LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
LSMU LIGONINĖ KAUNO KLINIKOS
ŠIRDIES, KRŪTINĖS IR KRAUJAGYSLIŲ CHIRURGIJOS KLINIKA
Adekvačios antibiotikoterapijos taikymas gydant pleuros empiemą
Paruošė: Donatas Cibulskis LSMU Medicinos akademija VI kursas 19 grupė Mokslinis vadovas: dr. Diana Samiatina-Morkūnienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. PADĖKA ... 6 3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6 4. SANTRUMPOS ... 6 5. ĮVADAS ... 76. DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI ... 7
7. LITERATŪROS APŽVALGA ... 8
8. PAIEŠKOS METODIKA ... 11
8.1 Straipsnių atrinkimo kriterijai ... 11
8.2 Šališkumo rizikos vertinimas pasirinktuose straipsniuose ... 11
9. STRUKTŪRIZUOTA MOKSLINĖS LITERATŪROS APŽVALGA ... 14
9.1 Dažniausi pleuros empiemos sukėlėjai ... 14
9.2 Taikyta antibiotikoterapija pleuros empiemos gydymui ... 17
10. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 19
11. IŠVADOS ... 21
12. REKOMENDACIJOS TOLIMESNIEMS TYRIMAMS ... 22
3
1. SANTRAUKA
Donatas Cibulskis. Adekvačios antibiotikoterapijos taikymas gydant pleuros empiemą.
Tyrimo tikslas ir uždaviniai: Atrinkti ir išanalizuoti mokslinius straipsnius, kuriuose pateikiama informacija apie pleuros empiemos sukėlėjus, bei jų gydymui naudojama antibiotikoterapiją; Išanalizuoti ir aprašyti dažniausius pleuros empiemos sukėlėjus; Išanalizuoti ir aprašyti pleuros empiemos gydymui naudojamas antibiotikus. Naudojantis naujausia informacija palyginti, ar moksliniuose straipsniuose pateiktas gydymas buvo adekvatus, ar ne.
Į sisteminę literatūros apžvalga įtraukti laisvai prieinami, anglų kalba pateikti straipsniai, kuriuose pateikiami duomenys apie pleuros empiemos sukėlėjus. Į analizę įtraukti tyrimai, kuriuose nėra pasirinkta tam tikra sukėlėjų rūšis, ar predisponuojanti patologija, kuri galėtų iškreipti atsakymo tyrimo rezultatus.
Paieškos metu buvo naudojama Lietuvos Sveikatos Mokslų universiteto prenumeruojama bibliografinė bazė „ELSEVIER / ScienceDirect“ su raktiniais žodžiais: „pleural empyema“, „pleural
empyema microbiology“, „pleural empyema bacteriology“. Paieškos rodikliai - metai: 2013 – 2018,
tipas: „Research articles“,“Data article“,“Pratice guidlines“.
Išvados.
Išanalizavus mokslinius straipsnius, stebima tendencija, kad ne traumos atveju pleuros empiemą dažniausiai sukelia Streptococcus pnemoniae ir Staphylococcus aureus, o pacientams su pleuros empiema po traumos dažniausiai nustatomi keli mikroorganizmai. Statistiškai labiausiai tikėtina, kad bent vienas iš pleuros empiemos sukėlėjų bus Staphylococcus aureus, nehemolizinisStaphylococcus arba MRSA. Taip pat pastebėta, jog antibiotikams atsparūs įvairių bakterijų
štamai dažniau nustatomi pacientams po traumos. Įtariant, kad infekcijos vietoje yra ir anaerobinių mikroorganizmų, didžiausia tikimybė, kad bus išauginta Peptostreptococcus spp.,
Fusobacterium spp., Prevotella spp. arba Bacteroides spp.
Analizuotų studijų metu pleuros empiemai gydyti buvo skiriama: cefalosporinų, karbapenemų, chinolonų grupės antibiotikai ir klindamicinas, bei kiti antibiotikai, kurie nebuvo paminėti straisnių statistikoje. Didžiajai daliai pacientų, kuriems skirtas tik konservatyvus gydymas, stebėtas būklės padėrėjimas, tuo tarpu kitiems tiriamiesiems buvo taikytas kombinuotas ir duomenys apie pacientų išeitis nebuvo pateikti.4
Lyginant analizuotus straipsnius su naujausiais tyrimais, aerobų sukeltos pleuros empiemos gydymas ir medikamentų parinkimas buvo adekvatus ir padengiantis visus galimus sukėlėjus pirmo pasirinkimo vaistais. Lyginant antibiotikoterapiją anaerobinei infekcijai gydyti, taikytą analizuojamuose straipsniuose ir naujausiuose tyrimuose, kyla abejonių dėl gydymo optimalumo parenkant antibakterinį preparatą, tačiau visais atvejais būtina atsižvelgti į nustatytus sukėlėjus ir bakterijų atsparumo antibiotikams Europoje duomenis.Rekomendacijos tolimesniems tyrimams. Atlikus mokslinės literatūros apžvalgą pastebėtas
dėmesio konservatyvaus gydymo taktikoms ir pacientų dinamikos sekimo skiriant konservatyvų gydymą trūkumas. Atliekant tolimesnius tyrimus, susijusius su pleuros empiema bei ją sukėlusiais veiksniais, būtų tikslinga įtraukti ir sukėlėjų atsparumus, ir kokiais antibiotikais buvo gydomi sukėlėjai, ir informaciją apie paciento būklės dinamiką. Tik viename iš šiame tyrime analizuotų straipsnių buvo užsiminta apie pacientų būklės dinamiką, bet nenurodyti sukėlėjai ar antibiotikai, kurie buvo skirti. Pradėjus stebėti šią statistiką atsirastų galimybė įvertinti konservatyvaus gydymo reikšmę ir jos efektyvumą sergantiems pleuros empiema.
SUMMARY
Donatas Cibulskis. Selection of antibiotics for adequate treatment of pleural empyema.
Aim of the study and goals: Select and analyze scientific articles, regarding causes of pleural empyema and its treatment; analyze and describe most common pleural empyema causes; analyze and describe antibiotics usage tactics; compare tactics that were used to treat pleural empyema in articles chosen to tactics proposed by newest research.
For this meta-analysis eligible articles had to be about treatment of pleural empyema in English, with open access, as well no selective microflora chosen for topic of article, or predisposed illness, which would interfere with results.
Search was done by using bibliography data base “ELSEVIER/ScienceDirect”, which is subscribed by LSMU, by using key words: “Pleural empyema”, “Pleural empyema microbiology”, “Pleural empyema bacteriology”, with parameters set as follows: Year 2013 – 2018, type “Research articles”, “Data articles”, “Practice guidelines”.
