atvejų [68–70], o 8 – 30 proc. atvejų gaunamas pilnas patologinis atsakas [28]. H. Paužo [32] atlikto tyrimo duomenimis, stadijos sumažėjimas po neoadjuvantinio gydymo nustatytas 34,3 proc., o pilnas patologinis atsakas 7,9 proc. atvejų. Patologinės stadijos nustatymas operacinėje medžiagoje išlieka svarbiausiu veiksniu vertinant atsaką į neoadjuvantinį gydymą ir numatant prognozę [11], tačiau patologinė stadija
nesuteikia tikslios informacijos apie likusias vėžines ląsteles.
Tiksliau nustatyti atsaką į gydymą galima naudojantis vėžio regresijos laipsnio sistema (angl. Tumor regression grade, TRG) [71]. Ši sistema buvo sukurta stemplės vėžio chemospindulinio gydymo efektyvumui įvertinti ir yra adaptuota tiesiosios žarnos vėžio priešoperacinio chemospindulinio gydymo įvertinimui. Nustatant TRG vertinami pirminio naviko citologiniai pokyčiai, tokie kaip citoplazmos vakuolizacija ir/ar eozinofilija, branduolio piknozė, nekrozė ir stromos pokyčiai, tokie kaip fibrozė, uždegiminė infiltracija. Yra keletas skirtingų TRG vertinimo sistemų [72], tačiau optimaliausia nėra priimta [14].
Dažniausiai naudojamos Mandard [71] ir Dworak [73] penkių laipsnių sistemos, pagal
Mandard modifikuota Ryan [74] trijų laipsnių vertinimo sistema, bei 2010 metais Jungtinio vėžio komiteto (angl. American Joint Committee on Cancer, AJCC) sudaryta modifikuota Ryan keturių laipsnių TRG vertinimo sistema [75]. Skirtingų sistemų prognostinis patikimumas yra panašus. Tyrimais nustatyta, kad lokalaus atkryčio dažnis ir 5 metų išgyvenamumas naudojant skirtingas TRG vertinimo sistemas tiriamųjų grupėse buvo vienodas [76–79]. Siekiant didesnės prognostinės reikšmės ir tikslesnio atsako į gydymą įvertinimo, buvo sukurta ir modifikuota Dworak (mDworak) sistema, kuri remiasi ne tik pirminio naviko, bet ir sritinių limfmazgių vertinimu [80].
Vėžio regresijos laipsnis yra svarbus prognozei esant ypN0, tuo tarpu nustačius limfmazgių metastazes – prognostinė reikšmė maža [76]. Pilnas patologinis atsakas yra
ypT0N0 [81, 82], tačiau TRG sistemos paremtos tik pirminio naviko įvertinimu [73–75]. Netgi esant geram ar pilnam patologiniam pirminio naviko atsakui, metastazės limfmazgiuose nustatomos 5 – 16 proc. atvejų [29, 83, 84]. S. G. Yeo su kolegomis [83] atliktas tyrimas parodė, kad lokalaus atkryčio dažnis ir išgyvenamumas reikšmingai skiriasi ypT0N+ ir ypT0N0 grupėse. Remiantis dabartinėmis TRG vertinimo sistemomis, esant ypT0N+, atsakas į priešoperacinį gydymą vertinamas kaip pilnas patologinis atsakas, nepaisant likusių vėžinių ląstelių limfmazgiuose, todėl TRG sistemos praranda prasmę vertinant tolimuosius gydymo rezultatus [80].
Apibendrinus klinikinių tyrimų duomenis, galima teigti, kad vėžio regresijos laipsnis nėra patikimesnis prognostinis veiksnys už patologinės ypT ir ypN stadijų įvertinimą.
23 Lyginant visas TRG vertinimo sistemas tarpusavyje, jos turi panašų patikimumą vertinant lokalaus atkryčio dažnį ir išgyvenamumą. Tik mDworak sistema, kuria be pirminio naviko vertinama ir limfmazgių būklė, patikimiau koreliuoja su yp stadija.
