Karščiavimo metu atsitiktinai rastos neutropenijos įtaka vaikų infekcijų rizikai

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

VAIKŲ LIGŲ KLINIKA

Aistė Adakevičiūtė, VI kursas, 26 grupė

Karščiavimo metu atsitiktinai rastos neutropenijos įtaka vaikų

infekcijų rizikai

Baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovas: Dr. Rosita Kiudelienė

2

TURINYS

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

SANTRUMPOS ... 6

3. ĮVADAS ... 7

4. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8

5. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9

5.1. Neutropenijos apibrėžimas ... 9

5.2. Neutropenijos atvejų tyrimai pasaulyje ... 9

5.3. Neutropenijos klasifikacija ... 10

5.4. Neutropenijos patogenezė ... 11

5.5. Neutropenijos klinika ... 11

5.6. Neutropenijos diagnostika ... 12

5.7. Neutropenijos gydymas ... 13

6. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 15

6.1. Tyrimo planavimas ... 15

6.1. Tyrimo objektas ... 15

6.2. Tiriamųjų atranka ir kontingentas ... 15

6.3. Tyrimo metodai ... 16

6.4. Duomenų analizės metodai ... 17

7. REZULTATAI ... 18

7.1. Neutropenijos dažnis karščiavimo metu ... 18

7.2. Neutropenijos sunkumas karščiavimo metu ... 20

7.3. Bakterinių komplikacijų dažnis karščiuojantiems vaikams ... 21

7.4. Neutrofilų sąsajos su kitomis kraujo ląstelėmis ... 22

8. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24

9. IŠVADOS ... 26

3

1.

SANTRAUKA

Aistė Adakevičiūtė

Karščiavimo metu atsitiktinai rastos neutropenijos įtaka vaikų infekcijų rizikai.

Septinių komplikacijų rizika karščiuojantiems vaikams su chemoterapijos ar kaulų čiulpų nepakankamumo sąlygota neutropenija aprašoma daugelyje publikacijų. Literatūra pateikia mažai duomenų apie bakterinių komplikacijų riziką karščiuojantiems vaikams su ne chemoterapijos sukelta neutropenija, todėl gydant vaikus su atsitiktinai rasta neutropenija visada kyla daug klausimų apie gręsiančias bakterines komplikacijas, gydymo antibiotikais (AB) reikalingumą.

Tikslas: Nustatyti ryšį tarp įgytos neutropenijos bei infekcinių komplikacijų karščiuojantiems vaikams.

Uždaviniai: 1. Nustatyti neutropenijos dažnį vaikams karščiavimo metu. 2. Nustatyti neutropenijos sunkumą vaikams karščiavimo metu. 3. Nustatyti bakterinių komplikacijų dažnį karščiuojantiems vaikams. 4. Nustatyti neutrofilų sąsajas su kitomis kraujo ląstelėmis.

Tyrimo metodai: Atliktas perspektyvinis stebėjimo tyrimas. Atrankos kriterijus atitikę asmenys priskirti tiriamųjų arba palyginamajai grupei, ištirtas ryšys tarp įgytos neutropenijos bei bakterinių komplikacijų karščiuojantiems vaikams, atlikta rezultatų analizė.

Rezultatai: Tyrime dalyvavo 348 pacientai, 1 – 36 mėnesių amžiaus. Karščiavimo metu 85,3 % tirtų vaikų atsitiktinės neutropenijos nebuvo, o neutropenija nustatyta 14,7 % tiriamųjų. Iš jų 49,0 % sudarė lengva neutropenijos forma, 33,3 % – vidutinė ir 17,6 % – sunki. Neutropenijos sunkumo formos pagal vidutinį neutrofilų skaičių tarpusavyje skyrėsi statistiškai reikšmingai (p<0,05). Vyresni vaikai serga lengvesne neutropenijos forma nei jaunesni, o berniukams sunkesnė neutropenijos forma pasitaiko dažniau nei mergaitėms, tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05). Neutropenijos sunkumas nepriklauso nuo karščiavimo trukmės (p>0,05) bei atsitiktinė neutropenija neturi įtakos didesnei bakterinių komplikacijų rizikai (p>0,05). Karščiuojantiems vaikams, kuriems atsitiktinė neutropenija nenustatyta, dažniau būna CRB>50 mg/l (p<0,05), o mikrobiologinis pasėlis išauga nepriklausomai nuo neutrofilų skaičiaus sumažėjimo (p>0,05). Esant neutropenijai reikšmingų sąsajų su kitais kraujo parametrais nėra (p>0,05). Tačiau kai neutrofilų skaičius kraujyje pakankamas, teigiama koreliacija nustatyta su CRB, leukocitais ir trombocitais.

Išvados: 1. Atsitiktinės neutropenijos dažnis karščiavimo metu nėra didelis (14,7 %), o lengva neutropenijos forma sudaro beveik pusę (49 %) visų nustatytų neutropenijos atvejų, tačiau šios formos pasireiškimo dažnis lyginant su sunkesnėmis ligos formomis nėra reikšmingas (p>0,05). 2. Lengva neutropenijos forma nustatyta 7,2 %, vidutinė – 4,9 %, o sunki – 2,6 % visų tirtų karščiuojančių vaikų. Neutropenijos sunkumo formos pagal vidutinį ANS skyrėsi statistiškai reikšmingai (p<0,05), o karščiavimo trukmė nepriklauso nuo neutropenijos sunkumo formos (p>0,05). 3. Bakterinių komplikacijų dažnis karščiuojantiems vaikams nėra didelis, o CRB>50 mg/l dažniau būna tiems karščiuojantiems vaikams, kuriems atsitiktinė neutropenija nenustatyta (p<0,05). 4. Esant atsitiktinei neutropenijai reikšmingų sąsajų su kitais kraujo parametrais nenustatyta (p>0,05). Kai neutropenijos nėra, teigiama koreliacija nustatyta su CRB, leukocitais ir trombocitais.

Raktiniai žodžiai: atsitiktinė neutropenija, karščiavimas, infekcinės komplikacijos, vaikai.

4

2. SUMMARY

Aistė Adakevičiūtė

The risk of infection in children with fever and randomly found neutropenia.

The risk of septic complications in febrile children with chemotherapy or bone marrow failure induced neutropenia is described in many publications. Literature provides little information about the risk of bacterial complications of febrile children with non-chemotherapy induced neutropenia, therefore treatment of children with accidentally found neutropenia is always raising a lot of questions about possible threat of bacterial complications and weather antibacterial (AB) treatment is needed.

Purpose: Establish connection between the acquired neutropenia and infectious complications of febrile children. Tasks: 1. Set the frequency of neutropenia of febrile children. 2. Set the severity of neutropenia of febrile children. 3. Set the frequency of bacterial complications of febrile children. 4. Set the connection between neutrophils and other blood cells.

Research methods: A prospective observational study is completed. Children who fitted selection criteria are assigned to the test or comparison group, the relation between acquired neutropenia and bacterial complications of febrile children has been investigated, analysis of the results is completed.