After conducting analysis of seven articles, tendency was noticed: in non-trauma patients, most likely cause of pleural empyema was Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus, while in
5
trauma patients Staphylococcus aureus was the most common cause. Also, it appears, that drug resistant microbes were more likely to be found in trauma patients, than in non-trauma ones.
Most common antibiotics for treating pleural empyema were cephalosporins, carbapenems, quinolones and clindamycin, as well as some others, which were not mentioned by name in articles. Using this antibiotics scheme, 66 patients got better by just using antibiotics, while six other showed no sign of getting better.
Comparing newest research to chosen articles, it became obvious, that treatment for aerobic bacteria were adequate and all possible causes for empyema were covered. Anaerobic bacteria treatment was more complicated, due to lack of data provided in research papers, it was impossible to confidently tell if treatment was adequate or not, so all antimicrobial agents used were compared to prevailing resistances of microflora in Europe. By using this date, it might be possible, that treatment was not adequate.
In future research about pleural empyema treatment, it would be beneficial to include change of patients state through-out conservative treatment, note which bacteria was found in culture sample, its resistances and antibiotics used to treat it. Only then we can state how important conservative treatment and how effective it is for treating pleural empyema.
6
2. PADĖKA
Dėkoju darbo vadovei prof. dr. Dianai Samiatinai-Morkūnienei už skirtą laiką ir žinias, kantrybę, bendradarbiavimą ir supratingumą.
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. SANTRUMPOS
BKT – bendras kraujo tyrimas Diag. - diagnostinis
CRB – c reaktyvinis baltymas
ESBL - plataus spektro beta-laktamazes gaminančios bakterijos KT – kompiuterinė tomografija
LDH - laktatdehidrogenazė
MRSA – methycilin resistant s. aures/ meticilnui atsparus s.aureus PGR – polimerazės grandininė reakcija
Ro – rentgenograma
SPICE – Serratia spp., indolui teigiami Proteus spp., Citrobacter spp. ir Enterobacter spp.
Strept. - Streptococcus
7
UG – ultragarso tyrimas ŪPE – ūminė pleuros empiema
VATS – video assisted pleural thoracoscopy/ vaizdinė torakoskopija VAC – Vacuum-assisted closure
WBC – white blood cells/ baltosios kraujo ląstelės
5. ĮVADAS
Pleuros empiema – liga, literatūros šaltiniuose aprašyta jau Hipokrato laikais. Pasaulyje daugėjant pleuros empiemos atvejų vis dažniau aptariami chirurginiai jos gydymo metodai, tačiau palyginti nedaug pateikiama informacijos apie antibiotikiterapiją arba kombinuotą gydymą pleuros empiemos atveju. Tiek chirurginis, tiek konservatyvus gydymas yra reikšmingi pleuros empiemos gydymui, tačiau šie metodai turi būti pasirenkami kuo racionaliau atsižvelgiant į ligos stadiją ir kitus veiksnius. Šiame darbe bus bandoma apjungti žinias apie tinkamiausius tyrimo metodus, ligos stadijas, optimaliausią gydymą kiekvienos stadijos metu ir kokių išeičių galime tikėtis taikydami vieną ar kitą gydymą priklausomai nuo paciento anamnezės, gyvenimo būdo ypatybių ir gyvenamosios aplinkos, bei operatyvaus reagavimo svarbą.
6. DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Atrinkti ir išanalizuoti mokslinius straipsnius, kuriuose pateikiama informacija apie pleuros empiemos sukėlėjus, bei jų gydymui naudojama antibiotikoterapiją.
Uždaviniai:
8
2. Išanalizuoti ir aprašyti pleuros empiemos gydymui naudojamas antibiotikus.
3. Naudojantis naujausia informacija palyginti, ar moksliniuose straipsniuose pateiktas gydymas buvo adekvatus, ar ne.
7. LITERATŪROS APŽVALGA
Ūmine pleuros empiema, arba ūminiu pūliniu pleuritu, vadinamas ribotas arba išplitęs parietalinės bei visceralinės pleuros infekcinis-uždegiminis procesas, kurio metabolitai kaupiasi pleuros ertmėje[1;2;3;4;15;17;20]. Šios ligos bendras mirštamumas, pasak PSO, siekia 15-20%, o pacientams su imunosupresija – dar didesnis[6]. Lietuvoje ši statistika (remiantis higienos instituto teikiama statistika 2016 metams) yra palankesnė – per 2016 metus, ligų grupei (pagal TLK – 10) J60-J99 (šiai grupei priskiriami ir pleuros empiema sergantys žmonės) užregistruoti 26 747 atvejai [7], iš kurių 3800 - 4098 buvo nauji [8;10], t.y. Lietuvos gyventojų ligotumas siekė 7,12/1000 gyventojų [9]. Mirštamumas dėl šios grupės ligų siekė tik 1,29/100 000 gyventojų (0,00129%) [11].
Per uždegimo apimtos pleuros paviršių ligonio organizmas netenka baltymų ir elektrolitų, o iš uždegimo židinio rezorbuojasi toksinai ir kiti metabolitai. Veikiant šiems veiksniams kyla bendrinė intoksikacija, vystosi sepsis ir/ar kitos komplikacijos [1;4;15;17;20]. Empiemos vystymuisi būdingos trys stadijos: pirmoji – skysčio kaupimasis pažeistosios pusės pleuros ertmėje; antroji – fibropurulentinė fazė – jos metu kaupiasi dideli kiekiai pūlių, kuriuose gausų polimorfinių branduolių monocitų ir fibrino; trečioji – organizacinė – fibrinoblastai pradeda jungiamojo audinio sintezę ir padengia plaučio paviršių fibrino plėve [3;4;5;15;17;19]. Pūliai, o vėliau – ir ant visceralinės pleuros nusėdusio fibrino ir detrito sluoksnis – spaudžia plautį, sukeldamas jo kompresinę atelektazę bei kvėpavimo nepakankamumą[1;17].
Negydoma, arba netinkamai gydoma, ūminė pleuros empiema (santr. ŪPE) pereina į lėtinę stadiją. Manoma, jog šis procesas trunka nuo 4 iki 8 savaičių. Vis dėlto svarbiausias ūminio infekcinio-uždegiminio proceso perėjimo į lėtinę stadiją požymis yra ne laikas, praėjęs nuo ligos pradžios, bet negrįžtami morfologiniai pleuros pakitimai[1;17].
ŪPE skirstoma pagal etiologiją į pirminę ir antrinę, specifinę, nespecifinę ir mišrią. Pirminėmis vadinamos trauminės, dažniausiai dėl supūliavusio hemotorakso atsiradusios, ŪPE.