8.5. Radiologinio ir patologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą koreliacija bei atsako nesutapimų priežastys
Radiologiniais tyrimo metodais, po taikyto neoadjuvantinio gydymo, tiksliai nustatyti lokalų tiesiosios žarnos vėžio išplitimą yra sudėtinga. Nors vertinant dinamiką nustatomi tie patys kriterijai, dėl audinių fibrozės neinvaziniais metodais negalima patikimai įvertinti atsako į gydymą, todėl dažnai nustatoma didesnė stadija [85]. Remiantis T. Kulkarni [86], S. D.
Allen su bendraautoriais [87] tyrimų duomenimis, tikslios ycT stadijos nustatymas MRT po
chemospindulinio gydymo varijuoja nuo 43 proc. iki 60 proc. atvejų. R. C. Dresen su kolegomis [88] atliktas tyrimas parodė geresnius rezultatus nustatant ycT0 – 2 stadijas. Tačiau A. Suppiah [89] ir S. H. Kim su kolegomis [90] atlikti tyrimai parodė, kad net 80 proc. atvejų, esant pilnam patologiniam atsakui, radiologiškai nustatoma per didelė stadija. Literatūros duomenimis, difuzijos vaizdinimo sekos MRT (angl. Diffusion weighted imaging, DWI) geriau už standartinį MRT galima diferencijuoti ycT0 – 2 nuo ycT3, taip pat įvertinti pilną patologinį atsaką [90–92]. Tačiau ieškoma kitų MRT kriterijų tiksliam radiologinio atsako į tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinį gydymą įvertinimui.
Daugėja įrodymų, kad tolesnės gydymo taktikos parinkimui svarbios ne tik T ir N stadijos, bet ir kiti MRT vertinami naviko parametrai, kurie kol kas nėra įtraukti į TNM klasifikaciją. H. Rutten su kolegomis [93] nustatė patikimą MRT naviko regresijos laipsnio (angl. MRI tumor regression grading, mrTRG) koreliaciją su galutinio patologinio tyrimo duomenimis. mrTRG vertinimo skalė sudaryta remiantis patologinės medžiagos TRG vertinimo skale [71]. Vertinamas viso naviko fibrozinio ir navikinio audinio intensyvumas ir
pagal šių komponentų dominavimą regresija skirstoma į laipsnius [94]. Kuo mažesnis mrTRG laipsnis – tuo didesnė regresija, kuri, naudojant penkių laipsnių Dworak [73] vėžio regresijos laipsnio sistemą, gali būti visiška, gera, vidutinė, maža ir visiškas regresijos nebuvimas. mrTRG 1 ir 2 vertinamas kaip geras, o mrTRG 3, 4 ir 5 – prastas atsakas [95–97]. U. B. Patel
su kolegomis [95] tyrimas parodė, kad mrTRG gali būti naudojamas kaip išgyvenamumo be ligos prognostinis faktorius. N.J. Battersby su kolegomis [98] nustatė, kad mrTRG yra tikslus ypCRM infiltracijos prognozei nustatyti. Taigi, mrTRG yra naudingas artimųjų ir atokiųjų gydymo rezultatų vertinimui, operacijos apimties planavimui.
Potencialiu rodikliu atsakui į chemospindulinį gydymą įvertinti laikomas naviko tūrio sumažėjimo laipsnis (angl. Tumor volume reduction rate, TVRR) [85]. E. Neri su kolegomis
24
[99] tyrimas parodė, kad TVRR >82 proc. atvejų koreliuoja su TRG 3 ir 4 [75], ir padeda
atskirti dalinį atsaką į gydymą nuo pilno. A. Habr-Gama ir bendraautorių [100] tyrimas taip pat parodė statistiškai reikšmingą TVRR ir TRG koreliaciją. J. Xiao su kolegomis [101] nustatė didesnį TVRR tikslumą po neoadjuvantinės tiesiosios žarnos vėžio chemoterapijos, lyginant su tradiciniu chemospinduliniu gydymu. Tai siejama su radioterapijos sukelta fibroze ir edema, kurios trukdo tiksliai įvertinti TVRR. Kol kas reikalingas išsamesnis TVRR, kaip savarankiško atsako į tiesiosios žarnos vėžio chemospindulinį gydymą rodiklio, ištyrimas, tačiau TVRR gali būti naudojamas kartu su kitais MRT parametrais.