Results: The study included 348 patients, 1 - 36 months of age. During fever 85.3 % of investigated children had no random neutropenia, while in 14.7 % of targeted children neutropenia was found. Out of these, 49.0 % accounted for mild neutropenia, 33.3 % – moderate and 17.6 % - severe neutropenia. The severity of neutropenia shaped by the average number of neutrophils, differ in a statistically significant (p <0.05). Older children had less severe form of neutropenia than younger ones while more severe form of neutropenia occurs more often for boys than for girls, but the difference was not statistically significant (p> 0.05). The duration of fever does not depend from the severity of neutropenia (p <0.05) and random neutropenia does not affect the greater risk of bacterial complications (p> 0.05). Febrile children without found random neutropenia, more often has CRP> 50 mg/l (p <0.05), and microbiological culture grows regardless of the reduction in the number of neutrophils (p> 0.05). With occurred neutropenia there are no significant links to other blood parameters (p> 0.05). But when the neutrophil count is sufficient, a positive correlation was found with CRP, leukocytes, and platelets. Conclusions: 1. The frequency of random neutropenia of febrile children is not high (14.7 %), and mild form of neutropenia accounts for nearly half (49 %) of all identified cases of neutropenia, however incidence frequency of this form in comparison to more severe form of the disease is not significant (p > 0.05). 2. Mild form of neutropenia is determined for 7.2 %, moderate – 4.9 %, severe – 2.6 %. out of all investigated febrile children. The severity of neutropenia shaped according to the average ANC differed significantly (p <0.05), while the duration of fever does not depend from neutropenia severity form (p <0.05). 3. The frequency of bacterial complications of febrile children is not high, and CRP> 50 mg / l, more often for febrile children who has no random neutropenia (p <0.05). 4. In case of accidental neutropenia significant links to other blood parameters were not found (p> 0.05). When there is no neutropenia, a positive correlation was found with CRP, leukocytes, and platelets. Keywords: random neutropenia, fever, infectious complications, children.

5

PADĖKA

Norėčiau padėkoti gydytojai Rositai Kiudelienei už pagalbą rašant baigiamąjį magistro darbą.

INTERESŲ KONFLIKTAS

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Etikos leidimą išdavė Kauno regioninis bioetikos centras. Etikos leidimo Nr. BEC–MF–411. Išdavimo data 2015 m. sausio mėn. 29 d.

6

SANTRUMPOS

SBI – Sunkios bakterinės infekcijos AB – Antibiotikai

AN – Autoimuninė neutropenija IN – Idiopatinė neutropenija SĮN – Sunki įgimta neutropenija Į/v - Į veną

ANS – Absoliutus neutrofilų skaičius

7

2.

ĮVADAS

Neutropenija – tai cirkuliuojančių neutrofilų kiekio sumažėjimas kraujyje, kuomet absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) < 1.5 x 10^9/l [1]. Ji pasireiškia dėl sutrikusios neutrofilų gamybos kaulų čiulpuose, persiskirstymo bei padidėjusio ardymo [2].

Neutrofilų trūkumas gali lemti daugybę ligų: nuo nesunkių, pasikartojančių odos infekcijų iki neįveikiamų, mirtinų sisteminių infekcijų [3]. Pacientai su neutropenija yra imlesni bakterinėms ar grybelinėms infekcijoms, bet turi normalų atsparumą virusinėms infekcijoms [4]. Dažniausios infekcinės ligos susijusios su neutropenija: celiulitas, faringitas, gingivitas, limfadenitas, pūliniai (odos ar išangės), enteritas ir pneumonija [5].

Remdamiesi literatūros duomenimis ir savo patirtimi gydytojai žino apie didelį septinių komplikacijų pavojų vaikams, kuriems yra chemoterapijos ar kaulų čiulpų nepakankamumo sąlygota neutropenija ir karščiavimas [6] [7]. Apie bakterinių infekcijų riziką karščiuojantiems vaikams su ne chemoterapijos sukelta neutropenija literatūroje yra mažai duomenų. Dalyje lieratūros šaltinių nurodoma, jog šiems pacientams ne visada gresia rimta bakterinė komplikacija, todėl gydytojams visada iškyla daug klausimų, svarstoma: ar šiems pacientams gresia gyvybei pavojingos bakterinės komplikacijos? Ar jam reikia skirti antibiotikus, nors nėra bakterinės infekcijos požymių? [8][9][10].

Šio darbo tikslas yra nustatyti ryšį tarp įgytų neutropenijų bei infekcinių komplikacijų karščiuojantiems vaikams.

8

3.

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: Nustatyti ryšį tarp įgytų neutropenijų bei infekcinių komplikacijų karščiuojantiems vaikams.

Darbo uždaviniai:

1. Nustatyti neutropenijų dažnį vaikams karščiavimo metu. 2. Nustatyti neutropenijų sunkumą vaikams karščiavimo metu. 3. Nustatyti bakterinių komplikacijų dažnį karščiuojantiems vaikams. 4. Nustatyti neutrofilų sąsajas su kitomis kraujo ląstelėmis.

Hipotezė: Karščiuojantiems pacientams su įgyta neutropenija bakterinių komplikacijų rizika nėra didesnė nei karščiuojantiems pacientams be neutropenijos.

9

4.

LITERATŪROS APŽVALGA

5.1.

Neutropenijos apibrėžimas

Neutropenija yra nustatoma, kai absoliutus neutrofilų skaičius ANS < 1.5 x 10^9/l. ANS apskaičiuojamas pagal formulę: ANS = leukocitų kiekis (ląstelės/mikrolitre) x (neutrofilų procentas + nesubrendusių neutrofilų procentas) ÷ 100 [1].

Neutropenijos sunkumas yra klasifikuojamas: 1. Lengva ANS 1.5 - 1 x 10^9/l,

2. Vidutinė ANS 0.5 - 1 x 10^9/l, 3. Sunki ANS < 0.5 x 10^9/l [11].

Literatūros duomenimis vaikams iki 3metų gali būti stebimas neutrofilų kiekis normoje 1,5 – 8,5 x 10^9/l [12].

Padidėjusi infekcijų rizika atsiranda, kai neutrofilų kiekis yra mažiau nei 1 x 10^9/l [6].

Neutrofilai yra labai svarbi įgimto imuniteto dalis [13]. Šios ląstelės susiformuoja kaulų čiulpuose vykstant hemopoezės procesui, diferencijuojantis kamieninėms ląstelėms, pereina šešias vystymosi stadijas ir subrendusios palieka kaulų čiulpus [14].

Neutrofilai – tai pirminė organizmo apsauga prieš bakterinės ar grybelinės kilmės infekcijas [15]. Su kraujo srove jie pasiekia audinius, praeina kapiliarų sieneles ir patekę į audinius riboja infekcijos plitimą, pašalina infekcijos daleles, siunčia signalus kitoms įgyto imuniteto ląstelėms apie esantį patogeną organizme [16] [17]. Dėka įgimto ir įgyto imuniteto, neutrofilai fagocituoja įsibrovusius mikroorganizmus. Po fagocitozės mikrobai sunaikinami, susijungus fagosomai, kurioje yra mikrobas, su viduląstelinėmis granulėmis, kuriose yra mikrocidinių medžiagų [18].

5.2.

Neutropenijos atvejų tyrimai pasaulyje

Mokslininkai Barg ir kt. [9] atliko retrospektyvų tyrimą, norėdami išsiaiškinti sunkių bakterinių infekcijų (SBI) riziką karščiuojantiems vaikams, turintiems normalų imunitetą. Į tyrimą buvo įtraukti 3 mėn. – 18 metų karščiuojantys vaikai, kurių temperatūra buvo didesnė nei 38°C. Tyrimo rezultatai parodė, jog kontrolinėje grupėje SBI pasitaikė dažniau, nei sergantiems neutropenija vaikams (p<0,05): sunkios bakterinės komplikacijos kontrolinėje grupėje nustatytos 26,7 proc. vaikų, o tiriamojoje grupėje – 8,5 proc. karščiuojančių vaikų. Daugiau kaip pusei (52,1 proc.) vaikų

10 kontrolinėje grupėje ir beveik trečdaliui (28,2 proc.) tiriamojoje grupėje buvo taikomas AB gydymas. Skirtumas tarp grupių statistiškai reikšmingas (p<0,0001). Ūmios infekcijos fazės reaktantų rodikliai, įskaitant CRB ir trombocitus, aukštesni buvo kontrolinėje grupėje. Mokslininkai priėmė išvadą, jog karščiuojantys vaikai, kuriems pasireiškė neutropenija, esant normaliam imunitetui, neturi didesnės SBI rizikos, nei karščiuojantys vaikai, kurių ANS nesumažėjęs [9].