9
Ženkliai dažniau pasitaiko antrinės nespecifinės ŪPE, kurios yra krūtinės, arba rečiau, gretimų kūno sričių ligų komplikacijos[1;3;4;5]. Antrinės yra ir pooperacinės ŪPE, kurios gydymo taktikos ir prognozės aspektais skirstomos į nekomplikuotas ir komplikuotas. Pastarųjų ŪPE atsiradimą, gydymo būdus bei rezultatus iš esmės lemia bronchopleurinė, ezofagopleurinė, pleurotorakalinė fistulės[1].
Ūminės pleuros empiemos diagnostikai reikšmingi: 1) ligos anamnezė (pneumonija, plaučių operacijos, stemplės diagnostinės bei gydomosios procedūros), ypač atsižvelgiant į ligos trukmę bei simptomų pradžią [14;17;20], 2) klinikiniai simptomai (intoksikacija, ūmus kvėpavimo nepakankamumas), 3) vaizdiniais tyrimais nustatyti ŪPE požymiai (skystis pleuros ertmėje, matomas krūtinės rentgenogramoje, ultragarsiniame tyrime (UG ypač parankus ieškant lokalizuotų skysčio sankaupų prieš atliekant punkciją [4;5;15;17;20]) ir kompiuterinėje tomografijoje (santr. KT) matoma lokali infiltracija pleuroje, tarpuplaučio poslinkis į sveikąją pusę, išryškėję pleuros lapeliai dėl ant jų susikaupusio fibrino (angliškai vadinamas kaip „pleura split“), galimai pakitusi aplinkinių audinių būklė. KT yra laikoma auksiniu standartu diagnozuojant pleuros empiemą [2;4;15;17;20]. Pleuros ertmės skysčio punktato vizualinis įvertinimas, bakteriologinis, citologinis, biocheminis tyrimai užbaigia pradinį ŪPE diagnostikos etapą[1;14;15]. Empiemai patvirtinti punktatas turi atitikti šiuos kriterijus: pūlingas arba drumstas skystis, pH <7.3, gliukozė <2.22 mmol/l, LDH > 1000 IU/l, baltymai > 10g/l, WBC > 500 vnt/µl [2;3;5;17]. Indijos chirurgų asociacijos išspausdintame laiške redaktoriui, gyd. Clement Shirodkar Rajan taip pat rekomenduoja diagnostikos metu atlikti fibrooptinę bronchoskopiją siekiant atmesti bronchų pažeidimus ir obstrukciją [14].
Visais atvejais pleuros empiemos gydymui skiriama plataus spektro antibiotikų ir pradedamas planuoti tolimesnis – invazinis – gydymas. [15]. Aspiracinė pleuros ertmės punkcija daugeliu ŪPE atvejų naudojama tik kaip diagnostinė priemonė[1;15;20]. Gydyti šiuo būdu galima tik inkapsuliuotas, nekomplikuotas ŪPE. Irigacinis-aspiracinis pleuros ertmės drenavimas gali būti naudojamas kaip ŪPE gydymo būdas ankstyvoje ligos stadijoje[4;5;20]. Į ligonio pleuros ertmę per kateterį lašinami antiseptikų arba tiesiog sterilūs tirpalai praskiedžia pleuros ertmės turinį. Ši paprasta techninė priemonė labai palengvina tirštų pūlių ir detrito išsiurbimą pro storąjį dreną. Irigacinis-aspiracinis pleuros ertmės drenavimas yra nesaugus, esant didelei broncheopleurinei fistulei. Po irigacijos, pagausėjus pleuros ertmėje skysčio, dalis jo pro bronchopleurinę fistulę gali patekti į kvėpavimo takus ir sukelti vadinamąją vidinę aspiraciją. Šios komplikacijos galima išvengti, naudojant dozuotą (frakcinį) pleuros ertmės plovimą[1]. Šiuo metu vis labiau populiarėja ir kaip standartinis gydymas pradedamas naudoti VATS (angl. video-assisted thoracic surgery), dėl savo akivaizdžių privalumų – trumpėja paciento gydymo stacionare trukmė, mažėja pooperacinių
10
komplikacijų skaičius, mirštamumas [2;4;5;13;17;18]. Visgi net ir šios procedūros metu išlieka komplikacijų grėsmė – kraujavimas, pneumotoraksas, liekamasis skystis pleuros ertmėje po operacijos, žaizdos infekcija [2]. Tačiau VATS komplikacijos palyginti retos - remiantis straipsniu „Sėkmingas minimaliai invazinis chirurginis empiemos gydymas“, kurio metu tyrimas buvo atliekamas Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos krūtinės chirurgijos skyriuje, iš 49 ligonių 13 prireikė operacijos konversijos iš minimaliai invazinės į atvirą, bet dažniausia to priežastis buvo pleuros sąaugos ir negalėjimas pašalinti ant plaučio viršaus susidariusio ir jį kausčiusio šarvo. [2] Todėl ši procedūra pradedama naudoti gydant ne tik suaugusiems atsiradusią empiemą, bet ir vaikams [3;5;13]. Norint minimalizuoti galimas komplikacijas ir siekiant geriausių rezultatų, operaciją geriausią atlikti kuo ankstyvesnėje ligos stadijoje [4;13;17;18]. Lietuvoje plaučių ir pleuros operacijos sudaro 0.52% visų atliekamų operacijų [12]. Užsienio literatūroje rekomenduojama VATS atlikti per pirmąsias dvi savaites nuo ligos pradžios, o vėlesnėse stadijose svarstyti apie torakotomiją, siekiant pašalinti visą susidariusį fibrino šarvą ir susikaupusius skysčius [14;20].
Kitas chirurginio gydymo pasirinkimas yra atvira torakotomija [21]. Tai yra didesnės apimties operacija, kurios metu, kaip ir VATS, atliekama pleuros ertmės dekortikacija [21]. Nors patvirtinto algoritmo, nurodančio, kada geriau taikyti VATS, o kada atvirą torakotomiją, nėra[21; 24], galima rasti straipsnių, teigiančių, kad VATS rekomenduojamas II ar ankstyvos III stadijos gydymui, o torakotomija – vėlyvam III stadijos gydymui. [21; 22; 24]. Taip pat, renkantis atvirą torakotomiją, reikėtų prisiminti ir tai, kad ši procedūra statistiškai reikšmingai prailgina hospitalizacijos laiką ir komplikacijų riziką tiek operacijos metu, tiek po jos[23]. Jeigu paciento būklė neleidžia atlikinėti šių procedūrų, galima taikyti VAC (angl. Vacuum – assisted closure) metodą [25], kuri gali būti atliekama tiek rezekuojant šonkaulį(-ius), tiek naudojant VAC kempines, kurioms rezekcija yra nereikalinga [25], tačiau netenkama galimybės atlikti dekortikaciją, kas gali būti laikoma naudinga išeitimi pooperacinei paciento būklei [25].
Urgentinė torakotomija dažniausiai atliekama ne dėl ŪPE, bet dėl kai kurių ją sukėlusių ūminių krūtinės organų ligų[1;5;15;17; 19].
