1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
Petras Laukaitis
Naviko metabolinio aktyvumo pokyčio palyginimas po taikytos
neoadjuvantinės chemoterapijos prieš planuojamą spindulinę terapiją,
siekiant įvertinti atsaką į chemoterapiją
Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas: Prof. Ilona Kulakienė Darbas atliktas LSMU radiologijos klinikoje
2
Turinys
1. Santrauka... 3
2. Summary... 4
3. Interesų konfliktai ir etikos komiteto leidimo duomenys... 5
4. Santrumpos... 6
5. Įvadas... 7
6. Darbo tikslas ir darbo uždaviniai... 8
7. Literatūros apžvalga... 9
8. Darbo metodai ir metodika... 13
9. Rezultatai... 16
10. Rezultatų aptarimas... 20
11. Išvados ... 22
3
Santrauka
Darbo autorius. Petras Laukaitis
Darbo pavadinimas. Naviko metabolinio aktyvumo pokyčio palyginimas po taikytos neoadjuvantinės
chemoterapijos prieš planuojamą spindulinę terapiją, siekiant įvertinti atsaką į chemoterapiją.
Įvadas. Galvos-kaklo vėžys yra šeštas pagal dažnumą ir sudaro 6 proc. visų vėžio atvejų pasaulyje.
Kasmet pasaulyje yra nustatoma apie 600-650 tūkst. naujų galvos-kaklo vėžio atvejų, bei 350 tūkst. su juo susijusių mirčių. PET/KT yra renkamasi kaklo limfmazgių vertinimui, tolimųjų metastazių
nustatymui, gydymo efektyvumui vertinti. Jis taip pat yra vertingas numatant prognozę, išgyvenamumą bei planuojant gydymą, ypač moduliuojamo intensyvumo radioterapiją.
Tyrimo tikslas. Palyginti naviko metabolinio aktyvumo pokytį po taikytos neoadjuvantinės
chemoterapijos prieš planuojamą spindulinę terapiją, siekiant įvertinti atsaką į chemoterapiją.
Tyrimo metodai ir metodika. Buvo retrospektyviai analizuota LSMU Kauno Klinikų 24 pacientų,
kuriems Branduolinės medicinos skyriuje atliktas PET/KT tyrimas, duomenys. Buvo vertinta SUV vid. ir SUV max. prieš chemoterapiją ir po, jų pokyčio priklausomybė nuo diferenciacijos laipsnio. Tyrimo rezultatai skaičiuoti SPSS 22.0 programa.
Rezultatai. Iš 24 pacientų, po chemoterapijos SUV vid. sumažėjo 21, o SUV max. 20 pacientų. Tai
sudarė atitinkamai 87,5 proc. ir 83,3 proc. SUV vid. ir SUV max. rodiklių vidurkiai po
neoadjuvantinės chemoterapijos statistiškai reikšmingai sumažėjo (SUV vid. nuo 10,05 iki 4,35, SUV max. nuo 16,18 iki 7,51). Diferenciacijos laipsnio G2 tiriamųjų grupėje SUV vid. ir SUV max. rodiklių vidurkiai statistiškai reikšmingai sumažėjo (SUV vid. nuo 9,55 iki 3,63, SUV max. nuo 15,35 iki 6,30). Diferenciacijos laipsnio G3 tiriamųjų grupėje SUV vid. ir SUV max. rodiklių vidurkiai statistiškai reikšmingai sumažėjo (SUV vid. nuo 10,65 iki 5,19, SUV max. 17,15 iki 8,94).
Diferenciacijos laipsnio G2 atveju SUV vid. ir SUV max ∆ buvo kiek didesnis (SUV vid. ∆ vidurkis -5,92, SUV max. ∆ -9,05) nei diferenciacijos laipsnio G3 atveju (SUV vid. ∆ vidurkis -5,46, SUV max. ∆ -8,21), tačiau šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi.
Išvados. Nustatyta, kad SUV vid. ir SUV max. rodiklių vidurkiai po neoadjuvantinės chemoterapijos
statistiškai reikšmingai sumažėjo.Tiek G2, tiek G3 diferenciacijos laipsnių grupėse, SUV vid. ir SUV max. vidurkių sumažėjimas po chemoterapijos buvo statistiškai reikšmingas.Tiek SUV vid. pokytis, tiek SUV max. pokytis nepriklauso nuo diferenciacijos laipsnio.
4
Summary
Author. Petras Laukaitis
Title. Tumour metabolic activity changes comparison after induction chemotherapy before planned
radiotherapy, in order to evaluate the response to chemoterapy.
Introduction. Head and neck squamous cell carcinoma is the sixth most common cancer and accounts
for about 6 pct. of all cancers worldwide. It is accounted for 600 000 - 650,000 new cancer cases and 350,000 cancer deaths worldwide each year. PET/CT is chosen for neck lymph nodes evaluation, distant metastasis detection and treatment assessment. It is also beneficial for prognosis of survival, treatment planning and especially for intensity-modulated radiotherapy.
Aim of study. Compare tumour metabolic activity changes after induction chemotherapy before
planned radiotherapy, in order to evaluate the response to chemotherapy.
Methods. 24 LSMU Kauno Klinikos patients, who had been scanned twice by PET/CT in Nuclear medicine department, were included in this retrospective study. Metabolic tumour activity was measured by the maximum and mean standardized uptake value. Their changes reliance from grade were evaluated. Results were calculated using SPSS 22.0 program.
Results. Out of 24 patients, SUV mean have decreased to 21 and SUV max to 20 patients. That consist
87,5 pct. and 83,3 pct. respectively. The decrease of SUV mean and SUV max averages after induction chemotherapy have been statistically significant (SUV mean from 10,05 to 4,35, SUV max from 16,18 to 7,51). In grade G2 exploratory group the decrease of SUV mean and SUV max averages have been statistically significant (SUV mean from 9,55 to 3,63, SUV max from 15,35 to 6,30). In grade G3 exploratory group the decrease of SUV mean and SUV max averages have been statistically significant (SUV mean from 10,65 to 5,19, SUV max from 17,15 to 8,94). In grade G2 group SUV mean and SUV max ∆ were bigger (SUV mean. ∆ average -5,92, SUV max. ∆ -9,05) than in grade G3 group (SUV mean ∆ average -5,46, SUV max ∆ -8,21), but these changes were not statistically significant.
Conclusions. We have estimated, that the decrease of SUV mean and SUV max averages after
induction chemotherapy have been statistically significant.In both grade G2 and grade G3 groups decrease of SUV mean and SUV max averages after chemotherapy were statistically significant. SUV mean ∆ and SUV max ∆ does not pertain with grade.