Fioredda su bendraautoriais [8] 2013 m. surinko 10-ies metų laikotarpio Italijos neutropenijos atvejų registro duomenis, norėdami nustatyti infekcinių komplikacijų paplitimą prieš diagnozuojant ligą vaikams, sergantiems sunkia įgimta (SĮN), autoimunine (AN) ar idiopatine (IN) neutropenija. Buvo užregistruoti 73 pacientai ir 108 infekcinių susirgimų atvejai. Vienam SĮN sergančiam pacientui teko 5,7 infekcijų atvejų, o AN ir IN sergančiam pacientui – 0,6 infekcijų atvejų. Gauti rezultatai rodo, jog infekcijų paplitimas per 1000 dienų iki diagnozuojant neutropeniją buvo 6.35 atvejų 1000-čiui pacientų, sergančių SPN, 0,48/1000 pacientų, sergančių AN ir 0,71 atvejo 1000-čiui pacientų, sergančių IN (p<0,001). Tyrime nurodoma, jog, diagnozavus neutropeniją, infekcijų labai sumažėjo. Dažniausios infekcijos tiriamųjų tarpe buvo poodiniai abscesai, celiulitas ir pneumonija. Išvadose minima, jog gydant neutropenija sergančius vaikus, infekcijos yra pagrindinė problema net ir esant tokiai neutropenijos formai, kuriai nustatyta maža infekcijų rizika [8].

Mokslininkai Sheen ir kt. [10] keliose Taivano ligoninėse išanalizavo 66 062 penkių metų laikotarpio ligoninės priėmimo skyriaus įrašus. Buvo tiriami rizikos veiksniai, ilginantys įgytos neutropenijos buvimo laiką. Mokslininkai atmetė piktybinių navikų, imunosupresinio gydymo, jungiamojo audinio ligų, kaulų čiulpų nepakankamumo, paveldėtų ligų, įgimtos neutropenijos, imunodeficito bei būklės po kepenų transplantacijos atvejus. Tyrimo kriterijus atitiko 474 pacientai, sergantys vidutine ar sunkia neutropenijos forma ir į stacionarą priimti 735 kartus. Tyrimo rezultatai parodė, jog kai ANS < 500/mm, tikimybė išsivystyti lėtinei neutropenijai padidėja 13,7 karto, esant trobocitozei – 5,7 karto ir pacientui esant jaunesniam nei 1 metų amžiaus – 4,9 karto [10].

5.3.

Neutropenijų klasifikacija

Neutropenijų klasifikacija pagal sukėlusias priežastis [19]: I. Sumažėjusi neutrofilų gamyba:

1. Igimtos neutropenijos: Paveldima, ciklinė, Shwachman–Diamond sindromas ir kitos. 2. Įgytos neutropenijos:

a. Ūminės – sukeltos infekcijų (hepatito A ir B ir kt.),

b. Lėtinės - dėl kaulų čiulpų aplazijos, kaulų čiulpų infiltacijos navikinėmis ląstelėmis.

11 II. Sutrikęs subrendusių neutrofilų išskyrimas iš kaulų čiulpų.

III. Padidėjusi neutrofilų marginacija (pseudoneutropenija). IV. Padidėjęs neutrofilų ardymas.

1. Imuninės neutropenijos: vaistų sukeltos, aloimuninės, autoimuninės ir kitos. 2. Neimuninės: sąlygotos infekcijos, hipersplenizmo.

5.4.

Neutropenijos patogenezė

Lėtinė neutropenija dažnai atsiranda dėl sumažėjusios ląstelių produkcijos kaulų čiulpuose arba kuomet ląstelės izoliuojamos blužnyje. Ūmi neutropenija, diagnozuojama infekcinių susirgimų metu, gali išsivystyti dėl greito neutrofilų panaudojimo, ardymo, arba dėl sutrikusios neutrofilų funkcijos [20]. Poinfekcinę neutropeniją dažniausiai sukelia bakterijos, virusai, grybeliai, riketsijos, parazitai. Daugeliu atvejų, ypač esant virusinėms infekcijoms, neutropenija yra laikina, be bakterinės superinfekcijos. Neutropenijos vystymosi mechanizmai:

a) neutrofilų persiskirstymas,

b) neutrofilų sekvestracija ir agregacija,

c) cirkuliuojančių antikūnių sukelta neutrofilų destrukcija d)sutrikusi neutrofilų funkcija

e)sutrikusi neutrofilų kaulų čiulpų gamyba. [6]

Viremijos metu neutrofilai kraujotakoje persiskirsto iš cirkuliuojančių į priesieninius. Esant ryškiam audinių pažeidimui infekcijos metu padidėja neutrofilų vartojimas bei jų sekvestracija 2. Esant bakteriemijai ir endotoksemijai, gaminami antikniai, vyksta neutrofilų destrukcija, kai juos fagocituoja makrofagai [2]. Infekcijos metu citokinai slopina kaulų čiulpų neutrofilų pirmtakus, slopinama neutrofilų gamyba [20] [21]. Sunkių bakterinių infekcijų metu Leukocitai, dalyvaujant komplementui, agreguojasi, susidaro leukoembolai [2]. Neutropenija, sąlygota virusinės kilmės susirgimo, išryškėja per pirmąsias 1 – 2 ligos dienas ir trunka iki 3 – 8 parų. Laikina neutropenija gali atsirasti dėl viruso, arba dėl endotoksemijos sukeltos neutrofilų perskirstymo iš kraujotakos į pasieninę dalį [20].

5.5.

Neutropenijos klinika

Infekcijų rizika vaikams su ne chemoterapijos sąlygota neutropenija yra skirstoma į žemą, žemą – vidutinę ir didelę:

12

• Maža rizika – apart esančios neutropenijos vaikas yra sveikas, geros būklės, su laikina, izoliuota neutropenija

• Maža – vidutinė rizika – vaikas yra geros būklės su gėrybine neutropenija arba cikline neutropenija.

• Didelės rizikos - vaikas vangus kartu esant neutropenijai (bet kokios etiologijos); geros būklės ar vangus vaikas kartu esant sunkiai paveldėtai neutropenijai; vaikai su buvusiais karščiavimo epizodais, kurių metu buvo komplikacijų, ar gyvybei gręsiančių infekcijų [1].