Audinių fibrozė po taikyto neoadjuvantinio gydymo trukdo tiksliai įvertinti ir mezorektinės fascijos infiltraciją (MRF). H. Xie su kolegomis [102] tyrimas parodė, kad MRT specifiškumas vertinant MRF pacientams, kuriems taikytas neoadjuvantinis chemospindulinis gydymas ir kuriems ne, atitinkamai buvo 88 proc. ir 93 proc. MERCURY studijos [49] bei T. Kulkarni su kolegomis [86] atliktų tyrimų duomenimis, pacientų atranka, nesant MRF infiltracijos, gera, tačiau priešingu atveju dažniausiai nustatomas didesnis MRF įtraukimas į navikinį procesą. Tikslesnę informaciją apie audinio ląsteles ir jų membranos vientisumą suteikia difuzijos vaizdinimo sekos MRT, todėl tiksliau už standartinį MRT padeda atskirti audinių fibrozę nuo navikinio audinio [102]. Be fibrozės klaidingam MRF įvertinimui įtakos turi ir naviko morfologija. Mucininiai navikai po taikyto chemospindulinio gydymo yra didesnio intensyvumo ir dažnai apsunkina navikinio audinio ir inaktyvių mucino sankaupų diferencijavimą [87, 103].
Limfmazgių būklės vertinimas po tiesiosios žarnos neoadjuvantinio gydymo išlieka vienu iš svarbiausių tiesiosios žarnos vėžio prognostinių faktorių. Tyrimų duomenimis, tikslumas, vertinant limfmazgių būklę MRT po neoadjuvantinio gydymo, išlieka toks pats arba geresnis, negu prieš neoadjuvantinį gydymą, ir siekia 64 – 88 proc. [86, 104, 105]. Nors
vertinant limfmazgių būklę po neoadjuvantinio gydymo remiamasi tais pačiais kriterijais, kaip ir nustatant pradinę stadiją, limfmazgio dydžio vertinimas tampa svarbesniu kriterijumi. D. M. Koh su kolegomis [106] tyrimas parodė, kad limfmazgiai, išliekantys didesni po taikyto chemospindulinio gydymo, dažniau yra piktybiniai. Nepaisant to, vien limfmazgio dydis nėra patikimas kriterijus ir dėl audinių fibrozės dažnai klaidingai nustatoma didesnė stadija.
Kol kas nėra aišku, koks yra optimalus laiko intervalas tarp neoadjuvantinio gydymo pabaigos ir operacinio gydymo. J. D. Foster su kolegomis [107] tyrimas parodė, kad atidėjus operaciją ilgesniam laikui padidėja pilno patologinio atsako dažnis, sumažėja naviko stadija, tačiau pooperacinėms komplikacijoms, sfinkterį išsaugančių operacijų skaičiui, lokalaus atkryčio ir išgyvenamumo dažniui tai įtakos neturi. Stockholm III studijoje [108] buvo
25 lyginamos 3 priešoperacinio spindulinio gydymo grupės su 4 – 8 sav. atidėtu ir neatidėtu operaciniu gydymu. Nustatyta, kad atidėjus operacinį gydymą, statistiškai reikšmingai iki 11,8 proc. atvejų padidėja pilno patologinio atsako dažnis. F. Petrelli su kolegomis [109] tyrimo duomenimis, atidėjus operaciją 6 – 8 savaitėms, pilno patologinio atsako tikimybė padidėja iki 42 proc. J. Garcia-Aguilar [110] ir S. B. Lim su kolegomis [111] tyrimai rodo, kad
skirtingas laiko intervalas ( ≤ 8 savaitės ir > 8 savaitės) įtakos pilnam patologiniam atsakui neturi. Tačiau J. Evans su kolegomis [16] nustatė, kad ilgesnis laiko intervalas nei 4 – 12 sav. nepadidina pilno patologinio atsako dažnio ir yra siejamas su didesniu pooperaciniu mirtingumu. Operacijos laikas po tiesiosios žarnos vėžio neoadjuvantinio gydymo išlieka kontraversiškas. Reikalinga daugiau tyrimų, kurie padėtų nustatyti optimaliausią laiko intervalą tarp neoadjuvantinio gydymo ir operacijos.
