LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
Greta Griciūnaitė
MAŽŲ VAIKŲ KVĖPAVIMO FUNKCIJOS TYRIMO YPATUMAI IR
REIKŠMĖ BRONCHŲ ASTMOS DIAGNOSTIKAI
Medicinos vientisųjų studijų
Magistro baigiamasis darbas
Mokslinis vadovas:
prof. Laimutė Vaidelienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1 Vaikų bronchų astmos ir švokštimo epidemiologija ... 10
10.2 Vaikų bronchų astmos etiologija ir rizikos veiksniai ... 10
10.3 Astmos patogenezė ... 11
10.4 Vaikų bronchų astmos klinikiniai ypatumai ... 11
10.5 Mažų vaikų bronchų astmos diagnostika ... 12
10.6 Mažų vaikų kvėpavimo funkcijos tyrimų metodai ir ypatumai ... 14
11. TYRIMO METODIKA ... 16
11.1 Tyrimo planavimas ... 16
11.2 Tyrimo objektas ... 16
11.3 Tiriamųjų atranka... 16
11.4 Tyrimo metodai ... 16
11.5 Duomenų analizės metodai ... 17
12. REZULTATAI ... 18
12.1 Kliniškai įtarta ir diagnozuota astma ... 18
12.2 Klinikiniai simptomai ir kitos su alergija susijusios ligos anamnezėje ... 19
12.3 Kvėpavimo funkcijos tyrimų rezultatai ... 21
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24
14. IŠVADOS ... 26
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Greta Griciūnaitė
Darbo pavadinimas: „Mažų vaikų kvėpavimo funkcijos tyrimo ypatumai ir reikšmė bronchų astmos diagnostikai“.
Mokslinis vadovas: prof. Laimutė Vaidelienė
Tyrimo tikslas: Įvertinti mažų vaikų, kuriems įtariama ar diagnozuota bronchų astma, kvėpavimo funkcijos rodiklių pokyčius bei jų reikšmę diferencinei bronchų astmos diagnostikai.
Tyrimo uždaviniai: 1. Išsiaiškinti 1-7 m. amžiaus pacientų, kuriems atlikti kvėpavimo funkcijos tyrimai, klinikines ligos išraiškas. 2. Įvertinti tirtų vaikų kvėpavimo funkcijos rodiklių pokyčius. 3. Įvertinti uždegiminius kvėpavimo takų pokyčius pagal NO frakciją iškvėptame ore ir išsiaiškinti tyrimo reikšmę bronchų astmos diagnostikai.
Metodai: Retrospektyviniame tyrime nagrinėti visų vaikų, kuriems 2018 lapkričio mėn. – 2019 lapkričio mėn. LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje atlikti kvėpavimo funkcijos tyrimai, ambulatorinių kortelių duomenys. Atlikta aprašomoji ir statistinė retrospektyvinių duomenų analizė. Duomenys laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.
Rezultatai: Tyrimui buvo atrinkti 57 vaikai. Nustatyta, kad dažniausias simptomas yra kosulys (85,96%), o anamnezėje daugiausia atžymėta dažnos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos (78,95%), persirgti obstrukciniai bronchitai (71,93%) bei alerginis rinitas (68,42%). Spirometrija buvo atlikta 3,51%, sbFeNO – 12,28%, mbFeNO – 94,74%, LCI – 7,02% tiriamųjų. 42,59% vaikų buvo nustatytas mbFeNO padidėjimas, o net 65,22% jų priklausė diagnozuotos astmos vaikų grupei. MbFeNO rodiklio padidėjimas reikšmingai dažniau nustatytas vaikams, kuriems bronchų astma diagnozuota kliniškai, (p = 0,03059) ir vaikams, kartu sergantiems alerginiu rinitu (p = 0,0431).
Išvados: 1. 1-7m. pacientams, kuriems įtarta ar diagnozuota astma bei atlikti kvėpavimo funkcijos tyrimai, dažniausiai pasireiškęs simptomas buvo kosulys, o dažniausiai nustatyti anamnezės duomenys – dažnos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, persirgti obstrukciniai bronchitai bei alerginis rinitas. 2. Vaikams atliktų spirometrijos ir sbFeNO tyrimų rodikliai buvo normos ribose, o mbFeNO rodiklis buvo padidėjęs mažiau nei pusei tiriamųjų. 3. Remiantis mbFeNO tyrimo rezultatais eozinofilinio uždegimo požymiai nustatyti daugiau nei pusei vaikų, kuriems diagnozuota astma, tačiau aiškių mbFeNO rodiklio kiekybinių sąsajų su astma ar pagrindiniais jos rizikos veiksniais nestebėta. 4. MbFeNO padidėjimas statistiškai patikimai dažniau nustatytas vaikams, kartu sergantiems alerginiu rinitu, tačiau kiekybinis rodiklių pokytis reikšmingai nesiskyrė nuo nesergančių alerginiu rinitu.