11
8. PAIEŠKOS METODIKA
8.1 Straipsnių atrinkimo kriterijai
Į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukti laisvai prieinami, anglų kalba pateikti straipsniai, kuriuose pateikiami duomenys apie pleuros empiemos sukėlėjus. Į analizę įtraukti tyrimai, kuriuose nėra pasirinkta tam tikra sukėlėjų rūšis ar predisponuojanti patologija, kuri galėtų iškreipti atsakymo tyrimo rezultatus.
Paieškos metu buvo naudojama Lietuvos Sveikatos Mokslų universiteto prenumeruojama bibliografinė bazė „ELSEVIER / ScienceDirect“ su raktiniais žodžiais: „pleural empyema“, „pleural
empyema microbiology“, „pleural empyema bacteriology“. Paieškos rodikliai - metai: 2013 – 2018,
tipas: „Research articles“,“Data article“,“Pratice guidlines“. Straipsniai turėjo nuorodas į visą
tekstą. Rastas 51 straipsnis. Pirmo straipsnio vertinimo etapo metu atmesti visi straipsniai, kurie neturėjo laisvai prieinamo viso teksto – liko 41 straipsnis. Antro etapo metu vertinti straipsnių pavadinimai ieškant straipsnių, kurie atitiktų atrankos kriterijus – liko 9 straipsniai. Trečiojo etapo metu buvo skaitomas visas straipsnio turinys, siekiant įvertinti, ar jo įtraukimas į tyrimą yra tikslingas – liko 7 straipsniai (Pav. 1).
8.2 Šališkumo rizikos vertinimas pasirinktuose straipsniuose
Vertinant atrinktų studijų patikimumą buvo naudojama QUADAS – 2 (Quality Assessment
of Diagnostic Accuracy Studies) [33] patikimumo vertinimo skalė.
QUADAS – 2 skale buvo vertinta:
1. Pacientų atranka – ar pacientų atranka buvo atsitiktinė, ar priėmimas į tyrimą buvo vykdomas nuosekliai, ar vengta atvejo kontrolės, ar atrankos metu metu dalyviai nebuvo šalinami klaidingai;
2. Diagnostinių tyrimų šališkumas – ar diagnostikos standartas buvo žinomas prieš tyrimą, ar buvo žinomos ir anksčiau aprašytos tyrimo ribos;
12
3. Diagnostikos standarto šališkumas – ar tikslinė būklės klasifikacija buvo vykdoma teisingai, ar rezultatai interpretuoti prieš tyrimo rezultatus, ar po;
4. Planavimo šališkumas ir tyrimo sklandumas – ar laiko tarpas tarp tyrimo ir atsakymo buvo adekvatus, ar visi tyrimo dalyviai vertinti pagal tą patį standartą, ar visi tyrimui atrinkti pacientai buvo įtraukti į tyrimą
Straipsnių šališkumo vertinimas buvo atliktas jau surinkus mokslinius straipsnius, bet prieš pradedant jų analizę (1 lent./ 2 pav.).
Paieškos kriterijus atitikusios publikacijos (n = 51)
Straipsniai vertinamipagal pavadinimą (n=41) Atmesti netinkami straipsniai pagal pavadinimą (n=32) Neprieinamas pilnas tekstas (n=10)
Atmesti straipsniai po viso straipsnio vertinimo (n=2)
Į struktūrizuotą apžvalgą įtraukti straipsniai (n=7) Straipsniai vertinami pagal turinį (n=9)
13 1 lentelė. Studijų šališkumo vertinimas.
Šališkumo rizika Atitikimo struktūrizuotai mokslinei
literatūros apžvalai vertinimas Tyrimas Pacientų parinkimas Diag. testai Diag. standartas Sklandumas Pacientų parinkimas Diag. testai Diag. strandartas O‘Connor - ? - - - - - Losty + - - - + - - Sakran - - - ? - - - Griffith - ? ? ? - ? ? Krenke - - - ? - - - Saeteng + - - - - Asai - - - -
( + ) – didelė šališkumo rizika; ( - ) – maža šališkumo rizika; ( ? ) – šališkumo rizika neaiški
2 pav. Studijų šališkumo rizikos vertinimas
0% 20% 40% 60% 80% 100% Pacientų pasirikimas Diag. Testai Diag. Standartas Skandumas
Šališkumo rizika
Maža rizika Didelė rizika Neaiški rizika
75% 80% 85% 90% 95% 100% Pacientų pasirinkimas Diag. Testai Diag. Standartas
Atitikimo struktūrizuotai
apžvalgai svarstymas
14
9. STRUKTŪRIZUOTA MOKSLINĖS LITERATŪROS
APŽVALGA
Į struktūrizuotą mokslinės literatūros apžvalgą įtraukti 7 straipsniai, publikuoti 2013-2018 metais. Visi apžvelgiami straipsniai yra klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, kurių imtis varijuoja nuo 17 iki 256 pacientų, o bendras pacientų skaičius – 750. Visų tyrimų [26-32] metu vertinti gauti pleuros turinio ir kraujo pasėliai, sekant kultūrų augimo rezultatus. Šešių tyrimų metu buvo aprašomi visi pacientai, kuriuos hospitalizuojant buvo nustatyta pleuros empiema su esamu pasėlio augimu [26; 27; 29; 30; 31; 32]. Viename tyrime vertinti trauminiai pacientai, kuriems nustatyta pleuros empiema [38].
9.1 Dažniausi pleuros empiemos sukėlėjai
Tyrimų metu nustatyta, kad, infekcijai kilus ne dėl traumos, dažniausias sukelėjas yra
Streptococcus pneumoniae (197 atvejai), o infekcijos dėl traumos atveju, didžiausia tikimybė, kad
sukelėjas yra Staphylococcus aureus (33 atvejai) [26-35]. Keturių tyrimų metu dažniausiai nustatytas anaerobas buvo Fusobacterium spp. (8 atvejai) [26;29;31;32].
Infekcijos po traumos atvejais, dažniausias anaerobinis sukėlėjas buvo Peptostreptococcus
spp., nustatytas 20-iai pacientų [28]. Pleuros empiemai kilus ne dėl trauminio proceso, dažniau
nustatyta monoinfekcijos nei poliinfekcijos atvejų (180 ir 46, atititinkamai) [26; 27; 30; 31] (3 pav.).
180
46 406
Infekcijos pobūdis traumos nepatyrusiems pacientams
15 3 pav. Infekcijos pobūdis esant netrauminei pleuros empiemai
Pleuros empiemai kilus dėl traumos, monoinfekcinis augimas stebėtas 53 pasėliuose, o poliinfekcinis – 65 pasėliuose [28] (4 pav.).
