LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
AKVILĖ ŪSAITĖ
HORMONINIŲ, GENETINIŲ IR METABOLINIŲ VEIKSNIŲ ĮTAKA VIDUTINIO AMŢIAUS VYRŲ SEKSUALINEI FUNKCIJAI
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas Prof. dr. Birutė Ţilaitienė
2
TURINYS
SANTRAUKA ... 3
ĮVADAS ... 7
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 8
1. LITERATŪROS APŢVALGA ... 9
1.1. Seksualinė disfunkcija ... 9
1.2. Hormoninių veiksnių įtaka vidutinio amţiaus vyrų seksualinei funkcijai ... 10
1.3. Andropauzė ... 12
1.5. Androgenų receptorių polimorfizmo reikšmė vyrų lytinei funkcijai ... 14
1.6. Metabolinių veiksnių įtaka vyrų seksualinei funkcijai ... 14
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 15
2.1. Tyrimo atlikimas ir organizavimas ... 15
2.2. Lytinės funkcijos vertinimas ... 15
2.3. Biocheminiai kraujo tyrimai ... 16
2.4. Genetiniai tyrimai ... 16
4. REZULTATAI ... 16
4.1. BSFI klausimyno rezultatų aptarimas... 16
4.2. Hormoninių veiksnių sąsajos su BSFI klausimyno rezultatais ... 18
4.3. Genetinių veiksnių sąsajos su BSFI klausimyno rezultatais. ... 20
4.4. Antropometrinių duomenų sąsajos su BSFI klausimyno rezultatais ... 22
4.5. Vidutinio amţiaus vyrų seksualinės funkcijos ryšys su lipidų koncentracija ... 22
5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24
5.1. BSFI rezultatų aptarimas kitų autorių tyrimuose ... 24
5.2. Hormoninių veiksnių įtaka vyrų seksualinei funkcijai kitų autorių tyrimuose ... 25
5.3. Genetinių veiksnių įtaka vidutinio amţiaus vyrų seksualinei funkcijai kituose tyrimuose ... 26
IŠVADOS ... 28
3
SANTRAUKA
Darbo autorius: Akvilė Ūsaitė
Darbo pavadinimas: Hormoninių, genetinių ir metabolinių veiksnių įtaka vidutinio amţiaus vyrų seksualinei funkcijai
Seksualinė vyrų disfunkcija yra daţna sveikatos problema įvairaus amţiaus grupėse, tačiau daţniau pasireiškia vyresniame amţiuje. Europoje šių problemų turi apie 25 % vyrų iki 65 metų. Seksualinei disfunkcijai atsirasti įtakos turi tiek hormoniai, tiek genetiniai ir metaboliniai veiksniai.
Testosterono koncentracijos maţėjimas su amţiumi ir su tuo susiję simptomai šiuo metu yra itin aktuali problema ir intensyviai tyrinėjamas reiškinys. Tai vadinama daliniu androgenų nepakankamumu – andropauze. Metabolinių veiksnių įtaka taip pat yra neatsiejama nuo šių problemų – vyrams, kuriems diagnozuota dislipidemija, stebimas padidėjęs kūno masės indeksas (KMI), liemens ir klubų santykis – daţniau skundţiasi seksualinės funkcijos sutrikimais.
Šio tyrimo tikslas: nustatyti genetinių, hormoninių ir metabolinių veiksnių įtaką 48 – 49 metų vyrų lytinei funkcijai. Šiam tikslui pasiekti buvo iškelti trys uţdaviniai: nustatyti hormoninių veiksnių sąsajas su vidutinio amţiaus vyrų lytine funkcija, įvertinti genetinių veiksnių ryšį su vidutinio amţiaus vyrų lytine funkcija bei išanalizuoti metabolinių veiksnių ryšį su vidutinio amţiaus vyrų lytine funkcija.
Tyrime dalyvavo atsitiktinai atrinktų 170 vyrų, kurių amţius buvo 48 – 49 metai. Tiriamieji buvo pasverti, apskaičiuotas KMI, išmatuotos liemens, klubų apimtys, apskaičiuotas liemens ir klubų santykis, paimtas veninis kraujas biocheminiams tyrimams. Vyrų lytinei funkcijai įvertinti buvo naudotas Trumpas lytinės funkcijos klausimynas. Šį klausimyną sudaro 11 klausimų, suskirstytų į 5 poskales: lytinio potraukio, erekcinės funkcijos, ejakuliacinės funkcijos, seksualinių problemų vertinimo bei bendro pasitenkinimo lytiniu gyvenimu.
Pagal vyraujančias nukleotidų pasikartojimo sekas, buvo suskirstytos (CAG)n nukleotidų grandinės į trumpas ≤ 20 (27,6 %), vidutinio ilgio 21 – 24 (52,9%), ilgas ≥ 25 (19,4 %) Vyrams, kuriems nustatyta trumpiausi (CAG)n nukleotidų sekų pasikartojimų skaičiai, BSFI subskalių rezultatai buvo geriausi. Rastas teigiamas koreliacinis ryšys tarp didesnių testosterono, DHEA-S koncentracijų ir erekcinės funkcijos, pasitenkinimo lytiniu gyvenimu subskalių rezultatų bei tarp didesnės DHEA-S koncentracijos ir geresnių ejakuliacinės funkcijos subskalės rezultatų. Vertinant
4 metabolinių veiksnių įtaką, buvo rasta teigiamas koreliacinis ryšys tarp seksualinės funkcijos svarbos subskalės rezultatų bei bendrojo cholesterolio ir MTL. Tarp kitų BSFI subskalių ir lipidogramos rezultatų bei antropometrinių duomenų koreliacinio ryšio nebuvo. Atliekant statistinę analizę buvo naudojami Spirmano bei Kruskal – Valis kriterijai.
Raktiniai ţodţiai: seksualinė disfunkcija, lytiniai hormonai, androgenų receptorių polimorfizmas, metaboliniai veiksniai
Autorei interesų konflikto nebuvo.
Tyrimui atlikti buvo gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas, Nr.: BEC – MF – 349
5
SUMMARY
Author: Akvilė Ūsaitė
Title: Hormonal, genetic and metabolic factors predicting sexual function in middle aged men
Sexual dysfunction in men is a common health problem in different age groups. These problems have about 25 % of men under 65 years of age.in Europe. Sex hormones as well as genetic and metabolic factors are the main reasons lead to sexual dysfunction. Testosterone levels decline with age- related symptoms is currently a very important issue and the object of intense studies nowadays. This is called partial androgen deficiency - andropause .Metabolic factors influence also is an integral part of these problems - men with dyslipidemia, increased body mass index ( BMI), waist -hip ratio – more often complain about sexual dysfunction.
The aim of this study is to determine the relationship between sex hormones, genetic, metabolic factors and male sexual function. There are three objectives of our study: to assess the links between sex hormones and sexual function in middle aged men, to determine the relationship between genetic factors and sexual function in middle aged men and to assess the links between metabolic factors and sexual function in middle aged men.
170 men 48-49 years old took part in the research. Subjects were weighed, calculated BMI, measured at the waist – hips ratio, also venous blood was taken for biochemical research. The Brief Sexual Function Inventory (BSFI) reflecting the sexual function of the last 30 days was used to assess the sexual function of the men. The BSFI consisted of 11 questions divided into 5 sub-classes: sexual desire, erection, ejaculation sexual problems importance and general satisfaction with sexual life The higher amount of scores illustrates better sexual function.
Three groups of (CAG)n nucleotides were distinguished with regard to nucleotides length: short ≤ 20 (27,6 %), the average length 21 – 24 (52,9 %) and long ≥ 25 (19,4 %). Men in group with short (CAG)n nucleotides length had the best BSFI sub-scales results. Positive correlation was found between testosterone, DHEA-S and erection sub-scale results, also positive correlation was found between DHEA-S and ejaculation sub-scale. Also was was found a positive correlation between the importance of sexual function sub-scale scores and results of total cholesterol and LDL. No statistically significant relation between BSFI sub-scales and lipids,anthropometric data was determined. Spearman and Kruskal - Wallis tests were applied for statistical analysis.