Apibendrinant literatūros duomenis, galima teigti, kad tiesiosios žarnos vėžio restadijavimas po taikyto neoadjuvantinio gydymo yra sudėtingas dėl audinių fibrozės ir ne visada sutampa su patologinio tyrimo metu nustatyta stadija. Yra ieškoma kitų kriterijų, kurie nėra įtraukti į TNM klasifikaciją, bet padeda tiksliau įvertinti naviką. Taip pat nėra nustatytas optimalus tiesiosios žarnos vėžio operacijos laikas po neoadjuvantinio gydymo, kuris padėtų pasiekti geriausią gydymo naudos ir komplikacijų santykį.
8.6. Tiesiosios žarnos vėžio predikcinių veiksnių įtaka atsakui į neoadjuvantinį gydymą
Lokaliai išplitusio tiesiosios žarnos vėžio chirurginio gydymo tikslas yra radikalus naviko pašalinimas. Svarbiausi radikalios operacijos įvertinimo kriterijai yra cirkuliari rezekcinė riba (angl. Circumferential resection margin, CRM) ir distalinė rezekcinė riba (angl. Distal resection margin, DRM). CRM – tai atstumas nuo naviko iki tiesiosios žarnos ir jos pasaito artimiausio krašto, ir laikomas radikaliu, kai CRM > 1 mm [112]. Šiuo metu siūloma šį terminą keisti į MRF (angl. Mesorectal fascia, MRF), taip apibūdinant naviko infiltraciją į tiesiosios žarnos fasciją [113]. M. R. Hwang su kolegomis [114] tyrimo duomenimis, maženis CRM atstumas lemia didesnį lokalaus atkryčio dažnį ir mažesnį 5 metų išgyvenamumą. DRM – tai atstumas nuo naviko iki distalinio rezekcinio krašto. Siūloma saugiu laikyti > 1 cm atstumą, tačiau K. Bujko ir bendraautorių [115] sisteminė literatūros apžvalga neparodė mažesnio atstumo įtakos atokiesiems gydymo rezultatams.
Tiesiosios žarnos vėžio lokalizacija taip pat yra svarbus predikcinis veiksnys. Tiesiosios žarnos vėžys skirstomas į žemos (< 5 cm), vidurinės (> 5 – 10 cm) ir aukštos (> 10 – 15 cm) lokalizacijos [14]. Dėl anatominių savybių, žemos lokalizacijos navikai turi blogesnę prognozę ir dažniau infiltruoja mezorektinę fasciją, yra didesnė invazijos rizika į
26 šalia esančius dubens organus [4, 116]. Taip pat, dėl plono priekinio perirektinių riebalų sluoksnio MRT tikslumas mažesnis vertinant priekinėje žarnos sienelėje esančius navikus, lyginant su esančiais užpakalinėje sienelės dalyje [48, 49]. Nuo pirminio naviko lokalizacijos priklauso ir metastazinių limfmazgių lokalizacija. Dažniausiai metastaziniai limfmazgiai randami ipsilateraliai pirminiam židiniui, tame pačiame aukštyje arba aukščiau, arčiausiai naviko arba žarnos sienelės [64, 117–119].
Sritinių limfmazgių būklė turi didelę prognostinę reikšmę atokiesiems gydymo rezultatams – lokaliam atkryčiui ir 5 metų išgyvenamumui [120, 121]. ≥ 12 limfmazgių operacinėje medžiagoje parodo onkologiniu požiūriu teisingai atliktą operaciją [6] ir turi lemiamą reikšmę pacientų atrankai adjuvantiniam gydymui [122]. 2017 metais R. Machera su kolegomis [123] atliktos metaanalizės duomenimis, dėl priešoperacinės chemospindulinės ir spindulinės terapijos operacinėje medžiagoje randamas mažesnis limfmazgių skaičius. Tokius pačius rezultatus parodė ir T. Latkausko [124] atliktas tyrimas, kuriame vidutinis limfmazgių, rastų pašalintame preparate, skaičius buvo 6,29. J. F. Chou su kolegomis [125]
atliktas tyrimas parodė, kad tik 49 proc. atvejų atlikta tiesiosios žarnos vėžio operacija atitinka teisingai atliktos onkologinės operacijos reikalavimus. Daugelis tyrimų neparodė reikšmingos įtakos bendram išgyvenamumui ir išgyvenamumui be ligos [126–129]. Tik H. J. Kim su kolegomis [130] tyrimas parodė didesnį 3 metų išgyvenamumą be ligos, kai operacinėje medžiagoje randama ≥ 12 limfmazgių, tačiau visi pacientai turėjo gerą patologinį atsaką į neoadjuvantinį gydymą. Todėl daugelis autorių siūlo nelaikyti šio reikalavimo svarbiu prognostiniu veiksniu ir, be ypN, nagrinėti kitų predikcinių veiksnių įtaką prognozei
[126, 131–133].