4 pav. Infekcijos pobūdis esant pleuros empiemai po traumos
Dažniausi pleuros empiemos sukėlėjai apibendrinti 2 lentelėje.
2 lentelė. Dažniausi pleuros empiemos sukėlėjai
Infekcijos kilmė Pleuros empiemos sukėlėjai nesant traumos (padermės) Pleuros empiemos sukėlėjai po traumos (padermės) Viso Sukelėjas Streptococcus pneumoniae 197 0 197 Staphylococcus aureus 38 33 71 A gr. hemolizinis strept. 21 19 40 Nehemolizines Staphylococcus 12 26 38 MRSA 7 26 33 Pseudomona aeruginosa 21 7 28 Acinetobacter baumani 23 0 23 Eschericia coli 11 10 21 Peptostreptococcus spp. 1 20 21 Klebsiella pneumoniae 14 3 17 Enterococcus spp. 2 15 17 53 65
Infekcijos pobūdis pacientams po traumos
16 Prevotella spp. 2 12 14 Kiti Streptococcus spp. 67 12 79 Kiti Staphylococcus spp. 18 0 18 Įv. Gram (-) bakterijos 46 43 89 Įv. Gram (+) bakterijos 10 27 37 Įv. Grybai 3 3 6 Nepatikslinta mycobacterium 1 0 1
Studijose nurodoma, kad MRSA, P. aeruginosa, Acinetobacter baumani, Enterobacteriaceae spp. ir plataus spektro beta-laktamazes gaminančios bakterijos (ESBL), taip pat
SPICE organizmai yra rizikos grupėje, kurie yra atsparūs, arba dalinai atsparūs, antibiotikams, todėl visi šie organizmai laikomi atspariais antibiotikoterapijai siekiant išvengti netikslumų tyrimo tikslais [27; 28; 32]. Atliekant tyrimų meta analizę, didžiausią atsparių mikroorganizmų dalį sudarė MRSA (33 atvejai), o mažiausią - įvairūs ESBL [26-32] (5 pav.). Taip pat stebima tendencija, jog trauminiams pacientams antibiotikams atsparios padermės yra nustatomos dažniau nei tiems, kuriems pleuros empiema išsivystė neįvykus traumai. (70 ir 65, atitinkamai) [21-27].
5 pav. Antibiotikams atsparios mikroorgamizmų padermės 33 28 23 17 12 12 10
Antibiotikams atsparios mikroorganizmų padermės
MRSA Pseudomona aeruginosa Acinetobacter baumani Enterococcus spp. Corynebacterium spp. Enterobacter spp. ESBL
17 9.2 Taikyta antibiotikoterapija pleuros empiemos gydymui
Tik penkios iš septynių studijų pateikia gydymo antibiotikais statistiką [26-32], iš kurių keturios nurodo vartotus antibiotikus ir tik trys nurodo, kiek ir kokius antibiotikus gavo pacientai [26, 27, 28, 30, 31]. Karbapenemai skirti 30 ligonų, iš kurių 13 gavo kombinuotą terapiją su klindamicinu; Cefalosporinai skirti 94 pacientams, iš kurių: 12 pacientų skirta monoterapija, 82 gavo kombinuotą terapiją su klindamicinu ir 6 su įvairiais kitais, nepatikslintais, antibiotikais; 25 pacientai gydyti chinolonais, kartu skiriant klindamiciną; 387 pacientai gavo kitus, nepatikslintus, plataus veikimo spektro antibiotikus [26-28; 30-31] (6 pav.).
6 pav. Pacientams skirti antibiotikai
Iš šių pacientų, 66 pacientams ligos remisija buvo stebima gydant tik antibiotikais, 6 pacientų būklė nekito, kiti 458 pacientai buvo gydomi chirurginiu būdu [26-28; 30-31] (7 pav). Antibakterinio gydymo trukmės mediana – 38 (± 28) dienos [26-32].
Karbapenemai Cefalosporinai Chinolonai Kiti antibiotikai Politerapija (Kiti antibiotikai) 0 2 0 381 Politerapija (klindomicinas) 13 76 25 Monoterapija 17 12 0 17 12 0 13 76 25 0 2 0 381
18 7 pav. Gydymo antibiotikais išeitys
66 6
458
Gydymo antibiotikais išeitys
19
10.
REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Sistemine literatūros apžvalga buvo siekiama išanalizuoti dažniausiai pasitaikančius pleuros empiemos sukėlėjus ir jų gydymo taktiką antibiotikais. Dauguma rastų mokslinių tyrimų pleuros empiemos tema labiau analizuoja chirurginio gydymo ypatumus, o konservatyvaus antibakterinio gydymo galimybės dažnai lieka neįvertinamos. Tyrimo metu pastebėta, kad
daugumos ne dėl traumos kilusių pleuros empiemos atvejų sukėlėjai buvo Strepcoccus pneumoniae,
Staphylococcus aureus ar kiti Streptococcus spp. atstovai [26-32]. Taip pat dažniausiai
pasitaikydavo monoinfekcija [26; 27; 29-32], o anaerobinės infekcijos tikimybė buvo sąlyginai maža (<100 atvejų iš 500, t.y. tikimybė <20%) [26;27; 29-32]. Pacientams, kuriems pleuros
empiema išsivystė po traumos, dažniausiai buvo nustatyta poliinfekcija (55% tikimybė), dažniausias aerobinis sukėlėjas – Staphylococcus aureus, o anaerobinis – Peptostreptococcus spp. [28].
Apžvalgoje matoma tendencija, kad 1 iš 7 pacientų (135 iš 750) bus užsikrėtęs antibiotikams atspariais, ar dalinai atspariais, mikroorganizmais, nors daugiau rezistentiškų padermių nustatyta pacientams po traumos (70 iš 135 atsparumo atvejų) [28-32]. Dažniausi atsparūs sukėlėjai buvo MRSA, Pseudomona aeruginosa ir Acinetobacter baumani (84 atvejai iš 135).
