MRT TYRIMO REIKŠMĖ RESTADIJUOJANT TIESIOSIOS ŽARNOS NAVIKUS PO NEOADJUVANTINIO GYDYMO

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS RADIOLOGIJOS KLINIKA

Tomas Tvarijonas

MRT TYRIMO REIKŠMĖ RESTADIJUOJANT TIESIOSIOS ŽARNOS NAVIKUS PO NEOADJUVANTINIO GYDYMO

Baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovė: Irina Gineikienė

KAUNAS

2020m.

2 TURINYS

1. SANTRAUKA ... 4

2. SUMMARY ... 5

3. PADĖKA ... 6

INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

4. SANTRUMPOS ... 7

5. SĄVOKOS ... 8

6. ĮVADAS ... 9

7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

Darbo tikslas ... 11

Darbo uždaviniai ... 11

8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

8.1. Tiesiosios žarnos vėžio epidemiologija ... 12

8.2. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodai ... 12

8.2.1. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo strategijos ankstyvose stadijose ... 12

8.2.2. Lokaliai išplitusio tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodikos ... 13

8.2.3. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo strategija, kai yra pasiektas visiškas klinikinis atsakas po neoadjuvantinio gydymo ... 14

8.3. Pirminis tiesiosios žarnos vėžio stadijavimas ... 15

8.4. Klinikinio atsako vertinimas po neoadjuvantinės terapijos atliekant magnetinio rezonanso tomografijos tyrimą ... 17

9. TYRIMO METODIKA ... 19

10. REZULTATAI ... 23

10.1. Demografiniai duomenys ... 23

3

10.2. Papildomi rodikliai, nustatyti pacientų ligos istorijų analizės metu ... 24

10.3. Pakartotinio MRT tyrimo po neoadjuvantinės terapijos diagnostinės vertės ... 25

11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28

12. IŠVADOS ... 31

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 32

14. PRIEDAI ... 38

4

1. SANTRAUKA

Autorius: Tomas Tvarijonas

Darbo pavadinimas: MRT tyrimo reikšmė restadijuojant tiesiosios žarnos navikus po neoadjuvantinio gydymo

Tikslas: Nustatyti MRT tyrimo tikslumą restadijuojant tiesiosios žarnos vėžį po neoadjuvantinio gydymo.

Uždaviniai: 1. Nustatyti MRT tyrimo T stadijos pagal TNM klasifikaciją diagnostines vertes restadijuojant tiesiosios žarnos navikus po neoadjuvantinio gydymo. 2. Nustatyti MRT tyrimo N stadijos pagal TNM klasifikaciją diagnostines vertes restadijuojant tiesiosios žarnos navikus po neoadjuvantinio gydymo. 3.

Palyginti gautus tyrimo rezultatus su užsienyje atliktų panašių tyrimų rezultatais. 4. Nustatyti MRT tyrimo naudą vertinant tiesiosios žarnos navikus po neoadjuvantinio gydymo.

Metodai: Atlikta pacientų, sergančių tiesiosios žarnos vėžiu, retrospektyvinė ligos istorijų analizė. Į tyrimą įtraukti 72 pacientai, kuriems LSMUL KK buvo atliktas MRT tyrimas naviko diagnostikai, po kurio buvo taikoma neoadjuvantinė terapija ir po jos atliekamas pakartotinis MRT tyrimas atsako į gydymą įvertinimui 2015-2019m. Visi pacientai buvo operuoti po neoadjuvantinės terapijos, o pakartotinio MRT tyrimo rezultatai palyginti su pathistologiniais duomenimis.

Rezultatai: Tirti 72 pacientai, sergantys tiesiosios žarnos vėžiu, kurių amžiaus vidurkis 67,8±10,4 metai.

Pakartotinio MRT tyrimo jautrumas TŽV T stadijai kito nuo 14,3% T0 stadijai iki 78,8% T3 naviko stadijai.

Bendras MRT tyrimo jautrumas T stadijai – 68,1%. Bendras MRT tyrimo specifiškumas bei tikslumas T stadijai – 91,3% ir 86,7%. Pakartotinai atlikus MRT tyrimą po neoadjuvantinės terapijos jautrumas N stadijai kito nuo 47,8% N1 stadijai iki 80% N2 naviko stadijai. Bendras MRT tyrimo jautrumas N stadijai – 61,1%. Bendras MRT tyrimo specifiškumas bei tikslumas N stadijai – 80,6% ir 74,1% atitinkamai.

Išvados: MRT tyrimo T stadijos jautrumas restadijuojant TŽV po neoadjuvantinio gydymo vidutinis - 68,1%, specifiškumas aukštas - 91,3% bei tikslumas aukštas - 86,7%. MRT tyrimo N stadijos jautrumas restadijuojant TŽV po neoadjuvantinio gydymo vidutinis – 61,1%, specifiškumas aukštas – 80,6%, o tikslumas vidutinis – 74,1%. Užsienyje atliktų tyrimų rezultatai patvirtina šio tyrimo išvadas - MRT tyrimas po neoadjuvantinės terapijos yra mažai jautrus, tačiau specifiškas metodas T0 stadijos navikams nustatyti.

Pakartotinis MRT tyrimas nėra patikimas metodas naviko išplitimui į limfmazgius nustatyti. Pakartotinis

MRT tyrimas po neoadjuvantinės terapijos yra naudingas metodas vertinant naviko pokyčius po gydymo

bei nustatant tolimesnę gydymo taktiką.

5

2. SUMMARY

Author: Tomas Tvarijonas

Title: The Importance of MRI Examination in Restaging Rectal Cancer after Neoadjuvant Therapy Aim of study: To determine MRI test accuracy in restaging rectal cancer after neoadjuvant therapy

Objectives: 1. To determine diagnostic values of MRI test in restaging rectal cancer T stage according to TNM classification after neoadjuvant therapy. 2. To determine diagnostic values of MRI test in restaging rectal cancer N stage according to TNM classification after neoadjuvant therapy. 3. To compare obtained research results with the results of similar researches conducted abroad. 4. To determine the benefit of MRI test in the evaluation of rectal cancer after neoadjuvant therapy.

Methods: A retrospective analysis of patients with rectal cancer was performed using patient histories. The study included 72 patients, who underwent an MRI scan at LHSU Kaunas Clinics for rectal cancer diagnostics, followed by neoadjuvant therapy and a subsequent MRI scan to assess response to treatment in 2015-2019 years. All patients underwent surgery after neoadjuvant therapy and the results of subsequent MRI scan were compared with pathohistological data.

Results: 72 patients with rectal cancer were enrolled in the study with a mean age of 67,8±10,4 years.

Sensitivity of the repeated MRI scan for rectal cancer T stage ranged from 14.3% for stage T0 to 78.8% for stage T3 tumors. The overall sensitivity of the MRI scan for rectal cancer T stage was 68.1%. The overall specificity and accuracy of the MRI scan for T stage was 91.3% and 86.7% respectively. After repeating MRI test, the sensitivity for rectal cancer N stage after neoadjuvant therapy ranged from 47.8% for stage N1 to 80% for N2 stage tumors. The overall specificity and accuracy of MRI test for N stage was 80.6%

and 74.1% respectively.

Conclusions: The sensitivity for T stage of the MRI test in restaging rectal after neoadjuvant treatment was

medium - 68.1%, the specificity was high - 91.3% and the accuracy was also high - 86.7%. The sensitivity

for N stage of the MRI test in restaging rectal cancer after neoadjuvant treatment was medium - 61.1%,

specificity was high - 80.6%, and accuracy was medium - 74.1%. The results of studies performed abroad

confirm the conclusions of this study - MRI examination after neoadjuvant therapy has a low sensitivity,

but high specificity for the detection of T0 stage rectal cancer. MRI test after neoadjuvant therapy is not a

reliable method to detect tumor spread to lymph nodes. MRI test after neoadjuvant therapy is a useful

method to assess tumor changes after treatment and to determine further treatment tactics.

6

3. PADĖKA

Dėkoju savo magistrinio darbo vadovei doc. Irinai Gineikienei už atsidavimą, kantrybę ir visokeriopą pagalbą rašant baigiamąjį magistrinį darbą.

INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Etikos komiteto pavadinimas: Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centras Leidimo numeris: BEC-MF-118

Leidimo išdavimo data: 2019-11-28

7

4. SANTRUMPOS

MRT - magnetinio rezonanso tomografija TŽV – tiesiosios žarnos vėžys

SŽV – storosios žarnos vėžys JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos

TEM – transanalinė endoskopinė mikrochirurgija (angl. Transanal endoscopic microsurgery) TME – pilna tiesiosios žarnos ir pasaito ekscizija (angl. Total mesorectal excision)

LARC – lokaliai išplitęs tiesiosios žarnos vėžys (angl. Locally advanced rectal cancer) MRF – mezorektalinė fascija

RT - radioterapija

CRT - chemoradioterapija

SCRT – trumpalaikė radioterapija (angl. Short-course radiotherapy)

CRM – cirkuliarioji rezekcinė riba (angl. Circumferential resection margin) Neoadj/t – neoadjuvantinė terapija

cCR – visiškas klinikinis atsakas (angl. Clinical complete response) pCR – visiškas patologinis atsakas (angl. Pathologic complete response) ERUS – endorektalinis ultragarsas (angl. Endorectal ultrasound)

EMVI – ekstramuralinė veninė invazija (angl. Extramural vascular invasion) DWI – MRT tyrimo difuzijos režimas (angl. Diffusion-weighted imaging) TRG – naviko regresijos laipsnis (angl. Tumor regression grade)

TVRR – naviko liekamojo tūrio pokyčio reikšmė (angl. Tumor volume reduction rate)

TNM – vėžio klasifikavimo sistema, kuri naudojama vėžio išplitimui nustatyti: T – naviko lokalus plitimas, N – naviko plitimas į limfmazgius, M – naviko atokiosios metastazės.