6
SANTRUMPOS
DNR – deoksiribonukleorūgštis E2 - estradiolis
PGR – polimerazės grandininė reakcija EDTA – etilendiamintetraacetatas AR – androgenų receptorius DHT – dihidrotestosteronas DTL – didelio tankio lipoproteinai
DHEA-S – dehidroepiandrosterono sulfatas
GnRH – gonadotropinus atpalaiduojantis hormonas LH – liuteinizuojantis hormonas
MTL – maţto tankio lipoproteinai KMI – kūno masės indeksas
FSH – folikulus stimuliuojantis hormonas LHSG – lytinius hormonus surišantis globulinas
BSFI – vyrų seksualinės funkcijos vertinimo klausimynas (angl. Brief Male Sexual Function Inventory)
7
ĮVADAS
Svarbiausias hormoninis veiksnys, lemiantis berniuko lytinį brendimą ir suaugusio vyro lytinę funkciją pasibaigus brendimui yra testosteronas. Testosterono koncentracijos maţėjimas su amţiumi ir su tuo susiję simptomai šiuo metu yra itin aktuali problema ir intensyviai tyrinėjamas reiškinys. Pastebėta, kad androgenų koncentracija vidutinio amţiaus vyrams kas metai sumaţėja apie 1 % [1]. Tai vadinama daliniu androgenų nepakankamumu – andropauze, kas tiesiogiai įtakoja vyrų lytinę funkciją ir seksualinio gyvenimo kokybę. Ţinoma, kad dalinio androgenų nepakankamumo paplitimas priklauso nuo tiriamųjų amţiaus, gretutinių susirgimų, geografinio regiono, genetinių bei metabolinių veiksnių.
Didţiausio šiuolaikinio multicentrinio vyrų andropauzės paplitimo tyrimo EMAS (European male aging study) tyrėjai nustatė, jog vieninteliai poţymiai nepriklausomai susiję su ţemesne testosterono koncentracija yra seksualiniai. Tačiau testosterono koncentracijos riba, nuo kurios pasireiškia minėti simptomai nėra aiški. Viena iš galimų prieţasčių yra ta, jog androgenų veikimą gyvame organizme nulemia jo sąveika su tam tikrais androgenų receptoriais (AR). Atlikti šiuolaikiniai genetiniai tyrimai parodė [2], AR visiems individams nėra identiški – jiems būdingas genetinis polimorfizmas, kai šiuos receptorius koduoja skirtingos (CAG)n nukleotidų sekos skaičiai, galimai nulemiantys receptorių jautrumą androgenams, taigi ir testosterono sukeliamą biologinį poveikį.
Ryšys tarp AR polimorfizmo, hormonų koncentracijos vyrų organizme bei vidutinio amţiaus vyrų lytinės funkcijos Lietuvoje yra dar maţai tyrinėtas, taigi šis tyrimas yra labai svarbus norint išsiaiškinti genetinių ir hormoninių veiksnių sąsajas tarp vidutinio amţiaus Lietuvos vyrų seksualinės funkcijos kitimo dinamikos.
Todėl buvo iškeltas tikslas nustatyti hormoninių, genetinių ir metabolinių veiksnių įtaką vidutinio amţiaus vyrų lytinei funkcijai.
8
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas: nustatyti genetinių, hormoninių ir metabolinių veiksnių įtaką 48 – 49 metų vyrų lytinei funkcijai.
Darbo uţdaviniai:
1. Nustatyti hormoninių veiksnių sąsajas su 48 – 49 metų vyrų lytinę funkciją. 2. Įvertinti genetinių veiksnių sąsajas su 48 – 49 metų vyrų lytine funkcija. 3. Nustatyti metabolinių veiksnių sąsajas su 48 – 49 metų vyrų lytine funkcija.
9
1. LITERATŪROS APŢVALGA
1.1. Seksualinė disfunkcija
Seksualinė vyrų disfunkcija yra daţna sveikatos problema įvairaus amţiaus grupėse, tačiau daţniau pasireiškia vyresniame amţiuje. Atliktų tyrimų duomenimis pastebėta, kad Europoje šių problemų turi apie 25 % vyrų iki 65 metų. Tai stipriai gali paveikti vyro savivertę, sukelti nepasitenkinimą, pyktį, liūdesį, gali paveikti santykius su partnere [1]. Seksualinės funkcijos sutrikimai vėliau gali komplikuotis seksualinės tapatybės desorientacija, nusikalstamu seksualiniu elgesiu, taip pat tai gali būti somatinės ligos prieţastimi (pvz. kardiovaskulinės ligos todėl apie šiuos atsirandančius sutrikimus svarbu paminėti ir paciento ligos istorijoje. Šią problemą vyrams svarbu anksti pripaţinti ir pradėti gydymą. Atliktas Lauman ir kolegų [2] skerspjūvio tyrimas, kuriame dalyvavo 18 - 59 metų amţiaus JAV piliečiai vyrai atskleidė, kad daţniausios seksualinės problemos buvo erekcijos sutrikimai - 23 %, priešlaikinė ejakuliacija – 21 %, seksualinio potraukio maţėjimas – 5 %. Palyginus JAV piliečių seksualinės disfunkcijos problemas su Europos ţemyno vyrų problemomis, buvo rasta daug panašumų, kuriems neturėjo įtakos net ir tarpkultūrinės variacijos. Reiškia, jog ši problema yra vienodai aktuali skirtinguose ţemynuose.
Tai yra labai įvairialypis sutrikimas, pagrindinį veiksnį, sukėlusį seksualinio potraukio sumaţėjimą vidutinio amţiaus vyrų tarpe, nustatyti yra labai sunku net ir tada, jeigu pacientas noriai bendradarbiauja su gydytoju šia labai asmenine problema. Tačiau daţniau lytinio potraukio sumaţėjimas pastebimas tarp vyrų, kuriems pasireiškia įvairūs psichikos sutrikimai pvz. asmenys , sergantys šizofrenija ir depresija. Viena svarbiausių organinių patologijų, lemiančių seksualinio potraukio maţėjimą yra skydliaukės ligos, lemiančios skydliaukės hormonų maţėjimą. [3] Dopaminas ir prolaktinas yra du svarbūs mediatoriai, įtakojantys seksualinį pasitenkinimą. Dopaminas, veikiantis per dopaminerginę sistemą didina seksualinį potraukį, o prolaktinas – maţina. Dopaminas tiesiogiai slopina prolaktino išsiskyrimą iš hipofizės. Todėl vaistai, kurie didina prolaktino išsiskyrimą arba maţina dopamino koncentraciją, neigiamai veikia seksualinį potraukį [4].
Masačusetso vyrų senėjimo studija (angl. The Massachusetts male aging study ) nustatė, kad nuo erekcijos sutrikimų kenčia 17 % visų 40-70 metų amţiaus vyrų. Vidutinio sunkumo erekcijos disfunkcija nustatyta 25 %, visiškas erekcijos nebuvimas nustatytas 10 % respondentų. Atlikus šį tyrimą buvo nustatyta stipri koreliacija tarp seksualinės funkcijos sutrikimų ir somatinių ligų, tokių kaip nutukimas, dislipidemija, širdies ligos, hipertenzija, cukrinis diabetas. Pastebėta, kad virš 40 metų vyrams, kurie skundţiasi erekcijos sutrimais, tai gali būti įspėjamasis ţenklas dėl padidėjusios
10 išeminės širdies rizikos. Pateikiama lentelė, kaip lytinė disfunkcija priklauso nuo vyrų amţiaus (1 lentelė) [5].
1 lentelė. Nuo amžiaus priklausoma erekcijos disfunkcija, n=4489. (Adaptuota pagal Dtsch Arztebl Int, 2009)
Amţiaus grupės (metais) Erekcijos disfunkcijos pasireiškimas (%)
Netenkinantis lytinis gyvenimas dėl erekcijos disfunkcijos, respondentų atsakymai (%) 30 - 39 2,3 1,4 40 - 49 9,5 4,3 50 - 59 15,7 6,8 60 - 69 34,4 14,3 70 - 80 53,4 7,7
1.2. Hormoninių veiksnių įtaka vidutinio amţiaus vyrų seksualinei funkcijai
Tradiciškai testosteronas yra laikomas vyrų lytiniu hormonu, o estrogenas – moterų. Tačiau estrogenų randama ir vyrų organizme. Pagrindinis plazmos estradiolio (E2) – biologiškai aktyvios estrogeno formos šaltinis yra testosteronas, kuris dalyvaujant fermentui aromatazei, yra paverčiamas į estradiolį [6]. Apie 20 % E2 vyro organizme pagamina ir sekretuoja sėklidės, apie 5 % yra pagaminama iš plazmos estrono. Vidutinio amţiaus vyrų kraujo plazmoje E2 yra apie 2-3 ng / dl, per parą pagaminama apie 25-40 µg. Tai gerokai didesnis kiekis nei randama pomenopauzinio amţiaus moterų organizme. Tačiau E2 kiekiai plazmoje neatspindi audinių aktyvumo – periferijoje pagamintas E2 metabolizuojamas in situ ir nepatenka į bendrąją kraujotaką. Iš veiksnių, darančių įtaką plazmoje esančio estradiolio koncentracijai, testosteronas yra pagrindinis veiksnys, tačiau su amţiumi susijęs testosterono maţėjimas vargu ar atspindi plazmos E2 lygį [7,8]. Kliniškai tai daţnai pasireiškia padidėjusia aterosklerozės rizika, kūno masės riebalų kiekio padidėjimu, ypač poodinėse pilvo raukšlėse [9].