Vėžio žymenys taip pat yra svarbūs tiesiosios žarnos vėžio predikciniai veiksniai. Dažniausiai tiriama serumo karcinoembrioninio antigeno (angl. Carcinoembryonic antigen,CEA) ir karbohidrato antigeno 19 – 9 (angl. Carbohydrate antigen 19 – 9,CA 19 – 9) koncentracija, tačiau svarbiausiu tiesiosios žarnos vėžio žymeniu rekomenduojama laikyti CEA [14]. Žema CEA koncentracija serume dažniau siejama su pilnu patologiniu atsaku į gydymą [134–137]. C. P. Probst su kolegomis [138] tyrime, kuriame buvo lyginama CEA
koncentracija prieš ir po neoadjuvantinio chemospindulinio gydymo bei įtaka išgyvenamumui, nustatyta, kad pacientams, kuriems prieš neoadjuvantinį gydymą rasta padidėjusi serumo CEA koncentracija, rečiau nustatomas pilnas patologinis atsakas, stadijos sumažėjimas, vėžio regresijos laipsnis ir yra prastesnis išgyvenamumas. L. N. Zhang su kolegomis [139] tyrime, kuriame vertinta tiek CEA, tiek CA 19 – 9 koncentracija kraujo
27 reikšmingai koreliavo su bendru išgyvenamumu, išgyvenamumu be ligos bei atokiosiomis metastazėmis. Pacientai, kuriems nustatyta didelė abiejų šių vėžio žymenų koncentracija, turėjo prasčiausią prognozę. Taigi, CEA ir CA 19 – 9 svarbūs predikciniai veiksniai ankstyviesiems ir atokiesiems gydymo rezultatams.
Apibendrinant literatūros duomenis, predikciniai tiesiosios žarnos vėžio veiksniai turi įtakos tiek ankstyviesiems, tiek atokiesiems gydymo rezultatams. Chirurginio gydymo radikalumui įvertinti svarbūs cirkuliari ir distalinė rezekcinės ribos, pirminio naviko lokalizacija bei pašalintų limfmazgių skaičius, o viso gydymo metu svarbu sekti vėžio žymenų koncentraciją kraujo serume.
28
9. TYRIMO METODIKA IR METODAI 9.1. Tyrimo objektas
Tiesiosios žarnos vėžiu sergantys pacientai, kuriems MRT tyrimu prieš ir po neoadjuvantinės terapijos buvo įvertintas lokalus naviko išplitimas, atlikta tiesiosios žarnos vėžio operacija ir histologinis medžiagos ištyrimas.
9.2. Tiriamųjų atranka
Tai retrospektyvus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Onkologijos ir hematologijos klinikoje atliktas tyrimas.
Tiriamųjų atrankos kriterijai buvo: diagnozuotas II – III stadijos tiesiosios žarnos vėžys, diagnostika radiologiniu MRT metodu, taikytas neoadjuvantinis gydymas, atlikta chirurginė operacija ir atliktas histologinis medžiagos ištyrimas.