5
Interesų konfliktai ir etikos komiteto leidimo duomenys
6
Santrumpos
KT - kompiuterinė tomografija
MRT - magnetinio rezonanso tomografija
PET/KT - pozitronų emisijos tomografija/kompiuterinė tomografija UG - ultragarsinis tyrimas
SUV - standartizuota kaupiamoji reikšmė (angl. – standardized uptake volume) FDG - fluorodeoksigliukozė
FDG-6-F - fluorodeoksigliukozės-6-fosfatas ŽPV - žmogaus papilomos virusas
ET - endoskopinis tyrimas
MBq - megabekerelis. Mega (gr. megas — didelis) - kartotinio fizikinio vieneto pavadinimo I dalis, rodanti, kad šis vienetas yra milijoną kartų didesnis už sisteminį vienetą. Bekerelis - tai pagal pranc. fiziko A. Bekerelio (Becquerel) pavardę, Bq, tarptautinės vienetų sistemos radioaktyviosios medžiagos aktyvumo (per 1 s įvyksta 1 branduolio skilimas) vienetas
DCF - Docetakselis, Cisplatina ir 5-fluoruracilis ∆ (delta) - pokytis
G - diferenciacijos laipsnis
7
Įvadas
Kiekvienais metais pastebimas onkologinių ligų skaičiaus didėjimas visame pasaulyje. 2012 metais buvo užregistruota 14,1 mln. naujų vėžio atvejų, bei 8,2 mln. mirčių visame pasaulyje [1]. Palyginus su 2008 metais, naujų atvejų skaičius padidėjo 1,4 mln., o mirčių 0,6 mln. [2]. Galvos-kaklo vėžys yra šeštas pagal dažnumą ir sudaro 6 proc. visų vėžio atvejų pasaulyje. Kasmet pasaulyje yra nustatoma apie 600-650 tūkst. naujų galvos-kaklo vėžio atvejų, bei 350 tūkst. su juo susijusių mirčių [3,4]. Apie 90 proc. visų galvos-kaklo srities navikų sudaro plokščialąstelinė karcinoma [5,6].
Ankstyvos stadijos (I ar II) plokščialąstelinė karcinoma yra diagnozuojama apie 40 proc. pacientų, o vėlyvų stadijų (III ar IV) apie 60 proc. [7]. Pirminiai diagnostikos tikslai yra įvertinti pirminį naviką, kaklo limfmazgių būklę, bei tolimąsias metastazes [8]. Pirminio naviko nustatymui yra teikiama pirmenybė kompiuterinei tomografijai (KT) ar magnetinio rezonanso tomografijai (MRT) [9]. Kaklo limfmazgių vertinimui yra renkamasi pozitronų emisijos tomografija (PET/KT). Ji yra jautresnė už kitus tyrimus, kaip KT ir MRT [10], kurie remiasi limfmazgių dydžiu, tačiau mažiau specifiškesnė už ultragarsą (UG) [11, 12]. Tolimųjų metastazių nustatymui ankščiau buvo renkamasi krūtinės
apžvalginė rentgenograma ir KT [13], tačiau PET/KT pasižymi didesniu jautrumu, bei specifiškumu, kurie yra atitinkamai 87.5 proc. ir 95 proc.[14]. Gydymo vertinimui yra rekomenduojamas PET/KT tyrimas, nes anatomijos iškraipymas, sukeltas gydymo, apsunkina gydymo efektyvumo vertinimą KT ir MRT [15]. Nepaisant agresyvios gydymo taktikos taikymo, galvos-kaklo plokščialąstelinės
karcinomos atkryčiai atsiranda apie 50-54 proc. pacientų. Jie sudaro 40-60 proc. visų mirčių susijusių su galvos-kaklo plokščialąsteliniu vėžiu. Didžioji dalis atkryčių atsiranda per pirmuosius 2-3 metus po pirminio gydymo, todėl pirmaisiais metais yra rekomenduojama atlikti klinikinį galvos-kaklo ištyrimą kas 1-3 mėnesius, antrais metais kas 2-4 mėnesius, trečiais metais kas 4-6 mėnesius. Pirminio naviko lokalaus atkryčio diagnostiką rekomenduojama atlikti per pirmus 6 mėnesius po gydymo pabaigos. [16, 17, 18]. PET/KT rekomenduojama ne tik kaklo limfmazgių ir gydymo efektyvumo vertinimui, bet ir recidyvų diagnostikai [19]. Be jau išvardintų PET/KT naudojimo galimybių, jis taip pat yra vertingas numatant prognozę, išgyvenamumą [20] bei planuojant gydymą, ypač moduliuojamo intensyvumo radioterapiją [21].
8
Darbo tikslas ir darbo uždaviniai
Tikslas: Palyginti naviko metabolinio aktyvumo pokytį po taikytos neoadjuvantinės chemoterapijos prieš planuojamą spindulinę terapiją, siekiant įvertinti atsaką į chemoterapiją.
Uždaviniai:
1. Palyginti naviko metabolinį aktyvumą (didžiausias ir vidutines SUV reikšmes) prieš ir po taikytos neoadjuvantinės chemoterapijos.
