LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
Neurologijos klinika
DIANA DAŠČIORAITĖ
Lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija: priežastys,
klinika, diagnostika, gydymas
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas:
dr. Miglė Ališauskienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 75. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SANTRUMPOS ... 8
7. SĄVOKOS ... 9
8. ĮVADAS ... 10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
10.1 Polineuropatija ... 12
10.2 Ūminės polineuropatijos ... 13
10.2.1 Guillain – Barre sindromas ... 13
10.2.2 Paraneoplastinė neuropatija ... 13
10.3 Lėtinės polineuropatijos ... 13
10.3.1 Diabetinė neuropatija ... 13
10.3.2 Paveldimos polineuropatijos (Charcot – Marie - Tooth liga) ... 14
10.3.3 Toksinės polineuropatijos ... 14
10.3.4 Imuninės neuropatijos (lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija) ... 15
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 16
11.1 Tyrimo tipas ... 16
11.2 Paieškos metodai ... 16
11.3 Publikacijų paieškos įtraukimo ir atmetimo kriterijai ... 17
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 18
12.1 Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos priežastys ... 18
12.2 Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos klinika ... 19
12.3 Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos diagnostika ... 21
12.4 Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos gydymas ... 23
13. IŠVADOS ... 28
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 29
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Diana Daščioraitė
Darbo pavadinimas: Lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija: priežastys, klinika,
diagnostika, gydymas.
Darbo tikslas: atlikus sisteminę literatūros apžvalgą įvertinti lėtinės uždegiminės demielinizuojančios
polineuropatijos priežastis, kliniką, diagnostiką, gydymą.
Darbo uždaviniai: 1. Išanalizuoti lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos priežastis. 2. Išsiaiškinti klinikinius variantus būdingus lėtinei uždegiminei demielinizuojančiai polineuropatijai. 3. Apžvelgti lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos diagnostikos metodus. 4. Įvertinti
lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos gydymo galimybes ir naujoves.
Tyrimo metodika: mokslinių publikacijų paieškai buvo pasirinkta kompiuterinė bibliografinė
medicininė duomenų bazė „PubMed” (MEDLINE) ir „The Cochrane Library“ svetainė. Paieška buvo atliekama nuo 2020 metų gruodžio mėn. iki 2021 metų kovo mėn. Buvo atrenkamos publikacijos, kuriose analizuojamos lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos priežastys, klinikiniai variantai, diagnostika, gydymas. „PubMed” duomenų bazėje atliktose paieškose buvo ieškoma publikacijų pagal raktinius žodžius: „Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy“ ir „causes“ ar „symptoms“ ar „diagnosis“ ar „treatment“ ir šių žodžių derinius. Duomenų bazėse naudoti filtrai: 10 years, english, human, adult. Suvedus raktinius žodžius rasta 2317 bibliografinių įrašų. Įvedus apribojimus - paieškos kriterijus atitiko 581 straipsnis. „The Cochrane Library“ svetainėje buvo ieškoma publikacijų pagal raktinius žodžius: „Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy“ ir „causes“ ar „symptoms“ ar „diagnosis“ ar „treatment“ ir šių žodžių derinius. Rasta 210 įrašų, įvedus apribojimus: straipsniai tik anglų kalba, publikuoti nuo 2011 iki 2021 metų - paieškos kriterijus atitiko 185 straipsniai. Iš rastų 766 bibliografinių įrašų buvo atrenkami labiausiai temai tinkantys šaltiniai. Pilno teksto galutinei analizei buvo pasirinkti 45 straipsniai. Pasirinktos publikacijos buvo skaitomos, analizuojamos ir vertinamos. Surinkus pateiktą informaciją straipsniai cituoti ir susisteminus rastą informaciją buvo pateikiamas apibendrinimas bei išvados. Straipsnių įtraukimo kriterijai: mokslinės publikacijos imtyje aprašomi tiriamieji yra vyresni nei 18 metų, publikacijos tyrimai atlikti su žmonėmis, mokslinė publikacija gali būti iš visų pasaulio šalių, mokslinė publikacija parašyta anglų kalba, atvira prieiga prie publikacijos iš LSMU elektroninio tinklo, publikavimo laikotarpis 2011 – 2021m., publikacijos, kurių prieinamas pilnas tekstas, mokslinės publikacijos, retrospektyviniai, klinikiniai bei eksperimentiniai tyrimai, metaanalizės, literatūros apžvalgos.
4
Rezultatai ir išvados: 1. LUDP priežastys tiksliai nėra žinomos. Manoma, kad ligos atsiradimą įtakoja
aplinkos ir genetiniai veiksniai. LUDP gali išsivystyti po bakterinės ar virusinės infekcijos, ypač po virusinio hepatito. Liga siejama su hepatitu C, limfoma, monoklonine gamapatija, ŽIV infekcija, organų persodinimu, jungiamojo audinio sutrikimais ir melanoma. 2. LUDP būdingas galūnių distalinių ir proksimalinių sričių silpnumas, parestezijos, jutimo sutrikimai, galvinių nervų pakenkimas, autonominiai simptomai, neuropatinis skausmas, būdinga recidyvuojanti – remituojanti eiga. Kliniškai klasifikuojama į „tipinę“ ir „atipinę“. Atipinės LUDP potipiai - distalinė įgyta demielinizuojanti simetrinė neuropatija, daugiažidininė motorinė neuropatija, daugiažidininė įgyta demielinizuojanti sensomotorinė neuropatija, židininė LUDP, dominuojanti motorinė LUDP, dominuojanti sensorinė LUDP. 3. LUDP diagnozuojama remiantis klinikinių, elektrodiagnostikos ir laboratorinių tyrimų deriniu. Sukeltieji potencialai naudojami kilus diagnostikos sunkumų. Atliekami vaizdiniai tyrimai – nervų magnetinio rezonanso tyrimas ir ultragarsinis tyrimas, kai diagnozė nėra aiški atliekama periferinių nervų biopsija. Likvore randama padidėjusi baltymų koncentracija su normaliu leukocitų kiekiu yra vienas iš skiriamųjų ligos požymių. Sergant LUDP gali būti randami autoantikūnai nukreipti į mazginius ir paranodalinius regionus. 4. Pagrindinį LUDP gydymą sudaro gliukokortikoidai, intraveniniai ir poodiniai imunoglobulinai ir plazmaferezės. Ilgalaikis gydymas kortikosteroidais turi didelę su doze ir trukme susijusių nepageidaujamų reiškinių riziką. Intraveniniai imunoglobulinai gali būti naudingi pacientams, sergantiems ligomis, dėl kurių kortikosteroidų vartojimas būtų mažiau tinkamas. PE naudojama rečiau, tačiau gali būti efektyvi, ypač pacientams, su recidyvuojančia ar greitai progresuojančia ligos eiga arba esant atspariai GKK ir IVIg ligos formai. Azatioprinas, mikofenolato mofetilas, metotreksatas, ciklofosfamidas, ciklosporinas, interferonas α, interferonas β-1a, rituksimabas ir kiti chemoterapiniai ir imunomoduliuojantys vaistai gali būti skiriami kai yra gydymui atspari liga. Alogeninių hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija taip pat gali būti apsvarstoma kaip alternatyvus gydymo metodas.
Rekomendacijos: 1. Jei pacientas serga išsėtine skleroze, sunkiąja miastenija ar kitomis
autoimuninėmis ligomis ir prie esamų simptomų kartu pasireiškia nauji, polineuropatijai būdingi požymiai, reikia įtarti galimą LUDP diagnozę, nes taip gali pasireikšti poliautoimuniteto reiškinys, kai sergant viena autoimunine liga didėja tikimybė išsivystyti kitai. 2. Jei vyresnio amžiaus žmogui, ypač vyriškos lyties pasireiškia distalinių ir proksimalinių galūnių sričių silpnumas, parestezijos, jutimo sutrikimai, autonominiai simptomai, neuropatinis skausmas, reikia apsvarstyti galimą LUDP diagnozę. 3. LUDP diagnostika visada turi prasidėti nuo klinikos įvertinimo ir elektrodiagnostinių tyrimų. Tolesnis ištyrimas pasitelkiant vaizdinius tyrimus arba biopsija turėtų būti skiriami tik esant neaiškiems atvejams, kai trūksta duomenų diagnozei nustatyti. 4. LUDP gydymą reikia pradėti skiriant GKK arba IVIg, svarstant kurį medikamentą pasirinkti atsižvelgiama į gretutines ligas, vartojamus vaistus, paciento būklę.
5
2. SUMMARY
Author: Diana Daščioraitė
Title: Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: Causes, Symptoms, Diagnosis, Treatment Aim: To evaluate the causes, clinic, diagnosis, treatment of chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy after a systematic review of the literature.
Objectives: 1. To analyze the causes of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. 2. To
elucidate the clinical variants characteristic of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. 3. To review diagnostic methods of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. 4. To evaluate the possibilities and innovations in the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.
Methods: the computer bibliographic medical database „PubMed“ (MEDLINE) and the website of The
Cochrane Library were selected to search for publications. The search has been conducted since December 2020, until March 2021. Publications analyzing the causes, clinical variants, diagnosis, treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy were selected. Search of publications in the PubMed database was conducted using the keywords: „Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy“ and „causes“ or „symptoms“ or „diagnosis“ or „treatment“ and combinations of these words. Following filters were used: 10 years, english, human, adult. 2317 studies were found using compelling keywords, 581 articles met the search criteria of inclusion and were further analysed. Searched of publications in the Cochrane Library website was conducted using the keywords: „Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy“ and „causes“ or „symptoms“ or „diagnosis“ or „treatment“ and combinations of these words. 210 studies were found using these keywords. Searching criteria was articles in english only and published between 2011 and 2021. 185 articles matched the search criteria. From the 766 bibliographic records found, the most relevant sources were selected. 45 articles were selected for full-text analysis. Selected publications were read, analyzed and evaluated. After collecting the submitted information, the articles were cited and the information was systematized, summary and conclusions were provided. Criteria for inclusion of articles: the subjects described in the sample of the scientific publication are over 18 years old, the research of the publication was done with people, the scientific publication can be from all over the world, the scientific publication written in English, open access to the publication from LSMU electronic network, publication period 2011 – 2021, full text publications, scientific publications, retrospective, clinical and experimental research, meta-analyzes, literature reviews.