4
2. SUMMARY
Author: Greta Griciūnaitė
Title: „The Peculiarities of Pulmonary Function Testing in Young Children and Its Significance in Bronchial Asthma Diagnostics“
Scientific supervisor: prof. Laimutė Vaidelienė
Aim: To assess changes of pulmonary function indices and their significance for differential bronchial asthma diagnostics in young children with suspected or diagnosed bronchial asthma.
Objectives: 1. To find out clinical features of 1 – 7 years old children, who had pulmonary function testing performed. 2. To evaluate the changes of pulmonary function indices. 3. To assess inflammatory changes in airways according to exhaled fractional NO values and to find out its importance for bronchial asthma diagnostics.
Methods: In this study we analyzed medical records of all children who had pulmonary function testing performed during November 2018 – November 2019 in LUHS KK Department of Pediatrics. A descriptive and statistical analysis of retrospective data was performed. The level of statistical significance was set at p<0.05.
Results: The study included a total of 57 children. Our research has shown that the most common symptom was coughing (85.96%). Also we found out that frequent acute upper respiratory infections (78.95%), obstructive bronchitis (71.93%) and allergic rhinitis (68.42%) were the most common in patient anamnesis. Spirometry was performed for 3.51%, sbFeNO – 12.28%, mbFeNO – 94.74%, LCI – 7.02% of the children. An increased mbFeNO was measured for 42.59% of the children and 65.22% of them were with diagnosed asthma. This study revealed that an increase of mbFeNO was detected significantly more frequently for those who were diagnosed with asthma (p = 0.03059) and allergic rhinitis (p = 0.0431).
Conclusions: 1. The most common symptom for 1-7 years old children with suspected or diagnosed asthma and with measured pulmonary function indices was coughing and the most common data in patient anamnesis were frequent acute upper respiratory infections, obstructive bronchitis and allergic rhinitis. 2. The indices of spirometry and sbFeNO were normal for children with measured pulmonary function, whereas mbFeNO indices were increased for less than half of the patients. 3. According to mbFeNO results the signs of eosinophilic inflammation were detected for less than half of the children with diagnosed asthma, but a clear association was not found between quantative increase of mbFeNO and asthma or its main risk factors. 4. Children with allergic rhinitis statistically significantly had more frequent increase of mbFeNO, but there were no significant quantative difference of indices when compared to the children without allergic rhinitis.
5
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju darbo vadovei prof. Laimutei Vaidelienei už skirtą laiką ir patarimus atliekant šį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą išdavė: Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centras. Etikos komiteto leidimo numeris: BEC – MF – 04 (2019-09-10).
6
6. SANTRUMPOS
API – angl. Asthma Predictive Index – Astmą numatantis indeksas DNR – Deoksiribonukleorūgštis
FEF25-75 – angl. Forced Expiratory Flow - Forsuota iškvėpimo srovė tarp 25 % ir 75% FVC
FeNO – angl. Fractional Exhaled Nitric Oxide - Azoto monoksido frakcija iškvėptame ore FEV1 – angl. Forced Expiratory Volume in one second - Forsuotas išvėpimas per 1 sekundę FVC – angl. Forced Vital Capacity – Forsuota gyvybinė plaučių talpa
ICON – angl. International Consensus on Pediatric Asthma – Tarptautinis susitarimas dėl vaikų astmos IgE – imunoglobulinas E
ISAAC – angl. International Study of Asthma and Allergy in Children – Tarptautinis vaikų astmos ir alergijų tyrimas
JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos
LCI – angl. Lung Clearance Index – Plaučių klirenso indeksas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos mbFeNO - Azoto monoksido frakcija iškvėptame ore keleto iškvėpimų metu MBW – angl. Multiple Breath Washout – Inertinių dujų iškvėpavimas
NICE – angl. National Institute for Health and Care – Nacionalinis sveikatos ir rūpybos institutas NO – Azoto monoksidas
ODM – Odos dūrio mėginys
PRACTALL – angl. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology–European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus – Amerikos alergijų, astmos ir imunologijos akademijos bei Europos alergijų ir klinikinės imunologijos akademijos PRACTALL susitarimas
PSO – Pasaulio sveikatos organizacija
sbFeNO - Azoto monoksido frakcija iškvėptame ore vieno iškvėpimo metu VKTI – Viršutinių kvėpavimo takų infekcijos
7
7. SĄVOKOS
Bronchų astma – lėtinė uždegiminė plaučių liga, pasireiškianti bronchų obstrukcijos epizodais. Citokinai – ląstelių išskiriamos aktyvios medžiagos, skatinančios kitų ląstelių įsijungimą į procesą. DNR metilinimas – procesas, kurio metu prie tam tikrų DNR nukleotidų prijungiama metilo grupė. Epigenetika – mokslas apie genų raiškos reguliavimo mechanizmus.