Tiriamieji, gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą Nr. BEC – MF – 363 (1 priedas), atrinkti peržvelgus 706 pacientų, kurie 2013 – 2016 metų laikotarpiu buvo stacionarizuoti į LSMUL KK Chirurgijos kliniką dėl tiesiosios žarnos vėžio pagal ligos kodą TLK–10: C20, stacionaro ligos istorijas. Iš 706 pacientų pagal stacionaro ligos istorijas tiriamųjų atrankos kriterijus atitiko 183 pacientai. Tolesnėje pasiruošimo tyrimui eigoje buvo išanalizuota tiriamųjų medicininė dokumentacija (archyve saugomos LSMUL KK Chirurgijos klinikos stacionaro ligos istorijos su ligos kodu pagal TLK–10: C20, LSMUL KK konsultacinėje poliklinikoje ir LSMUL KK Chemoterapijos dienos stacionare saugomos ambulatorinės kortelės) ir tyrime dalyvauti atrinkti 86 pacientai, kurių medicininėje dokumentacijoje buvo informacija apie MRT tyrimu pagal TNM įvertintą lokalų naviko išplitimą prieš ir po neoadjuvantinės terapijos, taikytą neoadjuvantinį gydymą, atliktą tiesiosios žarnos vėžio operaciją ir histologinį medžiagos ištyrimą. Visų tiriamųjų duomenys apie ligą buvo nepilni: stacionaro ligos istorijose ir ambulatorinėse kortelėse nebuvo įvertintos kai kurios charakteristikos.
9.3. Tyrimo organizavimas ir metodai
Išanalizavus tyrimui atrinktų tiriamųjų stacionaro ligos istorijas ir ambulatorines korteles, buvo surinkti duomenys apie bendrąsias tiriamųjų charakteristikas, MRT tyrimu pagal TNM įvertintą lokalų naviko išplitimą prieš ir po neoadjuvantinės terapijos, vėžio žymenų tyrimų rezultatus, histologinės medžiagos prieš neoadjuvantinį gydymą ir po chirurginės operacijos tyrimo rezultatus, chirurginę operaciją (1 lentelė).
29
1 lentelė. Tyrimo duomenų charakteristikos.
Duomenų blokai Charakteristikos
Bendrosios charakteristikos Amžius, lytis, kūno masės indeksas, kūno paviršiaus plotas.
MRT tyrimu pagal TNM įvertintas lokalus naviko išplitimas prieš neoadjuvantinę terapiją
MRT tyrimo prieš neoadjuvantinį gydymą data, naviko dydis, navikinė infiltracija į sienelę, nustatytų limfmazgių skaičius, pažeistų limfmazgių skaičius, naviko lokalizacija, klinikinė cTNM stadija, klinikinė vėžio stadija.
Vėžio žymenų tyrimas prieš neoadjuvantinį
gydymą Vėžio žymenų CEA ir CA 19 – 9 rodikliai.
Biopsinė medžiaga Naviko diferenciacijos laipsnis G, naviko tipas.
Neoadjuvantinis gydymas Neoadjuvantinio gydymo pradžios ir pabaigos datos, gydymo tipas, realizavimas, toleravimas.
MRT tyrimu pagal TNM įvertintas lokalus naviko išplitimas po neoadjuvantinės terapijos
MRT tyrimo po neoadjuvantinio gydymo data, naviko dydis, navikinė infiltracija į sienelę, klinikinė ycTNM stadija, klinikinė vėžio stadija.
Vėžio žymenų tyrimas po neoadjuvantinio
gydymo Vėžio žymenų CEA ir CA 19 – 9 rodikliai.
Operacija Operacijos data, chirurginė operacija pagal atlikimo laiką, chirurginis operacijos metodas, chirurginis operacijos tipas, fizinės paciento būklės ASA klasė, pooperacinių lovadienių skaičius, pooperacinės komplikacijos.
Pathistologinis tyrimas Naviko dydis, patologinė ypTNM stadija, patologinė vėžio stadija, patologinė navikinė infiltracija į sienelę, preparato ilgis, distalinė rezekcinė riba, proksimalinė rezekcinė riba, naviko diferenciacijos laipsnis G, naviko tipas, krayjagyslių invazija, limfagyslių invazija, chirurginės operacijos radikalumas, pažeistų limfmazgių skaičius, pažeistų limfmazgių dydis.
Tiesiosios žarnos regresijos laipsnis Pagal operacinės medžiagos mikroskopinį aprašymą nustatytas tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnis.