Dažniausiai įgyta neutropenija yra besimptomė, esant retoms, įgimtoms neutropenijoms, jos gali būti siejamos su dažnesnėmis infekcijomis: viduriniu otitu, celiulitu, kvėpavimo takų ir odos infekcijomis, gali pasireikšti įgimtos įvairių organų anomalijos. Opelės burnoje, skausmingos dantenos, beveik visada yra esant sunkiai lėtinei neutropenijai, tai susiję su kaulų čiulpų hipoplazija. Kai kuriems vaikams gali būti pilvo skausmai, viduriavimas. [22] [6]. Esant neutropenijai klasikiniai infekcijos simptomai gali būti ne tokie akivaizdūs, įprasti ligų klinikiniai požymiai gali nepasireikšti, ypač pacientams su kaulų čiulpų hipoplazija, kurių organizmas negali adekvačiai reaguoti į infekciją, todėl radiologiniai tyrimai gali neparodyti pneumonijos, kraujo tyrimai-uždegimo [23] [6]. Dažniausiai infekcijos lokalizuojasi burnos ertmėje ir gleivinėje, odoje, o kuomet yra sunki ir nuolatinė neutropenija, gali atsirasti sisteminės plaučių ir kraujo infekcijos. Dažniausi ligų sukėlėjai yra endogeninė bakterinė flora [6]. Vienintelis kliniškai reikšmingas neutropenijos padarinys yra pasikartojančios infekcijos, kuomet vaikui yra dvi ar daugiau sunkios infekcijos per vienerius metus, trys ar daugiau kvėpavimo takų infekcijos per vienerius metus, arba kai gydymas antibiotikais skiriamas bent du mėnesius per metus [24] [6]. Infekcija karščiuojantiems, ne chemoterapijos sąlygotos neutropenijos pacientams dažniausiai yra nustatoma remiantis paciento būkle apžiūros metu, ar vaikas atrodo sveikas, ar ligotas, bei ligos etiologija. Pagal šiuos veiksnius pacientai priskiriami mažos, vidutinės, vidutinės – sunkios rizikos kategorijoms [1]. Vertinant infekcijų riziką taip pat svarbu įvertinti neutropenijos trukmės laiką, ar nesutrikusi neutrofilų funkcija, ar kaulų čiulpai adekvačiai reaguoja į infekciją bei kitų imuninės sistemos komponentų funkciją [11 ] [1].

5.6.

Neutropenijos diagnostika

Karščiuojančiam ≥38 °C pacientui neutropenija nustatoma atlikus bendrą kraujo tyrimą ir radus ANS < 1.5 x 10^9/l [15] [3]. Aptikus neutropeniją, būtina įvertinti infekcijos sunkumą. Labai svarbu atkreipti dėmesį į bendrą paciento būklę. Jei vaikais atrodo sergantis ar ligotas, tolimesnė jo apžiūra turi būti atliekama ligoninėje, būtina paimti papildomus tyrimus bakteriniai infekcijai patvirtinti: CRB, kraujo bei kitus reikalingus pasėlį. Mergaitėms su neutropenija rekomenduojama

13 paimti ir šlapimo pasėlį dėl dažnai randamų šlapimo takų infekcijų. Labai svarbu kruopščiai surinkti anamnezę ir išsiaiškinti:

• galimus užsikrėtimo infekcija būdus,

• šeimos narių ligų anamnezę,

• buvusius karščiavimo epizodus nesusijusius su infekcijomis,

• esamus gretutinius susirgimus, ligas,

• skiepų anamnezė,

• ar atsirado naujų simptomų rodančių infekcijos vietą,

• ar šiuo metu yra venos kateterių, ar buvo kitų procedūrų. invazinių

Taip pat svarbus paciento fizinis ištyrimas, atkreipiant dėmesį į dažniausias infekcijų vietas. Reikia įvertinti odą, jos raukšles, odą apie nagus, centrinio venos kateterio vietą, sinusus, jų jautrumą, burnos ertmę, ypač dantenas ir burnos gleivinę, limfmazgius, plaučius, pilvą, tarpvietę, išangę ir lytines lūpas. Papildomi tyrimai atliekami esant klinikinėms indikacijoms: virusologiniai diagnostiniai testai atliekami, įtariant gripą ar kitas virusines ligas, galaktomananų-aspergiliozės diagnostika – esant didelei infekcijos rizikai, karščiavimui ir neutropenijai, juosmeninė punkcija atliekama, jei yra neurologiniai sutrikimai ar meninginiai simptomai. Atliekant krūtinės ląstos rentgenologinius tyrimus vaikams su neutropenija svarbu žinoti, jog net ir esant infiltracijai, tyrimas gali jos neparodyti, todėl tęsiantis klinikiniams simptomams, galvoti apie kompiuterinės tomografijos tyrimo atlikimą. Pilvo rentgenologinis ar/ir echoskopinis tyrimas atliekamas esant padidėjusiam jautrumui pilvo srityje ar pilvo skausmui [1]. Lėtinę neutropeniją galima nustatyti profilaktinių patikrinimų metu, ar tiriant pacientą dėl pasikartojančių infekcijų ir karščiavimo [21].

5.7.

Neutropenijos gydymas

Dėl pirminių neutropenijų retumo, gydymo gairės karščiuojantiems vaikams su atsitiktinai nustatyta neutropenija nėra sudarytos, todėl gydant šiuos pacientus vadovaujamasi gairėmis, kurios yra sudarytos chemoterapijos sąlygotoms neutropenijoms gydyti [1]. Gydymo pasirinkimas priklauso nuo infekcijos rizikos pacientui, neutropenijos priežasties, sunkumo laipsnio ir nuo esamos ligos [6] [1]. Vaikai, kuriems yra nustatyta vidutinė ar maža infekcijų rizika, turintys odos arba viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, gali būti gydomi ambulatoriškai sekant jų būklę ir/arba skiriant plataus spektro antibiotikų monoterapiją. Nustačius didelę infekcijos riziką, pacientai stacionarizuojami, skiriami į/v plataus veikimo spektro AB veikiantys gram teigiamus ir gram neigiamus mikroorganizmus. Dažnai į didelės infekcijos rizikos grupę patenka pacientai, sergantys sunkia paveldima neutropenija, aplastine anemija. Hospitalizuoti ir gydyti AB į/v reikia pacientus, kuriems nustatyta lėtinė arba ciklinė neutropenijos kartu esant pilvo skausmams, pneumonijai, lokalizuotai

14 infekcijai, ar anamnezėje buvusi gyvybei grėsminga infekcija arba pasikartojančios infekcijos. Jei vaikui yra virškinamojo trakto ligos simptomai, tokie kaip pilvo skausmas ar kraujavimas iš išangės, rekomenduojama skirti vaistus prieš anaerobus, o esant nestabiliai hemodinamikai, skirti empirinį gydymą vankomicinu. Po 48 val. gydymo empiriniais AB, neišaugus bakterijoms, pagerėjus paciento būklei, tolimesnis gydymas AB gali būti tęsiamas ambulatoriškai. Empiriškai skirtus antibiotikus reikia keisti šiais atvejais: neigiami pokyčiai klinikoje, paskyrus gydymą karščiavimas tęsiasi ilgiau nei 48 valandas, po pirmo temperatūros kritimo karščiavimas kartojasi, pasėliuose išauga mikroorganizmai, kurie nejautrūs paskirtam gydymui, atsiranda lokalios infekcijos simptomai. Priešgrybelinį gydymą siūloma pradėti po 4 – 7 dienų gydymo plataus veikimo spektro antibiotikais, besitęsiant karščiavimui ir/arba esant teigiamam galaktomanano testui. Gydymo trukmė priklauso nuo infekcijos vietos, klinikinio atsako į gydymą, temperatūros mažėjimo ir patogeno nustatymo. Neišaiškinus infekcijos priežasties, dažnai tęsiamas empirinis gydymas AB iki teigiamo klinikinio atsako ir pageidautina iki granuliocitų skaičiaus atsistatymo. Tai vertiname pagal periferinio kraujo neutrofilų padidėjimą [1]. Granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GKSF) skiriamas pacientams su žemu kaulų čiulpų neutrofilų pirmtakų rezervu, esant sunkiai ar sisteminei infekcijai ir nepakankamu atsaku į gydymą antibiotikais. GKSF gydymas gali būti skiriamas pacientams, esant sunkiai paveldėtai neutropenijai, lėtinei neutropenijai, ciklinių neutropenijų metu, vaistų sukeltai neutropenijai, autoimuninei neutropenijai [1] [25] [5] [6] [26] [27].