Epitelio hiperplazija – epitelio ląstelių išvešėjimas.
Metaplazija – audinio ląstelių pakitimai, kurie nebūdingi normalioms to audinio ląstelėms.
Plaučių ventiliacijos homogeniškumas – stambiųjų (bronchų) ir smulkiųjų (bronchiolių, alveolių) kvėpavimo takų normalus ventiliacijos procesas, kai nėra kvėpavimo takų pažeidimų.
Remodeliacija – tai procesas, kurio metu pasikeičia audinio struktūra. Sensibilizacija – įsijautrinimas aplinkos alergenams.
Spirometrija – kvėpavimo funkcijos tyrimo metodas, kai matuojami kvėpavimo tūriai ir kvėpavimo srovės greičiai.
8
8. ĮVADAS
Astma yra viena labiausiai paplitusių vaikų lėtinių ligų [1,2,3]. 1994-2004 metais vykdytas tarptautinis ISAAC(International Study of Asthma and Allergy in Children) tyrimas parodė, kad vaikų astmos paplitimas pasaulyje pastaraisiais dešimtmečiais vis didėja [2]. Nustatyta, kad kuo anksčiau tinkamai pradedama gydyti astma, tuo geresnė ligos prognozė bei retesni ir lengviau kontroliuojami jos paūmėjimai [4,5]. Todėl yra labai svarbu anksti diagnozuoti šią ligą ir anksti pradėti atitinkamą gydymą.
Mokslininkai teigia, kad vaikų astma prasideda dar kūdikystėje, o dažnas kūdikių švokštimas gali būti vienas pirmųjų astmos simptomų [6,7]. Tačiau švokštimas nėra vienintelis astmos simptomas bei nėra specifiškas šiai ligai, ypač kūdikystėje ir ikimokykliniame amžiuje [4,6]. Tad kyla iššūkis ankstyvame amžiuje pastebėti ir diagnozuoti ligą, kurios klinikiniai požymiai yra būdingi gausybei kitų kvėpavimo takų ligų.
Mažiems vaikams kvėpavimo funkcijos ištyrimas yra komplikuotas, nes ne visi rodikliai yra standartizuoti, o ir patys tyrimai reikalauja daug susitelkimo ir bendradarbiavimo [3,8,9]. NO frakcijos nustatymas iškvepiamame ore yra vienas iš nedaugelio kvėpavimo funkcijos tyrimo metodų, kuriuos galima atlikti net kūdikiams [10]. Šis neinvazinis tyrimas teikia informaciją apie eozinofilinį kvėpavimo takų uždegimą, kuris vyrauja bronchų astmos atveju [11]. Todėl, atlikdama šią retrospektyvinę duomenų analizę, apžvelgsiu mažų vaikų astmos klinikinius ypatumus, klinikines ligos išraiškas ir įvertinsiu atliktų kvėpavimo funkcijos tyrimų rodiklių pokyčius bei jų reikšmę diferencijuojant ir diagnozuojant bronchų astmą.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas:
Įvertinti mažų vaikų, kuriems įtariama ar diagnozuota bronchų astma, kvėpavimo funkcijos rodiklių pokyčius bei jų reikšmę diferencinei bronchų astmos diagnostikai.
Tyrimo uždaviniai:
1. Išsiaiškinti 1-7 m. amžiaus pacientų, kuriems atlikti kvėpavimo funkcijos tyrimai, klinikines ligos išraiškas.
2. Įvertinti tirtų vaikų kvėpavimo funkcijos rodiklių pokyčius.