Results and conclusions: 1. The exact causes of CIDP are not known. The onset of the disease is thought
6 infection, especially after viral hepatitis. The disease has been linked to hepatitis C, lymphoma, monoclonal gamapathy, HIV infection, organ transplantation, connective tissue disorders and melanoma. 2. CIDP is characterized by weakness of the distal and proximal areas of the limbs, paresthesias, sensory disorders, damage to the cranial nerves, autonomic symptoms, neuropathic pain, relapsing-remitting course. Clinically classified into „typical“ and „atypical“. Atypical subtypes of CIDP - distal acquired demyelinating symmetric neuropathy, multifocal motor neuropathy, multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy, focal CIDP, dominant motor CIDP, dominant sensory CIDP. 3. CIDP is diagnosed on the basis of a combination of clinical, electrodiagnostic and laboratory tests. Evoked potentials are used in the event of diagnostic difficulties. Imaging examinations include nerve magnetic resonance imaging and ultrasound examination. When the diagnosis is not clear a peripheral nerve biopsy is performed. Elevated protein levels with normal leukocyte counts found in cerebrospinal fluid are one of the hallmarks of the disease. In CIDP, autoantibodies directed to nodal and paranodal regions may be found. 4. The main treatment for CIDP consists of glucocorticoids, intravenous and subcutaneous immunoglobulins and plasmapheresis. Long term treatment with corticosteroids carries a high risk of dose and duration related adverse events. Intravenous immunoglobulins may be useful in patients with conditions that would make corticosteroid use less appropriate. PE is used less frequently, but may be effective, especially in patients with recurrent or rapidly progressive disease or in resistant forms. Azathioprine, mycophenolate mofetil, methotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine, interferon α, interferon β-1a, rituximab and other chemotherapeutic and immunomodulatory drugs may be administered in the presence of refractory disease. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation may also be considered as an alternative treatment.
Recommendations: 1. If a patient has multiple sclerosis, myasthenia gravis or other autoimmune
disease and the existing symptoms are accompanied by new signs characteristic of polyneuropathy, a possible diagnosis of CIDP should be suspected. This can lead to the phenomenon of polyautoimmunity, when one autoimmune disease increases the likelihood of developing another. 2. If an elderly person, especially a male, develops weakness in the distal and proximal limb areas, paresthesias, sensory disturbances, autonomic symptoms, neuropathic pain, a possible diagnosis of CIDP should be considered. 3. Diagnostic of CIDP should always begin with clinical evaluation and electrodiagnostic examinations. Further examination by imaging or biopsy should only be given in cases of uncertainty where data for diagnosis are lacking. 4. CIDP treatment should be initiated with GCS or IVIg. When considering which medication to choose the comorbidities, medications used and patient’s condition are taken into account.
7
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju darbo vadovei dr. Miglei Ališauskienei už skirtą laiką, patarimus, supratingumą, pagalbą ir padrąsinimo žodį.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas atlikti tyrimą: Nr.: BEC-MF-74
8
6. SANTRUMPOS
CASPR1 – su kontaktinu susijęs baltymas 1 CMT - Charcot – Marie – Tooth
CNTN1 - antikūnai prieš kontaktiną 1
DADS - distalinė įgyta demielinizuojanti simetrinė neuropatija (angl. distal acquired demyelinating symmetric)
EFNS/PNS - Europos neurologų asociacijų federacijos ir periferinių nervų asociacijos (angl. European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society)
GBS - Guillain – Barre sindromas GKK - gliukokortikoidai
IVIg - intraveninis imunoglobulinas
LUDP - lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija
MADSAM - daugiažidininė įgyta demielinizuojanti sensomotorinė neuropatija (angl. multifocal acquired demyelinating sensory and motor)
MRT - magnetinio rezonanso tyrimas NF140 - antikūnai prieš neurofasciną 140 NF155 - antikūnai prieš neurofasciną 155 NF186 – antikūnai prieš neurofasciną 186 PE - plazmaferezė
SCIg - poodinis imunoglobulinas UG - ultragarsinis tyrimas
9
7. SĄVOKOS
Ataksija - tai nekoordinuoti (netvarkingi) galūnių judesiai ir (arba) pusiausvyros sutrikimas. Degeneracija – tai organizmo ar jo dalių, funkcijų prastėjimas ar nykimas.
Distalinis - tolimasis, esantis toliau nuo kūno centro arba vidurio linijos. Fascikuliacijos - nuolatinis, nevalingas raumenų trūkčiojimas.
Hiperglikemija - gliukozės padaugėjimas kraujyje. Leukocitozė - leukocitų pagausėjimas kraujyje.
Likvoras – smegenų skystis, užpildantis smegenų skilvelius, talpyklas ir povoratinklinį tarpą.
Parestezijos - nesamų dirgiklių tariamasis jutimas: tirpsta, niežti, dega, šąla oda, lyg po ją bėgiotų skruzdėlės.
Proksimalinis - esantis arčiau kūno vidurio. Propriocepcija - gebėjimas jausti padėtį erdvėje.
10
8. ĮVADAS
Polineuropatija yra periferinių nervų liga, kuriai būdingi simetriški jutimo sutrikimo simptomai, tokie kaip tirpimas, parestezijos, skausmas bei raumenų silpnumas, kurie vyrauja distalinėse rankų ir kojų dalyse. Polineuropatija yra neįgalumą sukelianti liga, daranti neigiamą poveikį žmogaus gyvenimo kokybei [1]. Šią patologiją gali sukelti daug įvairių etiologinių veiksnių, išskiriama paveldima ir įgyta formos. Įgytos neuropatijos gali atsirasti dėl dismetabolinių sutrikimų, vaistų, toksinų, infekcijų, imuninės sistemos sutrikimų [2].
Viena dažniausių imuninės sistemos sukeltų autoimuninių polineuropatijų yra lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija (LUDP) (angl. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy CIDP) [3]. Atliktuose tyrimuose nurodyti LUDP paplitimo rodikliai yra nuo 1 iki 9 atvejų 100 000 gyventojų. LUDP patofiziologija yra sudėtinga ir apima imuninius mechanizmus, sukeliančius tiek ląstelinį, tiek humoralinį imuninį atsaką [4]. Tai progresuojanti periferinė neuropatija, kylanti dėl periferinių nervų mielino pakenkimo. Ligos eiga gali būti įvairi: laipsniškai ar palaipsniui progresuojanti, recidyvuojanti - remituojanti. LUDP paprastai pasireiškia kaip poliradikuloneuropatija, kai galūnių silpnumas pasireiškia tiek proksimaliniuose, tiek distaliniuose segmentuose, dažniausiai simetriškai [5]. LUDP diagnozė nustatoma, kai pacientai atitinka klinikinius, elektrodiagnostikos ir laboratorinių duomenų kriterijus. Tačiau diagnozuoti šią ligą gali būti sunku, dėl plataus diferencinių diagnozių, imituojančių LUDP, sąrašo [6]. Lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija reaguoja į imunitetą moduliuojantį gydymą, tyrimai parodė, kad gliukokortikoidai (GKK), plazmaferezės (PE) ir intraveniniai imunoglobulinai (IVIg) yra veiksmingiausi pirmo pasirinkimo gydymo būdai. Yra atliekami tyrimai su įvairiais kitais imunomoduliuojančiais vaistais, siekiant rasti tinkamiausius, geriausią gydymo atsaką turinčius medikamentus [5].
Šio darbo tikslas yra išanalizuoti ir įvertinti mokslinės literatūros šaltiniuose pateiktą informaciją apie lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos priežastis, kliniką, diagnostiką bei gydymą.
11
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: atlikus sisteminę literatūros apžvalgą įvertinti lėtinės uždegiminės demielinizuojančios
polineuropatijos priežastis, kliniką, diagnostiką, gydymą.
Uždaviniai:
1. Išanalizuoti lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos priežastis.
2. Išsiaiškinti klinikinius variantus būdingus lėtinei uždegiminei demielinizuojančiai polineuropatijai. 3. Apžvelgti lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos diagnostikos metodus.
12
10.
LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Polineuropatija
Polineuropatija yra periferinių nervų liga. Šis sutrikimas yra gana dažnas, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Polineuropatijos paplitimas tarp vidutinio ir senyvo amžiaus žmonių yra mažiausiai 4% ir didėja su amžiumi [7]. Nustatyta, kad polineuropatija turi daugybę skirtingų ją galinčių sukelti priežasčių pvz.: cukrinis diabetas, piktnaudžiavimas alkoholiu, ŽIV infekcija, paraproteinemija, inkstų nepakankamumas, vitamino B12 trūkumas, nepakankama mityba, chemoterapiniai vaistai, imuninės sistemos sutrikimai [8, 9]. Manoma, kad polineuropatija yra daugiafaktorinė liga, dėl to nėra tikslinga jos vystymąsi priskirti tik vienam veiksniui. Šie veiksniai turėtų būti laikomi sudėtinėmis priežastimis. Polineuropatijas galima suskirstyti pagal klinikinę eigą - ūminė ir lėtinė arba pagal neuropatijos tipą - aksoninės ir demielinizuojančios neuropatijos, 2 pav. Lėtinės aksoninės polineuropatijos dažnai sukelia daugiau ar mažiau simetriškus blauzdų ar pėdų tirpimo, parestezijos ir skausmo epizodus, kartais lydimus distalinių raumenų silpnumo. Lėtinės demielinizuojančios polineuropatijos dažnai būna labiau proksimalinės ir dažniau sukelia raumenų silpnumą [10].