Gydymui dažniausiai vartotas antibiotikas – klindamicinas (114 atvejų), tačiau jis nei vienų studijų metu nebuvo skiriamas monoterapijoje – skirti klindamicino deriniai su karbapenemais (13 atvejai), chinlonais (25 atvejai) arba cefalosporinais (76 atvejai). Tyrimuose taip pat minima didelė grupė nepatikslintų antibiotikų („kiti antibiotikai“), tai yra įvairūs plataus spektro antibiotikai, kurie tyrimuose nebuvo įtraukti į statistiką, todėl negalima spręsti, ar jie yra skirti tik neatspariai
mikroflorai, ar ir antibiotikams atspariai, ir neatspariai mikroflorai. Gydymo strategija, pasirenkant antibiotikų tyrimo metu rastus antibiotikų derinius, yra pakankamai patikima siekiant padengti pneumokokų, S. aureus ir MRSA sukeltas infekcijas [34-39], todėl galima teigti, kad, tais atvejais, kai buvo tiksliai nurodyti skirti antibiotikai, gydymas buvo efektyvus ir racionalus. To paties negalima pasakyti apie anaerobus, kuriuos, iš tyrimų, kurie yra apžvelgti ir apibūdinti, padengė klindamicinas, karbapenemai, cefalosporinai ir chinolonai, bet nei vieno tyrimo metu nebuvo pažymėta, koks antibiotikas buvo naudojamas prieš kurį sukėlėją, todėl paranku apžvelgti visus antibiotikus pagrindinių sukėlėjų atžvilgiu ir palyginti jų atsparumus Europoje. Atsižvelgiant į pagrindinius anaerobinius mikroorganizmus, rastus apžvalgos metus (Peptostreptococcus spp.,
Fusobacterium spp., Prevotella spp., Bacteroides spp.), Bacteroides spp. atsparumas
cefalosporinams Europoje siekia nuo 17,2% iki 35%, karbapenemams - 1,2% - 7%, klindamicinui – 14% - 32,4%, chinolonams – 25% [40-42]; Prevotella spp.: cefalosporinams – 0% - 18%,
20
karbapenemams – 0% - , klindamicinui – 13% -25%, chinolonams – 0% - 5%[40-42];
Fusobacterium spp.: cefalosporinams – 0% -10%, karbapenemams – 0% - 1%, klindamicinui – 0%
- 13%, chinolonams – 0% - 7%[40-42]; Peptostreptococcus spp.: cefalosporinams – 0%,
karbapenemams – 0%, klindamicinui – 30,2% - 50%, chinolonams – 0%[40-42]. Iš šių duomenų galima spręsti, kurie antibiotikai turėtų būti skiriami kaip pirmo pasirinkimo, o kurie paliekami kaip antro pasirinkimo. Išanalizavus tyrimų duomenis, nustatyti du pagrindiniai anaerobai –
Peptostreptococcus spp. (esant trauminės kilmės empiemai) ir Prevotella spp. (jeigu empiema yra
netrauminės kilmės), todėl, remiantis šio tyrimo duomenimis, pirmo pasirinkimo antibiotikas esant netrauminės kilmės empiemai turėtų būti cefalosporinų šeimos atstovas, arba klindamicinas, trauminės – klindamicinas, abiem atvejais chinolonus ir karbapenemus naudonat tik kaip antro pasirinkimo vaistus, arba skirti laboratorijoje jau nustačius mikroorganizmo atsparumą.
Šioje sisteminėje apžvalgoje yra trūkumų bei apribojimų. Dauguma tyrimų nesigilina tik į konservatyvią pleuros empiemos gydymo galimybę ir pateikia statistiką tik apie tai, kokie
mikroorganizmai yra nustatyti ir kuo buvo gydyti. Apžvalgos metu tik vienas straipsnis pateikė tikslų ligonių skaičių, kurių būklė pagerėjo skyrus tik konservatyvų gydymą antibiotikais [27], kituose straipsniuose buvo pereinama prie chirurginio gydymo, negavus pilnos paciento būklės dinamikos statistikos. Taip pat, 6 iš 7 tyrimų pasižymėjo varijuojančia šališkumo rizika. Tik viena studija (Asai) buvo priskirta mažai šališkumo rizikai, trys studijos turėjo neaiškios šališkumo rizikos faktorių (Krenke, Sakran, O‘Connor) ir trys studijos (Losty, Griffit, Saeteng) šališkumo rizika buvo didesnė, negu kitų studijų, dėl pacientų pasirinkimo (Losty, Saeteng), arba dėl kelių nežinomų nešališkumo faktorių (Griffit).
Didžiausias apžvalgos apribojimas – ne visose studijose nepateikiami konkretūs pleuros empiemos sukėlėjai, jų dažniai ir skirti antibiotikai kovoti su jais.
21
11.
IŠVADOS
Išanalizavus mokslinius straipsnius, stebima tendencija, kad ne traumos atveju pleuros empiemą dažniausiai sukelia Streptococcus pnemoniae ir Staphylococcus aureus, o pacientams su pleuros empiema po traumos dažniausiai nustatomi keli mikroorganizmai. Statistiškai labiausiai tikėtina, kad bent vienas iš pleuros empiemos sukėlėjų bus Staphylococcus aureus, nehemolizinisStaphylococcus arba MRSA. Taip pat pastebėta, jog antibiotikams atsparūs įvairių bakterijų
štamai dažniau nustatomi pacientams po traumos. Įtariant, kad infekcijos vietoje yra ir anaerobinių mikroorganizmų, didžiausia tikimybė, kad bus išauginta Peptostreptococcus spp.,
Fusobacterium spp., Prevotella spp. arba Bacteroides spp.
Analizuotų studijų metu pleuros empiemai gydyti buvo skiriama: cefalosporinų, karbapenemų, chinolonų grupės antibiotikai ir klindamicinas, bei kiti antibiotikai, kurie nebuvo paminėti straisnių statistikoje. Didžiajai daliai pacientų, kuriems skirtas tik konservatyvus gydymas, stebėtas būklės padėrėjimas, tuo tarpu kitiems tiriamiesiems buvo taikytas kombinuotas ir duomenys apie pacientų išeitis nebuvo pateikti.
Lyginant analizuotus straipsnius su naujausiais tyrimais, aerobų sukeltos pleuros empiemos gydymas ir medikamentų parinkimas buvo adekvatus ir padengiantis visus galimus sukėlėjus pirmo pasirinkimo vaistais. Lyginant antibiotikoterapiją anaerobinei infekcijai gydyti, taikytą analizuojamuose straipsniuose ir naujausiuose tyrimuose, kyla abejonių dėl gydymo optimalumo parenkant antibakterinį preparatą, tačiau visais atvejais būtina atsižvelgti į nustatytus sukėlėjus ir bakterijų atsparumo antibiotikams Europoje duomenis.22
12.
REKOMENDACIJOS TOLIMESNIEMS TYRIMAMS
Atlikus mokslinės literatūros apžvalgą pastebėtas dėmesio konservatyvaus gydymo taktikoms ir pacientų dinamikos sekimo skiriant konservatyvų gydymą trūkumas. Atliekant tolimesnius tyrimus, susijusius su pleuros empiema bei ją sukėlusiais veiksniais, būtų tikslinga įtraukti ir sukėlėjų atsparumus, ir kokiais antibiotikais buvo gydomi sukėlėjai, ir informaciją apie paciento būklės dinamiką. Tik viename iš šiame tyrime analizuotų straipsnių buvo užsiminta apie pacientų būklės dinamiką, bet nenurodyti sukėlėjai ar antibiotikai, kurie buvo skirti. Pradėjus stebėti šią statistiką atsirastų galimybė įvertinti konservatyvaus gydymo reikšmę ir jos efektyvumą sergantiems pleuros empiema.