T – naviko lokalus išplitimas pagal TNM klasifikaciją (angl. Tumor)

N – naviko išplitimas į limfmazgius pagal TNM klasifikaciją (angl. Lymph nodes) M – naviko atokiosios metastazės pagal TNM klasifikaciją (angl. Metastasis)

RECIST – naviko atsako į neoadjuvantinį gydymą vertinimo sistema (angl. Response evaluation criteria in

DCE - dinaminis kontrastu sustiprintas (angl. Dynamic contrast enhanced) MRT tyrimas

ADC – difuzijos koeficientas (angl. Apparent diffusion coefficient)

8

5. SĄVOKOS

1. Biopsija – intervencinė procedūra, kurios metu paimamas audinių ar ląstelių gabalėlis ištyrimui iš tos vietos, kurioje įtariami pakitimai.

2. Kolonoskopija – tyrimas, kurio metu specialiu šiam tyrimui pritaikytu endoskopu apžiūrima apatinė virškinamojo trakto dalis (storoji žarna).

3. Lokaliai išplitęs tiesiosios žarnos vėžys – tiesiosios žarnos, aukštesnės nei cT3b stadijos, navikai arba EMVI+.

4. Magnetinio rezonanso tomografija – pažangus radiologinis tyrimo metodas, kurio metu naudojamas stiprus magnetinis laukas ir radijo dažnių bangos tam, kad būtų išgautas detalus vidaus organų ir minkštųjų audinių vaizdas.

5. Metaanalizė – kiekybinė statistinė tyrimų analizė, kuri yra atliekama siekiant gauti bendrus statiškai reikšmingus rezultatus.

6. Naviko liekamojo tūrio pokyčio reikšmė – procentinis dydis, kuris yra gaunamas pagal formulę: (Vpre- CRT – Vpost-CRT)/Vpre-CRT x 100, kur Vpre-CRT yra naviko tūris prieš neoadjuvantinę terapiją, o Vpost-CRT – naviko tūris po neoadjuvantinės terapijos.

7. Naviko recidyvas – vėžio atsinaujinimas po paskirto gydymo.

8. Naviko regresijos laipsnis – naviko atsako į gydymą įvertinimo sistema.

9. Neoadjuvantinė terapija – vėžio gydymas prieš operaciją.

10. Rektoskopija – tiesiosios žarnos apžiūra iš vidaus naudojant specialų prietaisą – endoskopą.

11. Restadijavimas – naviko stadijos perskaičiavimas po paskirto gydymo, siekiant įvertinti gydymo efektyvumą.

12. ,,Stebėk ir lauk” metodika – konservatyvi tiesiosios žarnos vėžio gydymo strategija paremta vietine radioterapija ar chemoradioterapija ir aktyviu, dažnu paciento sekimu.

13. Tyrimo jautrumas – tikimybė, kad tyrimas bus teigiamas, kai pacientas turi patologiją.

14. Tyrimo specifiškumas – tikimybė, kad tyrimas bus neigiamas, kai pacientas neturi patologijos.

15. Tyrimo tikslumas – tikimybė, kad tyrimas teisingai parodys, ar pacientas turi patologiją.

9

6. ĮVADAS

Tiesioji žarna yra distalinė storosios žarnos dalis, esanti tarp riestinės žarnos ir išangės kanalo, besitęsianti apie 12-15cm. Tiesiosios žarnos navikai yra vieni dažniausių tarp vėžinių susirgimų ir antri pagal dažnumą tarp storosios žarnos navikų. Liga taip pat pasižymi aukštu mirtingumu. Dėl padėties dubens ertmėje ir glaudaus santykio su urogenitaliniais organais, tiesiosios žarnos navikai gali pasireikšti specifiniais klinikiniais simptomais, besiskiriančiais nuo kitų virškinamojo trakto navikų [1].

Įtarus tiesiosios žarnos vėžį, tikslinga atlikti kolonoskopiją su biopsija histologinei naviko verifikacijai. Tuo pat metu naviko diagnostikai pasitelkiami radiologiniai tyrimo metodai. Lokalaus vėžio išplitimo diagnostikai pirmo pasirinkimo tyrimo metodas yra magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimas. Tyrimo metu įvertinamos lokalaus išplitimo charakteristikos: naviko dydis, jo augimas į aplinkinius audinius ar struktūras bei naviko išplitimas į limfmazgius. MRT tyrimas padeda nustatyti pacientus, kuriems galima taikyti neoadjuvantinį gydymą tikintis gero ar visiško klinikinio atsako, ir pacientus, kuriuos reikia iškart operuoti, tikintis radikaliai pašalinti naviką. Nepavykus naviko pašalinti radikaliai operacijos metu, liga dažnai atsinaujina, yra tikimybė, kad navikas išplis ir radikalus pašalinimas taps nebeįmanomas [2].

Pacientai, kurių fizinė būklė yra sunki ir kuriems po neoadjuvantinės terapijos (neoadj/t) stebimas pilnas klinikinis atsakas (angl. clinical complete response) gali būti gydomi konservatyviai. Klinikinėje praktikoje vis dažniau kalbama apie konservatyvaus gydymo galimybes šiems pacientams. Nustačius pilną klinikinį atsaką po neoadjuvantinės chemoterapijos, konservatyvios gydymo strategijos (mažos apimties operacija po neoadjuvantinės terapijos, “stebėk ir lauk” metodika) padėtų išvengti operacinio gydymo (pilnos tiesiosios žarnos ir pasaito ekscizijos) sukeltų komplikacijų. Konservatyvus gydymas yra mažiau traumuojantis pacientui, nes jo metu išsaugomos anatominės struktūros, kurios užtikrina nepakitusią fiziologinę tuštinimosi funkciją bei gyvenimo kokybę. Dėl šių priežasčių reikėtų ieškoti metodų, kurie padėtų kuo anksčiau nustatyti pacientus, kuriems konservatyvus tiesiosios žarnos vėžio gydymas būtų naudingas [3-4].

Po neoadjuvantinio gydymo pakartotinam naviko įvertinimui, t.y restadijavimui atliekamas MRT tyrimas. Literatūros duomenimis, atlikus MRT tyrimą po neoadjuvantinės terapijos, 10-40% pacientų, sergančių tiesiosios žarnos vėžiu, randamas pilnas klinikinis atsakas [5].

Šio tyrimo tikslas yra įvertinti neoadjuvantinio gydymo rezultatą, įvertinti galimybę radikaliai

pašalinti naviką bei atrinkti pacientus, kuriems saugu ir naudinga taikyti konservatyvesnę gydymo metodiką

(mažos apimties operaciją po neoadjuvantinės terapijos, “stebėk ir lauk” metodiką). Atliekant naviko

10

restadijavimą yra lyginami prieš gydymą atlikto MRT tyrimo vaizdai su po gydymo turimais vaizdais bei

įvertinami visi parametrai, kurie buvo vertinami pirminio naviko stadijavimo metu [6].

11

7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Nustatyti MRT tyrimo tikslumą restadijuojant tiesiosios žarnos vėžį po neoadjuvantinio gydymo.

Darbo uždaviniai

1. Nustatyti MRT tyrimo T stadijos pagal TNM klasifikaciją diagnostines vertes restadijuojant tiesiosios žarnos navikus po neoadjuvantinio gydymo.

2. Nustatyti MRT tyrimo N stadijos pagal TNM klasifikaciją diagnostines vertes restadijuojant tiesiosios žarnos navikus po neoadjuvantinio gydymo.

3. Palyginti gautus tyrimo rezultatus su užsienyje atliktų panašių tyrimų rezultatais.

4. Nustatyti MRT tyrimo naudą vertinant tiesiosios žarnos navikus po neoadjuvantinio gydymo.

12

8. LITERATŪROS APŽVALGA

8.1. Tiesiosios žarnos vėžio epidemiologija

Tiesiosios žarnos vėžio (TŽV) ir storosios žarnos vėžio (SŽV) epidemiologija dažnai yra neišskiriama ir yra vertinama kartu kaip kolorektalinio vėžio epidemiologija, todėl duomenų apie TŽV epidemiologiją yra mažai. Dažniausia kolorektalinio vėžio lokalizacija - tiesioji žarna, šiek tiek rečiau – riestinė žarna (20% visų storosios žarnos navikų). Kylančiosios žarnos dalies navikai sudaro apie 8.5% visų storosios žarnos navikų. TŽV dažniau pasireiškia vyrų tarpe (31.5% visų storojo žarnyno navikų) nei moterų tarpe (23.1%) [7]. Daugiau nei pusei pacientų (54%) kolorektalinis vėžys yra diagnozuojamas vėlyvose, t.y III-IV stadijose, kai tuo tarpu ankstyvose stadijose šis vėžys diagnozuojamas 46% pacientų [8]. Mirtingumas nuo TŽV Europos Sąjungoje siekia 4-10 atvejų / 100 000 gyventojų per metus [9]. Lietuvos Higienos instituto Sveikatos informacijos centro duomenimis, 2018m. Lietuvoje buvo užregistruota 401 mirtis dėl riestinės-tiesiosios žarnos jungties naviko bei TŽV, taigi mirtingumas nuo TŽV buvo apie 14 atv./100 000 gyventojų per metus [10].