1 pav. Aksoninė (aksono sunaikinimas/degeneracija) ir demielinizuojanti (mielino apvalkalo sunaikinimas) polineuropatija [11].
13
10.2 Ūminės polineuropatijos
10.2.1 Guillain – Barre sindromas
Tai periferinės nervų sistemos sutrikimas, pasireiškiantis greitai progresuojančiu, kylančiu paralyžiumi, kai sausgysliniai refleksai būna susilpnėję arba visai išnykę. Nors ir nepakankamai suprantamas, GBS išsivystymo mechanizmas greičiausiai yra susijęs su imuninės sistemos sukeltu veiksniu, pvz., infekcija, kuri dėl molekulinės mimikrijos paveikia periferinius nervų komponentus [12]. Labai dažnai, vidutiniškai 4 savaitės prieš GBS pasireiškimą būna virškinamojo trakto arba viršutinių kvėpavimo takų infekcija. Dažniausiai nustatomi infekciniai agentai, susiję su vėlesniu Guillain-Barre sindromo išsivystymu yra citomegalovirusas, epstein-barr virusas, gripo ir žmogaus imunodeficito virusas, mycoplasma, haemophilus ir dažniausias sukėlėjas - campylobacter jejuni [13, 14]. Guillain-Barre sindromo diagnozė pagrinde remiasi klinika, pagrindiniai diagnostiniai kriterijai apima progresuojantį, simetrišką galūnių silpnumą bei arefleksiją ar hiporefleksiją [14]. Ligos pradžioje gali būti lengvi jutimo sutrikimo simptomai, skausmas, veidinio nervo įsitraukimas, autonominė disfunkcija [13]. Ligai būdingas simptomų progresavimas nuo 12 valandų iki 28 dienų, kol pasiekiamas pikas [15]. Praėjus 4–6 savaitėms po simptomų atsiradimo, GBS pacientai patenka į plato fazę, kuri gali trukti nuo kelių dienų iki 6 mėnesių ar net daugiau, kol prasideda sveikimo periodas [13].
10.2.2 Paraneoplastinė neuropatija
Paraneoplastiniai sutrikimai yra nemetastazinės vėžio komplikacijos, atsiradusios dėl imuninės sistemos sutrikimų. Neuropatija pasireiškia esant bet kokio tipo piktybiniams navikams, tačiau dažniausiai būna esant smulkialąsteliniam plaučių vėžiui, kiaušidžių vėžiui, krūtų vėžiui, neuroendokrininiams navikams, timomai ir limfomai. Ši liga dažniau nustatoma dar prieš diagnozuojant vėžį [16]. Sensorinei praneoplastinei neuropatijai būdinga poūmė pradžia ir greitai progresuojanti ligos eiga su parestezijomis, ankstyvu skausmu, ataksija ir propriocepcijos praradimu. Jutimo pažeidimai dažniausiai būna asimetriški arba daugiažidininiai, dažniausiai paveikiamos viršutinės galūnės [17, 18].
10.3 Lėtinės polineuropatijos
10.3.1 Diabetinė neuropatija
Diabetas yra geriausiai žinomas lėtinės aksoninės polineuropatijos rizikos veiksnys [10]. Iki 50% cukriniu diabetu sergančių asmenų ligos eigoje galiausiai išsivystys polineuropatija [19].
14 Diabetikams, ypač sergant 2 tipo cukriniu diabetu, taip pat turint širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, tokių kaip dislipidemija, hipertenzija ir nutukimas, dar labiau padidėja polineuropatijos atsiradimo rizika [20]. Polineuropatija, susijusi su cukriniu diabetu, dažnai yra skausminga sensomotorinė neuropatija, kurios eiga lėtai progresuoja [10]. Cukrinis diabetas dažniausiai sukelia distalinę simetrišką polineuropatiją. Paprastai pacientams pasireiškia tirpimas, dilgčiojimas, skausmas, silpnumas, jutimų pakenkimo simptomai būna ryškesni nei motorikos sutrikimai. Simptomai prasideda pėdose ir plinta proksimaliai [19].
10.3.2 Paveldimos polineuropatijos (Charcot – Marie - Tooth liga)
Paveldimos polineuropatijos, paprastai žinomos kaip Charcot – Marie – Tooth (CMT) liga, turi įvairių potipių, kurių sunkumas, klinikinė eiga, elektrodiagnostikos ypatumai ir genų mutacijos skiriasi. Buvo nustatyta apie 80 genų mutacijų, galinčių sukelti šią ligą. CMT ligos potipiai kliniškai skiriasi sunkumu, apimdami spektrą nuo minimalius simptomus sukeliančių formų iki sunkių, negalią sukeliančių atvejų [21]. Daugumai paveldimų neuropatijų būdingas silpnumas, atrofija ir jutimų deficitas, skeleto deformacijos, judėjimo negalia, tokie simptomai kaip parestezijos ar deginantis skausmas pasireiškia retai. Aukštos pėdų arkos, „apversto butelio“ blauzdų forma yra įprasti paveldimų neuropatijų bruožai [22].
10.3.3 Toksinės polineuropatijos
Toksinės neuropatijos, kurias sukelia vaistai, maisto toksinai, aplinkos poveikis, vitaminų perdozavimas ar trūkumas yra dažna periferinių neuropatijų priežastis [23]. Chemoterapijos sukelta neuropatija yra daugiausia sensorinė polineuropatija, kurią gali lydėti skausmas, motoriniai ir autonominiai pokyčiai. Ši polineuropatija išsivysto beveik 70% pacientų, gydytų chemoterapija, gydymo metu arba per mėnesį nuo gydymo pabaigos [24]. Be chemoterapijos vaistų, keli kiti medikamentai turi neigiamą neurotoksinį poveikį pvz., amiodaronas, azoto oksidas, izoniazidas, metronidazolas ir antiretrovirusiniai vaistai [25]. Su alkoholiu susijusi periferinė neuropatija yra potenciali lėtinio alkoholizmo komplikacija, dėl kurios atsiranda jutimo, motorinė ir autonominė disfunkcija, kuri gali sukelti didelę negalią. Tiamino trūkumas pacientams, nesergantiems alkoholizmu, gali sukelti klinikinį beriberio ligos, turinčios motorinę vyraujančią neuropatiją, vaizdą, o alkoholizmo be tiamino trūkumo sukelta neuropatija, yra dažniausiai jutiminė, veikianti mažas skaidulas [26].
15
10.3.4 Imuninės neuropatijos (lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija)
Lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija yra periferinių nervų ir nervų šaknelių liga sukelianti galūnių silpnumą ir sensorinės funkcijos sutrikimus [27]. Pagal Europos neurologų asociacijų federacijos ir periferinių nervų asociacijos (angl. European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society EFNS/PNS) gaires ši liga yra progresuojanti arba remituojanti su paūmėjimais daugiau nei 2 mėnesius, turi elektrofiziologinių ar patologinių periferinių nervų demielinizacijos požymių ir reaguoja į imuninę sistemą slopinančius arba imuninę sistemą moduliuojančius vaistus. Tai yra gana reta liga, kurios paplitimas skirtinguose geografiniuose regionuose skiriasi (2 pav.) [28]. Anglijoje atliktame M. Mahdi ‐ Rogers ir R. A. C. Hughes epidemiologiniame tyrime nustatyta, kad LUDP paplitimas yra 2,84/100 000 gyv. Pastebėta, kad liga labiau paplitusi tarp vyrų ir vyresnio amžiaus žmonių [29]. Kito tyrimo duomenimis Olmstedo grafystėje, JAV ligos paplitimas yra iki 8,9 atvejų 100 000 gyventojų [30]. Airijoje atliktame epidemiologiniame tyrime buvo nustatyta, kad LUDP pasireiškimas yra 5,87/100 000 suaugusiųjų [31].
2 pav. Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos epidemiologija skirtinguose pasaulio geografiniuose regionuose (mėlyna – atvejai 100000 gyventojų; raudona – nauji atvejai 100000 gyventojų
16
11.