23
13.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Rubikas, R. (n.d.). Krūtinės chirurgija. 1st ed. Kaunas, pp.126 - 130.
2. Jagelavičius Ž, Jovaišas V, Kybartas A, Žilinskas A, Lukoševičiūtė L, Janilionis R, et al. Successful video-assisted thoracic surgery for pleural empyema. 2014;9942(3):168–76. 3. Taguchi T, Iwanaka T, Okamatsu T. Operative general surgery in neonates and infants. Oper
Gen Surg Neonates Infants. 2016;1–402.
4. Lima M. Pediatric thoracic surgery. Pediatr Thorac Surg. 2013;1–443.
5. Pediatric Thoracic Surgery. F. Becmeur. DOI: 10.1007/978-88-470-5202-4_28, Springer-Verlag. 2013. Italy.
6. Redden M, Chin T, Van Driel M. Surgical versus non-surgical management for pleural empyema (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2017;(3).
7. Zhou H, Shen Y, Shen Q, Zhou J. Thoracic empyema caused by Prevotella spp. diagnosed using 16S rDNA sequence analysis. Clin Respir J. 2015;9(1):121–4.
8. Ataskaita: Užregistruotų susirgimų skaičius, įskaitant mirusiems užregistruotas diagnozes (tik 2016 m.). Duomenys pateikiami informacinės sistemos STAT.HI.LT
9. Ataskaita: Užregistruotų susirgimų skaičius pagal diagnozių grupes (2016 metai). Duomenys pateikiami informacinės sistemos STAT.HI.LT
10. Ataskaita: Sergančių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes (2016 metai). Duomenys pateikiami informacinės sistemos STAT.HI.LT
11. Ataskaita: Naujai susirgusių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes (2016 metai). Duomenys pateikiami informacinės sistemos STAT.HI.LT
12. Ataskaita: Mirusių asmenų skaičius 100 000 gyventojų pagal metus (grafikas). Duomenys pateikiami informacinės sistemos STAT.HI.LT
13. Ataskaita: Operacijų skaičius pagal intervencijų (ACHI) grupes (2016 metai). Duomenys pateikiami informacinės sistemos STAT.HI.LT
14. Meier, A.H., Hess, C.B. & Cilley, R.E. Pediatr Surg Int (2010) 26: 367. https://doi.org/10.1007/s00383-010-2562-0.
15. Rajan CS. ‘ C S ’ Perspectives About Thoracic Empyema — the ‘ Comprehensive Suggestions .’ Indian Journal of Surgery; 2017;2–3.
16. Brims FJH, Lansley SM, Waterer GW, Lee YCG. Empyema thoracis: New insights into an old disease. Eur Respir Rev. 2010;19(117):220–8.
24
17. McCormack DJ, Anderson JR. Empyema thoracis. Surg (United Kingdom) [Internet].
Elsevier Ltd; 2017;35(5):243–6. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.mpsur.2017.02.003
18. Shin JA, Chang YS, Kim TH, Haam SJ, Kim HJ, Ahn CM, et al. Surgical decortication as the first-line treatment for pleural empyema. 2013 [cited 2018 May 13]; Available from:
https://ac-els-cdn-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S0022522312008781/1-s2.0-
S0022522312008781-main.pdf?_tid=c0d7944e-8075-4e6a-b1bb-f23f71987d66&acdnat=1526226482_57a92de5ec8974fc6f493d5d7bb447b9
19. Grabczak EM, Krenke R, Zielinska-Krawczyk M, Light RW. Pleural manometry in patients with pleural diseases – the usefulness in clinical practice. Respir Med [Internet]. 2018 [cited 2018 May 13];1–0. Available from: www.elsevier.com/locate/rmed
20. Hassan A, Abo-El-Maged A, Fahmy Elsamadony M, El-Shamly MM, Hablas WR. Safety and efficacy of medical thoracoscopy in the management of loculated thoracic empyema. 2017
[cited 2018 May 13]; Available from:
https://ac-els-cdn- com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S042276381630262X/1-s2.0-S042276381630262X-
main.pdf?_tid=d001bf81-b355-4723-9bf5-07f9893042cc&acdnat=1526226938_d364999c361ab1ca1970413cb7ad718e
21. Shin JA, Chang YS, Kim TH, Haam SJ, Kim HJ, Ahn CM, et al. Surgical decortication as the first-line treatment for pleural empyema. J Thorac Cardiovasc Surg [Internet]. 2013 [cited
2018 May 14];145:933–939.e1. Available from:
https://ac-els-cdn- com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S0022522312008781/1-s2.0-S0022522312008781-
main.pdf?_tid=f1f5278a-3447-4fb5-ab6c-3f357733fbca&acdnat=1526296391_3e835dce770ef5aa2291b2248a789ef5
22. Ehab S. Predictors of conversion from thoracoscopic to open surgery in management of postpneumonic empyema. J Egypt Soc Cardio-Thoracic Surg [Internet]. 2016;(24):194–9. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jescts.2016.08.003
23. Sokouti M, Ghojazadeh M, Sokouti M, Sokouti B. Surgical and nonsurgical outcomes for treating a cohort of empyema thoracis patients: A monocenteric retrospective cohort study. Ann Med Surg [Internet]. 2017 Dec [cited 2018 May 14];24:19–24. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2049080117303680
24. Chung JH, Lee SH, Kim KT, Jung JS, Son HS, Sun K. Optimal Timing of Thoracoscopic Drainage and Decortication for Empyema. Ann Thorac Surg [Internet]. 2014 [cited 2018 May
14];97:224–9. Available from:
com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S0003497513019097/1-s2.0-S0003497513019097-25
main.pdf?_tid=b4a99bcc-f7e6-4fe9-87ea-8ffdecceaeb8&acdnat=1526298785_19f9d18eea43dea27ea1820441d422dc
25. Hans-Stefan Hofmann, Rudolf Schemm, Tamas Szöke, Zsolt Sziklavari. Vacuum-Assisted Closure of Pleural Empyema Without Classic Open-Window Thoracostomy [Internet]. 2012 [cited 2018 May 14]. p. 1741–2. Available from: https://ac-els-cdn-
com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S0003497511029705/1-s2.0-S0003497511029705-
main.pdf?_tid=9e410058-1ea7-4410-9a60-4d67431df849&acdnat=1526299066_283d91f104d3f63903436bb1c9f25ee8
26. Krenke K, Urbankowska E, Urbankowski T, Lange J, Kulus M. Clinical characteristics of 323 children with parapneumonic pleural effusion and pleural empyema due to community acquired pneumonia. J Infect Chemother [Internet]. Elsevier Ltd; 2016;22(5):292–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jiac.2016.01.016
27. Tantraworasin A, Thepbunchonchai A, Siwachat S, Ruengorn C, Khunyotying D, Kaufman AJ, et al. Factors associated with recurrent bacterial empyema thoracis. Asian J Surg
[Internet]. Elsevier Taiwan LLC; 2016;1–8. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.asjsur.2017.02.009
28. O ’connor J V, Chi A, Joshi M, Dubose J, Scalea TM. Post-traumatic empyema: Aetiology, surgery and outcome in 125 consecutive patients. Injury [Internet]. 2013 [cited 2018 May
13];44:1153–8. Available from:
https://ac-els-cdn- com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S0020138312001222/1-s2.0-S0020138312001222-
main.pdf?_tid=59f6c62d-ca1c-406c-a904-f1a129a11018&acdnat=1526225342_7932c4134219e21fce420a32ea465404
29. Asai N, Suematsu H, Hagihara M, Nishiyama N, Kato H, Sakanashi D, et al. The etiology and bacteriology of healthcare-associated empyema are quite different from those of community-acquired empyema. J Infect Chemother [Internet]. Elsevier Taiwan LLC; 2017;23(10):661– 7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jiac.2017.04.011
30. Griffith D, Boal M, Rogers T. Evolution of practice in the management of parapneumonic effusion and empyema in children. J Pediatr Surg. 2018;53(4):644–6.