Jeigu tyrime naudotų charakteristikų įvertinimai medicininėje dokumentacijoje buvo netikslūs, į tyrimą įtrauktas didesnę riziką atspindintis įvertinimas. Todėl esant netiksliam pirminio naviko ar limfmazgių būklės įvertinimui pagal TNM klasifikacinę sistemą, vertinant klinikinę stadiją prieš ir po neoadjuvantinio gydymo, buvo vertintas didesnis skaičius, esantis per pasvirąjį brūkšnį. Esant dviems pašalintos žarnos segmentams operacinėje medžiagoje, jie buvo sujungti ir vertinti kaip vienas. Transanalinės endoskopinės mikrochirurgijos atvejai į tyrimą nebuvo įtraukti. Operacinėje medžiagoje esant įvertintiems dviems naviko matmenims, buvo imamas didesnis matmuo ir vertinama didesnė rizika.
Surinkus duomenis buvo vertinti atskirų charakteristikų bendrieji parametrai (vidutiniai įvertiniai, laiko trukmė iki tyrimo ar chirurginės operacijos, skirtingų kategorijų dažniai), radiologinis ir patologinis atsakas į neoadjuvantinę terapiją, radiologinio ir patologinio atsako į neoadjuvantinę terapiją koreliacija ir sutapimas, tiesiosios žarnos vėžio regresijos laipsnis operacinėje medžiagoje bei tiesiosios žarnos vėžio predikcinių veiksnių ir atsako į neoadjuvantinį gydymą ryšys.
30 Tiesiosios žarnos vėžio radiologinis ir patologinis atsakas į neoadjuvantinį gydymą buvo vertinamas atitinkamai MRT tyrimu pagal TNM klasifikaciją ir pathistologiniu tyrimu.
Klinikinė TŽV stadija nustatyta pagal TNM įvertinimus, kurie buvo suklasifikuoti remiantis Amerikos jungtinio vėžio komiteto vėžio stadijos nustatymo sistema (AJCC sistema). Pagal šią sistemą nustatytos vėžio stadijos rezultatų aptarime vadinamos „patikslinta klinikine vėžio stadija“ (2 lentelė, stulpelis „Stadija pagal AJCC sistemą“). Rezultatų analizei patikslintos klinikinės stadijos dar buvo sujungtos į 5 grupes ir darbe vadinamos „klinikine vėžio stadija“ (2 lentelė, stulpelis „Klinikinė stadija“). Jeigu operacinės medžiagos pathistologinio tyrimo protokole nebuvo įvertintas TNM, bet buvo nustatyta fibrozė, laikyta, kad yra T0N0, o vėžio stadija – 0 stadija.
2 lentelė. Vėžio stadijos nustatymas.
Klinikinė stadija Patikslinta klinikinė stadija (stadija pagal AJCC
sistemą)
TNM Pastabos
0 0 T0N0M0
I I T1N0M0, T2N0M0
II IIA T3N0M0 Šiame darbe atliekant
TNM rezultatų analizę T4a ir T4b vertintas kaip T4.
IIB T4aN0M0
IIC T4bN0M0
III IIIA T1N1/N1cM0,
T2N1/N1cM0, T1N2aM0 Šiame darbe atliekant TNM rezultatų analizę N1/N1c vertintas kaip N1, N2a ir N2b – kaip N2. IIIB T3N1/N1cM0, T4aN1/N1cM0, T2N2aM0 T3N2aM0, T1N2bM0, T2N2bM0 IIIC T4aN2aM0, T3N2bM0, T4aN2bM0, T4bN1M0, T4bN2M0 IV IVA T1-4N1-3M1a IVA T1-4N1-3M1b IVA T1-4N1-3M1c
Radiologiniu tiesiosios žarnos vėžio atsaku į neoadjuvantinį gydymą laikyta žemesnė po neoadjuvantinio gydymo pagal standartinį priešoperacinį ištyrimą MRT nustatyta klinikinė vėžio stadija (yc) nei prieš neoadjuvantinį gydymą nustatyta klinikinė vėžio stadija (c). Vertinant patikslintos vėžio stadijos pokytį, kiekvienai patikslintai klinikinei vėžio stadijai buvo suteiktas rangas: žemesnis rango skaičius rodė žemesnę vėžio stadiją ir atvirkščiai. Klinikinės stadijos grupėje vėžio stadijos rangą atitiko vėžio stadijos skaitmuo: žemesnė vėžio stadija atitiko žemesnį jo rangą ir atvirkščiai.