TYRIMO METODIKA IR METODAI
11.1 Tyrimo tipas
Kokybinis tyrimas –sisteminė literatūros apžvalga
11.2 Paieškos metodai
Buvo atliekama mokslinių publikacijų, retrospektyvinių, klinikinių bei eksperimentinių tyrimų, metaanalizių, literatūros apžvalgų analizė. Paieška buvo atliekama nuo 2020 metų gruodžio mėn. iki 2021 metų kovo mėn. Mokslinių publikacijų paieškai buvo pasirinkta kompiuterinė bibliografinė medicininė duomenų bazė „PubMed” (MEDLINE) ir „The Cochrane Library“ svetainė, buvo atrenkamos publikacijos, kuriose analizuojamos lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos priežastys, klinikiniai variantai, diagnostika, gydymas. „PubMed” (MEDLINE) duomenų bazėje atliktose paieškose buvo ieškoma publikacijų pagal raktinius žodžius: „Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy“ ir „causes“ ar „symptoms“ ar „diagnosis“ ar „treatment“ ir šių žodžių derinius. Pagrindiniai kriterijai: straipsnių publikavimo data turėjo atitikti 2011 – 2021 metų laikotarpį, t.y. būti nesenesni nei 10 metų, straipsniai parašyti anglų kalba, laisvai prieinami. Duomenų bazėse naudoti filtrai: 10 years, english, human, adult. Suvedus raktinius žodžius rasta 2317 bibliografinių įrašų. Įvedus apribojimus: straipsniai tik anglų kalba, publikuoti nuo 2011 kovo mėn. iki 2021 metų kovo mėn., tyrimai atlikti tik su suaugusiais žmonėmis - paieškos kriterijus atitiko 581 straipsnis. „The Cochrane Library“ svetainėje buvo ieškoma publikacijų pagal raktinius žodžius: „Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy“ ir „causes“ ar „symptoms“ ar „diagnosis“ ar „treatment“ ir šių žodžių derinius. Rasta 210 įrašų, įvedus apribojimus: straipsniai tik anglų kalba, publikuoti nuo 2011 metų kovo mėn. iki 2021 metų kovo mėn., - paieškos kriterijus atitiko 185 straipsniai. Iš rastų 766 bibliografinių įrašų buvo atrenkami labiausiai temai tinkantys šaltiniai. Buvo atsižvelgiama į publikacijų pavadinimus, skaitomos publikacijų santraukos. Pilno teksto gautinei analizei buvo pasirinkti 45 straipsniai. Pasirinktos publikacijos buvo skaitomos, analizuojamos ir vertinamos. Surinkus pateiktą informaciją straipsniai cituoti ir susisteminus rastą informaciją buvo pateikiamas apibendrinimas bei išvados.
17
11.3 Publikacijų paieškos įtraukimo ir atmetimo kriterijai
Įtraukimo kriterijai:
1. Mokslinės publikacijos imties tiriamieji turi būti vyresni nei 18 metų. 2. Publikacijos tyrimai atlikti su žmonėmis.
3. Mokslinė publikacija gali būti iš visų pasaulio šalių. 4. Mokslinė publikacija parašyta anglų kalba.
5. Atvira prieiga prie publikacijos iš LSMU elektroninio tinklo. 6. Publikavimo laikotarpis 2011 – 2021m.
7. Prieinamas pilnas publikacijos tekstas.
8. Mokslinės publikacijos, retrospektyviniai, klinikiniai bei eksperimentiniai tyrimai, metaanalizės, literatūros apžvalgos.
Atmetimo kriterijai:
1. Publikacijoje tirti asmenys jaunesni nei 18 metų. 2. Publikacija senesnė nei dešimt metų.
3. Pilno teksto publikacija parašyta ne anglų kalba.
4. Ribota publikacijos prieiga LSMU elektroniniame tinkle. 5. Publikacijos, su neprieinamu pilnu tekstu.
18
12.
REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
12.1 Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos priežastys
Nustatyta, kad LUDP yra autoimuninis susirgimas [32] ir ligos patogenezėje svarbų vaidmenį užima imunologiniai mechanizmai [33]. Liga pasireiškia, kai imuninis atsakas nukreiptas prieš periferinių nervų komponentus sukelia demielinizaciją ir aksonų pažeidimus [34]. Tiek humoraliniai, tiek ląsteliniai imuniniai faktoriai prisideda prie patogenezės, tačiau tikslūs mechanizmai lieka neaiškūs, nes LUDP yra nevienalytė liga [35]. LUDP gali egzistuoti kartu su kitomis autoimuninėmis ligomis, ypač su neurologinėmis, tokiomis kaip išsėtinė sklerozė ar sunkioji miastenija. Taip pasireiškiantis poliautoimuniteto reiškinys sustiprina teoriją, kad ši liga turi svarbų imunologinį komponentą [36]. Aktyvuotos T ląstelės, aktyvuotos B ląstelės, makrofagai, komplemento sistema ir autoantikūnai veikia kartu, kad sukeltų imuninį atsaką šiuo metu nežinomiems periferinių nervų antigenams. Nors tiksliniai LUDP antigenai nežinomi, naujausi tyrimai rodo, kad imuninio atsako taikiniai gali būti nekompaktiško mielino molekulės, švano ląstelių ir aksono sąveikos taškai [3]. Buvo aprašyti keli su infekcijomis susiję imunologiniai mechanizmai, kurie paaiškina, kaip infekcija gali sukelti imuninį atsaką, dėl kurio atsiranda autoimuninis procesas. Antigeną pateikiančios ląstelės, tokios kaip dendritinės ląstelės, apdoroja ir pateikia antigenus T ląstelėms. Po to T ląstelės išskiria citokinus, kurie aktyvina makrofagus, T ląsteles ir B ląsteles, taip inicijuodamos ląstelinį ir humoralinį imuninį atsaką [36]. Kaip ir visų autoimuninių ligų, LUDP etiologija yra daugiafaktorinė, ją įtakoja aplinkos ir genetiniai veiksniai [32, 30]. Šiuo metu nėra rasta biologinių žymenų rodančių aiškų genetinį polinkį susirgti LUDP, nors maždaug 20% sergančiųjų kraujo serume yra paraproteinų, įskaitant glikoproteinų antikūnus prieš mieliną ir padidėjusį smegenų skysčio baltymų kiekį [3]. Šeimos genetiniai tyrimai yra svarbūs nustatant įprastus genus, galinčius sukelti LUDP [36]. HLA yra genetinių veiksnių grupė, kuri dažniausiai būna susijusi su autoimuninėmis ligomis, jie taip pat gali būti randami sergant LUDP [37]. Tačiau iki šiol nebuvo atlikta jokių išsamių tyrimų, kurie nustatytų specifinius su LUDP susijusius genus [36]. LUDP gali išsivystyti po bakterinės ar virusinės infekcijos, ypač po virusinio hepatito. Manoma, kad virusiniai ir bakteriniai komponentai turi antigeninių panašumų su paties organizmo baltymais, dėl ko atsiranda autoimuninė reakcija arba pakinta T ląstelių funkcija [38]. LUDP siejama su hepatitu C, limfoma, monoklonine gamapatija, ŽIV infekcija, organų persodinimu, jungiamojo audinio sutrikimais ir melanoma. Taip pat buvo pastebėta galima sąsaja su cukriniu diabetu. Tačiau įrodyti šiam ryšiui reikalingi dideli perspektyviniai tyrimai [3].
19
12.2 Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos klinika
LUDP pradžia ir klinikinė eiga yra gana klastinga, neurologiniai simptomai dažniausiai išlieka kelis mėnesius, būdinga recidyvuojanti – remituojanti eiga [5]. Kaip ir kitoms uždegiminėms polineuropatijoms, LUDP būdingi tokie neurologiniai simptomai, kaip galūnių silpnumas, parestezijos, jutimo sutrikimai, galvinių nervų pakenkimas, autonominiai simptomai ir neuropatinis skausmas [35]. Buvo pastebėta, kad skausmą jaučia apie 46% asmenų sergančių LUDP [39]. Pacientams susilpnėja tiek distalinės (plaštakų silpnumas ir pėdos nukritimas), tiek proksimalinės (sunkumas lipti laiptais ar kelti daiktus ant lentynų) galūnių sritys. Daugeliu atvejų motoriniai sutrikimai yra daugiausiai problemų sukeliantys simptomai, kuriuos patiria pacientai. Ligoniams gali būti sunku vaikščioti, jie dažnai krenta, taip pat gali būti sunkumų valdant pirštus [5]. Yra nustatyta daug skirtingų fenotipinių LUDP variantų. Kliniškai liga klasifikuojama į „tipinę“ ir „atipinę“.
Tipinė LUDP tai lėtinis progresuojantis, laipsniškas arba pasikartojantis simetriškas proksimalinis ir distalinis visų galūnių silpnumas ir jutimo sutrikimas, trunkantis mažiausiai 2 mėnesius [28]. Šiai formai taip pat būdinga arefleksija arba hiporefleksija, drebulys ir ataksija, susiję su sunkiu propriocepcijos sutrikimu, galvinių nervų įsitraukimas, labai retai pasireiškia kvėpavimo sistemos simptomai ir autonominiai simptomai [33]. Tipinė LUDP yra labiausiai paplitęs tipas ir sudaro apie 50– 60% visų ligos atvejų [40, 41].
Atipinė LUDP turi keletą potipių:
1. Distalinė įgyta demielinizuojanti simetrinė neuropatija (angl. distal acquired demyelinating symmetric, DADS)
2. Daugiažidininė motorinė neuropatija (angl. multifocal motor neuropathy, MMN)
3. Daugiažidininė įgyta demielinizuojanti sensomotorinė neuropatija (angl. multifocal acquired demyelinating sensory and motor, MADSAM) (Lewis-Sumner sindromas)
4. Židininė LUDP
5. Dominuojanti motorinė LUDP
20
Klinikinės išraiškos
Silpnumas Jutimo sutrikimas Refleksai LUDP tipai
Tipinė LUDP
Simetriškas; Proksimalinis ir distalinis
Yra; Simetriškas Susilpnėję arba išnykę simetriškai
DADS neuropatija
Simetriškas; Distalinis;
Nedidelis arba visai nėra Yra; Simetriškas Susilpnėję arba išnykę simetriškai
MADSAM neuropatija
Asimetriškas; Distalinis daugiau nei proksimalinis; Viršutinių galūnių didesnis nei apatinių
Yra;
Daugiažidininis Susilpnėję arba išnykę (daugiažidininis arba difuziškas)
MMN Asimetriškas; Distalinis
daugiau nei proksimalinis; Viršutinių galūnių didesnis nei apatinių
Nėra Susilpnėję arba išnykę
(daugiažidininis arba difuziškas)
Židininė LUDP
Židininis, gali išplisti Židininis, gali išplisti
Susilpnėję arba išnykę židiniškai
Motorinė LUDP
Simetriškas; Proksimalinis ir distalinis
Nėra Susilpnėję arba išnykę
simetriškai Sensorinė LUDP Nėra Simetriškas; Proksimalinis ir distalinis
Susilpnėję arba išnykę simetriškai
Distalinė įgyta demielinizuojanti simetrinė neuropatija yra simetriška, galūnių distalinių sričių sensorinė, rečiau sensomotorinė patologija [34]. Jos eiga dažnai yra lėčiau progresuojanti. DADS potipis pasireiškia 2-17% pacientų sergančių LUDP, 50–70% DADS neuropatijos atvejų, liga būna siejama su IgM paraproteinu ir su anti-MAG antikūnais [10].