Taip pat E2 veikia vyrų lytinę funkciją. Šis hormonas svarbus palaikant pastovų libido, erekcinę funkciją, spermatogenezę. Estrogenų receptorių yra gausu smegenyse, varpos akytkūnyje, sėklidėse – lytinei funkcijai svarbiuose organuose. Smegenyse E2 sintezė vyksta aktyviausiai tose srityse, kurios atsakingos uţ seksualinį susijaudinimą. Didelė estradiolio ir ţema testosterono koncentracija, nepriklausomai vienam hormonui nuo kito, gali lemti vyro lytinės funkcijos sutrikimus [10].
E2 veikia į tam tikras smegenų sritis, kurios kontroliuoja seksualinį elgesį – taip suţadinama autonominės nervų sistemos kontroliuojama nuotaika, seksualinis susijaudinimas. Priekinė hipotalamo sritis turi didţiausią kiekį estrogenų receptorių, kas daro įtaką seksualinio potraukio atsiradimui [11].
11 Siekiant įvertinti E2 svarbą seksualiniam potraukiui, galima lyginti jo poveikį ţemą ir aukštą testosterono koncentraciją turinčių vyrų organizme. Ţinoma, kad sumaţėjęs testosterono kiekis lemia lytinio potraukio sumaţėjimą. Vyrams su ţema testosterono koncentracija skyrus egzogeninio E2, stebima lytinio potraukio padidėjimas [12]. Tačiau buvo aprašytas unikalus paciento atvejis, kai esant hipogonadizmui, seksualiniui potraukiui sukelti buvo reikalinga tiek E2, tiek testosteronas. Atskirai skiriami šie hormonai nebuvo efektyvūs [13]
.
Įrodytos erekcinės funkcijos sąsajos su E2. Erekcija pasiekiama veikiant neurologiniams, kraujagysliniams bei hormoniniams veiksniams. Pirmiausia šis hormonas blokuoja pagumburio – hipofizės ašį, o paskui ir folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) bei liuteinizuojančio hormono (LH) išsiskyrimą, taip sumaţindamas cirkuliuojančio testosterono koncentraciją. Testosteronas yra būtinas normaliai erekcinei funkcijai, trukmei bei reguliariam daţniui pasiekti. Didelė E2 koncentracija slopina testostero poveikį erekcinei funkcijai – gali sumaţėti akytkūnio vientisumas, varpos lygiųjų raumenų masė, padaugėti jungiamojo audinio [14,15].
E2 įtaka spermatogenezei – vyro organizme padaugėjus E2, stebima suprastėję spermos parametrai: sumaţėjęs spermatozoidų judrumas, morfologija. Tai turi klinikinę reikšmę tiriant vyrus dėl nevaisingumo, kai diagnozuojama azoospermija, ištyrus E2 kiekį kraujyje randama padidėjęs šio hormono kiekis. Daţnai tai pasitaiko tiriant vidutinio amţiaus vyrus [16,17].
Androgenai – tai vyriškieji lytiniai hormonai, sintetinami sėklidėse, Leidigo ląstelėse [18]. Nedideli jų kiekiai gaminami ir antinksčių ţievėje. Biologiškai aktyviausi androgenai yra testosteronas, dihidrotestosteronas. Kiti kraujyje cirkuliuojantys androgenai testosterono prohormonai dehidroepiandrosteronas ir androstenedionas yra biologiškai maţai aktyvūs, tačiau esant reikalui gali būti verčiami į testosteroną. Per parą vyrų organizme sintetinama apie 5 mg testosterono. Apie 40 % šio hormono kraujyje cirkuliuoja sujungtas su kraujo baltymais – lytinius hormonus surišančiu globulinu (LHSG) ir su albuminu. Tik apie 2 % bendro testosterono kiekio cirkuliuoja laisvas. Sėklidėse, priešinėje liaukoje, odoje, išoriniuose lytiniuose organuose iš testosterono susidaro aktyvesnis androgenas dihidrotestosteronas.
Testosterono koncentracijos kraujyje reguliavimas vyksta pogumburio, hipofizės bei lytinių liaukų lygmenyje. Pogumburio išskiriamas gonadotropinis hormonas skatina hipofizę išskirti FSH bei LH hormonus. LH skatina sėklidţių Leidigo ląsteles sekretuoti testosteroną. Į padidėjusią kraujyje testosterono koncentraciją reaguoja pogumburis ir taip išskiriama maţiau gonadotropinio hormono ir, atitinkamai, hipofizė išskiria maţiau LH [19].
12
1 pav. Testosterono reguliavimas grįžtamojo ryšio principu (Adaptuota pagal P. Mattison ir A. Medvedev, 2015)
Testosterono biologinė reikšmė – šis vyrų lytinis hormonas svarbus daugeliui organų, metabolinių reakcijų, veikia vyro psichiką, daro įtaką net psichosocialiniam elgesiui. Padidėjusi testosterono gamyba skatina padidėjusią alkoholizmo riziką, asocialų elgesį, agresiją [20]. 2013 m. atliktas tyrimas su hipogonadizmu sergančiais 19 – 68 m. amţiaus vyrais parodė, kad skyrus pakaitinę testosterono terapiją 100 mg/d. kiekvieną dieną. Po 30 dienų pateikus tiriamiesiems seksualinės funkcijos klausimyną, stebėta, jog tiriamieji nurodė didesnį lytinį potraukį bei bendrą pasitenkinimą lytiniu gyvenimu nei prieš gydymą. Taip pat stebėta pagerėjusi nuotaika, bendra savijauta, atmintis. 0, 90, 180 pakaitinės hormonų terapijos skyrimo dienomis stebėta didėjanti bendra kūno raumenų masė ir jėga kojų, rankų, krūtinės srityse. 180 tyrimo dieną stebėta 20 % sumaţėjęs bandrojo cholesterolio kiekis, o MTL sumaţėjo 12 %. Pašaliniai pakaitinės testosterono terapijos reiškiniai buvo PSA padidėjimas kraujo serume (0,89 - 6,0 ng/dL) bei prostatos morfologiniai dydţio kitimai per 180 tyrimo dienų, vertinami atlikus digitalinį rektalinį tyrimą [21].
1.3. Andropauzė
Andropauzė (gr. andros. – vyras, pausis – sustojimas) – su amţiumi susijęs androgenų nepakankamumas ir dėl to vyrams atsirandantys nemalonūs psichologiniai, somatiniai-vegetaciniai bei seksualiniai simptomai. Pastebėta, kad kas metai vidutinio amţiaus vyrų kraujyje serumo testosterono sumaţėja apie 1 %. Erekcijos disfunkcija, sumaţėjusi raumenų masė ir jėga, padidėjęs bendras kūno riebalų kiekis, sumaţėjusi kaulų mineralinis tankis, sumaţėjęs gyvybingumas, depresiška nuotaika – visi sie simptomai apibrėţiami kaip „senstančio vyro simptomai“ (angl. Aging male symptoms) [22, 23]. Plačiausiai taikomas parametras andropauzei nustatyti yra serume laisvo testosterono lygio
13 nustatymas. Tiriant ambulatorinius pacientus, kuriems pasireiškė „senstančio vyro simptomai“ buvo stebėta, kad tiems pacientams, kuriems atsirado gyvybingumo, jėgų bei seksualinio potraukio stoka, serumo testosterono lygis buvo 15 nmol/l, depresinė nuotaika buvo labiau išreikšta pacientams, kurių serumo testosterono lygis 10 nmol/l, ir tik testosterono lygiui nukritus iki 8 nmol/l, pasireiškė erekcijos sutrikimai [23].
1.4. Genetiniai veiksniai. Androgenų receptoriai
AR – tai baltymas, kuris turi 3 pagrindinius funkcinius domenus: NH2 domeną (N galo domenas), deoksiribonukleorūgšties (DNR) prisijungiantį domeną ir ligandus (steroidą) surišantį domeną (C galo domenas), šis baltymas sudarytas iš sudaro 918 aminorūgščių, 8 egzonai – koduojančios dalys. AR koduojantis genas randamas X choromosomoje (Xq11-12.), todėl vyrai turi tik vieną šio geno kopiją [24].
Pirmajame egzone yra (CAG)n (citozinas – adeninas – guaninas) polimorfiniai nukleotidų tripletai, kurie ir lemia AR polimorfizmą. Pastebėta, kad skirtingi ţmonės turi skirtingus šių pasikartojančių tripletų skaičius. Atliktų tyrimų duomenimis stebėta, kad (CAG)n nukleotidų pasikartojimo sekos skiriasi įvairių rasių tarpe ir svyruoja tarp 8 – 38 [25]. Pagal vyraujančias nukleotidų pasikartojimo sekas, (CAG)n nukleotidai buvo suskirstyti į trumpas ≤ 20, vidutinio ilgio 21 – 24 bei ilgas ≥ 25 grupes [26].