3. Įvertinti uždegiminius kvėpavimo takų pokyčius pagal NO frakciją iškvėptame ore ir išsiaiškinti tyrimo reikšmę bronchų astmos diagnostikai.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Vaikų bronchų astmos ir švokštimo epidemiologija
Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) bronchų astmą apibūdina kaip dažniausią lėtinę vaikų ligą pasaulyje [1]. Lietuvos Higienos instituto duomenimis 2018 metais 0-6 metų amžiaus vaikų sergamumo astma rodiklis siekė 34,9 sergančių 1000-ui gyventojų [12]. Tuo tarpu, Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) 2017 m. duomenimis astma sirgo 4,4% 0-4 m. ir 8,8% 5-11 m. amžiaus vaikų [13]. Europos Sąjungoje vaikų astmos paplitimas siekia 9,4% [14]. Tad akivaizdu, kad vaikų bronchų astma yra itin paplitusi liga visame pasaulyje.
Nuo astmos neatsiejamas ir vienas dažniausių jos simptomų – švokštimas. Švokštimas yra gana dažnas reiškinys mažų vaikų tarpe – bent vienas švokštimo epizodas nustatomas maždaug trečdaliui vaikų iki 3 metų amžiaus [4,15,16]. Nepaisant to, mažiau nei pusė švokščiančių mažų vaikų vėliau suserga astma [4]. Tad yra labai svarbu laiku diferencijuoti švokštimo priežastis, kad būtų pradėtas kuo ankstyvesnis ir tinkamesnis tiek švokštimo kaip sindromo, tiek bronchų astmos gydymas.
10.2 Vaikų bronchų astmos etiologija ir rizikos veiksniai
Tiksli astmos etiologija kol kas nėra žinoma. Manoma, kad tai yra polietiologinė liga, kurios išsivystymą lemia aplinkos ir genetinių veiksnių sąveika [17]. Kaip teigia Mims J. W., „astma sergančių tėvų vaikai turi didesnę riziką susirgti astma“ [18]. Tačiau genetiniai astmos mechanizmai apima ne tik paveldėjimą iš tėvų pagal Mendelio dėsnius. Pastaruoju metu atlikti moksliniai tyrimai parodė, kad itin didelę reikšmę astmos išsivystymui turi epigenetiniai mechanizmai, vienas jų – DNR metilinimas [18,19]. 2015 metais Yang ir kt. JAV ištyrė 194 6-12 metų amžiaus vaikus ir nustatė net 81 DNR regioną, kurių metilinimo pokyčiai yra susiję su pakitusia genų raiška ir astmos išsivystymu [19]. Taip pat yra duomenų, kad astmos epigenetiniai mechanizmai reikšmingai susiję su atopinio dermatito ir atopinio rinito vystymosi mechanizmais [20]. Tad, nors atlikta dar nedaug tyrimų, epigenetinės reguliacijos svarba astmos išsivystymui yra pastebima.
Kadangi astma – polietiologinė liga, yra nustatyta gausybė rizikos veiksnių, kurie didina susirgimo astma tikimybę. Castro - Rodriguez ir kt. 2016 metais atliktoje sisteminėje apžvalgoje teigiama, jog „tėvai sergantys astma, tabako dūmų poveikis iki gimimo ir neišnešiotumas yra tvirtai nustatyti rizikos faktoriai“ [21]. O Kinijos mokslininkai 2017 metais atlikę metaanalizę nustatė, kad vaikų bronchų astmos išsivystymui yra reikšmingi šie veiksniai: „vyriška lytis, tabako dūmų poveikis, atopinis dermatitas, astma šeiminėje anamnezėje, švokštimas anamnezėje, serumo IgE ≥60kU/l ar
11
nustatyti specifiniai IgE“ [22]. Taigi, vaikų astmos rizikos faktoriai apima ir aplinkos poveikį, ir šeiminę bei alerginę anamnezes.