Daugiažidininė motorinė neuropatija pasireiškia asimetrišku galūnių distalinių sričių silpnumu be jutimo praradimo, dažniau pakenkiamos viršutinės galūnės, negu apatinės. Šiam potipiui būdinga atrofija, fascikuliacijos, gali būti susilpnėję sausgyslių refleksai. Apie pusė MMN sergančių pacientų taip pat turi serumo GM-1 antikūnų [43].
Daugiažidininei įgytai demielinizuojančiai sensomotorinei neuropatijai būdingas asimetriškas daugialypis galūnių silpnumas ir jutimo praradimas, dažniausiai pasireiškiantis viršutinėse galūnėse, distalinėse dalyse. Daugumai pacientų galiausiai išsivysto difuzinė, tipiška LUDP, plintanti kitose galūnėse. Šio potipio dažnis siekia 6–15% pacientų sergančių LUDP [34].
1 lentelė. Lėtinių uždegiminių demielinizuojančių polineuropatijų klinikinių variantų palyginimas [34, 43].
21 Židininis LUDP potipis pasireiškia ribotais silpnumo ir jutimo praradimo simptomais, kurie dažniausiai apima tik vieną tam tikrą židininį regioną. Tačiau ilgainiui šis potipis gali pereiti į difuzinę formą. Židininis LDUP potipis yra labai retas ir pasireiškia 1% pacientų [34].
Dominuojantis motorinis LUDP potipis būdingas 7–10% pacientų, sergančių LUDP. Jis dažnesnis jaunesniems nei 20 metų pacientams. Esant šiai formai pacientams pasireiškia recidyvuojantis remituojantis galūnių silpnumas su nedideliais jutiminiais elektrofiziologiniais požymiais arba visai be jų [34].
Dominuojantis sensorinis LUDP potipis, tai liga, kuriai būdingas jutiminių nervų šaknų įsitraukimas be silpnumo, esant normaliems nervų laidumo tyrimams [36]. Ši forma pasireiškia 5–35% sergančių LUDP. Liga dažnai prasideda apatinių galūnių tirpimu [34]. Pacientams būna distalinis simetriškas ar asimetriškas, sunkus propriorecepcijos sutrikimas, arefleksija ir sensorinė ataksija, tačiau raumenų jėga išlieka normali [4].
12.3 Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos diagnostika
Dažniausiai naudojami LUDP diagnostiniai kriterijai pasižymintys dideliu jautrumu ir specifiškumu yra pateikti EFNS/PNS sukurtose gairėse [29]. Beveik visuose LUDP diagnostikos kriterijų rinkiniuose diagnozė priklauso nuo klinikinių, elektrodiagnostikos ir laboratorinių tyrimų derinių. Klinikiniai kriterijai skirstomi į tipinius ir netipinius, o elektrodiagnostikos kriterijai - į neabejotinus, tikėtinus ir galimus. Pagal EFNS/PNS gaires LUDP diagnozė turėtų būti įtariama visiems pacientams, sergantiems progresuojančia simetriška ar asimetriška poliradikulopatija, kuri atsinaujina ir remituojasi arba progresuoja ilgiau nei 2 mėnesius [28]. Įtariant LUDP taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tokius simptomus, kaip motorinės sistemos pažeidimo vyravimą, proksimalinį ir distalinį silpnumą ir arefleksiją, kurie dažnai pasireiškia sergant šia liga [44].
Elektrodiagnostikos kriterijai yra pagrįsti tuo, kad yra požymių, rodančių įgytą daugiažidininę demielinizaciją viename ar keliuose motoriniuose nervuose [28]. Atliekant elektrodiagnostikos tyrimus nustatomas sulėtėjęs laidumo greitis, užsitęsusios distalinės motorinės ar jutiminės latencijos, prailgėjusios F bangos latencijos ir laidumo blokai su dispersija [4]. Neabejotinai elektrodiagnostinei diagnozei reikalingi bent du demielinizuojantys požymiai dviem skirtingiems nervams. Tikėtina diagnozė reikalauja dviejų galimų blokų arba tikėtino blokavimo ir vieno kito demielinizuojančio požymio kitame nerve, tuo tarpu galimai diagnozei reikia vieno demielinizuojančio požymio viename nerve [45]. Kai kuriais dominuojančios sensorinės LUDP atvejais, kai motorikos laidumo tyrimai būna normalūs, gali kilti keblumų diagnozuojant pagal EFNS/PNS gaires. Tokiais atvejais, reikia atidžiai ištirti periferinės sensorinės nervų sistemos proksimalinį regioną, naudojant somatosensorinius
22 sukeltuosius potencialus [34, 46, 47]. Somatosensoriniai sukeltieji potencialai yra neinvazinis centrinės ir periferinės nervų sistemos tyrimo metodas. Jie naudojami kaip papildoma diagnostinė priemonė diagnozuojant LUDP. Šis tyrimas įvertina proksimalinę sensorinių nervų dalį, kuri nebūna tinkamai įvertinama atliekant įprastus nervų laidumo tyrimus [36].
Pacientams, kuriems įtariama LUDP ir, kurie neatitinka elektrodiagnostikos kriterijų gali būti atliekami vaizdiniai tyrimai – nervų magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) ir ultragarsinis tyrimas (UG) [28]. Periferinės nervų sistemos neurofotografavimas pastaraisiais metais buvo pradėtas vertinti kaip vertingas LUDP diagnostikos proceso papildymas [4]. Periferinių nervų ultragarsas dažniausiai atliekamas kartu su nervų laidumo tyrimais, siekiant diferencijuoti LUDP nuo kitų lėtinių demielinizuojančių neuropatijų, turinčių panašų klinikinį vaizdą ir elektrofiziologinius pakitimus [48]. Magnetinio rezonanso neurografija su 3-D demielinizuotų nervų rekonstrukcija gali būti naudinga, kai LUDP diagnozė nėra aiški. Šis metodas parodo demielinizacijos modelius. Pavyzdžiui, tipiški LUDP atvejai rodo simetrišką nervų padidėjimą, o netipiniai – daugiažidininį nervų padidėjimą [49]. Pagrindinis LUDP požymis tiriant MRT ar nervų ultragarsu yra sustorėję nervai arba nervų šaknelės [4]. Dar vienas diagnostinis metodas yra periferinių nervų biopsija, tačiau ji daugeliu atvejų nėra reikalinga ypač kai pasireiškia tipiški klinikiniai, elektrodiagnostiniai ir laboratoriniai požymiai [28]. Biopsija atliekama kai nėra aiški diagnozė, kai reikia atmesti paveldimas ir kraujagyslines neuropatijas, galimus piktybinius procesus [5]. Biopsijos patologiniai radiniai yra segmentinė demielinizacija ir remielinizacija, edema ir uždegiminiai infiltratai [3, 45].
Likvore padidėjusi baltymų koncentracija su normaliu leukocitų kiekiu randama iki 90% pacientų, sergančių tipine LUDP, ir manoma, kad tai yra vienas iš skiriamųjų ligos požymių [45]. LUDP metu smegenų skysčio baltymų kiekis padidėja apie šešis kartus [3], paprastai būna didesnis nei 0,45 g/l [36]. Jei nustatomas padidėjęs leukocitų skaičius (>10/mm3), reikia įtarti galimą infekciją ar piktybinius navikus. Tačiau buvo nustatyta, kad iki 11% LUDP sergančių pacientų turi šiek tiek padidėjusį leukocitų kiekį (> 10/mm3), dėl to leukocitozės likvore atveju atmesti LUDP diagnozės negalima [45]. Juosmeninė punkcija neatliekama tiems pacientams, kurių klinikinis ir elektrofiziologinis vaizdas yra neabejotinas pagrįsti diagnozei. Tiriamiesiems, kuriems įtariamas piktybinis procesas ar infekcija arba ligos anamnezė nėra pilnai aiški, likvoro tyrimas yra privalomas [4].
Pastaraisiais dešimtmečiais LUDP diagnostikoje svarbų vaidmenį pradėjo užimti autoantikūnų paieška [45]. Autoantikūnai, specialiai nukreipti į mazginius ir paranodalinius regionus, randami apie 10% pacientų sergančių LUDP. Dažniausiai randami antikūnai prieš neurofasciną 155 (NF155), o antikūnai prieš neurofasciną 140 (NF140), neurofasciną 186 (NF186), kontaktiną - 1 (CNTN1) ir su kontaktinu susijęs baltymas 1 (CASPR1) – randami rečiau [50-52].
Laboratoriniai tyrimai yra svarbūs norint atmesti kitas priežastis galinčias sukelti neuropatiją, pvz.: cukrinį diabetą ir piktybinius hematologinius susirgimus susijusius su monoklonine gamapatija.
23 Tyrimai turėtų apimti bendrą kraujo vaizdą, gliukozės kiekio nevalgius nustatymą, elektrolitų, kepenų funkcijos, inkstų funkcijos, skydliaukės funkcijos rodiklius, vitamino B12 kiekį, monokloninės gamapatijos serume ir šlapime įvertinimą [40].