Sergamumas TŽV Europos Sąjungoje yra apie 15-25 atv./100 000 gyventojų per metus tačiau spėjama, kad šis skaičius artimu metu išaugs [9]. Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) jau kuris laikas stebimas TŽV naujų atvejų skaičiaus augimas jaunų žmonių tarpe. Atlikti tyrimai rodo, jog JAV, 1974-2013 metų laikotarpyje, sergamumas TŽV augo vidutiniškai 3.2% kasmet 20-29 metų amžiaus grupėje, bei 3.2%

30-39 metų amžiaus grupėje 1980-2013 metais. 40-49 metų amžiaus grupėje sergamumas augo vidutiniškai 2.3% kasmet 1990-2013 metais [11]. Panašios tendencijos stebimos ir Europos Sąjungos šalyse. Tai rodo, jog Pasaulyje sparčiai daugėja jauno bei darbingo amžiaus žmonių, sergančių TŽV, kuriems reikia užtikrinti kiek įmanoma geresnę gyvenimo kokybę, bei parinkti optimalų gydymą, norint pasiekti kuo mažesnį mirštamumą nuo TŽV.

8.2. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodai

8.2.1. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo strategijos ankstyvose stadijose

Transanalinė endoskopinė mikrochirurgija (TEM) gali būti taikoma pacientams, kuriems

nustatytas labai ankstyvos stadijos tiesiosios žarnos vėžys (cT1N0 pagal TNM klasifikaciją), bei kurių TŽV

13 yra aukšto ar vidutinio diferenciacijos laipsnio (G1/G2), nėra naviko invazijos į kraujagysles ar limfmazgius [12-13]. Taip pat TEM gali būti atliekama tiems pacientams, kuriems yra nustatytas labiau lokaliai išplitęs vėžys, tačiau yra didelė perioperacinė rizika, todėl yra rizikinga atlikti didesnės apimties operaciją. Lyginant su pilna tiesiosios žarnos ir pasaito ekscizija (TME), transanalinė endoskopinė mikrochirurgija pasižymi panašiais rezultatais labai ankstyvos stadijos naviko gydyme, tačiau sukelia mažiau komplikacijų – išsaugoma pacientų tuštinimosi funkcija. Jeigu po TEM stebimas naviko recidyvas – pirmo pasirinkimo gydymas išlieka TME arba kaip alternatyvus gydymas – lokali radioterapija [14].

8.2.2. Lokaliai išplitusio tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodikos

Pagrindinis lokaliai išplitusio tiesiosios žarnos vėžio (angl. Locally Advanced Rectal Cancer –

navikas yra rezektabilus ir atlikus MRT tyrimą numanoma, jog operacijos metu bus galima radikaliai pašalinti naviką, pirmojo pasirinkimo gydymas yra pilna tiesiosios žarnos ir pasaito ekscizija (TME). TME turėtų būti atliekama pacientams, sergantiems ankstyvos stadijos TŽV iki cT3b pagal TNM klasifikaciją ir kuriems neindikuotina atlikti TEM dėl labiau pažengusios naviko stadijos. Radikalesnė operacija indikuotina, kai yra didesnė tikimybė naviko recidyvui bei naviko infiltracijai į pasaito limfmazgius [15].

Šios operacijos metu yra pašalinama mezorektalinė fascija (MRF) su aplinkiniais audiniais bei limfmazgiais. Jeigu paciento būklė sunki ir nėra galimybės atlikti TME, reikėtų pagalvoti apie konservatyvesnį gydymą (“stebėk ir lauk” metodiką, mažos apimties operaciją) su neoadjuvantine terapija:

radioterapija (RT); chemoradioterapija (CRT); trumpalaike radioterapija (SCRT). Sprendimas, ar bus reikalinga neoadjuvantinė terapija turėtų būti priimtas pagal prieš operaciją atlikto MRT tyrimo duomenis.

Jei radiologas, įvertinęs MRT tyrimo duomenis aprašo, jog yra matomas ≥T3 stadijos ir/arba ≥N1 stadijos navikas, ar yra apimta cirkuliarioji rezekcinė riba (CRM+), atlikus TME yra didelė rizika naviko recidyvui, todėl rekomenduojama neoadjuvantinė terapija, tikintis , jog naviko apimtis sumažės ir bus galima atlikti operaciją radikaliai [16]. Neoadjuvantinės terapijos metodo pasirinkimas priklauso nuo TŽV augimo.

Tyrimai parodė, jog chemoradioterapija prieš operaciją gerokai padidina šansus pasiekti sveikus rezekcinius

kraštus (R0) lyginant su radioterapija, todėl jei navikas yra peraugęs MRF ar apėmęs cirkuliariąją rezekcinę

ribą reikėtų skirti chemoradioterapiją [17]. Neoadjuvantinė terapija sumažina naviko recidyvų skaičių, ligos

atokaus išplitimo tikimybę, užtikrina geresnę vietinę ligos kontrolę bei kai kuriais atvejais leidžia pasirinkti

14 mažesnės apimties operaciją, ko pasekoje mažėja perioperacinė rizika, pooperacinių komplikacijų skaičius, bei išsaugoma paciento tuštinimosi funkcija.

8.2.3. Tiesiosios žarnos vėžio gydymo strategija, kai yra pasiektas visiškas klinikinis atsakas po neoadjuvantinio gydymo

Atliktų tyrimų duomenimis, visiškas klinikinis atsakas (cCR) po neoadjuvantinės chemoterapijos ar trumpalaikės radioterapijos pasiekiamas 10-40% atvejų vertinant po 8-12 savaičių nuo gydymo pradžios.

Visiškas klinikinis atsakas tik iš dalies atitinka visišką patologinį atsaką (pCR) [18]. Nėra visuotinai priimtų kriterijų, atitinkančių neoadjuvantinės terapijos visišką klinikinį atsaką , tačiau dažniausiai minimi kriterijai yra: digitalinio tyrimo metu neapčiuopiamas navikas, rektoskopijos metu nėra matomų pažeidimų, išskyrus randą, teleangiektazijas arba gleivinės pašviesėjimą bei MRT tyrimo arba endorektalinio ultragarsinio (ERUS) tyrimo metu nematoma naviko požymių pirminio židinio vietoje ar aplinkiniuose limfmazgiuose.

Pasiekus visišką klinikinį atsaką po neoadjuvantinės terapijos iškyla klausimas, ar reikalinga atlikti TME, kuri sukelia nemažai pooperacinių komplikacijų, ar , galbūt, galima taikyti konservatyvų gydymą („stebėk ir lauk“ metodiką)?

„Stebėk ir lauk“ metodika yra pagrįsta paciento, kuris po neoadjuvantinės terapijos pasiekė pilną klinikinį atsaką, dažnesniu, aktyviu stebėjimu, siekiant išvengti ar bent atitolinti operacinį gydymą. Šis metodas gali būti taikomas tik tiems pacientams, kuriems jau buvo paskirta neoadjuvantinė terapija, po kurios stebimas labai geras ar pilnas klinikinis atsakas. Tai leidžia išvengti organus žalojančių operacijų pacientams, nepriklausomai nuo jų naviko dydžio prieš neoadjuvantinę terapiją, nes, net ir esant didesniam navikui, visiškas klinikinis atsakas pasiekiamas apie penktadaliui pacientų. Manoma, jog aktyviai stebint pacientus, mažos apimties operacija nėra būtina , jei yra patvirtintas visiškas klinikinis atsakas DRE, endoskopijos ir MRT tyrimo metodais[18].

Labai svarbu užtikrinti „stebėk ir lauk“ metodikos onkologinį saugumą. TŽV gydymo centruose Olandijoje, Danijoje bei JAV buvo nustatytas lokalus ligos atsinaujinimas 10-30% pacientų. Dauguma jų buvo lengvai išoperuojami radikaliai ir tik keli pacientai buvo pastebėti su lokaliai sunkiai kontroliuojama liga ar atokiosiomis metastazėmis. Naujausi tyrimai rodo, jog taikant „stebėk ir lauk“ metodiką kartu su neoadjuvantine terapija mirties nuo TŽV rizika yra mažesnė nei 2-3% [19].

Pasiekus pilną klinikinį atsaką po neoadjuvantinės terapijos, reikėtų pasvarstyti ir apie mažos

apimties operaciją. Ši metodika leidžia išsaugoti geresnę anorektalinę funkciją pacientams, lyginant su

15 TME. Tyrimai (ACOSOG Z6041 Trial; Polish Colorectal Study Group), kuriuose dalyvavo pacientai turintys cT1-2 N0, ne didesnius nei 3-4cm TŽV, rodo, jog 75% pacientų išvengė organus bei jų funkciją žalojančių operacijų [20]. Kitame tyrime (The Dutch CARTS) dalyvavo pacientai, sergantys cT3N0 TŽV – 50% pacientų išvengė organus bei jų funkciją žalojančios operacijos [21]. Pucciarelli et al. atliktame tyrime 75% pacientų, kuriems buvo atlikta mažos apimties operacija po neoadjuvantinės terapijos, išvengė TME [22]. Visi šie tyrimai rodo gerą lokalią ligos kontrolę ir aukštus visiško patologinio atsako rodiklius pacientams po mažos apimties operacijos su neoadjuvantine terapija.