15

5.

TYRIMO METODIKA IR METODAI

6.1.

Tyrimo planavimas

Perspektyvusis tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Kauno klinikose (KK), Vaikų ligų klinikoje. Tyrimui atlikti gautas bioetikos centro leidimas (2015 m. sausio mėn. 29 d., leidimo Nr. BEC–MF–411). Tyrimas vyko nuo 2015 metų spalio mėnesio iki 2016 metų lapkričio mėnesio.

6.1.

Tyrimo objektas

Tyrimo objektas yra iki 36 mėnesių amžiaus pacientai, kurie pateko į ligoninę karščiuodami su įtariama infekcija.

6.2.

Tiriamųjų atranka ir kontingentas

Tyrimo objektas yra karščiuojantys vaikai iki trejų metų amžiaus, stacionarizuoti LSMU KK Vaikų ligų klinikoje.

Pacientų įtraukimo į tyrimą kriterijai: 1. Amžius: 1 – 36 mėnesiai.

2. Karščiavimas: ≥ 38°C (aksiliarinė ar oralinė temperatūra). Pacientų atmetimo kriterijai:

1. Į tyrimą neįtraukti tie pacientai, kurių anamnezėje jau nustatyta neutropenija; 2. Anamnezėje nustatyta lėtinė liga;

3. Pacientai vartoja imunosupresinius vaistus.

Tyrime dalyvavo 348 pacientai, iš jų 190 berniukų ir 158 mergaitės. Pagal amžių tiriamieji buvo suskirstyti į tris grupes: jaunesni nei 1 metų, 1-2 metų ir 2-3 metų vaikai. Jaunesnėse amžiaus grupėse iki 2 metų buvo daugiau berniukų nei mergaičių. Tyrime dalyvavusios mergaitės buvo vyresnės už berniukus statistiškai reikšmingai (p<0,05). Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį ir amžių pavaizduotas 1 lentelėje.

16 1 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį ir amžių

Amžiaus grupės n / proc. Berniukai (n=190) Mergaitės (n=158) χ² (p) < 1 m. 85 / 44,7 59 / 37,3 6,43 (0,040) 1-2 m. 59 / 31,1 41 / 25,9 2-3 m. 46 / 24,2 58 / 36,7

Didžioji dalis – 71,3 proc. (n = 248) stacionarizuotų vaikų karščiavo 3-5 ar daugiau parų. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal karščiavimo trukmę pavaizduotas 1 paveiksle.

1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal karščiavimo trukmę

6.3.

Tyrimo metodai

Vaikų iki trejų metų amžiaus, stacionarizuotų į LSMU KK Vaikų ligų kliniką dėl karščiavimo perspektyvusis tyrimas atliktas gavus LSMU bioetikos centro leidimą. Visi vaikai, atrinkti pagal nurodytus kriterijus, buvo suskirstyti į dvi grupes – tiriamąją ir palyginamąją grupes.

Tiriamųjų grupę sudarė pacientai, stacionarizuoti dėl karščiavimo, kurių kraujyje buvo atsitiktinai rasta neutropenija, o palyginamąją grupę sudarė karščiuojantys pacientai, kurių kraujyje neutropenija nenustatyta.

Tiriamųjų grupei pacientai buvo atrinkti naudojantis ligos istorijomis bei epikrizėmis, kuriose absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) buvo < 1.5 x 10^9/l. esant ≥ 38 °C karščiavimui (matuojant aksiliarinę ar oralinę temperatūrą). Tiriamieji suskirstyti į grupes pagal neutropenijos sunkumą, vertinant ANS sumažėjimą: lengva neutropenija (1,0 – 1,5 x 109/l), vidutinė neutropenija (0,5 – 1,0 x 109/l), sunki neutropenija (< 0,5 x 109/l). Palyginamoji grupė buvo surinkta homogeniška pagal amžių

17 tiriamųjų grupei, esant karščiavimui ≥ 38 °C (matuojant aksiliarinę ar oralinę temperatūrą) ir ANS > 1.5 x 10^9/l.

Tyrimo metu vertinta pacientų lytis, amžius atvykus, karščiavimo trukmė, neutropenijų sunkumo laipsnis, absoliutus neutrofilų skaičius, leukocitų, hemoglobino, trombocitų, C – reaktyvinio baltymo kiekis bei pasėlio rezultatai. Infekcija vadinome, kai yra bent du iš trijų požymių: (1) karščiavimas, (2) C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija didesnė nei 50 mg/l bei (3) išauga mikrobiologinis pasėlis.

Visi rezultatai palyginti grupėse.

6.4.

Duomenų analizės metodai

Statistinė tyrimo duomenų analizė atlikta SPSS 17.0 (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programa ir MS Excel 2010 programa. Nagrinėjamų požymių pasiskirstymui pasirinktoje imtyje įvertinti taikyta aprašomoji duomenų statistika – absoliutūs (n) ir procentiniai dažniai (proc.). Kiekybiniai duomenys pateikiami kaip aritmetiniai vidurkiai (m) su standartiniu nuokrypiu (sn). Požymių priklausomybei vertinti sudarytos susijusių požymių lentelės, skaičiuotas chi-kvadrato kriterijus, proporcijų lygybei vertinti – z kriterijus. Kai kiekybinių kintamųjų skirstinys pasiskirstęs pagal Normalųjį dėsnį, dviejų nepriklausomų imčių parametrinių kintamųjų vidutinėms reikšmėms palyginti naudotas Stjudento t-testas, daugiau kaip dviejų nepriklausomų imčių parametrinių kintamųjų vidutinėms reikšmėms palyginti naudotas ANOVA testas, skaičiuotas LSD aposteriorinis kriterijus. Požymių ryšio stiprumui vertinti skaičiuotas Pearson koreliacijos koeficientas (r). Jei 0<|r|≤0,3, dydžiai silpnai priklausomi, jei 0,3<|r|≤0,8, vidutiniškai priklausomi, jei 0,8<|r|≤1, stipriai priklausomi. Koreliacijos koeficientas bus teigiamas, kai vienam dydžiui didėjant, didės ir kitas, neigiamas – kai vienam dydžiui didėjant, kitas mažės. Kai reikšmingumo lygmuo p<0,05, požymių skirtumas tiriamųjų grupėse laikytas statistiškai reikšmingu.

18

6.

REZULTATAI

7.1.

Neutropenijos dažnis karščiavimo metu

Karščiavimo metu neutropenija nustatyta 14,7 proc. tiriamųjų, o didžiajai daliai – 85,3 proc. tirtų vaikų atsitiktinės neutropenijos nebuvo. Tiriamųjų pasiskirstymą į dvi grupes pagal neutropenijos dažnį galima matyti 2 paveiksle.

2 pav. Imties pasiskirstymas pagal neutropenijų dažnį

Neutropenijos sunkumas vertinamas nustačius absoliutaus neutrofilų skaičiaus (ANS) sumažėjimą. Šiame tyrime įvertinus ANS, lengva neutropenija nustatyta 7,2 proc. visų nagrinėtų atvejų, vidutinė neutropenija – 4,9 proc., o sunki neutropenija sudarė 2,6 proc. visų tirtų karščiuojančių vaikų. Vidutinio neutrofilų skaičiaus pasiskirstymas pagal neutropenijos dažnį pavaizduotas 3 paveiksle.