12.4 Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos gydymas
Pacientų, sergančių LUDP, gydymo procesas yra sudėtingas ir reikalauja kiekvienam pacientui individualių gydymo strategijų. Gydymo strategijos nukreiptos tiek į pagrindinį ligos procesą, tiek į šios ligos sukeltą funkcinį deficitą [5]. LUDP gydymo tikslas yra padidinti jėgą, pagerinti motorinę veiklą, pusiausvyrą ir gyvenimo kokybę [3]. Glaudus bendradarbiavimas tarp įvairių medicinos sričių specialistų yra labai svarbus norint pasiekti geriausią gydymo efektą, o kineziterapija, ergoterapija, fizioterapija gali turėti teigiamą poveikį ligos eigai. LUDP gydymas skirstomas į farmakologinį ir nefarmakologinį. Reabilitacija yra centrinė nemedikamentinio valdymo ašis. Tačiau pagrindinis gydymo būdas yra farmakologinės intervencijos [5]. LUDP turi tris pagrindinius pirmos eilės vaistus – gliukokortikoidus, intraveninius imunoglobulinus ir plazmaferezes [4, 40]. Tyrimų duomenys rodo, kad šie pagrindiniai vaistai trumpalaikį ar ilgalaikį klinikinį pagerėjimą daro maždaug dviem trečdaliams pacientų [3, 28]. Yra keli kiti vaistai, kurie laikomi antros eilės terapija ir naudojami tada, kai pirmo pasirinkimo vaistai nesuteikia pakankamo efekto arba nėra tinkami dėl galimo nepageidaujamo poveikio. Medikamentinis gydymas taikant imunosupresinį gydymą yra nukreiptas į imunologinį šios neuropatijos pagrindą, siekiant sustabdyti demielinizaciją ir uždegimą bei užkirsti kelią antrinei aksonų degeneracijai [5]. Svarstant kokį gydymą pasirinkti atsižvelgiama į ligos sunkumą, gretutines patologijas, galimą nepageidaujamą poveikį, medikamentų prieinamumą ir kainą [53].
Gliukokortikoidai naudojami daugiau nei 40 metų, tačiau jų veiksmingumas gydant LUDP nebuvo nustatytas didelės apimties klinikinių tyrimų metu. Dėl to nėra vieningos nuomonės koks turėtų būti optimalus kortikosteroidų vartojimas [54]. Konkretus GKK tipas, vartojimo būdas ir dozės skiriasi ir daugiausia priklauso nuo klinikinių sprendimų, galimo neigiamo poveikio problemų ir prieinamumo [5]. Jei LUDP gydymas pradedamas nuo GKK, yra keletas skyrimo būdų, kurie turi panašų veiksmingumą, tai yra - geriamasis prednizolonas (paprastai pradedamas vartoti 60 mg per parą), pulsterapija geriamuoju deksametazonu (paprastai pradedamas vartoti po 40 mg 4 dienas kas 4 savaites) ir pulsterapija į veną leidžiamu metilprednizolonu (pradedant nuo 1000 mg kas savaitę arba kas mėnesį) [55]. Standartinis gydymas geriamuoju prednizolonu apima 1–1,5 mg/kg per parą, didžiausia paros dozė yra 60 mg. Praėjus 4–6 savaitėms dozė pradedama lėtai mažinti, vaistų skyrimas mažinant dozę tęsiamas dar 3–6 mėnesius. Pagerėjimas gali prasidėti jau po 2 savaičių nuo gydymo pradžios, nors vidutiniškai laikas iki teigiamo atsako yra maždaug 2 mėnesiai [3, 56]. Pulsterapinis gydymas GKK apima įvairias
24 schemas, gali būti skiriamas impulsinis geriamasis metilprednizolonas, skiriamas vieną kartą per savaitę 3 mėnesius po 500 mg, vėliau kas 3 mėnesius dozę koreguojant po 50–100 mg, atsižvelgiant į klinikinė būklė, taip pat impulsinis geriamojo deksametazono skyrimas po 40 mg per parą 4 dienas kiekvieną mėnesį 6 mėnesius, galimas ir 1000 mg metilprednizolono skyrimas kas mėnesį [3, 55]. Nustatyta, kad ilgalaikis gydymas kortikosteroidais turi didelę su doze ir trukme susijusių nepageidaujamu reiškinių riziką. Gali atsirasti osteoporozė, antinksčių slopinimas ir Kušingo sindromas, hiperglikemija, arterinė hipertenzija, psichikos sutrikimai, katarakta, svorio padidėjimas ir imunosupresija [57, 58]. Manoma, kad vartojant geriamuosius ir intraveninius kortikosteroidus pulsterapija, gali atsirasti mažiau su steroidais susijusių nepageidaujamų poveikių, tokių kaip „mėnulio veidas“ ar nemiga [54, 55]. Šiuo metu LUDP gydymui naudojami įvairūs kortikosteroidų režimai ir nežinoma, ar vienas režimas yra pranašesnis už kitus. Kortikosteroidų atsako ir remisijos dažnis sergant LUDP iki šiol buvo aprašytas atliekant tyrimus su nedideliu pacientų skaičiumi arba nelyginant gydymo schemų [55]. Pulsterapijos geriamųjų steroidų veiksmingumas remisijos indukcijai buvo nustatomas „PREDICT“ tyrime, buvo bandoma išsiaiškinti, ar remisija gali būti pasiekta intensyviai gydant kortikosteroidais ir buvo lyginamas gydymo veiksmingumas skiriant 6 ciklus deksametazono 40 mg per parą 4 dienas, kas 4 savaites su prednizolono skyrimu 32 savaites, pradedant nuo 60 mg per parą 5 savaites ir galiausiai mažinant iki visiško nutraukimo. Buvo gautas panašus rezultatas abiejų GKK skyrimo rėžimų. Išgiję (apibrėžiamas kaip > 5 metai be gydymo) arba pasiekę remisiją (apibrėžta kaip <5 metų be gydymo) buvo laikomi 26% pacientų skiriant abu kortikosteroidų vartojimo būdus [59]. Tyrimai rodo, kad įvairių formų ir vartojimo metodai kortikosteroidais gali būti veiksmingi gydant LUDP, tačiau daugumai pacientų būtinas nuolatinis gydymas palaikyti remisijai. Atsižvelgiant į žemą tyrimų, kuriuose buvo įvertintas GKK poveikis gydant LUDP, kokybę ir galimą ilgalaikę riziką, susijusią su šių vaistų vartojimu, kortikosteroidų naudojimas monoterapijoje arba didelėmis dozėmis turėtų būti gerai pasvertas [36].
Intraveniniai imunoglobulinai taip pat dažnai naudojami kaip pradinis LUDP gydymo būdas ir gali būti ypač naudingi pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ar kitomis ligomis, dėl kurių kortikosteroidų vartojimas būtų mažiau tinkamas [5]. IVIg poveikis imuninei sistemai apima veiksnius, kurie yra svarbūs LUDP patogenezei, įskaitant poveikį autoantikūnams, komplemento aktyvacijos slopinimą ir citokinų, adhezijos molekulių, Fc receptorių bei makrofagų reguliavimą [3]. Nustatyta, kad yra įvairių imunobiologinių ir farmakokinetinių kintamųjų, kurie gali turėti įtakos gydymo IVIg atsakui, dėl to skiriant IVIg labai svarbus individualizuotas kiekvienam žmogui gydymas. Tarp svarbiausių kintamųjų yra farmakokinetinis IgG kintamumas, katabolinis IgG pasiskirstymo greitis ir optimalaus IgG lygis klinikinei kontrolei [60]. Įprasta IVIg dozė yra 2 g/kg kūno svorio per 2–5 dienas [3, 28]. Nustatyta, kad kai kuriems pacientams remisijai sukelti užtenka tik vieno ar dviejų intraveninio imunoglobulino (2 g/kg) kursų [61]. Palaikomoji terapija turi būti pritaikyta asmeniškai, atsižvelgiant į pagerėjimo trukmę po kiekvienos infuzijos. Standartinis palaikomojo gydymo režimas LUDP yra 1 g/kg
25 į veną kas 3 savaites, jis gali pagerinti gyvenimo kokybę, užkirsti kelią tolesnei aksonų degeneracijai ir sumažinti neįgalumą per 24 savaites [3, 44]. Iš klinikinės praktikos ir tyrimų žinoma, kad intraveniniai imunoglobulinai yra veiksmingi gydant LUDP, tačiau iki šiol nėra tiksliai nustatyta, kaip optimaliai naudoti šią terapiją [4]. Nors sunkios tromboembolinės IVIg terapijos komplikacijos yra labai retos, tačiau gydymą skiriant pacientams, turintiems didelę širdies ir kraujagyslių ligų riziką, reikia būti atsargiems. Pastaraisiais metais poodinio imunoglobulino (SCIg) terapija tapo dėmesio centru, kaip patogesne alternatyva į veną skiriamam imunoglobulinui [62]. Pradinė SCIg dozė gali būti maža (0,2 g/kg per savaitę) arba didelė (0,4 g/kg per savaitę). Jei LUDP simptomai pablogėja vartojant SCIg, pacientas gali laikinai grįžti prie gydymo IVIg, po to vėl bandyti padidinti SCIg dozę. Retrospektyviniai tyrimai parodė, kad SCIg yra efektyvus ir gerai toleruojamas gydymo būdas sergant LUDP [63].