9
Literatūros apžvalga
Problematika
Plokščialąstelinė galvos-kaklo karcinoma atstovauja heterogeniškų navikų grupę, kurie lokalizuojasi lūpoje, burnos ertmėje, nosiaryklėje, burnaryklėje, gerklose, liežuvio šaknyje, dantenose, paausinėse seilių liaukose, migdoluose ir kt. Plokščialąstelinė galvos-kaklo karcinoma istoriškai buvo siejama su tabako ir alkoholio vartojimu, tačiau pastarąjį dešimtmetį buvo nustatyta, kad žmogaus papilomos virusas (ŽPV) taip pat yra susijusęs su šio vėžio patogeneze [22]. Didžioji dalis su ŽPV infekcija susijusių navikų atsiranda burnaryklėje. Nustačius ŽPV, galima tikėtis geresnės vėžio
prognozės, negu su alkoholio ir tabako vartojimu siejamų navikų [23]. Nepaisant naujų diagnostikos ir gydymo būdų, penkerių metų išgyvenamumas išlieka apie 54,5 proc. Vidutinė išgyvenamumo trukmė yra 36 mėnesiai ir svyruoja nuo 6 iki 120 mėnesių [24]. Sergant šiuo vėžiu metastazių atsirandimo tikimybė yra 15 proc. Jų atsiradimas dar labiau sumažina išgyvenamumo trukmę, kuri sutrumpėja iki 7-10 mėnesių, o penkerius metus išgyvena mažiau negu 10-15 proc. [25]. Dėl to yra ieškoma
prognostinių faktorių, kurie leistų prognozuoti klinikinį galvos-kaklo vėžio atsaką į gydymą bei išgyvenamumą. Tokie faktoriai, kaip amžius, lytis, svorio netekimas, biologiniai žymenys, tokie kaip p53, ciklinas D, epidermio augimo faktorius, buvo ištirti ir įvardinti, kaip nepakankamai tikslūs individualiam pacientų prognozės vertinimui [26]. Naviko dydis ir stadija taip pat nėra pakankamai tikslūs ir jais remiantis, galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos prognozę įvertinti yra sunku. Pacientai, turintys mažą naviką, vis tiek gali turėti prastą prognozę. Svarbų vaidmenį diagnostikoje ir paciento prognozės spėjimui turi histopatologinis tyrimas. Buvo identifikuoti keletas faktorių, tokių kaip naviko storis, diferenciacijos laipsnis, ekstrakapsulinis išplitimas, perineuralinė invazija, leidžiančių prognozuoti išgyvenamumą [27]. FDG kaupimas, nustatytas PET/KT tyrimu, yra
vertinamas, kaip naujas prognostinis faktorius, nes koreliuoja su ląstelių gyvybingumu ir proliferacijos aktyvumu [28]. FDG yra gliukozės analogas, kuris, kaip ir gliukozė, yra aktyviai transportuojamas į lasteles, tarpininkaujant struktūriškai giminingiems gliukozės nešikliams, iš kurių svarbiausi yra GLUT-1 (angl.glucose transporter 1) ir GLUT-4. Patekusi į ląstelę FDG, kaip ir gliukozė, yra fosforilinama heksokinazės, tačiau tolimesniuose glikolizės etapuose nedalyvauja ir yra kaupiama ląstelėje, kaip fluorodeoksigliukozės-6-fosfatas (FDG-6-F). Navikinės ląstelės turi daugiau GLUT nešiklių, bei pasižymi didesniu heksokinazės aktyvumu, tai lemia didesnį FDG kaupimą, lyginant su kitomis ląstelėmis [29]. Hiperglikemija ir hiperinsulinemija taip pat turi įtakos FDG kaupimui.
Gliukozė konkuruoja su FDG dėl patekimo į navikinę ląstelę, mažindama FDG kiekį ląstelėje. Didelė insulino koncentracija didina FDG pasisavinimą raumenyse, bei širdyje. Tai lemia foninio vaizdo
10 ryškėjimą ir sumažėjusį FDG kaupimą navikinėje ląstelėje. [30]. FDG susitelkimo intensyvumas objektyvizuojant išreiškiamas standartizuota kaupiamąja reikšme SUV. Jis yra apskaičiuojamas PET tyrimo metu išmatuotą radioaktyvumo koncentraciją padalinus iš suleisto FDG kiekio ir kūno svorio sandaugos [31]. Keletas autorių teigė, kad maksimali standartizuota kaupiamoji reikšme (SUV max) yra nepriklausomas faktorius prognozuojant klinikinį atsaką po gydymo ir didesnės SUV max reikšmės leidžia tikėtis blogesnio klinikinio atsako [28].
Diagnostika
Pradinei galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos diagnostikai atliekama daug tyrimų, įskaitant fizinį ištyrimą, endoskopinį tyrimą (ET), biopsiją, UG, KT, MRT, bei PET/KT [32].
Pagrindiniai diagnostikos uždaviniai yra lokalaus išplitimo, išplitimo į kaklinius limfmazgius ir tolimųjų metastazių nustatymas, nes nuo to priklauso karcinomos stadija ir gydymas [8]. Sudėtinga anatomija, lemia apsunkintą fizinį ištyrimą ir ET. Tai ir nespecifiniai šio vėžio simptomai kai kuriais atvejais gali lemti vėlyvesnę diagnostiką, gydymą, bei prastesnę prognozę [32]. Todėl diagnozės nustatymo procese daugiausiai remiamasi KT, MRT ir PET/KT tyrimų duomenimis. Pirminio naviko nustatymui yra dažnai atliekami KT ir MRT [9], dėl geresnio anatomijos vizualizavimo [19]. Tačiau išplitimas į kaklo limfmazgius naudojant šiuos tyrimus, yra vertinamas pagal limfmazgių dydį, kas nebūtinai atspindi jų pažeidimo buvimą [34]. Pavyzdžiui, atliekant MRT, limfmazgio ašinis diametras daugiau 10mm yra atskirties taškas, limfmazgiams vertinti, kaip galimai pažeistus. Tačiau mažesni, negu 10mm limfmazgiai gali likti neįvertinti [11]. Limfmazgių būklė yra vienas iš prognostinių faktorių, lemiančių pacientų išgyvenamumą, todėl yra būtina tiksliai juos įvertinti [35]. Dėl šios priežasties yra teikiama pirmenybė PET/KT tyrimui, nes jis yra jautresnis už kitus tyrimus, nustatant galvos kaklo plokščialąstelinės karcinomos metastazes kaklo limfmazgiuose ir pasižymi 77–96proc. jautrumu ir 82–100proc. specifiškumu. Tuo tarpu kompiuterinė tomografija pasižymi 81proc. jautrumu ir 72proc. specifiškumu, o magnetinio rezonanso tomografija 57–77proc. jautrumu ir 57–72proc. specifiškumu [10]. Galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos yra gerai vaskuliarizuotos ir
metastazuoja į sritinius kaklo limfmazgius, plaučius, kaulus, kepenis bei kitus organus hematogeniniu ir limfogeniniu būdu. Metastazių gydymas, net ir agresyvus, dažniausiai nėra sėkmingas. Metastazės ir su jomis susijusios komplikacijos yra pagrindinės visų su vėžiu susijusių mirčių priežastys [36]. Dažniausiai tolimosios galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos metastazės klinikiniais ir autopsijų duomenimis nustatomos plaučiuose. Nustačius metastazes plaučiuose, net 61-91proc. atvejų, jų randama ir kitose organuose [37]. Metastazių nustatymui PET/KT tyrimas yra jautresnis už KT ir MRT. Tačiau, nėra aišku ar PET/KT naudojimas tolimųjų metastazių nustatymui prailgina
11 ir yra plačiai tam naudojamas, nėra įrodymais pagrįstų rekomendacijų apie stebėjimo intervalus ar trukmę. Taigi, gydytojai patys turi nuspręsti ar reikia atlikti šį tyrimą, norint įvertinti recidyvo buvimą. Tačiau reikia nepamiršti, kad tyrimo metu pacientas gauna didelę apšvitos dozę, kuri gali sąlygoti kito naviko atsiradimą [16]. Be jau išvardintų PET/KT naudojimo indikacijų, jis yra pranašesnis prieš kitus tyrimus ir vertinant gydymo atsaką, bei recidyvų diagnostiką [19]. PET/KT palengvina moduliuojamo intensyvumo radioterapijos planavimą, nes gerai nustato taikinio tūrį, kas yra kritiškai svarbu [38]. Tačiau reikia nepamiršti, kad FDG kaupimas nėra specifiškas piktybiniam navikui ir gali būti vertinamas kaip patologinis esant ir kitoms priežastims, kaip uždegimas, infekcija, nepiktybinis procesas ir sąlygoti klaidingai teigiamus rezultatus [9]. Todėl rekomenduojama, PET/KT atlikti ne anksčiau nei 2 mėnesiai, po gydymo, kad išvengti klaidingai teigiamų rezultatų [19].