10.3 Astmos patogenezė
Astmos patogenezė yra kompleksiška, itin sudėtinga ir iki šiol nėra tiksliai išaiškinta. Bronchų astmos patogenezėje labai svarbus yra lėtinis kvėpavimo takų uždegimas [23]. Kadangi vaikų amžiuje dažniausiai nustatoma alerginė astma, reikšmingiausias patogenezės elementas yra eozinofilinis kvėpavimo takų uždegimas [24,25]. Mokslininkų teigimu, šio uždegimo išsivystyme dalyvauja Th2 limfocitai, kurie reaguoja į alergenus ir išskiria citokinus [23]. Tolimesnėje uždegimo grandinėje šie citokinai aktyvina eozinofilus, putliąsias ląsteles ir kitas uždegimines ląsteles taip sukeldami kvėpavimo takų eozinofilinį (alerginį) uždegimą bei padidėjusią IgE gamybą [23].
Lėtinis kvėpavimo takų uždegimas ir uždegiminių ląstelių išskiriami mediatoriai skatina bronchų sienelės audinių remodeliaciją [18]. Remodeliacijos metu vyksta epitelio ir lygiųjų raumenų ląstelių hiperplazija, metaplazija bei vystosi fibrozė [18]. Bronchų sienelės audinių remodeliacija lemia elastingumo sumažėjimą, bronchų spindžio susiaurėjimą bei pakitusią gleivių sekreciją [18].
Tiek įvykusi audinių remodeliacija, tiek lėtinio uždegimo metu eozinofilų ir kitų ląstelių išskiriami mediatoriai (pvz.: leukotrienai, histaminas) nulemia bronchų sienelės lygiųjų raumenų spazmą ir hiperreaktyvumą [26]. Visi šie pokyčiai veda į pagrindinį astmos patofiziologinį reiškinį – aplinkos dirgiklių sąlygotą grįžtamąją bronchų obstrukciją.
10.4 Vaikų bronchų astmos klinikiniai ypatumai
Astmos klinikiniai požymiai mažų vaikų amžiuje yra gana nespecifiški, būdingi daugeliui kvėpavimo takų ligų. Dažniausiai vaikams astma pasireiškia švokštimu, kosuliu, dusuliu, apsunkintu kvėpavimu [27]. Įprastai šie simptomai būna epizodiški, susiję su konkrečiais astmos paūmėjimą provokuojančiais veiksniais – aplinkos alergenais, fiziniu krūviu, virusinėmis kvėpavimo takų infekcijomis [6,18]. Būtent simptomų epizodiškumas, susijęs su tam tikru veiksniu, sustiprina astmos įtarimą vaikams.
Švokštimas yra dažniausias astmos simptomas vaikų amžiuje [4,6]. Šis simptomas apibrėžiamas kaip daugiau nei 0,25s trunkantis aukšto dažnio muzikinis garsas, kuris pasireiškia iškvėpimo metu [4,15]. Švokštimo garsas yra laikomas kvėpavimo takų obstrukcijos išraiška. Svarbu atkreipti dėmesį, kad obstrukciją ir švokštimo garsą gali lemti įvairios priežastys: lygiųjų raumenų
12
spazmas bronchų sienelėje, bronchų sienelės edema ar gleivės susikaupusios bronchų spindyje [16]. Skirtingi švokštimo atsiradimo mechanizmai parodo, kad šis simptomas nėra specifiškas astmai ir gali būti bronchiolito, cistinės fibrozės, bronchomaliacijos ar kitų kvėpavimo takų patologijų išraiška [7]. Pavyzdžiui, vaikams iki 3 metų dažniausia švokštimo priežastis yra ūminis virusinis bronchiolitas [3]. Taigi, nors ir daugelis astma sergančių vaikų švokščia, negalima teigti, kad kiekvienas švokščiantis vaikas serga astma.
Bronchų astmos įtarimą sustiprina tam tikri švokštimo fenotipai. Remiantis PRACTALL gairėmis ir ICON (International Consensus on Pediatric Asthma) susitarimu astma pagal švokštimą provokuojančius veiksnius skirstoma į: virusų, fizinio krūvio, dauginių dirgiklių, alergenų, neaiškios priežasties provokuojamą ir nutukimo sąlygotą astmą [24,28]. Epizodinio virusinio švokštimo ir dauginių dirgiklių švokštimo, kuomet švokštimą provokuoja įvairūs dirgikliai (alergenai, tabako dūmai, susijaudinimas ir kt.), fenotipai labiausiai būdingi astmai [4,16]. Dėl šios priežasties yra labai svarbu, kad švokštimą įvertintų gydytojas pediatras, kuris galėtų tinkamai nustatyti švokštimo fenotipą bei jį sukėlusį veiksnį.