*-p<0,05

19 Analizuojant vien tik tuos atvejus, kuriuose nustatytas absoliutaus neutrofilų skaičiaus sumažėjimas (n = 51), lengva neutropenijos forma sudarė 49,0 proc. (n = 25), vidutinė – 33,3 proc. (n = 17), o sunki neutropenija pasireiškė 17,6 proc. (n = 9) visų nustatytų neutropenijos atvejų (4 pav.).

4 pav. Neutropenijos dažnis pagal sunkumo formą (n = 51)

Atliktame tyrime visos neutropenijos sunkumo formos pagal vidutinį neutrofilų skaičių tarpusavyje skyrėsi statistiškai reikšmingai (p<0,05). Vidutinio sunkumo neutropenijos atveju vidutinis neutrofilų skaičius nuo kitų neutropenijos sunkumo formų skyrėsi statistiškai reikšmingai (p<0,05). Sunkios neutropenijos formos atveju vidutinis neutrofilų skaičius skyrėsi statistiškai reikšmingai lyginant su lengvos formos vidutiniu ANS. Vidutinio neutrofilų skaičiaus pasiskirstymas pagal neutropenijos sunkumo formas pateiktas 5 paveiksle.

*- p<0,05, lyginant su kitomis formomis; **-p<0,05, lyginant su lengva forma

20 Lyginant neutropenijos sunkumą tarp amžiaus grupių, stebima tendencija, jog vyresnio amžiaus vaikams dažniau nustatoma lengvesnė neutropenijos forma, tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05) (2 lentelė).

2 lentelė. Karščiuojančių vaikų neutropenijos forma skirtingose amžiaus grupėse (n = 51) Neutropenijos

forma

Amžiaus grupės, n / proc.

χ² (p) < 1 m. (n=38) 1-2 m. (n=5) 2-3 m. (n=8) Lengva 17 / 44,7 2 / 40,0 6 / 75,0 2,72 (0,605) Vidutinė 14 / 36,8 2 / 40,0 1 / 12,5 Sunki 7 / 18,4 1 / 20,0 1 / 12,5

Analizuojant neutropenijos sunkumą pagal lytį, nustatyta, jog berniukai dažniau serga sunkesne neutropenijos forma nei mergaitės, tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05) (3 lentelė).

3 lentelė. Karščiuojančių vaikų neutropenijos forma pagal lytį (n = 51) Neutropenijos forma Berniukai (n=30) Mergaitės (n=21) χ² (p) Lengva 11 / 36,7 14 / 66,7 4,57 (0,102) Vidutinė 12 / 40,0 5 / 23,8 Sunki 7 / 23,3 2 / 9,5

Apibendrinant galima teigti, jog neutropenijos dažnis karščiavimo metu nėra didelis, o lengva neutropenijos forma visais nustatytais neutropenijos atvejais pasitaiko dažniau nei kitos sunkumo formos, tačiau skirtumas nėra reikšmingas. Vidutinis neutrofilų skaičius pagal neutropenijos sunkumo formą skiriasi statistiškai reikšmingai. Vyresni vaikai serga lengvesne neutropenijos forma nei jaunesni, o berniukams sunkesnė neutropenijos forma pasitaiko dažniau nei mergaitėms, tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas.

7.2.

Neutropenijos sunkumas karščiavimo metu

Karščiavimas yra vienas infekcijos simptomų neutropenijos metu. Šiame tyrime analizavome, ar karščiavimo trukmė priklauso nuo neutropenijos sunkumo. 4 –oje lentelėje pateiktas neutropenijos sunkumo dažnis pagal karščiavimo trukmę.

21 4 lentelė. Neutropenijos sunkumo dažnis pagal karščiavimo trukmę

Karščiavimo trukmė,

paros

Neutropenijos forma, n / proc.

χ² (p) Lengva (n=25) Vidutinė (n=17) Sunki (n=9) <1 4 / 16,0 - - 8,77 (0,187) 1-2 4 / 16,0 3 / 17,6 1 / 11,0 3-5 9 / 36,0 11 / 64,7 7 / 77,8 >5 8 / 32,0 3 / 17,6 1 / 11,1

Analizuojant tyrimo duomenis ir vertinant karščiavimo trukmės ir neutropenijos formos priklausomybę, nustatyta, jog karščiavimo trukmė nepriklauso nuo neutropenijos sunkumo (p>0,05).

7.3.

Bakterinių komplikacijų dažnis karščiuojantiems vaikams

Kai neutrofilų kraujyje yra mažiau kaip 1,0 x 109/l, padidėja bakterinių komplikacijų rizika. Šiame tyrime analizavome bakterinių komplikacijų pasireiškimo dažnį karščiuojantiems vaikams. Bakterinė komplikacija nustatoma tuomet, kai yra bent du iš trijų požymių: (1) karščiavimas, (2) C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija didesnė nei 50 mg/l bei (3) išauga mikrobiologinis pasėlis. Mikrobiologinis pasėlis atliktas 131 vaikui iš mūsų tirtos imties (6 pav.).

6 pav. Imties pasiskirstymas pagal pasėlio tyrimus

Pagal tiriamųjų atrankos kriterijus, pirmąjį požymį turėjo visi tyrime dalyvavę pacientai. 25,9 proc. (n = 90) tiriamųjų CRB koncentracija buvo didesnė nei 50 mg/l, o mikrobiologinis pasėlis išaugo 40,5 proc. (n = 53) tiriamųjų, iš 131 daryto mėginio. Visus tris požymius turėjo 19,1 proc. tiriamųjų, kai bendra imtis skaičiuojama iš 131 tirto atvejo (3 lentelė).

22 5 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ( infekcijos žymenis)

Infekcijos žymenys n

Tik karščiavimas 100 (iš 348)

Karščiavimas + CRB >50 mg/l 90 (iš 348) Karščiavimas + išaugo pasėlis 53 (iš 131) Karščiavimas + CRB >50 mg/l + išaugo pasėlis 25 (iš 131)

Analizuojant bakterinių komplikacijų pasireiškimo dažnį karščiuojantiems vaikams pagal neutropenijos buvimo faktą, nenustatyta, jog bakterinėms komplikacijoms neutropenija turėtų įtakos. 4 lentelėje pateikiami bakterinių komplikacijų požymiai pagal neutropenijos atvejus.

6 lentelė. Bakterinės komplikacijos pagal neutropenijos atvejus

Komplikacija Neutropenijos atvejai z (p) Yra neutropenija (n=51) Nėra neutropenijos (n=297) CRB >50 mg/l 1 / 2,0 89 / 30,0 8,48 (0,001) Išaugo pasėlis 5 / 35,7 48 / 41,0 0,39 (0,697)

Tyrimo rezultatai parodo, jog CRB > 50 mg/l dažniau būna tiems karščiuojantiems vaikams, kuriems atsitiktinė neutropenija nenustatyta (p<0,05), o mikrobiologinis pasėlis išauga nepriklausomai nuo neutrofilų skaičiaus sumažėjimo.

7.4.

Neutrofilų sąsajos su kitomis kraujo ląstelėmis

Atlikto tyrimo metu analizuodami kraujo sudėties pokyčius karščiuojantiems vaikams, tyrėme neutrofilų ryšius su kitomis kraujo ląstelėmis. Tyrimo rezultatai parodė, jog esant neutropenijai reikšmingų sąsajų su kitais kraujo parametrais nėra (p>0,05). Tačiau kai neutrofilų skaičius kraujyje pakankamas (neutropenijos nėra), teigiama koreliacija nustatyta su CRB, leukocitais (WBC) ir trombocitais (PTL) (p<0,05) (7 lentelė).