Gydymas
Galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos gydymas priklauso nuo jos stadijos. Apie trečdalis pacientų, kuriems nustatomas ankstyvos stadijos, lokaliai neišplitęs vėžys, gydomi
chirurgiškai arba radioterapija. Abejais gydymo būdais pasiekiama gerų gydymo rezultatų ir pasveikimo dažnis yra didesnis negu 90 proc. sergant I stadijos ir 70 proc. sergant II stadijos vėžiu. Pasirinkimas vieno iš šitų būdų priklauso nuo daugelio faktorių, kaip darinio prieinamumas, organų tausojimas, paciento ir įstaigos teikiamos pirmenybės vienam iš metodų ir antro pirminio naviko ar recidyvo atsiradimo rizikos. Gydymo būdo pasirinkimas pacientų, sergančių išplitusiu vėžiu (III ir IV stadijos), yra sudėtingesnis ir priklauso nuo daugybės faktorių, bet pirmiausia nuo pažeidimo vietos ir naviko ekscizijos galimybių [39]. Galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos gydymo galimybės, sergant III ir IV stadija, yra chirurgija ir pooperacinė spindulinė terapija, chirurgija ir chemospindulinis gydymas, o esant nerezektabiliam navikui kombinuotas chemospindulinis gydymas [40]. Dažniausiai pradinis burnos ertmės naviko gydymas yra chirurginis, o ryklės ir gerklų navikų - chemospindulinis [39]. Per pastarąjį dešimtmetį galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos gydyme atsirado naujovių. Burnaryklės navikų šalinimui pradėta taikyti minimaliai invazinė peroralinė rezekcinė robotinė
chirurgija, siekiant sumažinti pooperacinio mirtingumo dažnį, bei hospitalizavimo trukmę [41]. Vienas iš dažniausių vėlyvų reiškinių, po radioterapijos yra burnos sausmė. Jos atsiradimas sąlygoja
šnekėjimo ir rijimo sutrikimus, kas lemia blogėjančią gyvenimo kokybę. Taikant moduliuojamo intensyvumo radioterapiją, spinduliuotė yra koncentruojama į pažeidimo vietą, o tai sumažina gretimų audinių apšvitą ir tuo būdu mažina nepageidaujamų reiškinių skaičių ir sunkumą [42, 43]. Taip pat pastarąjį dešimtmetį pradėta taikyti biologinė terapija chimeriniu žmogaus-pelės monokloniniu antikūniu Cetuximabu, kurio taikiniai yra epitelio augimo faktoriaus receptoriai. Naudojant jį kartu su radioterapija, esant vietiškai išplitusiam vėžiui, išgyvenamumas vidutiniškai pailgėjo 19,7 mėnesiais, o
12 penkerių metų išgyvenamumas padidėjo 9,2proc., lyginant su gydymu tik radioterapija. Teigiami rezultatai buvo gauti gydant ir recidyvąvusį ar metastaząvusį vėžį. Pacientai gydomi Cetuximabu kartu su chemoterapija (Cisplatina arba Karboplatina su 5-fluoruraciliu) išgyveno 10,1 mėnesių, tuo tarpu, pacientai gydomi tik chemoterapija išgyveno tik 7,4 mėnesių [41].
Viena vertus vyrauja stipri tendencija laikytis gydymo standartų ir gairių renkantis gydymo būdą, kita vertus pacientų nuomonė renkantis gydymą taip pat yra svarbi. Visi gydymo būdai yra susiję su aukštu sergamumu, funkcijų, kaip kvėpavimas, rijimas ir šnekėjimas sutrikimu, bei daro didelę įtaką gyvenimo kokybei. Visa informacija apie gydymo žalą ir naudą turi būti suteikta pacientui, kad jis galėtų nuspręsti kokį gydymą pasirinkti, nes ne visada pacientų, sergančių galvos-kaklo
plokščialąsteliniu vėžiu, pasveikimas yra pirmasis prioritetas. Iki 20 proc. pacientų renkasi gydymą su mažesne pasveikimo tikimybe, norėdami išvengti laringektomijos ir išsaugoti savo balsą [44].
13
Tyrimo metodai ir metodika
Pacientai
Biomedicininis tyrimas buvo atliktas retrospektyviai analizuojant LSMU Kauno Klinikų Branduolinės medicinos skyriaus duomenis. Tyrimui buvo atrinkti 24 pacientų, kuriems atliktas PET/KT tyrimas, duomenys.
Įtraukimo kriterijai buvo:
Histologiškai patvirtinta, išplitusi plokščialąstelinė galvos-kaklo srities karcinoma. Karcinomos diferenciacijos laipsnis G2 arba G3.
Taikyta chemoterapija pagal DCF (Docetakselis, Cisplatina, 5-fluoruracilis) schemą. Buvo atlikti PET/KT tyrimai prieš ir po gydymo.
Buvo planuojama atlikti tolesnę spindulinę terapiją. Pacientai sutiko dalyvauti tyrime.
Neįtraukimo kriterijai:
Neįtraukti pacientai, kurių karcinomos diferenciacijos laipsnis buvo G1, nes ji pasižymi mažu metaboliniu aktyvumu.
Pacientų charakteristika pateikta 1 lentelėje. Navikų pasiskirstymas pagal lokalizaciją ir diferenciacijos laipsnį pavaizduotas 2 lentelėje.
1 lentelė. Pacientų charakteristika.
Rodiklis Reikšmė
Amžius 56,52±7,99 m
Vyrų skaičius 23
14 2 lentelė. Navikų pasiskirstymas pagal lokalizaciją ir diferenciacijos laipsnį.