Plazmaferezė yra procedūra, perduodanti paciento kraują per ekstrakorporinį medicinos prietaisą, siekiant pašalinti plazmą ir pakeisti ją kitu skysčiu, dažniausiai albuminu [53]. Procedūros metu pašalinami tariami patogeniniai antikūnai ar cirkuliuojantys imuniniai veiksniai, susiję su demielinizacija ar laidumo blokada [3]. PE yra naudojama rečiau, tačiau vis tiek gali būti labai efektyvi, ypač pacientams, kuriems yra recidyvuojanti ar greitai progresuojanti ligos eiga arba kai LUDP yra atspari kortikosteroidams ir į veną leidžiamiems imunoglobulinams [5, 28, 64]. Dažniausiai naudojamas 5–10 seansų plazmos keitimo kursas per 2–4 savaites pakaitomis [64]. Po dviejų savaičių trukmės indukcinės serijos, kai keičiamasi plazma, gali prireikti palaikomojo gydymo - bent vieno mainų seanso kas 6–8 savaites, atskirai arba kartu su kitais imunomoduliuojančiais vaistais [3]. Nustatyta, kad PE efektyvumas yra lygiavertis į veną leidžiamų imunoglobulinų veiksmingumui, nors jie dažnai yra nepraktiški ir reikalaujantys pakartotinio gydymo. PE yra paprastai gerai toleruojamas gydymo metodas ir dauguma aprašytų šalutinių reiškinių yra palyginti lengvi [4].
2 lentelė. Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos pirmos eilės gydymo galimybės [33, 40].
Vaistas/Metodas Dozė Nepageidaujamas poveikis Intraveniniai
imunoglobulinai
Indukcija 2 g/kg kūno svorio į veną per 2–5 dienas.
Palaikomoji dozė 1 g/kg į veną kas 3 savaites.
Galvos skausmas, į gripą panašūs simptomai, odos bėrimas, retai - tromboembolinės komplikacijos, venų trombozė, hemolizinė anemija, anafilaksija.
Gliukokortikoidai 1. Geriamas prednizolonas 1–1,5
mg/kg, didžiausia paros dozė 60 mg. Po 4–6 savaičių dozė pradedama mažinti, vaistų skyrimas mažinant dozę tęsiamas dar 3–6 mėnesius. 2. Geriamasis metilprednizolonas 500
mg, vieną kartą per savaitę 3
Osteoporozė, antinksčių
slopinimas, Kušingo sindromas, hiperglikemija, arterinė
hipertenzija, psichikos sutrikimai, katarakta, svorio padidėjimas, imunosupresija.
26 mėnesius, vėliau kas 3 mėnesius po
50–100 mg.
3. Geriamasis deksametazonas 40 mg per parą 4 dienas, kiekvieną mėnesį, 6 mėnesius.
4. Intraveninis metilprednizolonas 1000 mg kas mėnesį.
Plazmaferezė Indukcija 5–10 seansų plazmos keitimo kursas per 2–4 savaites.
Palaikomasis gydymas - bent 1 mainų seansas kas 6–8 savaites.
Vazovagalinės reakcijos,
komplikacijos dėl veninės prieigos - trombozė, tromboflebitas, sepsis, infekcijos.
Maždaug trečdalis LUDP sergančių pacientų yra atsparūs gydymui arba nepakankamai reaguoja į pirmo pasirinkimo gydymą, dėl to ieškoma alternatyvių gydymo būdų [3]. Nėra nustatyto optimalaus gydymo pacientams, sergantiems atsparia liga. Tačiau šiose situacijose gali būti svarstomos kelios gydymo strategijos, skiriant įvairius chemoterapinius ir imunomoduliuojančius vaistus, tai yra azatiopriną, mikofenolato mofetilą, metotreksatą, ciklofosfamidą, ciklosporiną, interferoną α, interferoną β-1a ir rituksimabą [33, 65, 66]. LUDP gydyti buvo bandomi imunosupresiniai vaistai, azatioprinas iki 3 g/kg, ciklosporinas skiriant po 150 mg du kartus per parą, mikofenolato mofetilas vartojant iki 3 g per parą, į veną leidžiamas ciklofosfamidas vartojant po 1 g kas mėnesį 6 mėnesius [3]. Šių gydymo būdų veiksmingumas nebuvo aiškiai įrodytas, iš dalies dėl nepakankamos tyrimų kokybės [36]. Kai kuriuose tyrimuose buvo padaryta išvada, kad azatioprinas, metotreksatas ir interferonas β-1a nesuteikia reikšmingos naudos gydant LUDP, tačiau nebuvo atmesta galima nedidelė ar vidutinė nauda [30]. Pacientams, kurių klinikinė ligos eiga yra agresyvesnė, siūloma imunomoduliuojančius vaistus naudoti kaip pagalbinius gydymo metodus [36]. Buvo nustatyta, kad tokie imunomoduliuojantys vaistai kaip azatioprinas, rituksimabas, ciklofosfamidas ir metotreksatas gali turėti teigiamą poveikį mažinant priklausomybę nuo pirmos eilės gydymo būdų didelėmis kortikosteroidų ar intraveninių imunoglobulino dozėmis [4, 30, 64]. Nedideliuose nelyginamuosiuose tyrimuose pastebėta, kad ciklosporinas sumažino neįgalumą pacientams, kurie nereagavo į pirmos eilės gydymą [30]. Didėja susidomėjimas monokloniniu antikūnu rituksimabu, keliuose tyrimuose nustatytas teigiamas rituksimabo poveikis pacientams, sergantiems sunkiai gydoma LUDP ir turintiems anti-CNTN1 ir anti-NF155 antikūnus [65-67]. Kai kurie papildomi imunomoduliuojantys gydymo metodai gali būti veiksmingi gydant LUDP. Monokloninis antikūnas alemtuzumabas, nukreiptas į CD52, sukelia ilgalaikį limfocitų išeikvojimą per apoptozę, jis gali sumažinti IVIg poreikį. Tačiau pastebėta, kad šis vaistas didina riziką sukelti kitas sunkias autoimunines ligas, dėl to vaisto žala nusveria naudą. Dar vienas vaistas – takrolimas, tai kalcineurino fosfatazės aktyvumo inhibitorius, kuris užkerta kelią IL-2 sukeltai T ląstelių proliferacijai. Buvo svarstoma apie jo naudą gydant LUDP, tačiau taip pat buvo aprašyta, kad jis gali būti susijęs su demielinizuojančia neuropatija. Etanerceptas - naviko nekrozės faktoriaus inhibitorius. Buvo įrodyta,
27 kad etanerceptas gali sukelti pagerėjimą esant atspariai LUDP formai. Tačiau buvo ir kitų pranešimų apie galimą sąsają su LUDP išsivystymu [3, 5, 33]. Tam tikrais atvejais esant LUDP gali būti svarstoma alogeninių hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija, kruopščiai pasvėrus jos galimą riziką ir naudą [33]. Ši procedūra buvo atlikta sergantiems LUDP, tačiau gydymo sėkmingumas įvairiuose tyrimuose nurodomas skirtingai ir nėra vieningos nuomonės dėl šio gydymo naudos. Buvo nustatyta, kad transplantacijos gali būti susijusios su ankstyvomis komplikacijomis, ypač virusinių ir bakterinių infekcijų. Todėl šį gydymo metodą reikia skirti tik esant sunkiems ir sunkiai gydomiems LUDP atvejams [3, 5, 68].
Kurį medikamentą pasirinkti pirmiausia yra svarbus klausimas gydant LUDP. Pirmenybė teikiama GKK arba IVIg, o ne PE, nes jie yra praktiškesni. Steroidai yra akivaizdžiai pigesni ir lengviau prieinami lyginant su imunoglobulinais. Tačiau GKK sukeliamas šalutinis poveikis kelia susirūpinimą, šalutinis poveikis po gydymo imunoglobulinais paprastai būna mažesnis. Pacientams sergantiems LUDP greitesnis atsakas į gydymą būna skiriant IVIg, nei kortikosteroidus, ypač kasdien geriamas vaistų formas. Imunoglobulinai yra ypač naudingi sunkiais sergantiems asmenims. Atlikti tyrimai parodė, kad po gydymo steroidais remisijos laikotarpis ilgesnis nei po gydymo imunoglobulinais [54, 58, 69]. Prieš priimant sprendimus dėl gydymo, reikia atsižvelgti į visus šiuos veiksnius taip pat atsižvelgiama į amžių, lytį, gretutines ligas ir kartu vartojamus vaistus [70]. Jei nėra atsako į pirmo pasirinkimo gydymą, apsvarstomas antrasis pasirinkimas, o jei nepadeda nei GKK nei IVIg sprendžiama dėl plazmaferezės, kuri tai pat gali būti veiksminga derinant su steroidais [4].
28
13.
IŠVADOS
1. LUDP priežastys tiksliai nėra žinomos. Manoma, kad ligos atsiradimą įtakoja aplinkos ir genetiniai veiksniai. LUDP gali išsivystyti po bakterinės ar virusinės infekcijos, ypač po virusinio hepatito. Liga siejama su hepatitu C, limfoma, monoklonine gamapatija, ŽIV infekcija, organų persodinimu, jungiamojo audinio sutrikimais ir melanoma.
2. LUDP būdingas galūnių distalinių ir proksimalinių sričių silpnumas, parestezijos, jutimo sutrikimai, galvinių nervų pakenkimas, autonominiai simptomai, neuropatinis skausmas, būdinga recidyvuojanti – remituojanti eiga. Kliniškai klasifikuojama į „tipinę“ ir „atipinę“. Atipinės LUDP potipiai - distalinė įgyta demielinizuojanti simetrinė neuropatija, daugiažidininė motorinė neuropatija, daugiažidininė įgyta demielinizuojanti sensomotorinė neuropatija, židininė LUDP, dominuojanti motorinė LUDP, dominuojanti sensorinė LUDP.