7 lentelė. Neutrofilų skaičiaus ir kitų kraujo parametrų sąsajos (r(p)) Kraujo parametrai Yra neutropenija Nėra neutropenijos

CRB 0,175 (0,219) 0,238 (0,001)

WBC 0,121 (0,397) 0,857 (0,001)

HGB -0,016 (0,909) 0,020 (0,727)

23 Tarp neutrofilų ir leukocitų yra stiprus, statistiškai reikšmingas tiesinis ryšys. Tai galima paaiškinti tuo, jog neutrofilai yra bendroje leukocitų sudėtyje, todėl jų skaičiaus didėjimas sukelia tiesioginį leukocitų kiekio didėjimą.

Apibendrinant tyrimo rezultatus galima teigti, jog neutropenija karščiuojantiems vaikams neišsivysto dažnai, o išsivysčius būna lengvesnės formos bei neturi įtakos didesnei bakterinių komplikacijų rizikai ir kitų kraujo ląstelių skaičiaus pokyčiams.

24

8.

REZULTATŲ APTARIMAS

Mūsų atlikto tyrimo pacientų atrankos kriterijai, siekiant nustatyti ryšį tarp įgytos neutropenijos bei infekcinių komplikacijų, buvo karščiavimas ≥ 38°C bei amžius 1-36 mėnesiai. Mokslininkų Barg ir kt. [9] 2015 metais atliktame tyrime, siekiant išsiaiškinti sunkių bakterinių infekcijų (SBI) riziką karščiuojantiems vaikams, turintiems normalų imunitetą, aukštesnė nei 38°C temperatūra taip pat yra vienas iš pagrindinių tiriamųjų atrankos kriterijų. Šie tyrėjai į tyrimą įtraukė 3 mėn. – 18 metų karščiuojančius vaikus. Vyresnių nei 3 metai vaikų į savo tyrimą neįtraukėme, nes remiantis praktine patirtimi, 1 – 36 mėn. amžiaus vaikai serga dažniau, taip pat jiems dažniau diagnozuojama neutropenija. Mokslininkų Sheen ir kt. [10] teigimu, jaunesnis nei 1 metų amžius didina neutropenijos buvimo tikimybę 4,9 karto.

Mokslininkai Sheen ir kt. [10] tirdami rizikos veiksnius, ilginančius įgytos neutropenijos buvimo laiką, atmetė piktybinių navikų, imunosupresinio gydymo, jungiamojo audinio ligų, kaulų čiulpų nepakankamumo, paveldėtų ligų, įgimtos neutropenijos, imunodeficito bei būklės po kepenų transplantacijos atvejus. Mūsų atlikto tyrimo pacientų atmetimo kriterijai taip pat buvo diagnozuota neutropenijos ar lėtinė liga bei imunosupresinių vaistų vartojimas.

Mūsų atliktame tyrime atsitiktinės neutropenijos dažnis nėra didelis: neutropenija nustatyta 51 tiriamajam iš 348. Kad neutropenija nustatoma nedažnai, patvirtina Fioredda su bendraautoriais [8] 2013 m. atlikto tyrimo imtis: surinkę 10-ies metų laikotarpio Italijos neutropenijos atvejų registro duomenis, mokslininkai užregistravo tik 73 įvairių neutropenijos formų atvejus. Kiti mokslininkai [10], išanalizavę 66 062 penkerių metų laikotarpio kelių ligoninių priėmimo skyrių įrašus, atrinko tik 474 pacientus, sergančius vidutine ar sunkia neutropenijos forma ir atitinkančius tyrimo kriterijus.

Tirdami neutropenijos įtaką didesnei bakterinių komplikacijų rizikai, nustatėme, jog atsitiktinė neutropenija nepadidina infekcinių komplikacijų rizikos. Tokią pačią išvadą priėjo ir mokslininkai Barg ir kt. [9]. Jų atlikto tyrimo rezultatai parodė, kad kontrolinėje grupėje sunkios bakterinės infekcijos pasitaikė dažniau, nei tiems vaikams, kuriems pasireiškė neutropenija (p<0,05). Fioredda ir kt. [8] analizuodami infekcijų paplitimą sergančiųjų neutropenija tarpe nustatė, jog infekcijų paplitimas buvo 6,35 atvejų 1000-čiui pacientų, sergančių sunkia įgimta neutropenija, 0,48 atvejo 1000-čiui pacientų, sergančių autoimunine neutropenija ir 0,71 atvejo 1000-čiui pacientų, sergančių ideopatine neutropenija (p<0,05). Šių mokslininkų atliktame tyrime netgi nurodoma, jog diagnozavus neutropeniją infekcijų labai sumažėjo.

Barg su bendraautoriais [9] nustatė, jog kontrolinėje grupėje dažniau nei tiriamojoje buvo skiriamas gydymas antibiotikais (p<0,05): kontrolinėje grupėje AB gydymas taikytas 52,1 proc. vaikų ir tiriamojoje – 28,2 proc. tiriamųjų. Mūsų atliktame tyrime mikrobiologinis pasėlis palyginamojoje ir

25 tiriamojoje grupėje išaugo 41,0 proc. ir 35,7 proc. atvejų atitinkamai, kas lėmė pacientų antibakterinį gydymą. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nenustatyta, bet galime matyti tendenciją, patvirtinančią mokslininkų Barg ir kt. [9] išvadą.

Statistiškai reikšmingas (p<0,05) CRB koncentracijos padidėjimas > 50 mg/l mūsų tyrimo palyginamojoje grupėje atliepia Barg ir bendraautorių [9] teiginiui, jog CRB dažniau būna tiems karščiuojantiems vaikams, kuriems atsitiktinė neutropenija nenustatyta. Remiantis šių mokslininkų atlikto tyrimo rezultatais, ūmios infekcijos fazės reaktantų rodikliai, įskaitant CRB ir trombocitus, yra aukštesni, kai neutrofilų skaičius pakankamas. Sheen ir kt. [10] atlikto tyrimo duomenimis, trombocitozė yra vienas iš neutropenijos užsitęsimo rizikos veiksnių – esant trombocitozei tikimybė, jog neutropenija bus gydoma ilgiau, padidėja 5,7 karto.

Aukščiau aptartų tyrimų rezultatai patvirtina mūsų tyrime gautus rezultatus, jog didėjant neutrofilų skaičiui, atitinkamai didėja CRB, leukocitai (WBC) ir trombocitai: Barg ir kt. [9] įrodė CRB koncentracijos ir trombocitų skaičiaus didėjimą esant pakankamam neutrofilų skaičiui, o Sheen ir kt. [10] teigia, jog trombocitų skaičiaus sumažėjimas turi įtakos neutrofilų skaičiaus nedidėjimui. Mūsų atliktame tyrime teigiamas koreliacinis ryšys tarp neutrofilų skaičiaus ir CRB, leukocitų bei trombocitų yra statistiškai reikšmingas (p<0,05).

Apibendrinant galime teigti, jog mūsų atlikto tyrimo rezultatai yra panašūs į užsienio mokslininkų atliktų tyrimų, analizuojančių įvairius neutropenijos aspektus, rezultatus.

26

9.

IŠVADOS

1. Atsitiktinės neutropenijos dažnis karščiavimo metu nėra didelis (14,7 proc.), o lengva neutropenijos forma sudaro beveik pusę (49 proc.) visų nustatytų neutropenijos atvejų, tačiau šios formos pasireiškimo dažnis lyginant su sunkesnėmis ligos formomis nėra reikšmingas (p>0,05).

2. Lengva neutropenijos forma nustatyta 7,2 proc., vidutinė – 4,9 proc., o sunki – 2,6 proc. visų tirtų karščiuojančių vaikų. Neutropenijos sunkumo formos pagal vidutinį ANS skyrėsi statistiškai reikšmingai (p<0,05), o karščiavimo trukmė nepriklauso nuo neutropenijos sunkumo formos (p>0,05).