Testosteronui prisijungus prie šių AR, jie aktyvuojami, įvyksta somatiniai kliniškai pasireiškiantys pokyčiai tuose organuose ir audiniuose, kuriuose yra čių receptorių – prostatos audiniuose, plaukuose, lipidų metabolizme, spermatogenezei.
CAG nukleotidų pasikartojimo skaičius
B
alt
aodţ
ių vyrų ska
14
2 pav. (CAG)n nukleotidų pasikartojimo skaičius tarp baltaodžių vyrų. (Adaptuota pagal R.D
Stanworth ir kt.,2008)
1.5. Androgenų receptorių polimorfizmo reikšmė vyrų lytinei funkcijai
Šių receptorių polimorfizmas siejamas su įvairiais patofiziolofinėmis būklėmis vyro lytinei sveikatai. Pastebėta, kad ilgesnės (CAG)n nukleotidų pasikartojimo sekos lyginant su vidurkiu siejamos su ţemesniu taikininių genų transkripciniu aktyvumu susijungus testosteronui su AR ir sudarius kompleksą [27]. Tai lemia sumaţėjusią laisvo testosterono koncentraciją bei susilpnėjusį šio hormono poveikį testosteronui jautriems audiniams (prostatai, vyriškam plaukuotumui, spermatogenezei) [28]. Jau ţinoma, kad testosteronas yra svarbus spermatogenezei vykti, kas lemia suaugusio vyro vaisingumą. 2001 m. atlikto tyrimo metu buvo lyginamos dvi vidutinio amţiaus vyrų grupės: pirmieji, kuriems buvo diagnozuotas nevaisingumas ir kita grupė – turintys vaikų. Išanalizavus tiriamųjų CAG)n nukleotidų pasikartojimo sekas paaiškėjo, kad vaisingi vyrai turėjo trumpesnes nukleotidų tripletų sekas [29].
Atlikti tyrimai įrodė, kad AR polimorfizmas yra svarbus kliniškai. Trumpesnės (CAG)n nukleotidų pasikartojimo sekos siejamos su prostatos piktybiniais susirgimais, taip pat ir gerybine prostatos hipertrofija, didesne rizika sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis, nestabilia emocine būsena, padidėjusiu seksualiniu potraukiu, netgi nusikalstamu elgesiu [30,31,32]. Tačiau aprašomas atvejis, kai (CAG)n nukleotidų pasikartojimo sekai esant daugiau nei 37, pacientui atrasta reta paveldima neurodegeneracinė raumenų atrofija – Kenedţio sindromas [29,30,33].
1.6. Metabolinių veiksnių įtaka vyrų seksualinei funkcijai
Dislipidemija – tai lipidų koncentracijų pokyčiai kraujo serume, daţniausiai jų padidėjimas. Atliktos klinikinės studijos atskleidė, kad bendras serumo cholesterolis, MTL bei DTL yra nepriklausomas rizikos veiksnys erekcinei disfunkcijai išsivystyti [34]. Prastėjanti erekcinė funkcija gali būti pirminis įspėjamasis poţymis apie didėjančią koronarinių ligų riziką [35]. Atlikti tyrimai rodo, kad padidėjęs bendrasis cholesterolio kiekis teigiamai koreliuoja su rasto E2 kiekiu. Tai aiškinama, jog būtent riebaliniame audinyje vyksta testosterono, pagrindinio hormono atsakingo uţ seksualinę funkciją, virsmas E2 dalyvaujant fermentui aromatazei, šis procesas ţenkliai sumaţina testosterono kiekį kraujyje. Padidėjęs bendrojo cholesterolio kiekis silpnina Leidigo ląstelių į gonadotropinio hormono stimuliaciją, dėl ko maţiau sintezuojama testosterono [35,36]. Taikant pakaitinę testosterono terapiją vyrams su ţema testosterono koncentracija stebėta, kad ţenkliai sumaţėjo bendrojo cholesterolio kiekis kraujyje, taip pat MTL, o DTL kiekis išliko tas pats ar kiek padidėjo [37].
15 Europos vyrų senėjimo studijos (European Male Aging Study) duomenimis, ištyrus 3,369 vyrus 40 - 79 metų amţiaus, kurie skundėsi erekcine disfunkcija, sumaţėjusiu lytiniu potraukiu, kraujyje rasta aukštesnis nei norma bendrojo cholesterolio kiekis [38].
Lytinės funkcijos sutrikimas gali būti grįţtamas. Buvo ištirta daugiau nei 110 vidutinio amţiaus be gretutinių susirgimų sveikų vyrų, kurių KMI vidurkis 36.4 kg/m2
ir kuriems nustatytas vidutinis ar sunkus erekcinės funkcijos sutrikimas. Šis tyrimas truko 2 metus, per kuriuos tiriamieji turėjo uţsiimti aktyvia fizine veikla ir taip sumaţinti savo KMI iki normos, pakartotinai atlikus tyrimus, nustatyta, kad net kas trečiam tyrime dalyvavusiam vyrui atsistatė lytinė funkcija. Kituose tyrimuose kaip indikatoriai suprastėjusiai seksualinei funkcijai yra įvardijama padidėjęs liemens ir klubų apimties santykis. Vyrams rekomenduojama, jog šis rodiklis būtų ne didesnis nei 0,95, jei šis rodiklis yra didesnis, tai rodo obuolio tipo nutukimą, kuris gali lemti padidėjusią kardiovaskulinių ligų riziką. Tačiau palyginus 40-60 metų vyrų ir 60-80 metų vyrų grupių antropometrinius duomenis, pastebėta, kad stipresnė koreliacija tarp padidėjusio liemens ir klubų santykio ir suprastėjusios lytinės funkcijos rasta vyresnių vyrų grupėje [51,52].
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI
2.1. Tyrimo atlikimas ir organizavimas
Tyrimas buvo atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Endokrinologijos institute. Tyrimas buvo atliktas 2014-2015 metų laikotarpiu. Tyrime dalyvavo atsitiktinai atrinktų, sveikų (į tyrimą buvo neįtraukta vyrai, sergantys organinėmis urogenitalinės sistemos ligomis) 170 vyrų, kurių amţius buvo 48 – 49 metai. Tiriamieji buvo pasverti, apskaičiuotas KMI, išmatuotos liemens, klubų apimtys, apskaičiuotas liemens ir klubų santykis. Tiriamieji buvo supaţindinti su planuojamu atlikti tyrimu ir pasirašė Asmens sutikimo ir informavimo formą. Tyrimui atlikti buvo gautas Kauno biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas Nr.: BEC – MF – 349. 2.2. Lytinės funkcijos vertinimas
Vyrų lytinei funkcijai įvertinti buvo naudotas Trumpas lytinės funkcijos indekas (angl. Brief Sexual Function Index, BSFI), atspindintis 30 pastarųjų dienų lytinę funkciją. Šį klausimyną sudaro 11 klausimų, suskirstytų į 5 poskales: 2 kl. lytinio potraukio (0-8 balai), 3 kl. erekcinės funkcijos (0-12 balų), 2 kl. ejakuliacinės funkcijos (0-8 balai), 3 kl. Seksualinės funkcijos problemų
16 vertinimo (0-12 balų) bei 1 kl. bendro pasitenkinimo lytiniu gyvenimu (0-4 balai). Didesnė balų suma rodo geresnę lytinę funkciją.
2.3. Biocheminiai kraujo tyrimai
Biocheminiams kraujo tyrimams atlikti buvo paprašyta tiriamųjų atvykti ryte ir apie 10 h iki veninio kraujo paėmimo nieko nevalgius. Kraujyje buvo tirta bendrojo cholesterolio, MTL, DTL koncentracijos, taip pat lytinių hormonų: testosterono, bendrojo testosterono, E2, LH bei FSH koncentracijos.
2.4. Genetiniai tyrimai
Tiriamųjų DNR išskyrimas polimerazinių grandininių reakcijų (PGR) metodu bei (CAG)n nukleotidų sekų skaičiaus nustatymas buvo atliktas Lietuvos sveikatos mokslų Biologinių sistemų ir genetinių tyrimų institute. Pagal vyraujančias nukleotidų pasikartojimo sekas, galima suskirstyti (CAG)n nukleotidų grandines į, trumpas ≤ 20 (1 gr.), vidutinio ilgio 21 – 24 (2 gr.), ilgas ≥ 25 (3 gr.) [26].