8.3. Pirminis tiesiosios žarnos vėžio stadijavimas

Prieš pradedant bet kokį TŽV gydymą labai svarbu tinkamai įvertinti ligos išplitimą pagal vėžio stadiją pagal TNM klasifikaciją (T - parodo ligos lokalų išplitimą, N – naviko plitimą limfmazgiuose , M – atokiąsias metastazes), nes nuo to priklausys tolimesnė gydymo taktika. Pagrindinis tyrimo metodas taikomas TŽV išplitimo įvertinimui yra MRT tyrimas (1 priedas). T1 navikams diagnozuoti endorektalinis ultragarsas (ERUS) yra jautresnis (94%) ir specifiškesnis (86%) nei MRT tyrimas. T2 diagnostikai ERUS ir MRT tyrimai yra panašaus jautrumo ir specifiškumo (94/86% ERUS ir 94/69% MRT). Lokaliai išplitusiems navikams (T3, T4) MRT tyrimas yra pranašesnis už ERUS [24].

MRT tyrimo metu galima įvertinti tikslią naviko lokalizaciją, jo santykį su MRF ir tiesiosios žarnos raukais, naviko dydį, vietinį išplitimą, ekstramuralinę veninę invaziją (EMVI), CRM, patologinius limfmazgius bei naviko metastazes. Vertinant TŽV lokalizaciją yra matuojamas atstumas nuo žemiausio naviko taško iki anorektinės linijos. Tuomet navikas yra priskiriamas vienai iš trijų grupių: žemos lokalizacijos TŽV, kai naviko žemiausias taškas yra mažiau nei 5cm nuo anorektinės linijos; vidurinio trečdalio TŽV, kai naviko žemiausias taškas yra tarp 5 ir 10cm nuo anorektinės linijos; aukštos lokalizacijos TŽV, kai naviko žemiausias taškas yra virš 10cm nuo anorektinės linijos [25] (2 priedas).

MRT tyrimo T2 režime raumeninis tiesiosios žarnos sluoksnis matomas kaip hipointensinė linija

tarp hiperintensinio riebalinio audinio ir vidinio pogleivio ir gleivinės, kurie matomi kaip vidutinio ar lengvo

hiperintensinio signalo. TŽV signalo intensyvumas T2 režime dažniausiai švelniai hipointensinis - tarpinis

tarp raumeninio sluoksnio ir gleivinės intensyvumo. Ankstyvos stadijos navikai MRT tyrimo vaizduose

dažniausiai yra sunkiai diferencijuotini arba nediferencijuotini be endorektinės ritės, kuri, įstatyta į tiesiąją

žarną gerokai pagerina vaizdo kokybę, todėl šie navikai turėtų būti stadijuojami kaip „T1/T2“. Navikas

stadijuojamas kaip T3, kai perauga m.propria ir įauga į aplinkinį riebalinį audinį. Esant T3 naviko stadijai,

16 svarbu išmatuoti trumpiausią atstumą nuo naviko kraštų iki MRF – didesnis nei 1mm atstumas yra patikimas požymis prognozuojantis radikalų naviko pašalinimą po TME [26]. Esant sarginiams limfmazgiams – trumpiausias atstumas nuo limfmazgių iki MRF taip pat turėtų būti aprašomas radiologo. Svarbus prognostinis faktorius yra naviko išplitimo gylis už tiesiosios žarnos raumeninio sluoksnio ribų. Mažesnis nei 5mm išplitimas už raumeninio sluoksnio ribų yra susijęs su žymiai aukštesniu išgyvenamumo rodikliu.

Pagal Amerikos jungtinį vėžio komitetą (angl. The American Committee on Cancer) siūloma T3 navikus klasifikuoti į T3a, T3b, T3c pagal naviko išplitimą už raumeninio sluoksnio ribų. T3a naviko išplitimas mažesnis nei 5mm už raumeninio sluoksnio ribų; T3b – išplitimas 5-10mm, ir T3c – naviko išplitimas daugiau nei 10mm už raumeninio sluoksnio ribų. Pagal TNM klasifikaciją ir kitus prognostinius faktorius tiesiosios žarnos navikai gali būti suskirstyti į geros prognozės ir blogos prognozės. Geros prognozės yra cT1-cT2 navikai; cT3a/b, N0 vidurinio trečdalio ar aukštos lokalizacijos navikai be MRF peraugimo ir EMVI. Blogos prognozės navikai yra cT3c/d arba labai žemos lokalizacijos, be MRF peraugimo; cT3c/d vidurinio trečdalio TŽV su cN1-N2, EMVI+ arba cT4aN0 navikai, be kitų neigiamų prognostinių faktorių.

Navikui peraugus visceralinę pilvaplėvę jis yra stadijuojamas kaip T4a , todėl svarbu MRT tyrimo metu nustatyti santykį tarp naviko ir pilvaplėvės (3 priedas).

Naviko išplitimas į limfmazgius yra svarbus diagnostinis faktorius, nes nuo to priklauso

neoadjuvantinės terapijos parinkimas bei operacijos apimtis [27]. Pagal 8-ąjį UICC (angl. Union for

limfmazgius priskiriamas N stadijavimui. Regioniniai tiesiosios žarnos limfmazgiai apima perirektinius,

apatinius pasaito, šoninius sakralinius, presakralinius, vidinius klubinius, mezorektinius, Geroto

limfmazgius. Naviko išplitimas į tolimesnius limfmazgius jau priskiriamas metastazėms [28]. Atlikus MRT

tyrimą difuzijos režimu (DWI) stebimas tik vidutinis jautrumas (67-78%) ir specifiškumas (60-67%)

nustatant naviko išplitimą į limfmazgius. MRT tyrimas su limfmazgiams specifinėmis kontrastinėmis

medžiagomis reikšmingai padidina šio tyrimo jautrumą (60-100%) ir specifiškumą (91-94%) nustatant

naviko infiltraciją į limfmazgius [29]. Tai geležies pagrindu sukurtos kontrastinės medžiagos, kurios yra

absorbuojamos normalių ląstelių, taip sumažindamos jų signalo intensyvumą T2 režime, tuo tarpu pakitę

limfmazgiai su navikinėmis ląstelėmis geležies neabsorbuoja, todėl atrodo šviesesni nei aplinkiniai audiniai.

17 8.4. Klinikinio atsako vertinimas po neoadjuvantinės terapijos atliekant magnetinio rezonanso tomografijos tyrimą

MRT tyrimas po neoadjuvantinės terapijos yra atliekamas norint įsitikinti, ar bus galima radikaliai išoperuoti naviką, atrinkti pacientus, kuriems galima taikyti konservatyvų gydymą (“stebėk ir lauk”

metodika, mažos apimties operacija) bei įvertinti klinikinį atsaką į neoadjuvantinę terapiją. Naviko restadijavimas apima MRT tyrimo vaizdų prieš gydymą ir vaizdų po gydymo lyginimą pagal visus kriterijus, kurie buvo vertinami pirminio stadijavimo metu [30]. Yra žinoma nemažai skirtingų būdų (tiesiosios žarnos naviko regresijos laipsnis (TRG), naviko liekamojo tūrio pokyčio reikšmė (TVRR), RECIST (angl.

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), CRM (angl. Circumferential resection margin) kriterijai),

kaip įvertinti klinikinį atsaką į neoadjuvantinę terapiją, tačiau trūksta duomenų, kurie kriterijai pasižymi geriausiu diagnostiniu tikslumu. Dėl šios priežasties nėra visuotinio sutarimo, kuriais kriterijais reikėtų vadovautis restadijuojant TŽV. Vienas svarbiausių restadijavimo parametrų yra MRF įvertinimas.

Pakartotinai vertinant naviko santykį su MRF MRT tyrimo metu stebimas 76% jautrumas ir 86%

specifiškumas, nors tyrimo tikslumas yra gerokai mažesnis restadijavimo metu nei pirminio stadijavimo [31]. Tyrimo tikslumo pokytis yra siejamas su atsiradusiais sunkumais tinkamai įvertinti patologinius limfmazgius, negebėjimas atskirti navikinės infiltracijos nuo fibrozinio audinio, atsiradusio po neoadjuvantinio gydymo (5 priedas) [32].

Nors dauguma TŽV restadijavimo protokolų yra paremti morfologiniais radiniais bei anatominiais pokyčiais, MRT tyrimas DWI režimu ir dinaminis kontrastu sustiprintas MRT (DCE-MRI) tyrimas galėtų suteikti informacijos apie funkcinius pokyčius, kurie koreliuoja su pakitimais ląsteliniame lygmenyje po neoadjuvantinio gydymo. Po chemoradioterapijos, sumažėjus ląstelingumui ir atsiradus fibrozei ar nekrozei padidėja difuzinės bei difuzinio koeficiento (ADC) reikšmės [33]. Amsterdamo medicinos universiteto, radiologijos departamento atlikto meta-analizės tyrimo duomenys parodė, jog MRT-DWI režimu atliktas restadijavimas yra jautresnis (62-94%) ir beveik toks pat specifiškas (74-91%) kaip ir tradiciniais MRT režimais atliktas TŽV restadijavimas po neoadjuvantinės terapijos [31]. MRT tyrimo diagnostinis tikslumas restadijuojant TŽV yra heterogeniškas – nors ir įvertinant daugiau skirtingų parametrų tikslumas gali padidėti, tačiau patologinių limfmazgių vertinimo sunkumai išlieka [31]. Literatūroje svarstoma, ar limfmazgių dydis, nepriklausomai nuo navikinės infiltracijos juose buvimo, turi reikšmės vėžio prognozei.