Patologiniu tiesiosios žarnos vėžio stadijos atsaku į neoadjuvantinį gydymą laikytas klinikinės vėžio stadijos cII – III sumažėjimas iki pathistologinio tyrimo nustatytos yp0 – I.
31 Radiologiniu TNM atsaku į neoadjuvantinį gydymą laikyta žemesnė po neoadjuvantinio gydymo pagal standartinį priešoperacinį ištyrimą MRT nustatyta TNM stadija (ycTNM) nei prieš neoadjuvantinį gydymą nustatyta TNM stadija (cTNM).
Radiologiniu klinikinės tiesiosios žarnos vėžio stadijos atsaku į neoadjuvantinę terapiją laikyta radiologiniu tyrimo metodu MRT nustatytos klinikinės tiesiosios žarnos vėžio stadijos cII – III sumažėjimas iki c0 – I.
Radiologiniu atsaku į neoadjuvantinę terapiją buvo laikoma žemesnė pagal standartinį priešoperacinį ištyrimą MRT po neoadjuvantinio gydymo nustatyta TNM stadija (ycTNM) nei prieš neoadjuvantinį gydymą nustatyta TNM stadija (cTNM). Vertinant TNM stadijos pokytį kiekvienai iš stadijų buvo suteiktas rangas: žemesnis rango skaičius rodė žemesnę TNM stadiją ir atvirkščiai.
Patologiniu atsaku į neoadjuvantinę terapiją buvo laikoma žemesnė pathistologinio tyrimo metu nustatyta TNM stadija (ypTNM) palyginus su TNM stadija (cTNM), nustatyta pagal standartinį priešoperacinį ištyrimą MRT prieš neoadjuvantinį gydymą.
Radiologinio ir patologinio atsako į neoadjuvantinį gydymą koreliacija laikytas ryšys tarp: standartinio priešoperacinio ištyrimo MRT po neoadjuvantinio gydymo nustatytos TNM stadijos (ycTNM) ir pathistologinio tyrimo metu nustatytos TNM stadijos (ypTNM), pagal MRT po neoadjuvantinio gydymo nustatytos klinikinės/patikslintos klinikinės vėžio stadijos ir pathistologinio tyrimo metu nustatytos klinikinės/patikslintos klinikinės vėžio stadijos. Charakteristikų koreliacija (r) vertinta intervale nuo 0 iki 1. Teigiamas koreliacijos koeficientas rodė, kad vienai charakteristikai didėjant didėjo kita, neigiamas – kad vienai didėjant, kita charakteristika mažėjo. Ryšio stiprumo koeficiento vertinimo skalė buvo: 0<|r|≤0,3 – dydžiai silpnai priklausomi, 0,3<|r|≤0,8 – vidutiniškai priklausomi, 0,8<|r|≤1 – stipriai priklausomi.
Radiologinio ir patologinio atsako į neoadjuvantinę terapiją sutapimu laikytas MRT tyrimu po neoadjuvantinio gydymo nustatytos klinikinės/patikslintos vėžio stadijos ir pathistologinės klinikinės/patikslintos klinikinės vėžio stadijos sutapimas. Tiesiosios žarnos vėžio stadijų sutapimas apskaičiuotas naudojant Cohen Kappa (K) koeficientą. Kappa koeficiento reikšmė vertinta intervale nuo 0 iki 1, kur 0 rodė visišką duomenų nesutapimą, 1 – visišką duomenų sutapimą. Kappa koeficiento vertinimo skalė buvo: 0,81 – 1,00 – duomenų sutapimas ir tyrimo tikslumas yra beveik idealūs, 0,61 – 0,80 geras duomenų sutapimas, 0,41 – 0,60 vidutinis duomenų sutapimas, 0,21 – 0,40 – pakankamas sutapimas, 0,21 – 0,00 – nereikšmingas duomenų sutapimas.