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis „SPSS 17“ programinės įrangos paketu. Suskaičiuota aprašomoji statistika: neparametriniams dydţiams aprašyti naudota medianos su minimaliomis ir maksimaliomis reikšmėmis, parametriniams dydţiams naudota vidurkiai su standartiniais nuokrypiais. Siekiant nustatyti sąsajas tarp metabolinių, genetinių bei hormoninių veiksnių, buvo naudota neparametrinė statistinė analizė – Spimano koreliacijos koeficientas. Nusprendus palyginti kintamųjų įverčius tarp trijų grupių, išskirtų pagal (CAG)n tripleto pasikartojimų skaičių, buvo naudotas neparametrinis Kruskal-Valis kriterijus. Hipotezėms tikrinti ir sąsajų statistiniam patikimumui nustatyti pasirinktas reikšmingumo lygmuo p ≤0,005.
4. REZULTATAI
4.1. BSFI klausimyno rezultatų aptarimas
Pateikiama 170 tiriamųjų, pildţiusių BSFI klausimyną, 5 subskalių vidurkiai su standartiniais nuokrypiais. Didesnė balų suma rodo geresnę lytinę funkciją (1 lentelė).
17 BSFI anketos subskalės Vidurkis ± SN Minimali ir maksimali subskalių balų suma
Lytinis potraukis 4,74 ± 1,41 0-8
Erekcinė funkcija 8,86 ± 2,84 0-12
Ejakuliacinė funkcija 6,58 ± 1,86 0-8
Problemos svarba 8,6 ± 3,3 0-12
Pasitenkinimas lytiniu gyvenimu 2,7 ± 0,94 0-4
Pateiktose histogramose vaizduojama, kaip pasiskirstę BSFI anketos subskalių rezultatai. Dauguma respondentų lytinį potraukį įvertino vidutiniškai, erekcinė, ejakuliacinė funkcija, respondentų nuomone, buvo gera. Taip pat tiriamieji teigė nemanantys, jog turi problemų, susijusių su lytine funkcija apskritai, pasitenkinimą savo lytiniu gyvenimu įvardijo kaip vidutinį (1 pav.).
18
1 pav. Tiriamųjų (n=170) BSFI subskalių rezultatų pasiskirstymas pagal balus
4.2. Hormoninių veiksnių sąsajos su BSFI klausimyno rezultatais
Biocheminiams kraujo tyrimams atlikti buvo paprašyta tiriamųjų atvykti ryte apie 10 h iki veninio kraujo paėmimo nieko nevalgius. Kraujyje buvo tirta lytinių hormonų: testosterono, bendrojo testosterono, laisvo testosterono, DHEA-S, LHSG, E2, LH bei FSH koncentracijos. Pateikiami 170 tiriamųjų lytinių hormonų koncentracijų vidurkiai (2 lentelė). Vertinant hormonų
19 koncentracijas pagal vidutinio amţiaus vyrų normos ribas, stebima padidėjusi E2 koncentracija (normos ribos iki 205 pmol/l), kiti hormonai normos ribose.
2 lentelė. Tiriamųjų lytinių hormonų koncentracijos
Hormonai, matavimo vienetai Vidurkis ± SN
E2, pmol/l 267,78 ± 5,37
LH, mlU/ml 2,97 ± 0,096
FSH, mlU/ml 5,12 ± 0,24
Testosteronas, nmol/l 17,61 ± 0,50
DHEA-S, µmol/l 6,08 ± 0,16
Laisvas testosteronas, pmol/l 28,72 ± 0,75
LHSG, nmol/l 28,57 ± 0,27
Ieškant koreliacijų tarp BSFI subskalių rezultatų bei lytinių hormonų koncentracijų naudota neparametrinė statistinė analizė Spirmano koreliacijos koeficientas. Koreliacijos koeficientas buvo vertinamas kaip silpnas (0<r<0,5); vidutinis (0,5<r<0,7) ir stiprus (r>0,7).
Rasta silpna teigiama koreliacija tarp erekcijos subskalių bei testosterono ir DHEA-S (r = 0,197; -0,156; p<0,05), taip pat tarp ejakuliacijos subskalės ir DHEA-S (r =0,159; p<0,05) bei tarp pasitenkinimo lytiniu gyvenimu subskalės ir testosterono koncentracijos (r =0,174; p<0,05). Tarp kitų hormonų ir BSFI subskalių statistiškai reikšmingo koreliacinio ryšio nebuvo rasta (p>0,05).
3 lentelė. Lytinių hormonų koreliacijos su BSFI subskalių rezultatais. Spearmano koreliacijos koeficientas r, *p <0,05;**p <0,01 BSFI subskalės Hormonai E2 LH FSH T DHEA-S Laisvas testoste ronas LHSG Lytinis potraukis r 0,049 0,062 0,034 0,075 0,083 0,015 0,021 p 0,526 0,419 0,655 0,332 0,281 0,849 0,788
20 Erekcija r 0,015 0,000 0,069 0,197 0,156 0,023 0,094 p 0,845 0,999 0,370 0,010** 0,042* 0,761 0,225 Ejakuliacija r 0,102 0,055 0,032 0,142 0,159 0,018 0,013 p 0,186 0,477 0,674 0,065 0,038* 0,818 0,866 Problemos r 0,029 0,155 0,139 0,108 0,094 0,074 0,068 p 0,709 0,064 0,070 0,161 0,224 0,337 0,379 Pasitenkinimas r 0,083 0,016 0,074 0,174 0,115 0,039 0,086 p 0,284 0,839 0,337 0,023* 0,136 0,613 0,266
4.3. Genetinių veiksnių sąsajos su BSFI klausimyno rezultatais.
Pagal vyraujančias nukleotidų pasikartojimo sekas, galima suskirstyti (CAG)n nukleotidų grandines į, trumpas ≤ 20 (1 gr.), vidutinio ilgio 21 – 24 (2 gr.), ilgas ≥ 25 (3 gr.) [14]. Išanalizavus (CAG)n nukleotidų sekas tarp 170 tiriamųjų nustatyta, kad 1 gr. buvo 47.tiriamieji (27,6 %), 2 gr.- 90 (52,9%) bei 3 gr. buvo priskirti 33 tiriamieji (19,4 %). Palyginus BSFI subskalių rezultatus tarp (CAG)n nukleotidų sekų grupių, nustatyta statistiškai reikšmingas skirtumas tarp visų penkių BSFI subskalių ir (CAG)n nukleotidų sekų grupių (p<0,05). Stebima, jog tiriamųjų, esančių 1 gr., BSFI subskalių rezultatai buvo didţiausi, o tiriamųjų, esančių 3 gr. – maţiausi (didesni klausimyno rezultatai rodo geresnę lytinę funkciją) (4 lentelė).
4 lentelė. CAG nukleotidų sekų grupių sąsajos su BSFI klausimyno anketos rezultatais. Kruskall Wallis H testas, p<0,005
BSFI subskalės
Subskalių balų medianos (minimali – maksimali
vertės) χ 2 Kruskall Wallis H testas, p 1 gr. 2 gr. 3 gr. Lytinis potraukis 5 (2-8) 4 (2-8) 4 (1-8) 14,9 0,001 Erekcinė funkcija 11 (4-12) 9 (0-12) 7 (2-12) 16,4 <0,001 Ejakuliacinė funkcija 8 (0-8) 7 (0-8) 5 (0-8) 17,0 <0,001
21 Problemos svarba 11 (0-12) 9 (1-12) 6 (3-12) 11,1 0,004 Pasitenkinim as lytiniu gyvenimu 3 (1-4) 3 (0-4) 2 (0-4) 18,0 <0,001
Ţemiau esančiose histogramose pateikiamas kiekvienos BSFI subskalės balų pasiskirstymas pagal (CAG)n grupes. Iš šių histogramų galima matyti, kad 3 grupės balai buvo plačiausiai pasisikristę, kai pirmosios grupės balų histogramos turėdavo dešiniosios pusės asimetriją, t.y. dauguma tiriamųjų surinkdavo didesnius BSFI subskalių balus.
22
3 pav. Kiekvienos BSFI subskalių rezultatų palyginimas tarp 1 - 3 (CAG)n nukleotidų sekų grupių
4.4. Antropometrinių duomenų sąsajos su BSFI klausimyno rezultatais
170 atsitiktinai atrinktų 48-49 metų vyrų metaboliniams veiksniams vertinti buvo apskaičiuotas KMI vidurkis, išmatuota liemens bei klubų apimtis, apskaičiuotas liemens ir klubų apimties santykis. (5 lentelė). Remiantis rekomendacijomis, vyrų liemens ir klubų santykis turėtų būti ne didesnis nei 0,95.
5 lentelė. 170 tiriamųjų KMI, liemens, klubų apimčių vidurkiai su standartiniais nuokrypiais
Vidurkis ± SN
KMI kg/m2 27,7 ± 0,41
Liemens apimtis, cm 97,06 ± 0,9
Klubų apimtis, cm 104,8 ± 0,5
Liemens ir klubų apimties santykis 0,92 ± 0,005
108 (63,5 %) tiriamiesiems liemens ir klubų santykis buvo maţesnis arba lygus 0,95, o 62 (36,5 %) tyrime dalyvavusiems vyrams rastas padidėjęs liemens ir klubų santykis (>0,95). Atlikus neparametrinę statistinę analizę, nebuvo rasta koreliacijų tarp BSFI klausimyno subskalių rezultatų ir tiriamųjų KMI, liemens apimties bei liemens ir klubų santykio (Spearman, p>0,05).