Chirieac ir kitų atliktas tyrimas parodė, jog limfmazgių dydis buvo reikšmingas prognostinis išgyvenamumo

faktorius pacientams, sergantiems tiesiosios žarnos vėžiu be naviko išplitimo į limfmazgius. Tyrimo autoriai

mano, jog daugybiniai, padidėję limfmazgiai, kuriuose nėra navikinės infiltracijos, yra susiję su aukštesniu

18

bendru išgyvenamumu, nes tai rodo aktyvų žmogaus organizmo atsaką į naviką [34]. Atlikti tyrimai rodo,

jog paties limfmazgio dydis neįtakoja bendro išgyvenamumo pacientams, sergantiems TŽV su išplitimu į

limfmazgius [35-36]. Taip pat nustatyta, jog dažniausiai TŽV metastazuoja į mažesnius nei 5 mm dydžio

limfmazgius [37].

19

9. TYRIMO METODIKA

Tyrimo organizavimas: 2018m. parašytas baigiamojo magistrinio darbo planas, išsikelti tyrimo tikslai, uždaviniai, pasirinkta darbo metodika. 2019m. sudarytas literatūros sąrašas, pradėta literatūros apžvalga.

Literatūros apžvalga buvo analizuojama ieškant tinkamų, panašia tema atliktų tyrimų užsienyje bei Lietuvoje nuo 2004m. iki 2019m. Moksliniai straipsniai buvo ieškomi NCBI, PubMed, Google Scholar, Cochrane duomenų bazėse, įvedus raktažodžius: “rectal” , “cancer” , “MRI” , “neoadjuvant therapy” ,

“restaging” , “epidemiology” , “tumor staging” , “clinical response evaluation” , “treatment strategy”.

Paieškų rezultatai buvo peržvelgiami rankiniu būdu. Dauguma atrinktų straipsnių buvo ne senesni kaip 10 metų. 2019m. spalio mėn. kreiptąsi į LSMU bioetikos centrą retrospektyvinio tyrimo leidimui gauti. 2019m.

lapkričio mėn. LSMU bioetikos centras prašymą patvirtino. 2020m. sausio - kovo mėn.buvo renkamos bei analizuojamos pacientų ligos istorijos iš LSMUL KK archyvo.

Tyrimo objektas: pacientai, gydyti Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Ligoninėje, Kauno Klinikose (LSMUL KK), sergantys I-IV stadijos tiesiosios žarnos navikais, kuriems buvo atliktas MRT tyrimas naviko diagnostikai, po kurio buvo taikoma neoadjuvantinė terapija ir po jos atliekamas pakartotinis MRT tyrimas atsako į gydymą įvertinimui 2015-2019 metais.

Tiriamųjų atranka: Iš LSMUL KK mokslo ir studijų koordinavimo tarnybos buvo gautas pacientų,

sergančių tiesiosios žarnos vėžiu sąrašas. Iš LSMUL KK duomenų archyvo buvo gautos 202 pacientų ligos

istorijos, iš kurių 72 pacientai buvo atrinkti tyrimui, kadangi atitiko visus tyrimo kriterijus. Detalus tiriamųjų

atrankos procesas pavaizduotas 1 paveiksle.

20

Iš LSMUL KK mokslo ir studijų koordinavimo tarnybos gautas pacientų, sergančių tiesiosios žarnos vėžiu, besigydžiusių Kauno Klinikose 2015- 2019m., sąrašas.

LSMUL KK duomenų archyvui pateiktas prašymas 300 ligos istorijų iškėlimui.

Iš LSMUL KK duomenų archyvo gautos 202 pacientų, besigydžiųsių 2015-2018m., ligos istorijos.

Tyrimui atrinktos 72 pacientų ligos istorijos, atitinkančios visus tyrimo kriterijus.

98 ligos istorijos nebuvo rastos.

37 pacientams nebuvo taikyta neoadjuvantinė terapija*.

31 paciento ligos istorijos atkrito dėl kitų priežasčių: pacientas sirgo kitos lokalizacijos kolorektiniu vėžiu, ligos istorijose nebuvo duomenų apie gydymą, MRT tyrimo aprašų.

62 pacientų ligos istorijose nebuvo pakartotinio MRT tyrimo aprašo.

*Neoadjuvantinė terapija nebuvo taikyta, nes neatitiko neoadj/t taikymo kriterijų: 30

pacientų turėjo I naviko stadiją; 7 pacientai turėjo IV stadijos naviką su išplitusiomis

metastazėmis.

21 Kriterijai, kuriais remiantis pacientai buvo įtraukiami į tyrimą:

- Pacientai, sergantys I-IV stadijos tiesiosios žarnos vėžiu bei gydyti LSMUL KK 2015-2019m.

- Pacientai, kuriems tiesiosios žarnos vėžio gydymui buvo taikoma neoadjuvantinė chemoterapija, radioterapija ar chemospindulinis gydymas.

- Pacientai, kuriems prieš neoadjuvantinę terapiją, diagnostiniais tikslais buvo atliktas MRT tyrimas.

- Pacientai, kuriems buvo atliktas pakartotinis MRT tyrimas po neoadjuvantinės terapijos.

Atmetimo kriterijai:

- Pacientai, sergantys tiesiosios žarnos vėžiu, kuriems nebuvo taikytas neoadjuvantinis gydymas.

- Pacientai, kuriems po neoadjuvantinės terapijos nebuvo atliktas pakartotinis MRT tyrimas.

- Pacientai, kurių ligos istorijose nebuvo MRT tyrimo aprašymų.

Tyrimo metodai: buvo išnagrinėti LSMUL KK 2015-2018 metais besigydžiusių pacientų, kurie serga tiesiosios žarnos vėžiu ir kuriems gydymui buvo taikyta neoadjuvantinė terapija, ligos istorijų duomenys. Į tyrimą įtraukti 72 pacientai, kadangi atitiko visus minėtus kriterijus. Po atrankos buvo išanalizuotos šių pacientų ligos istorijos bei MRT tyrimo aprašai.

Buvo vertinami šie duomenys:

- Amžius - Lytis

- Naviko dydis bei lokalizacija

- MRT tyrimo T stadija prieš ir po neoadjuvantinio gydymo - MRT tyrimo N stadija pries ir po neoadjuvantinio gydymo - Klinikinė naviko TNM stadija (cTNM)

- Patologinė naviko TNM stadija (pTNM) - Operacijos pobūdis

- Neoadjuvantinės terapijos pasirinkimas ir laikas (savaitėmis) nuo neoadjuvantinės terapijos pabaigos iki pakartotinio MRT tyrimo atlikimo.

- Naviko depozitai

- Naviko santykis su mezorektine fascija (CRM)

- Pilnas klinikinis (cCR) ir pilnas patologinis (pCR) atsakas

22 Naviko išplitimas MRT tyrimu (cTNM) buvo vertinamas remiantis UICC TNM tiesiosios žarnos vėžio stadijavimo 8-uoju leidimu.

Duomenų analizės metodai: surinkti duomenys sukaupti duomenų bazėje. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant Microsoft Excel 2016 ir IBM SPSS Statistics 25.0 programas. Nagrinėjamų požymių pasiskirstymui imtyje įvertinti buvo taikoma aprašomoji duomenų statistika – absoliutūs skaičiai (n) ir procentiniai dažniai (proc.). Dviejų grupių kintamųjų vidutinių reikšmių palyginimui taikytas Stjudento (t) testas nepriklausomoms imtims. Tyrimo jautrumas (proc.) buvo suskaičiuotas naudojant formulę a/(a+c) x 100 , specifiškumas(proc.) – d/(d+b) x 100, teigiama prognostinė vertė(proc.) – a/(a+b) x 100, neigiama prognostinė vertė(proc.) – d/(c+d) x 100, tyrimo tikslumas(proc.) – a+d/(a+b+c+d) x 100, kur a – teisingai teigiami atvejai, b – neteisingai teigiami atvejai, c – neteisingai neigiami atvejai, d – teisingai neigiami atvejai.

Skirtumai bei priklausomybės tarp požymių laikytos statistiškai reikšmingomis, kai p reikšmės <0.05.

23

10. REZULTATAI

10.1. Demografiniai duomenys

Tyrimo metu buvo išanalizuoti 72 pacientų atvejai, iš kurių 35 (48,6%) buvo vyrai ir 37 (51,4%) moterys (2 pav.).

Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 67,8±10,4 metų. Jauniausiam tiriamajam buvo 45 metai, vyriausiam – 86 metai. Vidutinis moterų amžius 69,9±10,7 metų, vyrų – 65,5±9,8 metų. Vertinant pagal lytį, vidutinis tiriamųjų amžius statistiškai reikšmingai nesiskyrė (3 pav.).

48.6%

51.4%

2 pav. Tyrimo dalyvių pasiskirstymas pagal lytį (n=72)

Vyrai Moterys

65.5±9.8 69.9±10.7

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Vyrai Moterys

3 pav. Skirtingos lyties tiriamųjų vidutinio amžiaus palyginimas (m±SN)

Stjudento t-testas (p>0.05)

24 10.2. Papildomi rodikliai, nustatyti pacientų ligos istorijų analizės metu

Atlikus tyrimą, buvo nustatyta 18 pacientų (25%), turinčių žemos lokalizacijos TŽV, 37 pacientai (51,4%) vidurinio trečdalio TŽV ir 17 pacientų (23,6%), turinčių aukštos lokalizacijos TŽV (4 pav.).