Nors kosulys ir nėra dažniausias astmos simptomas, vaikams dažniau nei suaugusiesiems būdinga kosulio tipo astma [29]. Tokia astma pasireiškia priepuoliniu sausu kosuliu naktį, nulemtu provokuojančių veiksnių [30,31]. Neretai sauso kosulio priepuoliai pasireiškiantys po fizinio krūvio būna vienintelė klinikinė astmos išraiška vaikams [32,33]. Tad kosulio pobūdžio nustatymas taip pat labai svarbus.
10.5 Mažų vaikų bronchų astmos diagnostika
Bronchų astmos diagnostika yra paremta ligos anamneze, klinikiniais požymiais, laboratoriniais tyrimais ir plaučių funkcijos tyrimais. Suaugusiesiems plaučių funkcijos tyrimai (spirometrija, bronchų reaktyvumo testas ar bronchodilatacinis mėginys) tampa esminiu komponentu nustatant astmą. Tačiau vaikų atveju bronchų reaktyvumo tyrimus rekomenduojama atlikti tik nuo 12 metų [24], o ikimokyklinio amžiaus vaikams šie tyrimai beveik neatliekami dėl sudėtingo bendradarbiavimo ir dėl to gaunamų netikslių duomenų [3,4,6,25,34].
Remiantis 2007 metų Lietuvos vaikų ir suaugusiųjų astmos diagnostikos ir gydymo susitarimu, Lietuvoje kūdikiams ir ikimokyklinio amžiaus vaikams astma diagnozuojama remiantis ligos anamneze, klinikiniais požymiais ir laboratorinių tyrimų rezultatais bei priskiriant juos didiesiems ar mažiesiems astmos diagnozės požymiams (1 lentelė). Pagal susitarimą, mažiems vaikams astma nustatoma esant bent 3 švokštimo epizodams per metus ir vienam didžiajam ar dviem mažiesiems požymiams (1 lentelė) [35].
13
1 lentelė. Vaikų astmos diagnozės požymiai (Sakalauskas ir kt.) [35]
DIDIEJI POŽYMIAI
● Hospitalizacija dėl bronchito ar ryškios obstrukcijos
● Astma šeimoje ● Atopinis dermatitas
MAŽIEJI POŽYMIAI
● Rinorėja be peršalimo
● Švokštimas nesant virusinės infekcijos ● Eozinofilija kraujyje (> 5 proc.) ● Vyriškoji lytis
● Padidėjęs bendrasis ir specifinių IgE kiekis ● Teigiami odos dūrio mėginiai
2000 metais Castro-Rodriguez ir kt. sukūrė „Asthma Predictive Index“ (API), kuris yra skirtas numatyti, ar didelė tikimybė, kad vaikas, kuriam iki 3m. pasireiškė švokštimas, vėliau sirgs astma. API susideda iš 2 didžiųjų kriterijų – atopinio dermatito, astmos šeimoje, ir 3 mažųjų kriterijų – alerginio rinito, švokštimo epizodų nesant kvėpavimo takų infekcijos ir eozinofilijos ≥4 % [30]. Nors API vėliau buvo modifikuojamas, atsirado alternatyvių vertinimo skalių, visų jų kriterijai išliko panašūs ir tapo pagrindiniu įrankiu diagnozuojant astmą mažiems vaikams ir paskiriant atitinkamą gydymą [30,36].
Panašūs diagnostikos principai taikomi ir 2017 metų National Institute for Health and Care
Excellence (NICE) gairėse. Šiose gairėse vaikams iki 5 m. rekomenduojama astmą įtarti remiantis
klinikiniais požymiais, o pačią ligą nustatyti tik atlikus objektyvius kvėpavimo funkcijos testus sulaukus 5 m. ar vėliau, kuomet tai bus įmanoma [37].
Apibendrinant, ikimokyklinio amžiaus vaikų astmos diagnostika paremta tik klinikiniais simptomais ir rizikos vertinimu, bet ne objektyviu kvėpavimo funkcijos ištyrimu. Alerginė sensibilizacija ir alerginės ligos šeiminėje anamnezėje yra itin svarbios pagrindžiant bronchų astmos diagnozę, kadangi dažniausiai vaikams pasitaikantis yra alerginis astmos fenotipas [25]. Nepaisant to, nesant sensibilizacijos astmos paneigti negalima [25]. Tad gairių kriterijai yra orientuoti tik į diagnozės patvirtinimą ar įtarimą, bet ne į diagnozės atmetimą.