4.5. Vidutinio amţiaus vyrų seksualinės funkcijos ryšys su lipidų koncentracija
Biocheminiams kraujo tyrimams atlikti buvo paprašyta tiriamųjų atvykti ryte ir apie 10 h iki veninio kraujo paėmimo nieko nevalgius. Kraujyje buvo tirta bendrojo cholesterolio, MTL, DTL, trigliceridų koncentracijos. Taip pat apskaičiuota 170 tiriamųjų lipidų koncentracijos vidurkiai..
23 Pateiktoje lentelėje stebimos padidėjusios bendrojo cholesterolio, MTL bei trigliceridų koncentracijos. Kitų lipidų koncentracijos buvo normos ribose (6 lentelė).
6 lentelė. Tiriamųjų lipidogramos rezultatai
Lipidai Vidurkis ± SN
Bendras cholesterolis, mmol/l 6,13 ± 0,8
DTL, mmol/l 1,46 ± 0,03
MTL, mmol/l 3, 94 ± 0,8
Trigliceridai, mmol/l 1,6 ± 0,07
Lipazė, µmol/l 38,95 ± 2,35
Analizuojant BSFI klausimyno subskalių rezultatus su lipidogramos rezultatais naudota neparametrinė statistinė analizė – Spirmano koreliacijos koeficientas, r. Koreliacijos koeficientas buvo vertinamas kaip silpnas (0<r<0,5); vidutinis (0,5<r<0,7) ir stiprus (r>0,7).
Rasta silpna teigiama koreliacija tarp seksualinės funkcijos svarbos subskalės bei bendrojo cholesterolio ir MTL. ( r= 0,34; 0,24, p<0,05). Tarp kitų BSFI subskalių ir lipidogramos rezultatų koreliacinio ryšio nebuvo.
Pateikti duomenų sklaidos grafikai vaizduoja, kaip yra pasiskirstę 170 tiriamųjų BSFI anketos seksualinių problemų aktualumo subskalės rezultatai ir lipidogramos rezultatai (bendro cholesterolio, MTL) (4 pav.).
4pav. Duomenų sklaidos grafikai vaizduoja, kaip yra pasiskirstę tiriamųjų BSFI anketos seksualinių problemų aktualumo subskalės rezultatai ir lipidogramos rezultatai.
24
5. REZULTATŲ APTARIMAS
5.1. BSFI rezultatų aptarimas kitų autorių tyrimuose
Atliktuose tyrimuose skirta daug dėmesio analizei, kaip keitėsi BSFI klausimyno rezultatai senstant vyro organizmui. 1989 m. pradėtas tyrimas, kurio metu buvo atsitiktinai atrinkti 40-80 metų amţiaus sveiki be prostatos patologijos ar kito organinio susirgimo, galinčio paveikti seksualinę funkciją, vyrai (n= 2115, 55 % atsakomumas). Tiriamieji uţpildė BSFI klausimyną, sudarytą iš 11 klausimų, suskirstytų į subskales. Pildţiusieji klausimyną taip pat buvo suskirstyti į 4 amţiaus grupes: 40-49 m, 50-59 m, 60-69 m, ≥70 m.
Pateikiama BSFI klausimyno subskalių rezultatai tarp skirtingų amţiaus grupių (5 pav.). Pateiktuose grafikuose stebima, jog BSFI subskalių rezultatai geriausi tarp jauniausio amţiaus vyrų. Palaipsniui, didėjant respondentų amţiui, BSFI rezultatai blogėja [39, 40]. Lyginant su mūsų atliktu tyrimu, kuriame tirta 48-49 metų vyrai, prasčiausi BSFI rezultatai buvo lytinio potraukio subskalės.
5pav. Skirtingų amžiaus grupių vyrų seksualinės funkcijos vertinimas remiantis BSFI klausimynu
25 5.2. Hormoninių veiksnių įtaka vyrų seksualinei funkcijai kitų autorių tyrimuose
Atliktuose Andrea M. ir kolegų tyrimuose [41] buvo analizuota vidutinio amţiaus vyrų seksualinės funkcijos sąsajos su testosterono koncentracija. Tiriemieji (n=120) buvo suskirstyti į grupes pagal veniniame kraujyje ištirto testosterono koncentracijas: 1 gr. - < 7 nmol/ l, tai hipogonadizmu sergantys vyrai, 2 gr. - 7–12 nmol/ l, vyrai su daliniu androgenų trūkumu bei 3 gr. - > 12 nmol/l vyrai, kurių testosterono koncentracija normali. Palyginus seksualinės funkcijos vertinimą tarp šių grupių nustatyta, kad reikšmingai skyrėsi seksualinio potraukio subskalės: 3 gr. lytinis potraukis buvo stipriausias (p<0,01), tačiau nebuvo nustatyta statistiškai patikimo ryšio tarp erekcinės funkcijos ir testosterono koncentracijos (p = 0,08). Tolimesnės kitų autorių studijos, kurių imtys buvo didesnės – Korona ir kiti [42] įrodė, kad palaipsniui didėjant testosterono koncentracijai (taikant pakaitinę hormono terapiją hipogonadizmu sergantiems vyrams), palaipsniui gerėjo ir lytinė funkcija (erekcinė funkcija, seksualinis potraukis) lyginant su kitų tiriamųjų grupe, kurie pakaitinės testosterono terapijos negavo. Dar kiti autoriai - Enrike R. Bolona [43] teigia, jog testosteronas nedaug lemia pasitenkinimą lytiniu gyvenimu, erekcinę funkciją, tačiau daro reikšmingą įtaką seksualiniam potraukiui. Kadangi šio tyrimo imtis buvo 850 tiriamųjų, todėl tikėtina, kad šie rezultatai yra patikimesni.
Taip pat buvo vertinama E2 įtaka vyrų seksualinei funkcijai. Stebėta, kad senstant organizmui didėja E2 koncentracija kraujyje ir didţiausias E2 koncentracijos padidėjimas nustatomas tiems vidutinio amţiaus vyrams, kuriems yra ryškūs seksualinės funkcijos sutrikimai (erekcinė disfunkcija, lytinio potraukio sumaţėjimas) [44]. Taip pat ir mūsų atliktame tyrime buvo nustatyta E2 koncentracijos padidėjimas vidutinio amţiaus vyrų tarpe.
LHSG turi didesnį afinitetą testosteronui nei E2 ir taip sumaţina testosterono biologinį prieinamumą, tiriant hipogonadizmu sergančius vyrus Morales A. ir kolegų [45] stebėta padidėjusi LHSG koncentracija. Taip pat mūsų atliktame tyrime nebuvo stebėta ir padidėjusi LSHSG koncentracija.
1980 – 1994 m. vykdomo tęstinio tyrimo metu dalyvavo vidutinio amţiaus vyrai. Kas metai tiriamiesiems buvo tiriama veniniam kraujyje testosterono, LH, FSH hormonų koncentracija. Stebėta ryški koreliacija tarp LH bei FSH hormonų ir amţiaus (p < 0,001): kas metai šių hormonų koncentracijos didėdavo. Tyrimo pradţioje 18 % tiriamųjų FSH koncentracija buvo didesnė nei 20 mlU/mL. Tyrimo pabaigoje jau 43% tiriamiesiems buvo nustatyta didesnė nei norma FSH koncentracija. Tačiau buvo gauta neigiama koreliacija tarp šių LH, FSH ir testosterono (Spearman koreliacija, r= - -0,03, r = -0,09, p<0,001) [46]. Nors mūsų tyrime palyginti, kaip kas metai keitėsi LH bei FSH hormonų koncentracijos, nebuvo įmanoma, nes tyrimas buvo vienmomentis, tačiau veniniam
26 kraujyje ištyrus šių hormonų koncentracijas, stebėta padidėjęs E2 kiekis, kiti hormonai buvo normos ribose
5.3. Genetinių veiksnių įtaka vidutinio amţiaus vyrų seksualinei funkcijai kituose tyrimuose R. D. Stanvort ir kolegų [26] atliktame tyrime (n = 233) nustatyta (CAG)n nukleotidų sekų skaičiaus teigiama koreliacija su testosterono, LH koncentracijomis bei prastesne lytine funkcija, tačiau nebuvo koreliacijos su FSH. Gudrum S. ir kolegų [27] aprašytame tyrime ištyrus vidutinio amţiaus vyrus iš bendrosios populiacijos (n=100) teigiama priešingai: ilgesnės (CAG)n nukleotidų sekų skaičius susijęs su prastėjančia seksualine funkcija bei didesne rizika pasireikšti seksualinei disfunkcijai ankstesniame amţiuje. 2009 m. atliktame tyrime, kuriame dalyvavo atsitiktinai atrinkti vyrai iš 8 Europos šalių, imtis buvo jau gerokai didesnnė (n=2878), teigiama, jog rasta teigiama koreliacija tarp laisvo testosterono, testosterono bei (CAG)n nukleotidų sekų skaičiaus bei prastesnės seksualinės funkcijos [47].. Mūsų atliktas tyrimas taip pat įrodo, jog esant ilgesnėms (CAG)n nukleotidų sekoms prastėja lytinė funkcija – rasta statistiškai patikima neigiama koreliacija tarp (CAG)n nukleotidų sekų ilgio ir visų penkių BSFI subskalių. Dar kitų autorių duomenimis, ištyrus 40-70 metų (n=1632) vyrus, buvo nustatyta, jog seksualinis potraukis ţenkliai stipresnis tų tiriamųjų, kurių tiek (CAG)n nukleotidų sekų skaičius, tiek testosterono koncentracija yra didesnė nei tų, kurių tik testosterono koncentracija normali ar didesnė uţ vidutinę, šis tyrimas įrodo, jog genetiniai veiksniai taip pat daro įtaką vyrų seksualinei funkcijai [48].