Aiškus CRM peraugimas MRT tyrimo metu buvo stebimas 30 pacientų (41,7%), tačiau po neoadjuvantinės terapijos, pakartotinai atlikus MRT tyrimą, šis skaičius sumažėjo iki 16 (22,2%) (5 pav.).

Visiems tiriamiesiems buvo taikoma neoadjuvantinė terapija. 66 (91,6%) pacientams buvo taikytas chemospindulinis gydymas, 3 (4,2%) tik chemoterapija ir 3 (4,2%) tik spindulinis gydymas (6 pav.).

18 25.0%

37 51.4%

17 23.6%

4 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal naviko lokalizaciją (n=72)

Žemos lokalizacijos TŽV Vidurinio trečdalio TŽV Aukštos lokalizacijos TŽV

30

16

0 5 10 15 20 25 30 35

Prieš neoadjuvantinę terapiją Po neoadjuvantinės terapijos

5 pav. Stebimas tiriamųjų CRM peraugimas atlikus

MRT tyrimą prieš ir po neoadjuvantinės terapijos

25 1 pacientui (1,4%) buvo stebimas pilnas klinikinis atsakas po neoadjuvantinės terapijos, 6 (8,3%) – pilnas patologinis atsakas. Pakartotinis MRT tyrimas vidutiniškai buvo atliekamas 8,08±0,75 savaitės po neoadjuvantinio gydymo pabaigos.

Vertinant predisponuojančius TŽV veiksnius buvo nustatyta, jog 8 pacientai (11,1%) turėjo genetinių sutrikimų, lėmusių TŽV vystymąsi. 46 tiriamieji (63,9%) buvo vyresni nei 65 metai.

10.3. Pakartotinio MRT tyrimo po neoadjuvantinės terapijos diagnostinės vertės

Pakartotinai atlikus MRT tyrimą po neoadjuvantinės terapijos, 94,4% tiriamųjų buvo nustatyta T2- T4 stadijos TŽV, o 5,6% tiriamųjų – T1 arba ligos nenustatyta. Atlikus operaciją ir paėmus pathistologinį tyrimą paaiškėjo, jog T2-T4 naviko stadija buvo stebima 86,1% tiriamųjų, o 13,9% pacientų – T1 stadija arba ligos nenustatyta (1 lentelė).

1 lentelė. TŽV lokalaus išplitimo (T) nustatymas ir palyginimas atlikus MRT po neoadjuvantinės terapijos ir pathistologinį tyrimus.

3 3

66

6 pav. Neoadjuvantinės terapijos rūšies parinkimas (n=72)

Chemoterapija Spindulinis gydymas Chemospindulinis gydymas

MRT tyrimo T Pathistologinis T

T0 T1 T2 T3 T4 Iš

viso

T0 T1 T2 T3 T4 Iš

viso Dažnis

(n)

1 3 27 37 4 72 7 3 26 33 3 72

Procentai (%)

1,4 4,2 37,5 51,4 5,5 100 9,7 4,2 36,1 45,8 4,2 100

26 Vertinant TŽV išplitimą į limfmazgius (N), N1-2 išplitimas MRT tyrimu nustatytas 48,6%

tiriamųjų, o 51,4% tiriamųjų išplitimo į limfmazgius nerasta. Atlikus operaciją ir paėmus pathistologinį tyrimą paaiškėjo, jog N1-2 ligos išplitimas buvo stebimas 38,8% tiriamųjų, o 61,2% pacientų išplitimo į limfmazgius nerasta (2 lentelė).

2 lentelė. TŽV išplitimo į limfmazgius (N) nustatymas ir palyginimas atlikus MRT po neoadjuvantinės terapijos ir pathistologinį tyrimus.

MRT tyrimo N Pathistologinis N

N0 N1 N2 Iš viso N0 N1 N2 Iš viso

Dažnis(n) 37 24 11 72 44 23 5 72

Procentai(%) 51,4 33,3 15,3 100 61,2 31,9 6,9 100

Atlikus MRT tyrimą po neoadjuvantinės terapijos ir palyginus jį su pathistologiniu tyrimu buvo nustatytos MRT tyrimo diagnostinės vertės. Aukščiausias MRT tyrimo jautrumas T stadijai buvo nustatytas T3 stadijai – 78,8%, o specifiškumas T0, T1 ir T4 stadijoms – 100%, 97,1% ir 97,1% atitinkamai.

Aukščiausias išplitimo į limfmazgius jautrumas, specifiškumas bei tikslumas nustatytas N2 stadijai – 80%, 89,6% ir 88,9% atitinkamai. Visų MRT tyrimo T ir N stadijų diagnostinės vertės pateiktos 3 lentelėje.

3 lentelė. Pakartotinio MRT tyrimo po neoadjuvantinės terapijos diagnostinės vertės.

MRT tyrimo diagnostinės vertės

T Jautrumas(%) Specifiškumas(%) TPV(%) NPV(%) Tikslumas(%)

T0* 14,3 100 100 91,5 91,7

T1* 50 97,1 66.7 98,6 95,8

T2 73,1 80,4 67,9 80,4 77,8

T3 78,8 69,2 68,4 79,4 73,6

T4* 66,7 97,1 50 98,5 95,1

Bendras T

68,1 91,3 66,2 92 86,7

N Jautrumas(%) Specifiškumas(%) TPV(%) NPV(%) Tikslumas(%)

N0 66 71,4 78,4 57,1 68,1

27

N1 47,8 73,4 45,8 75 65,3

N2 80 89,6 36,4 98,4 88,9

Bendras N

61,1 80,6 61,1 80,6 74,1

*Duomenų vertinimas apsunkintas dėl mažos tiriamųjų imties.

Visiems 72 pacientams buvo atliktas pirminis TŽV klinikinis stadijavimas ir restadijavimas.

Pirminio klinikinio stadijavimo metu buvo nustatyti 3 pacientai (4,2%), turintys I stadijos TŽV, 2 pacientai (2,8%) – II stadijos TŽV, 65 (90.2%) – III stadijos ir 2 (2,8%) – IV stadijos TŽV. Vienas pacientas, sergantis IV stadijos vėžiu turėjo išplitusias daugybines metastazes plaučiuose bei kepenyse, kitas – tik plaučiuose.

Po neoadjuvantinio gydymo, atlikus pakartotinį restadijavimą, 1 pacientui (1,4%) vėžio nerasta, 22 pacientams (30,6%) nustatyta I vėžio stadija, 14 pacientų (19,4%) – II stadija, 34 (47,2%) – III stadija ir 1 (1,4%) – IV stadija (4 lentelė).

4 lentelė. Pacientų TŽV stadija prieš ir po neoadjuvantinio gydymo.

Vėžio stadija prieš neoadjuvantinį gydymą

Vėžio stadija po neoadjuvantinio gydymo

I II III IV Iš viso 0 I II III IV Iš viso Dažnis

(n)

3 2 65 2 72 1 22 14 34 1 72

Procentai (%)

4,2 2,8 90,2 2,8 100 1,4 30,6 19,4 47,2 1,4 100

28

11. REZULTATŲ APTARIMAS

Didžiausias MRT tyrimo jautrumas nustatytas T2 ir T3 navikams – atitinkamai 73,1% ir 78,8%.

Žemiausias jautrumas nustatytas T0 navikams – tik 14,3%. Žemas jautrumas stebimas dėl po neoadjuvantinio gydymo atsiradusių fibrozinių pakitimų pirminio naviko vietoje – tai lemia didesnę galimybę hiperdiagnostikai, t.y naviko nustatymui, kai jo iš tiesų nėra. Didžiausias specifiškumas nustatytas T0, T1 ir T4 navikams, tačiau dėl mažos pacientų imties rezultatus reikėtų vertinti atsargiai. Bendras pakartotinio MRT tyrimo jautrumas vidutinis - 68,1%, o specifiškumas aukštas – 91,3%. Vertinant ligos išplitimą į limfmazgius didžiausias jautrumas nustatytas N2 navikams – 80%, o mažiausias jautrumas N1 navikams - 47,8%. Mažiausias nustatytas specifiškumas buvo N0 navikams – 71,4% , o didžiausias – 89,6%

- N2 navikams. Bendras MRT tyrimo jautrumas nustatant ligos išplitimą į limfmazgius – 61,1%, tuo tarpu specifiškumas siekia 80,6%.

Vienas iš tyrimo išsikeltų uždavinių buvo palyginti gautus tyrimo rezultatus su užsienio literatūros rezultatais. Palyginimui buvo pasirinkti 3 tyrimai, kurie buvo atlikti žinomų šios srities specialistų. Taip pat buvo atsižvelgta į tyrimų metodiką tam , kad tyrimų palyginimas būtų kuo tikslesnis.