Lokalizacija: Dažnis Hypopharyngis 6 Oropharyngis 9 Sinus piriformis 4 Tonsilae 4 Radix linguae 1 Diferenciacijos laipsnis: G2 13 G3 11 Skenavimas
PET/KT skenavimai buvo atlikti prieš ir po chemoterapijos. Laikas tarp pirmojo ir antrojo skenavimo vidutiniškai buvo 80±16 dienų (62-119d.). Pacientai buvo asmeniškai informuoti apie pasiruošimą tyrimui. Buvo rekomenduota dvi paras laikytis mažai angliavandenių turinčios dietos (siekiant sumažinti glikemiją), tyrimo išvakarėse ir ryte išgerti ne mažiau, kaip po tris stiklines
vandens, prieš tyrimą nevalgyti iki 12 valandų. Pacientams buvo intraveniškai suleista po 4MBq kilogramui kūno svorioFDG. Abiejų skenavimų metu vidutiniškai suleistos FDG kiekiai, pacientų svoriai, bei glikemijos pateiktos 3 lentelėje.
3 lentelė. Suleistos FDG kiekiai, pacientų svoriai, bei glikemijos.
Pirmas skenavimas Antras skenavimas Suleistos FDG kiekis 318,13±25,26 MBq 317,75±29,63 MBq
Svoris 72,58±13,1 kg 72,04±12,51 kg
Glikemija 4,61±0,63mmol/l 5,05±0,94mmol/l
PET/KT tyrimas sudarytas iš 2 dalių:
1. Viso kūno skenavimas pradedamas 60 min. po FDG suleidimo. Skenuojama nuo akiduobių, arba jei navikas aukščiau, nuo naviko viršaus, iki šlaunų vidurinio trečdalio. Pacientas guldomas pakeltomis virš galvos rankomis.
15 2. Galvos-kaklo srities skenavimas buvo atliktas praėjus vidutiniškai 88 min. po FDG suleidimo.
Skenavimo apimtis priklauso nuo pirminio naviko lokalizacijos. Paciento galva talpinama į specialų laikiklį (siekiant sumažinti judesio artefaktus). Rankos nuleistos palei šonus. Statistinė analizė
Tyrimo rezultatai skaičiuoti SPSS 22.0 programa. Statistinio reikšmingumo lygmuo α=0,05. Skirtumai tarp kintamųjų laikomi statistiškai patikimais, kai p<α (p<0,05). Įvertinus kintamųjų duomenų skirstinių normalumą, nustatyta, kad SUV vid. ir SUV max. reikšmės, apskaičiuotos prieš neoadjuvantinę chemoterapiją, yra pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį (Shapiro-Wilk kriterijaus statistikos p>0,05), duomenyse išskirčių nebuvo. SUV vid. ir SUV max. reikšmių po neoadjuvantinės chemoterapijos pasiskirstymas neatitinko normaliojo skirstinio (Shapiro-Wilk kriterijaus statistikos p<0,05), tačiau duomenyse nėra išskirčių. Kintamųjų palyginimui bus naudojami parametriniai kriterijai.Vertinant SUV vid. ir SUV max. pokyčius (∆) prieš neoadjuvantinę chemoterapiją ir po jos kiekvienoje skirtingo diferenciacijos laipsnio tiriamųjų grupėje, taikytas porinių matavimų Student t kriterijus.
SUV vid. ∆ apskaičiuotas iš SUV vid. rodiklio po neoadjuvantinės chemoterapijos atėmus rodiklį, nustatytą prieš šią procedūrą (teigiamas pokytis rodo SUV vid. rodiklio padidėjimą, neigiamas – sumažėjimą). Analogiškai apskaičiuotas SUV max. ∆. SUV vid. ir SUV max. ∆ rodiklių pasiskirstymas atitinka normalųjį skirstinį, išskirčių nėra, todėl analizei buvo naudojami parametriniai statistiniai kriterijai.
16
Rezultatai
Iš 24 pacientų, po chemoterapijos SUV vid. sumažėjo 21, o SUV max. 20 pacientų. Tai sudarė atitinkamai 87,5 proc. ir 83,3 proc. Pacientų SUV vid. prieš ir po gydymo pateikti 4 lentelėje, o SUV max 5 lentelėje.
4 lentelė. Pacientų SUV vid. reikšmės prieš ir po gydymo.
2 2 1.3 1.6 9.9 9.6 2.3 11.8 2.1 2 1.4 1.9 4.6 4.5 2 2.7 8.8 2.2 1.7 3.8 12.3 2.5 3.3 8 9.5 6.6 10.4 7.1 -1.5 -0.3 7.8 -1.8 6.8 10.5 11 6.1 4.3 10.7 5.8 10 5.2 7.9 6.6 3.9 0.6 6.6 1.4 1.8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
17 5 lentelė. Pacientų SUV max prieš ir po gydymo.
Buvo apskaičiuoti SUV vid.ir SUV max. rodiklių vidurkiai po neoadjuvantinės chemoterapijos bendroje imtyje, bei priklausomai nuo diferenciacijos laipsnio (G). SUV vid.ir SUV max. rodiklių vidurkiai po neoadjuvantinės chemoterapijos bendroje imtyje pateikti 6 lentelėje, o priklausomai nuo diferenciacijos laipsnio pateikti 7 lentelėje.
4 3.7 2.4 3.6 15.7 15.3 3.9 18.3 3.9 3.5 2.8 3.3 8.4 8.1 3.9 4.7 14.6 4.2 3.4 7 21.1 4.7 6.2 13.6 15.9 10.8 15.4 9.9 -0.8 -1.1 11.5 -1.8 11.5 16.1 15.5 9.9 6.3 18 8.4 16 6.4 11.9 9.5 6.1 -0.4 9.5 1.6 1.9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
18 Lentelė 6. SUV vid. ividurkių palyginimas prieš neoadjuvantinę chemoterapiją ir po jos (N=24).
Rodiklio vidurkis ± standart. nuokrypis
t
statistika p
SUV vid. – prieš neoadjuvantinę chemoterapiją 10,05±2,39 7,114 <0,001 SUV vid. – po neoadjuvantinės chemoterapijos 4,35±3,57
SUV max. – prieš neoadjuvantinę chemoterapiją 16,18±3,81 6,920 <0,001 SUV max. – po neoadjuvantinės chemoterapijos 7,51±5,62
Nustatyta, kad SUV vid. ir SUV max. rodiklių vidurkiai po neoadjuvantinės chemoterapijos statistiškai reikšmingai sumažėjo (p<0,001).
7 lentelė. SUV vid.ir SUV max. rodiklių vidurkiai po neoadjuvantinės chemoterapijos atskirose skirtingo diferenciacijos laipsnio grupėse.