5.4. Metabolinių veiksnių įtaka vidutinio amţiaus vyrų lytinei funkcijai kitų autorių tyrimuose 2009 m. atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 1519 sveikų vyrų, kurių amţiaus vidurkis buvo 42.9±7.9 metai. 42.4 % šių tiriamųjų buvo nustatyta padidėjusi cholesterolio ir MTL koncentracija. Šių lipidų padidėjimas teigiamai koreliavo su vidutiniu ar net stipriu erekcinės funkcijos sutrikimu (p<0,04 ir, atitinkamai, p<0,01). Teigiama, kad padidėjusi serumo lipidų koncentracija yra vienas iš reikšmingiausių veiksnių, lemiančių kardiovaskulinėmis ligomis nesergančių vyrų erekcinę disfunkciją [49]. Steven A. Kaplan ir kolegų [50] atlikto tyrimo duomenimis, kuriame dalyvavo taip pat nemaţas skaičius tiriamųjų (n= 864), kurių amţiaus vidurkis buvo 52 metai, nustatyta statistiškai patikima neigiama koreliacija tarp padidėjusio tiriamųjų KMI ir serumo testosterono koncentracijos. Vyrams, kurių KMI buvo 30 kg/m2 ir didesnis, o serumo trigliceridų koncentracija ≥150 mg/dl, nustatyta sumaţėjusi testosterono koncentracija. Taip pat šie tiriamieji nurodė patiriantys erekcijos sutrikimus bei pastebintys maţėjantį lytinį potraukį. Padidėję antropometriniai duomenys taip pat gali būti įvairių gretutinių ligų indikatoriai [52]. Nors mūsų atliktame tyrime nepavyko rasti reikšmingo koreliacinio ryšio tarp lytinės funkcijos ir antropometinių duomenų, kitų autorių duomenimis tai glaudţiai susiję, teigiama, kad padidėjęs KMI siejamas ir su psichologinėmis problemomis, kurios sąlygoja sumaţėjusį pasitenkinimą lytiniu gyvenimu, lytinio potraukio maţėjimą. S. H. Larsen ir
27 kolegos [53] palygino dvi tiriamųjų vyrų grupes – vidutinio KMI ir padidėjusio - būtent antros grupės tiriamieji nurodė, kad viršsvoris yra svarbus veiksnys, lemiantis seksualinės funkcijos blogėjimą.
Remiantis mūsų atlikto tyrimo rezultatais, kurio imtis buvo 170 tiriamųjų, buvo rasta silpna teigiama koreliacija tarp BSFI klausimyno erekcijos, ejakuliacijos, pasitenkinimo lytiniu gyvenimu subskalių bei testosterono ir DHEA-S. Tačiau, kadangi koreliacijos buvo silpnos, nepavyko atrasti priklausomybės tarp hormoninių veiksnių ir lytinės funkcijos vertinimo klausimyno.
Pavyko rasti statistiškai reikšmingą skirtumą tarp nukleotidų sekų skaičiaus grupių bei BSFI klausimyno subskalių rezultatų (kuo nukleotidų sekų skaičius trumpesnis, tuo geriau buvo įvertinta lytinė vyrų funkcija). Kitose šalyse šio tyrimo rezultatai buvo prieštaringi: vieni tyrėjai teigė, kad geresnė lytinė funkcija buvo įvertinta tada, kai (CAG)n nukleotidų sekų skaičius buvo rastas maţesnis, kiti tyrėjai teigė, jog lytinė funkcija tiriamųjų geresnė buvo tada, kai (CAG)n nukleotidų sekų skaičius buvo didesnis. Patikimesniais tyrimais buvo laikoma tie tyrimai, kurių imtis buvo didesnė.
Nors mūsų tyrime nepavyko rasti reikšmingų sąsajų tarp tiriamų vyrų KMI, liemens ir klubų santykio ir seksualinės funkcijos, tačiau kitų tyrėjų aprašytuose tyrimuose stebima reikšmingas lytinės funkcijos blogėjimas tiriamiesiems, kuriems yra nustatytas viršsvoris, padidėjęs liemens ir klubų santykis. Dauguma tyrėjų teigė, jog atsirasti šiam ryšiui daro įtaką ir sumaţėjęs vyrų pasitikėjimas savimi, sumaţėjusi savivertė, ir kitos psichologinės prieţastys, kurios lėmė prastesnius seksualinės funkcijos klausimyno rezultatus. Reiktų paminėti, kad naudojant BSFI klausimyną, vyrų seksualinė funkcija buvo vertinama remiantis pačių tiriamųjų vertinimu, todėl vertinimas buvo subjektyvus: vieni tiriamieji galėjo pervertinti, kiti nuvertinti savo lytinę funkciją.
Vertinant metabolinius veiksnius, mūsų tyrime pavyko rasti tik silpną teigiamą koreliaciją tarp seksualinės funkcijos svarbos poskalės bei bendrojo cholesterolio ir MTL. Remiantis kitų autorių duomenimis, daţniausiai buvo randama padidėjusios cholesterolio ir MTL koncentracijos koreliacijos su vidutiniu ar net stipriu erekcinės funkcijos blogėjimu.
Mūsų atliktas tyrimas buvo pirmas Lietuvoje, kurio metu buvo ieškoma (CAG)n nukleotidų sekų skaičiaus sąsajų su 48-49 metų vyrų lytine funkcija. Tikėtina, kad tokie tyrimai bus atliekami ateityje, plečiama tiriamųjų imtis leis patikimiau diagnozuoti lytinės funkcijos sutrikimus bei kitus genetiškai nulemtus organinius susirgimus.
28
IŠVADOS
1. Rastas teigiamas koreliacinis ryšys tarp didesnių testosterono, DHEA-S koncentracijų ir geresnių erekcinės funkcijos, pasitenkinimo lytiniu gyvenimu subskalių rezultatų bei tarp didesnės DHEA-S koncentracijos ir geresnių ejakuliacinės funkcijos subskalės rezultatų. Tarp kitų hormonų ir BSFI subskalių statistiškai reikšmingo koreliacinio ryšio nebuvo rasta.
2. Tiriamųjų, kuriems nustatyta trumpiausi (CAG)n nukleotidų sekų pasikartojimų skaičiai, BSFI subskalių rezultatai buvo geriausi.
3. Pavyko nustatyti teigiamą koreliaciją tarp didesnės koncentracijos bendrojo cholesterolio, MTL ir tarp seksualinės funkcijos svarbos subskalės rezultatų bei. Tarp kitų BSFI subskalių ir lipidogramos rezultatų koreliacinio ryšio nebuvo. Nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingo koreliacinio ryšio tarp tiriamųjų antropometrinių duoemenų ir lytinės funkcijos.
29
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Parmet, Sharon, Cassio Lynm, and Richard M. Glass. "Male sexual dysfunction." JAMA 291.24 (2004): 3076-3076.;
2. Rosing, D., et al. "Male sexual dysfunction: Diagnosis and treatment from a sexological and interdisciplinary perspective." Dtsch Arztebl Int 106 (2009): 821-828.
3. Meuleman, Eric JH, and Jacques JDM Van Lankveld. "Hypoactive sexual desire disorder: an underestimated condition in men." BJU international 95.3 (2005): 291-296.
4. Montgomery, Keith A. "Sexual desire disorders." Psychiatry (Edgmont) 5.6 (2008): 50-55. 5. Feldman, Henry A., et al. "Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results
from the Massachusetts male aging study." Preventive medicine 30.4 (2000): 328-338.