M.V.D.Paardt ir kitų atliktoje meta-analizėje buvo atrinkti ir įvertinti 1556 pacientai iš 33 skirtingų

tyrimų. 17 tyrimų buvo prospektyvinių ir 15 retrospektyvinių (1 tyrimo tipas nežinomas). Tiriamųjų

mediana 42 pacientai – mažiausiai tyrime dalyvavo 13 pacientų, daugiausiai – 120. Tiriamųjų amžiaus

vidurkis – 62,1m., vyrų ir moterų santykis – 1,9:1 [38]. Mūsų tyrimo imtis mažesnė - 72 pacientai, tačiau

šiek tiek didesnė nei meta-analizės tiriamųjų mediana, todėl didelės reikšmės rezultatų palyginimui neturėtų

būti. Tiriamųjų amžiaus vidurkis itin nesiskyrė - 67,8m. Meta-analizės tyrimo vyrų ir moterų santykis

reprezentatyvesnis, nes, literatūros duomenimis, vyrai TŽV serga dažniau [7]. Šio tyrimo vyrų ir moterų

santykis – 1:1,06. M.V.D. Paart ir bendraautorių meta-analizėje nustatyta, jog atlikus MRT tyrimą po

neoadjuvantinės terapijos T0 stadijai nustatyti buvo gautas žemas jautrumas (19%) ir aukštas specifiškumas

(95%) [38]. Mūsų atliktame tyrime taip pat buvo gautas žemas jautrumas (14,3%) ir aukštas specifiškumas

(100%). Žemas MRT tyrimo jautrumas T0 stadijai sietinas su negebėjimu atskirti navikinės infiltracijos nuo

fibrozinio audinio, atsiradusio po neoadjuvantinio gydymo [31]. Dėl šios priežasties neretai fibrozinis

audinys vertinamas kaip navikinė infiltracija ir radiologas nustato aukštesnę vėžio T stadiją nei iš tiesų yra

– įvyksta hiperdiagnostika. Tos pačios meta-analizės duomenimis, bendras MRT tyrimo jautrumas T stadijai

skirtinguose tyrimuose varijavo nuo 38,1% iki 62,7% (vidurkis 50,4%), o specifiškumas kito nuo 85,9 iki

94,7% (vidurkis 91,2%). Bendras jautrumas naviko išplitimui į limfmazgius nustatyti kito nuo 67,3% iki

83,8% (vidurkis 76,5%) ,o specifiškumas kito nuo 67,3% iki 78,1% (vidurkis 59,8%) [38]. Mūsų tyrimo

29 rezultatai panašūs – MRT jautrumas T stadijai nustatyti buvo kiek didesnis – 68,1%, tačiau specifiškumas panašus – 91,3%. Truputį didesnis jautrumas nei rašoma literatūroje gali būti siejamas su tuo, jog šiame tyrime 94,4% pacientų nustatyta T2-T4 naviko stadija, o kuo aukštesnė naviko stadija, tuo MRT tyrimo jautrumas didėja. Mūsų tyrime jautrumas N stadijai buvo mažesnis – 61,1%, bet specifiškumas didesnis – 80,6%. Yra žinoma, jog TŽV dažnai išplinta į mažus limfmazgius, dėl ko MRT tyrimo N stadijos įvertinimas tampa dar sunkesnis [40]. Šio tyrimo gauti rezultatai ir užsienio tyrimų atlikti duomenys patvirtina, jog MRT tyrimas nėra patikimas metodas TŽV išplitimui į limfmazgius įvertinti [38].

Literatūros duomenimis MRT tyrimo tikslumas T stadijai po neoadjuvantinės terapijos varijuoja nuo 47% iki 54%, tuo tarpu tikslumas N stadijai yra šiek tiek didesnis – 64-68% [39]. Mūsų tyrimo duomenimis, MRT tyrimo tikslumas T stadijai gerokai didesnis – 86,7%, o tikslumas N stadijai – 74,1%. Rezultatų neatitikimas galimas dėl kelių priežasčių. Šiame tyrime dalyvavo labiau pažengusias TŽV stadijas turintys pacientai, dėlto juos šiek tiek lengviau diagnozuoti, ko pasekoje didėja ir tyrimo tikslumas. Kita galima priežastis, jog mūsų tiriamųjų imtis per maža, todėl rezultatai gavosi šiek tiek didesni nei aprašoma literatūroje.

Jalilian M. ir kiti savo tyrime vertino neoadjuvantinės terapijos naudą lokaliai išplitusiam TŽV.

Tyrime dalyvavo 127 pacientai, visi buvo gydomi chemospinduline terapija. Amžiaus vidurkis - 62,1m.

33,8% tiriamųjų buvo moterys, 66,2% - vyrai. Neoadjuvantinės terapijos gydymo atsakas buvo vertinamas lyginant prieš operaciją atlikto MRT tyrimo duomenis (T stadiją) su pooperaciniais pathistologiniais duomenimis [41]. Mūsų tiriamųjų skaičius šiek tiek mažesnis – 72 pacientai, amžiaus vidurkis panašus - 67,8m., tačiau vyrų absoliučiais skaičiais bei procentine dalimi buvo gerokai mažiau – 35 vyrai (48,6%) ir 37 moterys (51,4%). Jalilian M. ir kitų tyrimu nustatyta, jog 19 pacientų (14,9%) po neoadjuvantinės terapijos pasiekė visišką patologinį atsaką, 74-iems (58,3%) sumažėjo naviko T stadija, o 34 (26,8%) TŽV stadija išliko tokia pati kaip ir prieš neoadjuvantinį gydymą. Mūsų studijos duomenimis tik 6 pacientai (8,3%) pasiekė visišką patologinį atsaką, tačiau net 49 pacientams (68,1%) sumažėjo tiesiosios žarnos vėžio T stadija. 17 pacientų (23,6%) vėžio stadija išliko ta pati. Europoje atliktų studijų duomenimis, 11-16%

TŽV sergančių pacientų po neoadjuvantinės terapijos pasiekia visišką patologinį atsaką [42-43]. Nors mūsų tyrime visišką patologinį atsaką pasiekė tik 6 pacientai (8,3%), vis dėlto didelei daliai pacientų (68,1%) sumažėjo TŽV T stadija. Neoadjuvantinės terapijos naudą TŽV gydymo algoritmuose patvirtina ir užsienio literatūros duomenys. Neoadjuvantinė terapija neretai sumažina naviko dydį, todėl užtikrina geresnę vietinę ligos kontrolę bei kai kuriais atvejais leidžia pasirinkti mažesnės apimties operaciją [17].

Siekiant įvertinti MRT tyrimo T ir N stadijos jautrumo ir specifiškumo parametrus, tyrimui buvo

atrinkti tik operuoti pacientai. Šiame tyrime nebuvo galimybės išsiaiškinti operacijos apimties pokyčių po

30 neoadjuvantinės terapijos bei nebuvo duomenų apie pacientus, kurie nebuvo operuoti, bet palikti stebėjimui.

Remiantis Europos ir Pasaulio praktika, mūsų tyrime 1 pacientui buvo galima pasirinkti aktyvų stebėjimą be operacijos ar su atidėtu operaciniu gydymu, jei būtų įtariamas naviko recidyvas, nes šiam pacientui buvo nustatytas pilnas klinikinis atsakas pakartotiniu MRT tyrimu po neoadjuvantinės terapijos. Nepaisant minėtų trūkumų, tyrimo rezultatai išsamūs, įvertinti pagrindiniai pirminio stadijavimo ir restadijavimo MRT tyrimo parametrai, o gauti tyrimo rezultatai yra panašūs į šios srities specialistų atliktų tyrimų rezultatus.

Labai svarbu po neoadjuvantinio gydymo įvertinti naviko pokyčius, kad būtų priimtas tinkamas

sprendimas dėl tolimesnio chirurginio gydymo, todėl TŽV restadijavimui po neoadjuvantinio gydymo

reikėtų atlikti pakartotinį MRT tyrimą.

31

12. IŠVADOS

1. Šiame tyrime gautas MRT tyrimo T stadijos jautrumas restadijuojant TŽV po neoadjuvantinio gydymo vidutinis (68,1%), specifiškumas aukštas (91,3%) bei tikslumas aukštas (86,7%).

2. Mūsų tyrimo duomenimis MRT tyrimo N stadijos jautrumas restadijuojant TŽV po neoadjuvantinio gydymo vidutinis – 61,1%, specifiškumas aukštas – 80,6%, o tikslumas vidutinis – 74,1%.

3. Užsienyje atliktų tyrimų rezultatai patvirtina šio tyrimo išvadas – pakartotinis MRT tyrimas po neoadjuvantinės terapijos yra mažai jautrus, tačiau specifiškas metodas T0 stadijos navikams nustatyti.

Bendras pakartotinai atlikto MRT tyrimo jautrumas T stadijai vidutinis, specifiškumas aukštas. Tuo tarpu pakartotinis MRT tyrimas nėra patikimas metodas naviko išplitimui į limfmazgius nustatyti.

4. Pakartotinis MRT tyrimas po neoadjuvantinės terapijos yra naudingas metodas vertinant naviko

pokyčius po gydymo bei nustatant tolimesnę gydymo taktiką, siekiant užtikrinti radikalų naviko pašalinimą,

tuo pat metu išvengiant radikalesnės operacijos sukeliamų komplikacijų.

32

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Sadegh Fazeli M, Reza Keramati M. Rectal cancer: a review. Med J Islam Repub Iran [Internet]. 2015 Jan.31 [cited 18 Sep 2019];29:171.Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4431429/

2. Kelly SB, Mills SJ, Bradburn DM, Ratcliffe AA, Borowski DW, Northern Region Colorectal Cancer Audit Group. Effect of the circumferential resection margin on survival following rectal cancer surgery [Internet]. The British journal of surgery. U.S. National Library of Medicine; 2011 Apr. [cited 2019 Sep 19]; 98(4):573-81. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21267989 DOI:

10.1002/bjs.7372.