3. Bakterinių komplikacijų dažnis karščiuojantiems vaikams nėra didelis, o CRB>50 mg/l dažniau būna tiems karščiuojantiems vaikams, kuriems atsitiktinė neutropenija nenustatyta (p<0,05).

4. Esant atsitiktinei neutropenijai reikšmingų sąsajų su kitais kraujo parametrais nenustatyta (p>0,05). Kai neutropenijos nėra, teigiama koreliacija nustatyta su CRB, leukocitais ir trombocitais.

27

11. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Ahmed M N, Palazzi L D. Evaluation and management of fever in children with non-chemotherapy-induced neutropenia [internet]. 2014 Sep 04 [cited 2016 Apr 09]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/evaluation-and-management-of-

fever-in-children-with-non-chemotherapy-induced-neutropenia?source=search_result&search=evaluation+and+management+of+fever+in+non+chem otherapy+induced+children&selectedTitle=1~150.

2. Ragelienė L. Vaikų hematologija. Vilnius: UAB Vaistų žinios, 2002 m. p. 136.

3. Bonilla A F, Stiehm E R. Laboratory evaluation of the immune system [Internet].2013 Jul 02

[cited 2016 Apr 09]. Available from:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/laboratory-evaluation-of-the-

immune-system?source=search_result&search=lab.+evaluation+of+the+immune+system&selectedTitle=1 ~150.

4. Roberts L R, Stiehm E R. Primary disorders of phagocytic function: An overview [Internet].2015

Nov 17 [cited 2016 Apr 09]. Available from:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/primary-disorders-of-

phagocytic-function-an-overview?source=search_result&search=primary+disorders+of+phagocytic+function&selectedTit le=1~150.

5. Kliegman MR, Marcdante JK, Jenson BH, Behrman ER. Essentials of Pediatrics fifth edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006m. p. 381.

6. Coates D Thomas. Overview of neutropenia in children and adolescents [Internet]. 2015 Dec 14

[cited 2016 Apr 09]. Available from:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/overview-of-neutropenia-in-

children-and-adolescents?source=search_result&search=Overview+of+neutropenia+in+children+and+adolesce nts&selectedTitle=1~150.

7. Ahmed M N, Flynn M P. Fever in children with chemotherapy-induced neutropenia [Internet].

2016 Feb 22 [cited 2016 Apr 09]. Available from:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/fever-in-children-with-

chemotherapy-induced-28 neutropenia?source=search_result&search=Fever+in+children+with+chemotherapy+induced+neut ropenia&selectedTitle=1~150.

8. Fioredda F, Calvillo M, Burlando O, Riccardi F, Caviglia I, Tucci F, Bonanomi S, Ghilardi R, Martire B, Farruggia P, Mastrodicasa E, Barone A, Castagnola E, Dufour C. Infectious Complications In Children With Severe Congenital, Autoimmune Or Idiopathic Neutropenia: A Retrospective Study From The Italian Neutropenia Registry. Pediatric Infectiuos Disease Journal. 2013;32:410-12.doi: 10.1097/INF.0b013e3182814b5a.

9. Barg A A, Kozer E, Mordish Y, Lazarovitch T, Kventsel I, Goldman M. The Risk of Serious Bacterial Infection in Neutropenic Immunocompetent Febrile Children. Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 2015;37;347-51. doi: 10.1097/MPH.0000000000000345.

10.Jiunn-Ming S, Ho-Chang K, Hong-Ren Y, Eng-Yen H, Chih-Chiang W, Kuender D. Y. Prolonged acquired neutropenia in children. Pediatric Blood & Cancer. 2009; 53; 1284-88. DOI: 10.1002/pbc.22247.

11.Ahmed M N, Palazzi L D. Risk of infection in children with fever and non-chemotherapy-induced neutropenia [Internet]. 2015 Jul 09 [cited 2016 Apr 09]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/risk-of-infection-in-children-

with-fever-and-non-chemotherapy-induced-neutropenia?source=search_result&search=Risk+of+infection+in+children+with+fever+and+non +chemotherapy+induced+neutropenia&selectedTitle=1~150.

12.Kėvalas R. Urgentika pediatrijoje. Indigo print, 2015m. p. 22.

13.Lakschevitz S F, Hassanpour S, Rubin A, Fine N, Sun C, Glogauer M. Identification of neutrophil surface marker changes in health and inflammation using high-throughput screening flow cytometry. Experimental Cell Research. 2016;342:200.doi:10.1016/j.yexcr.2016.03.007.

14.Coates D Thomas. Normal neutrophil development and kinetics [Internet]. 2011 Sep 30 [cited

2016 Apr 09]. Available from:

http://cursoenarm.net/UPTODATE/contents/mobipreview.htm?31/48/32512.

15.Coates D Thomas. Laboratory evaluation of neutrophil disorders [Internet]. 2015 Aug 10 [cited

2016 Apr 09]. Available from:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/laboratory-evaluation-of-

neutrophil-disorders?source=search_result&search=laboratory+evaluation+of+neutrophil+disorders.&selecte dTitle=1~150.

16.Nader D N. Neutrophilia[Internet]. 2015 Dec 29 [cited 2011 Mar 04]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/208576-overview#a4.

29 17.Kumar V, Sharma A. Neutrophils: Cinderella of innate immune system. International

Immunopharmacology. 2010;10:1326.

18.Johnston B R. An overview of the innate immune system [Internet]. 2015 Nov 02 [cited 2016 Apr 09]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/an-overview-of-the-innate-immune-system?

source=search_result&search=an+over.+of+innate+immune+system&selectedTitle=1~150.

19.Lanzkowsky P. Pediatric hematology and oncology, fourth edition. United Kingdom: Elsevier Academic Press, 2005. p.212-213.

20.Territo M. Neutropenia [Internet]. 2014 Jul [cited 2016 Apr 09]. Available from: http://www.merckmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/leukopenias/neutropenia. 21.Kaushansky K, Lichtman AM, Beutler E, Kipps JT, Seligsohn U, Prchal TJ. Williams

hematology, eighth edition. New York:McGraw-Hill, 2008. p.939-940,944.

22.Coates D T. Congenital neutropenia[Internet]. 2016 Feb 01 [cited 2016 Apr 09]. Available from:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/congenital-neutropenia?source=search_result&search=congenital+neutropenia&selectedTitle=1~38.

23.Rogers R Zora. Shwachman-Diamond syndrome [Internet]. 2016 Apr 04 [cited 2016 Apr 09]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/shwachman-

diamond-syndrome?source=search_result&search=shwachman+%E2%80%93+diamond&selectedTitle=1~ 79.

24.Stiehm E R. Approach to the child with recurrent infections [internet]. 2015 Dec 07 [cited 2016

Apr 09]. Available from:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/approach-to-the-child-with-

recurrent-infections?source=search_result&search=aproach+to+the+child+with+recurrent+infections&selec tedTitle=1~150.

25.Hay WW, Levin JM, Sondheimer MJ, Deterding RR. Current diagnosis & treatment, pediatrics nineteenth Edition. New York:McGraw-Hill Professional, 2008. p.385.

26.Coates D T. Cyclic neutropenia [internet]. 2014 Mar 04 [cited 2016 Apr 09]. Available from:

http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/cyclic-neutropenia?source=search_result&search=cyclic+neutropenia&selectedTitle=1~36.

27.Coates D T. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis [internet]. 2015 Sep 03 [cited 2016 Apr 09]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/contents/drug-