6. Carani, Cesare, et al. "Sex steroids and sexual desire in a man with a novel mutation of aromatase gene and hypogonadism." Psychoneuroendocrinology30.5 (2005): 413-417.
7. Simpson, Evan R., and Susan R. Davis. "Another role highlighted for estrogens in the male: Sexual behavior." Proceedings of the National Academy of Sciences 97.26 (2000): 14038-14040.
8. Travison, Thomas G., et al. "The relationship between libido and testosterone levels in aging men." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91.7 (2006): 2509-2513.
9. Tivesten, Asa, et al. "Low serum testosterone and estradiol predict mortality in elderly men." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 94.7 (2009): 2482-2488.
10. Finkelstein, Joel S., et al. "Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men." New England Journal of Medicine 369.11 (2013): 1011-1022.
11. Peper, Jiska S., et al. "Sex steroids and connectivity in the human brain: a review of neuroimaging studies." Psychoneuroendocrinology 36.8 (2011): 1101-1113.
12. Shabsigh A, Kang Y, Shabsign R, Gonzalez M, Liberson G, et al. Clomiphene citrate effects on testosterone/estrogen ratio in male hypogonadism. J Sex Med 2005; 2: 716-21.
13. Schulster, Michael, Aaron M. Bernie, and Ranjith Ramasamy. "The role of estradiol in male reproductive function." Asian journal of andrology (2016).
14. Srilatha, Balasubramanian, and P. Ganesan Adaikan. "Endocrine milieu and erectile dysfunction: is oestradiol-testosterone imbalance, a risk factor in the elderly." Asian J Androl 13.4 (2011): 569-573.
15. Pitteloud, Nelly, et al. "Inhibition of luteinizing hormone secretion by testosterone in men requires aromatization for its pituitary but not its hypothalamic effects: evidence from the
30 tandem study of normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 93.3 (2008): 784-791.
16. Carreau, S., H. Bouraima-Lelong, and C. Delalande. "Estrogen, a female hormone involved in spermatogenesis." Advances in medical sciences 57.1 (2012): 31-36.
17. Carreau, Serge, Hélène Bouraima-Lelong, and Christelle Delalande. "Estrogens–new players in spermatogenesis." Reproductive biology 11.3 (2011): 174-193.
18. Walker, William H. "Testosterone signaling and the regulation of spermatogenesis." Spermatogenesis 1.2 (2011): 116-120.
19. Mattsson, Per, and Alexander Medvedev. "Modeling of testosterone regulation by pulse-modulated feedback." Signal and Image Analysis for Biomedical and Life Sciences. Springer International Publishing, 2015. 23-40.
20. Stålenheim, E. Gunilla, et al. "Testosterone as a biological marker in psychopathy and alcoholism." Psychiatry Research 77.2 (1998): 79-88.
21. Wang, Christina, et al. "Transdermal Testosterone Gel Improves Sexual Function, Mood, Muscle Strength, and Body Composition Parameters in Hypogonadal Men 1." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 85.8 (2013): 2839-2853.
22. Zitzmann, Michael, Stephanie Faber, and Eberhard Nieschlag. "Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men."The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91.11 (2006): 4335-4343.
23. Araujo, Andre B., et al. "Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89.12 (2004): 5920-5926.
24. Schneider, Gudrun, et al. "Aging males’ symptoms in relation to the genetically determined androgen receptor CAG polymorphism, sex hormone levels and sample membership." Psychoneuroendocrinology 35.4 (2010): 578-587.
25. Olsen, Nancy J., Ann L. Benko, and William J. Kovacs. "Variation in the androgen receptor gene exon 1 CAG repeat correlates with manifestations of autoimmunity in women with lupus." Endocrine connections 3.2 (2014): 99-109.
26. Stanworth, R. D., et al. "Androgen receptor CAG repeat polymorphism is associated with serum testosterone levels, obesity and serum leptin in men with type 2 diabetes." European Journal of Endocrinology 159.6 (2008): 739-746.
27. Schneider, Gudrun, et al. "Sex hormone levels, genetic androgen receptor polymorphism, and anxiety in≥ 50‐year‐old males." The journal of sexual medicine 8.12 (2011): 3452-3464.
31 28. Carruthers, Malcolm. "The paradox dividing testosterone deficiency symptoms and androgen assays: a closer look at the cellular and molecular mechanisms of androgen action." The journal of sexual medicine 5.4 (2008): 998-1012
29. Zitzmann, M., et al. "The CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene modulates body fat mass and serum concentrations of leptin and insulin in men." Diabetologia 46.1 (2003): 31-39.
30. von Eckardstein, Sigrid, et al. "Inverse correlation between sperm concentration and number of androgen receptor CAG repeats in normal men 1."The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86.6 (2001): 2585-2590.
31. Stanworth, R. D., et al. "Androgen receptor CAG repeat polymorphism is associated with serum testosterone levels, obesity and serum leptin in men with type 2 diabetes." European Journal of Endocrinology 159.6 (2008): 739-746.
32. Aluja, Anton, et al. "Association of androgen receptor gene, CAG and GGN repeat length polymorphism and impulsive-disinhibited personality traits in inmates: the role of short–long haplotype." Psychiatric genetics 21.5 (2011): 229-239.
33. Canale, D., et al. "Androgen receptor polymorphism (CAG repeats) and androgenicity." Clinical endocrinology 63.3 (2005): 356-361.
34. Miner, Martin, et al. "Vardenafil in men with stable statin therapy and dyslipidemia." The journal of sexual medicine 5.6 (2008): 1455-1467.
35. Davis, Richard, et al. "Statins and male sexual health: a retrospective cohort analysis." The journal of sexual medicine 12.1 (2015): 158-167.
36. Malkin, Chris J., et al. "The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men."The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89.7 (2004): 3313-3318.
37. Wang, Christina, et al. "Low testosterone associated with obesity and the metabolic syndrome contributes to sexual dysfunction and cardiovascular disease risk in men with type 2 diabetes." Diabetes care 34.7 (2011): 1669-1675.
38. Akishita, Masahiro, et al. "Low testosterone level is an independent determinant of endothelial dysfunction in men." Hypertension Research30.11 (2007): 1029-1034
39. Mykletun, Arnstein, et al. "Assessment of male sexual function by the Brief Sexual Function Inventory." BJU international 97.2 (2006): 316-323.
40. Cappelleri, J. C., and R. C. Rosen. "The Sexual Health Inventory for Men (SHIM): a 5-year review of research and clinical experience." International journal of impotence research 17.4 (2005): 307-319.
32 41. Isidori, Andrea M., et al. "Effects of testosterone on sexual function in men: Results of a
meta‐analysis." Clinical endocrinology 63.4 (2005): 381-394.
42. Corona, Giovanni, et al. "Testosterone supplementation and sexual function: A meta‐analysis
study." The journal of sexual medicine 11.6 (2014): 1577-1592
43. Boloña, Enrique R., et al. "Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials." Mayo Clinic Proceedings. Vol. 82. No. 1. Elsevier, 2007.
44. Vermeulen, Alex, et al. "Estradiol in elderly men." The Aging Male 5.2 (2002): 98-102.
45. Morales A, Heaton JP. Hypogonadism and erectile dysfunction: pathophysiological observations and therapeutic outcomes. BJU Int. 2003;92:896–9.
46. Morley, John E., et al. "Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men." Metabolism46.4 (1997): 410-413.
47. Huhtaniemi, Ilpo T., et al. "Increased estrogen rather than decreased androgen action is associated with longer androgen receptor CAG repeats."The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 94.1 (2009): 277-284.
48. Travison, Thomas G., et al. "The relationship between libido and testosterone levels in aging men." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91.7 (2006): 2509-2513.
49. Nehra, Ajay. "Erectile dysfunction and cardiovascular disease: efficacy and safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors in men with both conditions."Mayo Clinic Proceedings. Vol. 84. No. 2. Elsevier, 2009.
50. Kaplan, Steven A., Alan G. Meehan, and Arvind Shah. "The age related decrease in testosterone is significantly exacerbated in obese men with the metabolic syndrome. What are the implications for the relatively high incidence of erectile dysfunction observed in these men?." The Journal of urology 176.4 (2006): 1524-1528.
51. Jackson, Graham, et al. "REPORT: The Second Princeton Consensus on Sexual Dysfunction and Cardiac Risk: New Guidelines for Sexual Medicine."The journal of sexual medicine 3.1 (2006): 28-36.
52. Riedner, Charles Edison, et al. "Central obesity is an independent predictor of erectile dysfunction in older men." The Journal of urology 176.4 (2006): 1519-1523.
53. Larsen, S. H., G. Wagner, and Berit Lilienthal Heitmann. "Sexual function and obesity." International Journal of Obesity 31.8 (2007): 1189-1198.