Rodiklio vidurkis ± standart. nuokrypis Standartizuota testo statistika p G2 (N=13)
SUV vid. – prieš chemoterapiją 9,55±2,11 5,875 <0,001
SUV vid. – po chemoterapijos 3,63±3,29
SUV max. – prieš chemoterapiją 15,35±3,62 5,891 <0,001
SUV max. – po chemoterapijos 6,30±4,94 G3 (N=11)
SUV vid. – prieš chemoterapiją 10,65±2,65 4,093 0,002
SUV vid. – po chemoterapijos 5,19±3,85
SUV max. – prieš chemoterapiją 17,15±3,95 3,877 0,003
SUV max. – po chemoterapijos 8,94±6,26
Kadangi po neoadjuvantinės chemoterapijos stebimas SUV vid. bei SUV max. rodiklių sumažėjimas tiek G2, tiek G3 diferenciacijos laipsnio tiriamųjų grupėse, papildomai buvo įvertinta, ar skiriasi šių rodiklių ∆ skirtingose diferenciacijos laipsnio grupėse. Rezultatai pateikti 8 lentelėje.
19 8 lentelė. SUV vid. pokyčio ir SUV max. ∆ palyginimas skirtingose diferenciacijos laipsnio grupėse.
Rodiklio vidurkis ± standart. nuokrypis t
statistika p Diferenciacijos laipsnis G2 (N=13) Diferenciacijos laipsnis G3 (N=11) SUV vid. ∆ -5,92±3,63 -5,46±4,43 -0,275 0,786 SUV max. ∆ -9,05±5,54 -8,21±7,02 -0,329 0,745
Diferenciacijos laipsnio G2 atveju SUV vid. ∆ buvo kiek didesnis, nei diferenciacijos laipsnio G3 atveju, tačiau šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi. Ta pati tendencija stebima ir analizuojant SUV max. ∆ – diferenciacijos laipsnio G2 atveju SUV max. ∆ buvo kiek didesnis nei diferenciacijos laipsnio G3 atveju, tačiau šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi (p=0,745).
20
Rezultatų aptarimas
Neoadjuvantinė chemoterapija yra viena iš nuoseklaus nusistovėjusio galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos gydymo dalių. Ji lemia geresnį vaistų pristatymą negydytuose, gerai vaskuliarizuotuose navikuose ir padeda eradikuoti mikrometastazes. Buvo atlikta keletą tyrimų, kuriuose vertinta neoadjuvantinės chemoterapijos, susidedančios iš 3 vaistų (5-fluoruracilo, Cisplatinos, Taxanų), vaidmenį. Jų metu daugiau kaip 90 proc. atvejų gautas teigiamas atsakas, o daugiau kaip 50 proc. pacientų - pilnas atsakas. Neoadjuvantinė chemoterapija trimis preparatais ne tik pagerino išgyvenamumą, bet ir gyvenimo kokybę [45].
Gydymo atsakas į DCF chemoterapijos schemą, mūsų atliktame tyrime, buvo vertinamas pagal tai ar sumažėjo SUV max. po gydymo. Buvo gauti rezultatai, jog iš 24 pacientų SUV max. sumažėjo 20 pacientų, tai atitinka 83,3 proc. visų pacientų. Lyginant su Yan-Ye Su ir kolegų atliktu tyrimu, kuriame buvo vertintas atsakas į indukcinę chemoterapiją (Docetakseliu, Cisplatina ir 5-fluoruraciliu), gavome geresnį atsaką į gydymą. Tačiau Yan-Ye Su ir kolegų atliktame tyrime visi dalyvavę 162 žmonės buvo rūkantys, o 131 iš jų, kramtė arekinius riešutus,
kurių sėklose yra alkaloido arekolino, turinčio narkotinių savybių. Tyrimo metu gautas atsakas buvo 57 proc. kramtančių arekinius riešutus grupėje ir 77 proc. nekramtančiųjų [46].
Naresh Somani atliktame tyrime buvo vertintas atsakas į neoadjuvantinę chemoterapiją DCF schema. Tyrime dalyvavo 44 pacientai, jų amžiaus vidurkis buvo 52 metai. Iš 44 tyrime
dalyvavusių pacientų 33 (75 proc.) buvo vyrai, o 11 (25 proc.) moterys. Visiems pacientams buvo diagnozuota IV stadijos lokaliai išplitusi, nemetastazavusi galvos-kaklo plokščialąstelinė karcinoma. Įvertinus atsaką į po neoadjuvantinės chemoterapijos buvo nustatyta, kad 16 pacientų (36,36 proc.) gautas pilnas atsakas, 15 pacientų (34,09 proc.) dalinis atsakas. Juos sudėjus gauta, kad teigiamas atsakas į gydymą DCF chemoterapijos buvo pasiektas 31 (70,45 proc.) pacientui [45].
J. Guigay atliktame tyrime buvo vertinamas galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos atkryčių ir metastazių atsakas į chemoterapiją. DCF schemoje 5-fluoruracilas buvo pakeistas
monokloniniu antikūniu Cetuximabu. Iš tyrime dalyvavusių 54 pacientų 96,3 proc. buvo vyrai. Apie trečdaliui pacientų pirminio naviko vieta buvo burnos ertmė. ŽPV virusu buvo užsikrėtę 3 iš 12
burnaryklės karcinoma sergančių pacientų. Daugiau nei puse pacientų buvo rūkantys (vidutiniškai 41,5 pakmečiai) ir apie 45 proc. buvo reguliariai vartojantys alkoholį. Iš 54 pacientų 6 nebuvo galima įvertinti gydymo atsako, dėl nutraukto gydymo ir 4 mirčių. Visiško atsako nebuvo gauta nei vienam pacientui, dalinis atsakas buvo gautas 24 (44,4 proc.), liga neprogresavo 19 pacientų (35,2 proc.), liga
21 progresavo 5 pacientams (9,3 proc.). Taigi, teigiamas atsakas į gydymą buvo gautas tik 44,4 proc., o liga sukontroliuota 79,6 proc. pacientų [47].