31. Sakran W, El Din Ababseh Z, Miron D, Koren A. Thoracic empyema in children: Clinical presentation, microbiology analysis and therapeutic options. J Infect Chemother [Internet]. Elsevier Ltd; 2014;20(4):262–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jiac.2013.12.006 32. Long AM, Smith-Williams J, Mayell S, Couriel J, Jones MO, Losty PD. “Less may be best” - Pediatric parapneumonic effusion and empyema management: Lessons from a UK center. J
26
Pediatr Surg [Internet]. Elsevier Inc.; 2016;51(4):588–91. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2015.07.022
33. https://www.bristol.ac.uk/population-health-sciences/projects/quadas/quadas-2/
34. Toda H, Satoh K, Komatsu M, Fukuda S, Nakamura T, Jikimoto T, et al. Laboratory surveillance of antimicrobial resistance and multidrug resistance among Streptococcus pneumoniae isolated in the Kinki region of Japan, 2001e2015 dComparison of the prevalence of drug-resistant strains before and after introduction of conjugated pneumococcal vaccined.
2018 [cited 2018 May 13]; Available from:
https://ac-els-cdn- com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S1341321X17303112/1-s2.0-S1341321X17303112-
main.pdf?_tid=346af8a4-7bd8-4bd8-b0c4-070253a5adf8&acdnat=1526225635_d08fa106eb22e51c8d0e13949b971550
35. Sakalauskas R, Danila E, Zablockis R, Bagdonas A, Zolubas M. Suaugusiųjų pneumonijos diagnostika ir gydymas. 2016;
36. Pereira JM, Gonçalves-Pereira J, Ribeiro O, Baptista JP, Froes F, Paiva JA. Impact of antibiotic therapy in severe community-acquired pneumonia: Data from the Infauci study. J Crit Care [Internet]. 2017 [cited 2018 May 13];43:183–9. Available from: https://ac-els-cdn-
com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S088394411730480X/1-s2.0-S088394411730480X-
main.pdf?_tid=27126824-7d89-4ca6-8aa3-8db4ef3b284e&acdnat=1526225772_1a8e06c83c502170d1c9445824ebb05d
37. Rossio R, Franchi C, Ardoino I, Djade CD, Tettamanti M, Pasina L, et al. Adherence to antibiotic treatment guidelines and outcomes in the hospitalized elderly with different types of pneumonia. Eur J Intern Med [Internet]. 2015 [cited 2018 May 13];26:330–7. Available from: https://ac-els-cdn-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S0953620515000977/1-s2.0-
S0953620515000977-main.pdf?_tid=fa907d74-ac52-4aa7-8ec7-b3153ff2badf&acdnat=1526225818_8cdfc81761e7ad0a19c33bdb0187ae73
38. Blot M, Pivot D, Bourredjem A, Salmon-Rousseau A, De Curraize C, Croisier D, et al. Effectiveness of and obstacles to antibiotic streamlining to amoxicillin monotherapy in bacteremic pneumococcal pneumonia. 2017 [cited 2018 May 13]; Available from: https://ac- els-cdn-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S092485791730256X/1-s2.0-S092485791730256X-
main.pdf?_tid=7359952a-6ead-42f2-81c3-e64c6438c37c&acdnat=1526225855_d67650bfcdc18870099b0a713d6fbcb6
39. Ktari S, Jmal I, Mroua M, Maalej S, Elhouda N, Ayed B, et al. Serotype distribution and antibiotic susceptibility of Streptococcus pneumoniae strains in the south of Tunisia: A five-year study (2012–2016) of pediatric and adult populations. 2017 [cited 2018 May 13];
27
Available from: https://ac-els-cdn-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S1201971217302710/1-
s2.0-S1201971217302710-main.pdf?_tid=de9897a6-bb19-4db1-9fab-4950ce85d78c&acdnat=1526225902_8056effb7794513e9ebd36aa354dcae0
40. Boyanova L, Kolarov R, Mitov I. Recent evolution of antibiotic resistance in the anaerobes as compared to previous decades. 2015 [cited 2018 May 13]; Available from: https://ac-els- cdn-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S1075996414000547/1-s2.0-S1075996414000547-
main.pdf?_tid=d8a10e99-0f82-4a60-8e23-94094956ea41&acdnat=1526225944_e995a0bfadcd376ff10ea8f5ea2d877f
41. Hughes C, Ashhurst-Smith C, Ferguson JK. Gram negative anaerobe susceptibility testing in clinical isolates using Sensititre and Etest methods. 2017 [cited 2018 May 13]; Available from: https://ac-els-cdn-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S0031302517302532/1-s2.0- S0031302517302532-main.pdf?_tid=271157cb-3938-4fa7-a0e3- e0d000c340b7&acdnat=1526225985_4f04d95afabe51ea7ca05db7a76f0d3dhttps://ac-els- cdn-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S2529993X18300261/1-s2.0-S2529993X18300261- main.pdf?_tid=db2cc44c-c2e6-493f-9dc8-11a54723a3c9&acdnat=1525786491_10af31809ac5a2f8fecd1dce26187a80
42. White BK, Mende K, Weintrob AC, Beckius ML, Zera WC, Lu D, et al. Epidemiology and antimicrobial susceptibilities of wound isolates of obligate anaerobes from combat casualties ☆. Diagn Microbiol Infect Dis [Internet]. 2016 [cited 2018 May 13];84:144–50. Available from: https://ac-els-cdn-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/S0732889315003648/1-s2.0-