3. Park J-hong, Kim JH, Ahn SD, Lee S-wook, Shin SS, Kim JC, et al. Prospective phase II study of preoperative chemoradiation with capecitabine in locally advanced rectal cancer [Internet]. Cancer research and treatment : official journal of Korean Cancer Association. Korean Cancer Association; 2004 [cited 2019 Sep 19]; 36(6):354-9. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20368828 DOI:

10.4143/crt.2004.36.6.354.

4. Roh M, Colangelo L, O'Connell M, Yothers G, et al. Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03. J Clin Oncol. [Internet]. 2009 Nov. 1 [cited 19 Sep 2019]; 27(31):5124-30. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19770376 DOI: 10.1200/JCO.2009.22.0467.

5. Glynne-Jones R, Hughes R. Critical appraisal of the 'wait and see' approach in rectal cancer for clinical complete responders after chemoradiation [Internet]. The British journal of surgery. U.S. National Library of Medicine; 2012 [cited 2019 Sep 19]. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22539154

6. Patel UB, Blomqvist LK, Taylor F, George C, Guthrie A, Bees N, et al. MRI after treatment of locally advanced rectal cancer: how to report tumor response--the MERCURY experience [Internet]. AJR.

American journal of roentgenology. U.S. National Library of Medicine; 2012 [cited 2019 Sep 19];

199(4):W486-95 Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22997398

7. Bowel cancer incidence statistics [Internet]. Cancer Research UK. Office for National Statistics;

2014 [cited 2019 Sep 19]. Available from: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-

statistics/statistics-by-cancer-type/bowel-cancer/incidence#heading-Four

33 8. Bowel cancer incidence statistics [Internet]. Cancer Research UK. Office for National Statistics;

2014 [cited 2019 Sep 21]. Available from: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer- statistics/statistics-by-cancer-type/bowel-cancer/incidence#heading-Three

9. Annals of Oncology [Internet]. Journal - Elsevier. 2016 [cited 2019 Sep 23]. Available from:

https://academic.oup.com/annonc/article/24/suppl_6/vi81/160642

10. Mirusių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes (ilgasis diagnozių sąrašas): [Internet].

Higienos institutas. Higienos institutas; 2018 [cited 2019 Sep 27]. Available from:

https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=204

11. Siegel RL, Fedewa SA, Anderson WF, Miller KD, Ma J, Rosenberg PS. Colorectal Cancer Incidence Patterns in the United States, 1974–2013 [Internet]. JNCI Journal of the National Cancer Institute;

2017 [cited 2019 Sep 29]; 109(8): djw322. Available from: https://www-ncbi-nlm-nih- gov.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/pmc/articles/PMC6059239/

12. Bach SP, Hill J, Monson JRT, Simson JNL, Lane L, Merrie A, et al. A predictive model for local recurrence after transanal endoscopic microsurgery for rectal cancer [Internet]. The British journal of surgery. U.S. National Library of Medicine; 2009 [cited 2019 Oct 10]; 96(3):280-90. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19224520

13. Junginger T, Goenner U, Hitzler M, Trinh TT, Heintz A, Wollschlaeger D, et al. Long-term Oncologic Outcome After Transanal Endoscopic Microsurgery for Rectal Carcinoma [Internet]. Diseases of the colon and rectum. U.S. National Library of Medicine; 2016 [cited 2019 Oct 10] ;59(1):8-15. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26651106

14. Gérard J-P, Ortholan C, Benezery K, Ginot A, Hannoun-Levi J-M, Chamorey E, et al. Contact X-ray therapy for rectal cancer: experience in Centre Antoine-Lacassagne, Nice, 2002-2006 [Internet].

International journal of radiation oncology, biology, physics. U.S. National Library of Medicine; 2008 [cited 2019 Oct 10] ;72(3):665-70. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18455327

15. Stornes T, Wibe A, Nesbakken A, Myklebust TÅ, Endreseth BH. National Early Rectal Cancer Treatment Revisited [Internet]. Diseases of the colon and rectum. U.S. National Library of Medicine; 2016 [cited 2019 Oct 15] ;59(7):623-9. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27270514

16. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, Brown G, Rödel C, Cervantes A, et al. Rectal cancer:

ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [Internet]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. U.S. National Library of Medicine; 2017

[cited 2019 Oct 15] ;28(suppl_4):iv22-iv40.. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28881920

34 17. Braendengen M, Tveit KM, Berglund A, Birkemeyer E, Frykholm G, Påhlman L, et al.

Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer [Internet]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. U.S. National Library of Medicine; 2008 [cited 2019 Oct 15] ;26(22):3687-94. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18669453

18. Beets GL, Figueiredo NL, Habr-Gama A, van de Velde CJH. A new paradigm for rectal cancer:

Organ preservation: Introducing the International Watch & Wait Database (IWWD) [Internet]. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. U.S. National Library of Medicine; 2015 [cited 2019 Oct 21]

;41(12):1562-4. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26493223

19. Habr-Gama A, Gama-Rodrigues J, São Julião GP, Proscurshim I, Sabbagh C, Lynn PB, et al.

Local recurrence after complete clinical response and watch and wait in rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation: impact of salvage therapy on local disease control [Internet]. International journal of radiation oncology, biology, physics. U.S. National Library of Medicine; 2014 [cited 2019 Oct 25]

;88(4):822-8. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24495589

20. Bujko K, Richter P, Smith FM, Polkowski W, Szczepkowski M, Rutkowski A, et al.

Preoperative radiotherapy and local excision of rectal cancer with immediate radical re-operation for poor responders: a prospective multicentre study [Internet]. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. U.S. National Library of Medicine; 2013 [cited 2019 Oct 25] ;106(2):198-205. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23333016

21. . Verseveld M, de Graaf EJR, Verhoef C, van Meerten E, Punt CJA, de Hingh IHJT, et al.

Chemoradiation therapy for rectal cancer in the distal rectum followed by organ-sparing transanal endoscopic microsurgery (CARTS study) [Internet]. The British journal of surgery. U.S. National Library of Medicine; 2015 [cited 2019 Nov 1] ;102(7):853-60. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25847025

22. Pucciarelli S, De Paoli A, Guerrieri M, La Torre G, Maretto I, De Marchi F. Local excision after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer: results of a multicenter phase II clinical trial [Internet]. Diseases of the colon and rectum. U.S. National Library of Medicine; 2013 [cited 2019 Nov 1]

;56(12):1349-56. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2420138822.

23. Engin G, Sharifov R. Magnetic resonance imaging for diagnosis and neoadjuvant treatment

evaluation in locally advanced rectal cancer: A pictorial review [Internet]. World journal of clinical

35 oncology. Baishideng Publishing Group Inc; 2017 [cited 2020 Apr 3]. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5465011/

24.Beets-Tan RGH. Imaging for Staging Colorectal Cancer [Internet]. Prof. Dr. Regina GH Beets- Tan. The Netherlands Cancer Institute; 2017 [cited 2019 Nov 5]. Available from: oncologypro.esmo.org

25. Jhaveri KS, Hosseini-Nik H. MRI of Rectal Cancer: An Overview and Update on Recent Advances [Internet]. AJR. American journal of roentgenology. U.S. National Library of Medicine; 2015 [cited 2019 Nov 5] ;205(1):W42-55. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26102418

26. Taylor FGM, Quirke P, Heald RJ, Moran B, Blomqvist L, Swift I, et al. One millimetre is the safe cut-off for magnetic resonance imaging prediction of surgical margin status in rectal cancer [Internet].

The British journal of surgery. U.S. National Library of Medicine; 2011 [cited 2019 Nov 5] ;98(6):872-9.

Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21480194

27. Engelen SME, Beets-Tan RGH, Lahaye MJ, Kessels AGH, Beets GL. Location of involved mesorectal and extramesorectal lymph nodes in patients with primary rectal cancer: preoperative assessment with MR imaging [Internet]. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. U.S. National Library of Medicine;

2008 [cited 2019 Nov 6] ;34(7):776-81.. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18039560 28. Edge SB, Byrd DR, Compton CC. AJCC cancer staging handbook: from the AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York: Springer; 718; 2010.

29. Lahaye MJ, Beets GL, Engelen SME, Kessels AGH, de Bruïne AP, Kwee HW, et al. Locally advanced rectal cancer: MR imaging for restaging after neoadjuvant radiation therapy with concomitant chemotherapy. Part II. What are the criteria to predict involved lymph nodes? [Internet]. Radiology. U.S.

National Library of Medicine; 2009 [cited 2019 Nov 5] ;252(1):81-91. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19403848

30. Patel UB, Blomqvist LK, Taylor F, George C, Guthrie A, Bees N, et al. MRI after treatment of locally advanced rectal cancer: how to report tumor response--the MERCURY experience [Internet]. AJR.

American journal of roentgenology. U.S. National Library of Medicine; 2012 [cited 2019 Nov 10]

;199(4):W486-95. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22997398

31. Van der Paardt MP, Zagers MB, Beets-Tan RGH, Stoker J, Bipat S. Patients who undergo preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer restaged by using diagnostic MR imaging: a systematic review and meta-analysis [Internet]. Radiology. U.S. National Library of Medicine;

2013 [cited 2019 Nov 10] ;269(1):101-12. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23801777