Apibendrinant tyrimą, nustatėme, kad SUV vid. rodiklio vidurkis po neoadjuvantinės chemoterapijos statistiškai reikšmingai sumažėjo. SUV max. rodiklio vidurkis po neoadjuvantinės chemoterapijos taip pat statistiškai reikšmingai sumažėjo.Diferenciacijos laipsnio G2 tiriamųjų grupėje SUV vid. ir SUV max. rodiklių vidurkiai statistiškai reikšmingai. G3 tiriamųjų grupėje SUV vid. ir SUV max. rodiklių vidurkiai po neoadjuvantinės chemoterapijos statistiškai reikšmingai sumažėjo. Diferenciacijos laipsnio G2 atveju SUV vid. ∆ buvo kiek didesnis, nei diferenciacijos laipsnio G3 atveju, tačiau šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi. Ta pati tendencija stebima ir analizuojant SUV max. rodiklio ∆ – diferenciacijos laipsnio G2 atveju SUV max. ∆ buvo kiek
didesnis, nei diferenciacijos laipsnio G3 atveju, tačiau šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi. Mūsų atlikto tyrimo metu buvo vertinamas galvos-kaklo plokščialąstelinės karcinomos atsakas į
neoadjuvantinę chemoterapiją. Teigiamu atsaku buvo laikoma SUV max. sumažėjimas po
chemoterapijos. Atlikus tyrimą buvo gauta, kad SUV max. sumažėjo 83,3 proc. pacientų. Lyginant mūsų tyrimo metu rezultatus su kitais tyrimais, buvo gauti šiek tiek geresni rezultatai.
22
Išvados
1. Nustatyta, kad SUV vid. ir SUV max. rodiklių vidurkiai po neoadjuvantinės chemoterapijos statistiškai reikšmingai sumažėjo.Tiek G2, tiek G3 diferenciacijos laipsnių grupėse, SUV vid. ir SUV max. vidurkių sumažėjimas po chemoterapijos buvo statistiškai reikšmingas.
23
Literatūros sąrašas
1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87–108.
2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Apr;61(2):69–90.
3. Yang H, Cai Y-C, Cao Y, Song M, An X, Xia Y, et al. The prognostic value of Tiam1 protein expression in head and neck squamous cell carcinoma: a retrospective study. Chin J Cancer. 2015 Dec;34.
4. Paidpally V, Chirindel A, Chung CH, Richmon J, Koch W, Quon H, et al. FDG Volumetric Parameters and Survival Outcomes After Definitive Chemoradiotherapy in Patients With Recurrent Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2014 Aug;203(2):W139–45.
5. Cheung PKF, Chin RY, Eslick GD. Detecting Residual/Recurrent Head Neck Squamous Cell Carcinomas Using PET or PET/CT Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngology -- Head and Neck Surgery. 2015 Dec 29;0194599815621742.
6. Zhu G, Lin J-C, Kim S-B, Bernier J, Agarwal JP, Vermorken JB, et al. Asian expert
recommendation on management of skin and mucosal effects of radiation, with or without the addition of cetuximab or chemotherapy, in treatment of head and neck squamous cell
carcinoma. BMC Cancer. 2016 Jan 27;16.
7. Vermorker J.B, Specenier P. Optimal treatment for recurrent/metastatic head and neck cancer. Ann Oncol 2010; 20: 252-61.
8. Pietsch C, de Galiza Barbosa F, Hüllner MW, Schmid DT, Haerle SK, Huber GF, et al.
Combined PET/CT-perfusion in patients with head and neck cancers might predict failure after radio-chemotherapy: a proof of concept study. BMC Med Imaging. 2015 Dec 29;15.
9. Lee JR, Kim JS, Roh J-L, Lee JH, Baek JH, Cho K-J, et al. Detection of Occult Primary
Tumors in Patients with Cervical Metastases of Unknown Primary Tumors: Comparison of 18F FDG PET/CT with Contrast-enhanced CT or CT/MR Imaging—Prospective Study. Radiology. 2014 Nov 17;274(3):764–71.
10. Dequanter D, Shahla M, Aubert C, Deniz Y, Lothaire P. Prognostic value of FDG PET/CT in head and neck squamous cell carcinomas. Onco Targets Ther. 2015 Aug 26;8:2279–83. 11. de Bondt RBJ, Nelemans PJ, Bakers F, Casselman JW, Peutz-Kootstra C, Kremer B, et al.
Morphological MRI criteria improve the detection of lymph node metastases in head and neck squamous cell carcinoma: multivariate logistic regression analysis of MRI features of cervical lymph nodes. Eur Radiol. 2009 Mar;19(3):626–33.
24 12. Li C-Y, Klohr S, Sadick H, Weiss C, Hoermann K, Schoenberg SO, et al. Effect of
Time-of-Flight Technique on the Diagnostic Performance of 18F-FDG PET/CT for Assessment of Lymph Node Metastases in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. J Nucl Med Technol. 2014;42(3):181–7.
13. Spector ME, Chinn SB, Rosko AJ, Worden F, Divi V, McLean S, et al. Diagnostic Modalities for Distant Metastasis in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Are We Changing Life Expectancy? Laryngoscope. 2012 Jul;122(7):1507–11.
14. Xu G-Z, Zhu X-D, Li M-Y. Accuracy of whole-body PET and PET-CT in initial M staging of head and neck cancer: a meta-analysis. Head Neck. 2011 Jan;33(1):87–94.
15. Keski-Säntti H, Mustonen T, Schildt J, Saarilahti K, Mäkitie AA. FDG-PET/CT in the Assessment of Treatment Response after Oncologic Treatment of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clin Med Insights Ear Nose Throat. 2014 Aug 19;7:25–9.
16. Beswick DM, Gooding WE, Johnson JT, Branstetter BF. Temporal Patterns of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Recurrence with Positron-Emission Tomography/Computed
Tomography Monitoring. Laryngoscope. 2012 Jul;122(7):1512–7.
17. Paidpally V, Tahari AK, Lam S, Alluri K, Marur S, Koch W, et al. Addition of 18F-FDG PET/CT to Clinical Assessment Predicts Overall Survival in HNSCC: A Retrospective Analysis with Follow-up for 12 Years. J Nucl Med. 2013 Dec 1;54(12):2039–45.
18. Kim JW, Roh J-L, Kim JS, Lee JH, Cho K-J, Choi S-H, et al. 18F-FDG PET/CT surveillance at 3–6 and 12 months for detection of recurrence and second primary cancer in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):2973–9.
19. Tantiwongkosi B, Yu F, Kanard A, Miller FR. Role of 18F-FDG PET/CT in pre and post treatment evaluation in head and neck carcinoma. World J Radiol. 2014 May 28;6(5):177–91. 20. Marcus C, Ciarallo A, Tahari AK, Mena E, Koch W, Wahl RL, et al. Head and Neck PET/CT:
Therapy Response Interpretation Criteria (Hopkins Criteria)—Interreader Reliability, Accuracy, and Survival Outcomes. J Nucl Med. 2014 Sep;55(9):1411–6.
21. Rothschild S, Studer G, Seifert B, Huguenin P, Glanzmann C, Davis JB, et al. PET/CT Staging Followed by Intensity-Modulated Radiotherapy (IMRT) Improves Treatment Outcome of Locally Advanced Pharyngeal Carcinoma: a matched-pair comparison. Radiat Oncol. 2007 Jun 9;2:22.