3. LUDP diagnozuojama remiantis klinikinių, elektrodiagnostikos ir laboratorinių tyrimų deriniu. Sukeltieji potencialai naudojami kilus diagnostikos sunkumų. Atliekami vaizdiniai tyrimai – nervų magnetinio rezonanso tyrimas ir ultragarsinis tyrimas, kai diagnozė nėra aiški atliekama periferinių nervų biopsija. Likvore randama padidėjusi baltymų koncentracija su normaliu leukocitų kiekiu yra vienas iš skiriamųjų ligos požymių. Sergant LUDP gali būti randami autoantikūnai nukreipti į mazginius ir paranodalinius regionus.
4. Pagrindinį LUDP gydymą sudaro gliukokortikoidai, intraveniniai ir poodiniai imunoglobulinai ir plazmaferezės. Ilgalaikis gydymas kortikosteroidais turi didelę su doze ir trukme susijusių nepageidaujamų reiškinių riziką. Intraveniniai imunoglobulinai gali būti naudingi pacientams, sergantiems ligomis, dėl kurių kortikosteroidų vartojimas būtų mažiau tinkamas. PE naudojama rečiau, tačiau gali būti efektyvi pacientams, su recidyvuojančia ar greitai progresuojančia ligos eiga arba esant atspariai GKK ir IVIg ligos formai. Azatioprinas, mikofenolato mofetilas, metotreksatas, ciklofosfamidas, ciklosporinas, interferonas α, interferonas β-1a, rituksimabas ir kiti chemoterapiniai ir imunomoduliuojantys vaistai gali būti skiriami kai yra gydymui atspari liga. Alogeninių hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija taip pat gali būti apsvarstoma kaip alternatyvus gydymo metodas.
29
14.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Jei pacientas serga išsėtine skleroze, sunkiąja miastenija ar kitomis autoimuninėmis ligomis ir prie esamų simptomų kartu pasireiškia nauji, polineuropatijai būdingi požymiai, reikia įtarti galimą LUDP diagnozę, nes taip gali pasireikšti poliautoimuniteto reiškinys, kai sergant viena autoimunine liga didėja tikimybė išsivystyti kitai.
2. Jei vyresnio amžiaus žmogui, ypač vyriškos lyties pasireiškia distalinių ir proksimalinių galūnių sričių silpnumas, parestezijos, jutimo sutrikimai, autonominiai simptomai, neuropatinis skausmas, reikia apsvarstyti galimą LUDP diagnozę.
3. LUDP diagnostika visada turi prasidėti nuo klinikos įvertinimo ir elektrodiagnostinių tyrimų. Tolesnis ištyrimas pasitelkiant vaizdinius tyrimus arba biopsija turėtų būti skiriami tik esant neaiškiems atvejams, kai trūksta duomenų diagnozei nustatyti.
4. LUDP gydymą reikia pradėti skiriant GKK arba IVIg, svarstant kurį medikamentą pasirinkti atsižvelgiama į gretutines ligas, vartojamus vaistus, paciento būklę.
30
15.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Callaghan BC, Price RS, Feldman EL. Distal Symmetric Polyneuropathy: A Review. JAMA. 2015 Nov 24;314(20):2172-81.
2. Siao P, Kaku M. A Clinician's Approach to Peripheral Neuropathy. Semin Neurol. 2019 Oct;39(5):519-530.
3. Dalakas MC; Medscape. Advances in the diagnosis, pathogenesis and treatment of CIDP. Nat Rev Neurol. 2011 Aug 16;7(9):507-17.
4. Rajabally, Y. A., & Goedee, H. S. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Dysimmune Neuropathies. 2020; 31–83.
5. Dyck PJB, Tracy JA. History, Diagnosis, and Management of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy. Mayo Clin Proc. 2018 Jun;93(6):777-793. 6. Neligan A, Reilly MM, Lunn MP. CIDP: mimics and chameleons. Pract Neurol. 2014
Dec;14(6):399-408.
7. Hanewinckel R, Drenthen J, van Oijen M, Hofman A, van Doorn PA, Ikram MA. Prevalence of polyneuropathy in the general middle-aged and elderly population. Neurology. 2016 Nov 1;87(18):1892-1898.
8. Burns TM, Mauermann ML. The evaluation of polyneuropathies. Neurology. 2011 Feb 15;76(7 Suppl 2):S6-13.
9. Hughes R. Investigation of peripheral neuropathy. BMJ. 2010 Nov 5;341:c6100.
10. Hanewinckel R, Ikram MA, Van Doorn PA. Peripheral neuropathies. Handb Clin Neurol. 2016;138:263-82.
11. P.A. van Doorn [Guideline on polyneuropathy.] Richtlijn ‘Polyneuropathie’ Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 151:1566-1573
12. Chung A, Deimling M. Guillain-Barré Syndrome. Pediatr Rev. 2018 Jan;39(1):53-54.
13. van den Berg B, Walgaard C, Drenthen J, Fokke C, Jacobs BC, van Doorn PA. Guillain-Barré syndrome: pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis. Nat Rev Neurol. 2014
Aug;10(8):469-82.
14. Yuki N, Hartung HP. Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med. 2012 Jun 14;366(24):2294-304. 15. Sejvar JJ, Kohl KS, Gidudu J, Amato A, Bakshi N, Baxter R, et. al. Brighton Collaboration GBS
Working Group. Guillain-Barré syndrome and Fisher syndrome: case definitions and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine. 2011 Jan
10;29(3):599-612.
16. Höftberger R, Rosenfeld MR, Dalmau J. Update on neurological paraneoplastic syndromes. Curr Opin Oncol. 2015 Nov;27(6):489-95.
17. Koike H, Tanaka F, Sobue G. Paraneoplastic neuropathy: wide-ranging clinicopathological manifestations. Curr Opin Neurol. 2011 Oct;24(5):504-10.
18. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neuropathies. Curr Opin Neurol. 2013 Oct;26(5):489-95. 19. Callaghan BC, Cheng HT, Stables CL, Smith AL, Feldman EL. Diabetic neuropathy: clinical
manifestations and current treatments. Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):521-34.
20. S. Tesfaye, N. Chaturvedi, S.E. Eaton, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy N Engl J Med. 2005 Feb; 352(4):341-50
21. Fridman V, Bundy B, Reilly MM, Pareyson D, Bacon C, Burns J, et. al. Inherited Neuropathies Consortium. CMT subtypes and disease burden in patients enrolled in the Inherited Neuropathies Consortium natural history study: a cross-sectional analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Aug;86(8):873-8.
31 22. Klein CJ, Duan X, Shy ME. Inherited neuropathies: clinical overview and update. Muscle Nerve.
2013 Oct;48(4):604-22.
23. Morrison B, Chaudhry V. Medication, toxic, and vitamin-related neuropathies. Continuum (Minneap Minn). 2012 Feb;18(1):139-60.
24. Seretny M, Currie GL, Sena ES, Ramnarine S, Grant R, MacLeod MR, et. al. Incidence,
prevalence, and predictors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: A systematic review and meta-analysis. Pain. 2014 Dec;155(12):2461-2470.
25. Manji H. Toxic neuropathy. Curr Opin Neurol. 2011 Oct;24(5):484-90.
26. Mellion M, Gilchrist JM, de la Monte S. Alcohol-related peripheral neuropathy: nutritional, toxic, or both? Muscle Nerve. 2011 Mar;43(3):309-16.
27. Vallat JM, Sommer C, Magy L. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: diagnostic and therapeutic challenges for a treatable condition. Lancet Neurol. 2010 Apr;9(4):402-12.
28. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory
demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society--First Revision. J Peripher Nerv Syst. 2010 Mar;15(1):1-9.
29. Lehmann HC, Burke D, Kuwabara S. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: update on diagnosis, immunopathogenesis and treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Sep;90(9):981-987.
30. Mahdi-Rogers M, Hughes RA. Epidemiology of chronic inflammatory neuropathies in southeast England. Eur J Neurol. 2014;21(1):28-33.
31. Laughlin RS, Dyck PJ, Melton LJ 3rd, Leibson C, Ransom J. Incidence and prevalence of CIDP and the association of diabetes mellitus. Neurology. 2009 Jul 7;73(1):39-45.
32. Lefter S, Hardiman O, Ryan AM. A population-based epidemiologic study of adult neuromuscular disease in the Republic of Ireland. Neurology. 2017 Jan 17;88(3):304-313.
33. Shije J, Brannagan TH 3rd. Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy. Semin Neurol. 2019 Oct;39(5):596-607.
34. Mathey EK, Park SB, Hughes RA, et al. Chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(9):973-985.
35. Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T, et. al. Serum cytokine and chemokine profiles in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neuroimmunol. 2015 Feb 15;279:7-10.
36. Rodríguez Y, Vatti N, Ramírez-Santana C, Chang C, Mancera-Páez O, Gershwin ME, Anaya JM. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy as an autoimmune disease. J Autoimmun. 2019 Aug;102:8-37.
37. Huijbers MG, Querol LA, Niks EH, Plomp JJ, van der Maarel SM, Graus F, et. al. The expanding field of IgG4-mediated neurological autoimmune disorders. Eur J Neurol. 2015 Aug;22(8):1151-61.
38. Bright RJ, Wilkinson J, Coventry BJ. Therapeutic options for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a systematic review. BMC Neurol. 2014 Feb 7;14:26.
39. Michaelides, A., Hadden, R.D.M., Sarrigiannis, P.G. et al. Pain in Chronic Inflammatory
Demyelinating Polyradiculoneuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pain Ther 2019; 8, 177–185