22. Panagiota E, Jean B and Amanda P. Research Progress in Head and Neck Squamous Cell
Carcinoma: Best Abstracts of ICHNO 2015. 2015 Educational Book 2015.
23. Wierzbicka M, Szyfter K, Milecki P, Składowski K, Ramlau R. The rationale for HPV-related oropharyngeal cancer de-escalation treatment strategies. Contemp Oncol (Pozn).
25 24. Wang B, Zhang S, Yue K, Wang X-D. The recurrence and survival of oral squamous cell
carcinoma: a report of 275 cases. Chin J Cancer. 2013 Nov;32(11):614–8.
25. Sharrett J, Pederson A. A Case of Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma with Multiple Treatments Including Stereotactic Ablative Body Radiotherapy Alone for
Oligometastases to the Parotid Gland. Cureus. 2015 Dec 28;7(12).
26. ZHANG B, NIE F, JIN B, MENG Q, DONG P. Pretreatment tumor standardized uptake value as a prognostic factor in primary head and neck squamous cell carcinoma. Mol Clin Oncol. 2015 Mar;3(2):392–6.
27. Lee C-C, Ho H-C, Su Y-C, Yu C-H, Yang C-C. Modified Tumor Classification With Inclusion of Tumor Characteristics Improves Discrimination and Prediction Accuracy in Oral and
Hypopharyngeal Cancer Patients Who Underwent Surgery. Medicine (Baltimore). 2015 Jul 13;94(27).
28. Choi K-H, Yoo IR, Han EJ, Kim YS, Kim GW, Na SJ, et al. Prognostic Value of Metabolic Tumor Volume Measured by 18F-FDG PET/CT in Locally Advanced Head and Neck
Squamous Cell Carcinomas Treated by Surgery. Nucl Med Mol Imaging. 2011 Mar;45(1):43– 51.
29. Harvard Medical school teaching material. Internetinė prieiga: http://www.med.harvard.edu/JPNM/chetan/basics/basics.html
30. Griffeth LK. Use of PET/CT scanning in cancer patients: technical and practical considerations. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2005 Oct;18(4):321–30.
31. Kinahan PE, Fletcher JW. PET/CT Standardized Uptake Values (SUVs) in Clinical Practice and Assessing Response to Therapy. Semin Ultrasound CT MR. 2010 Dec;31(6):496–505. 32. Lonneux M, Hamoir M, Reychler H, Maingon P, Duvillard C, Calais G, et al. Positron
Emission Tomography With [18F]Fluorodeoxyglucose Improves Staging and Patient Management in Patients With Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Multicenter Prospective Study. JCO. 2010 Mar 1;28(7):1190–5.
33. Gupta K, Mandlik D, Patel P, Desai T, Patel KD. PET-CT with MR Fusion: Single Comprehensive Preoperative Metastatic Workup in Head and Neck Malignancy: A Case Report. J Clin Diagn Res. 2015 Dec;9(12):XD01–3.
34. Ha PK, Hdeib A, Goldenberg D, et al. THe role of positron emission tomography and computed tomography fusion in the management of early-stage and advanced-stage primary head and neck squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006 Jan 1;132(1):12–6.
35. Burusapat C, Jarungroongruangchai W, Charoenpitakchai M. Prognostic factors of cervical node status in head and neck squamous cell carcinoma. World J Surg Oncol. 2015 Feb 15;13.
26 36. Inglehart RC, Scanlon CS, D’Silva NJ. Reviewing and Reconsidering Invasion Assays in Head
and Neck Cancer. Oral Oncol. 2014 Dec;50(12):1137–43.
37. Senft A, de Bree R, Golding RP, Comans EFI, Van Waesberghe J-HTM, Kuik JD, et al. Interobserver Variability in Chest CT and Whole Body FDG-PET Screening for Distant Metastases in Head and Neck Cancer Patients. Mol Imaging Biol. 2011 Apr;13(2):385–90. 38. Romesser PB, Qureshi MM, Shah BA, Chatburn LT, Jalisi S, Devaiah AK, et al. Superior
prognostic utility of gross and metabolic tumor volume compared to standardized uptake value using PET/CT in head and neck squamous cell carcinoma patients treated with intensity-modulated radiotherapy. Ann Nucl Med. 2012;26(7):527–34.
39. Fung C, Grandis JR. Emerging drugs to treat squamous cell carcinomas of the head and neck. Expert Opin Emerg Drugs. 2010 Sep;15(3):355–73.
40. Grégoire V, Lefebvre J-L, Licitra L and Felip E. EHNS-ESMO-ESTRO Guidelines Working Group Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v184–6. Internetinė prieiga:
http://www.esmo.org/content/download/20220/338024/file/esmo-pocket-guidelines-Head-and-Neck-2013.pdf
41. Baxi S, Fury M, Ganly I, Rao S, Pfister D. Ten Years of Progress in Head and Neck Cancers. J Natl Compr Canc Netw. 2012 Jul 1;10(7):806–10.
42. Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, Urbano TG, Bhide SA, Clark C, et al. Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011 Feb;12(2):127–36.
43. Chatterjee S, Willis N, Locks SM, Mott JH, Kelly CG. Dosimetric and radiobiological comparison of helical tomotherapy, forward-planned intensity-modulated radiotherapy and two-phase conformal plans for radical radiotherapy treatment of head and neck squamous cell carcinomas. Br J Radiol. 2011 Dec;84(1008):1083–90.
44. Dronkers EAC, Mes SW, Wieringa MH, van der Schroeff MP, Baatenburg de Jong RJ. Noncompliance to guidelines in head and neck cancer treatment; associated factors for both patient and physician. BMC Cancer. 2015 Jul 11;15.
45. Somani N, Goyal S, Pasricha R, Khuteta N, Agarwal P, Garg AK, et al. Sequential therapy (triple drug-based induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy) in locally advanced inoperable head and neck cancer patients – Single institute experience. Indian J Med Paediatr Oncol. 2011;32(2):86–91.
46. Su Y-Y, Chien C-Y, Luo S-D, Huang T-L, Lin W-C, Fang F-M, et al. Betel nut chewing history is an independent prognosticator for smoking patients with locally advanced stage IV head and neck squamous cell carcinoma receiving induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and fluorouracil. World J Surg Oncol. 2016 Mar 22;14.
27 47. Guigay J, Fayette J, Dillies AF, Sire C, Kerger JN, Tennevet I, et al. Cetuximab, docetaxel, and
cisplatin as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a multicenter, phase II GORTEC study. Ann Oncol. 2015 Sep 1;26(9):1941–7.