14
10.6 Mažų vaikų kvėpavimo funkcijos tyrimų metodai ir ypatumai
Astma yra liga pasireiškianti bronchų obstrukcija, tad svarbu, kad kvėpavimo funkcijos tyrimai leistų įvertinti šį kvėpavimo takų pokytį. Vienas geriausių metodų įvertinti kvėpavimo funkciją yra spirometrija. Spirometrijos metu išmatuojami įvairūs rodikliai: gyvybinė plaučių talpa (FVC), forsuotas išvėpimas per 1s (FEV1), forsuota iškvėpimo srovė tarp 25 % ir 75% FVC (FEF25-75), rodanti
obstrukciją įvairiuose bronchų lygiuose (stambiuose, vidutiniuose ir smulkiuose bronchuose), ir kiti. Tyrimo metu išmatavus FVC rodiklio normą, o FEV1/FVC <70%, nustatoma bronchų obstrukcija. Kartu atlikus bronchodilatacinį mėginį ir FEV1 rodikliui padidėjus bent 12%, laikoma, kad obstrukcija yra grįžtamoji, kuri būdinga astmai [38].
Atliekant spirometriją pacientas turi giliai įkvėpti ir iškvėpti pakankamai greitai ir forsuotai bei atidžiai sekti gydytojo instrukcijas. Ikimokyklinio amžiaus vaikams tokį tyrimą sunku suprasti ir atlikti reikalingus veiksmus tinkamai, tad spirometrijos duomenys dažniausiai būna netikslūs, o kūdikiams ir vaikams iki 4-5 m. šio tyrimo neįmanoma atlikti dėl bendradarbiavimo stokos [3,8]. Taip pat spirometrijos duomenų interpretavimas mažų vaikų amžiuje yra sudėtingesnis, kadangi standartizuoti yra tik pagrindiniai spirometrijos rodikliai nuo 3 metų amžiaus [8,9]. Be to, tyrimais nustatyta, kad vaikams sergantiems astma sumažėjęs FEF25-75 yra daug jautresnis obstrukcijos rodiklis
už anksčiau minėtus FEV1 ir FVC [39,40]. Taigi, spirometrijos naudojimas mažų vaikų astmos diagnostikai nėra optimaliausias pasirinkimas.
Kitas metodas įvertinti vaikų kvėpavimo funkciją yra inertinių dujų iškvėpavimo metodas (MBW). MBW metodo privalumas – tyrimas atliekamas ramiai kvėpuojant, tad gali būti tiriami bet kokio amžiaus vaikai [8,41,42]. Tiriant šiuo metodu vaikas iš rezervuaro kvėpuoja dujų mišiniu su inertinėmis dujomis (heliu, azotu) ir po kelių minučių kvėpavimo tiriama likusi inertinių dujų koncentracija – nustatomas plaučių klirenso indeksas (LCI).
LCI teikia informaciją apie plaučių ventiliacijos homogeniškumą ir parodo, ar yra smulkiųjų kvėpavimo takų pokyčių [41,42]. Tyrimais yra nustatyta, kad vaikams ir kūdikiams, kuriems būdingas pasikartojantis dauginių dirgiklių fenotipo švokštimas bei sergantiems astma LCI rodiklis yra reikšmingai didesnis lyginant su sveikais bendraamžiais [41,42,43]. Tačiau Racette ir kt. atlikę tyrimą nustatė, kad klinikiniai astmos požymiai bei alerginė anamnezė LCI rodikliui įtakos neturėjo [42]. Tad LCI padidėjimas nusako tik kvėpavimo takų pokyčius, kurie gali būti naudingi nustatant astmą, bet negali būti vieninteliu diagnostiniu astmos kriterijumi.
Dar vienas tyrimas padedantis įvertinti vaikų kvėpavimo funkciją, kuomet įtariama astma, - azoto monoksido (NO) frakcijos nustatymas iškvėptame ore (FeNO) [8,10]. NO yra eozinofilinio uždegimo žymuo, tad šis tyrimas leidžia neinvazyviai nustatyti eozinofilinį kvėpavimo takų uždegimą [10,11,44]. Padidėjęs FeNO rodiklis būdingas sergantiems astma, o remiantis šiuo rodikliu galima
15
numatyti ir gresiančius astmos paūmėjimus [10]. Taip pat, esant astmos kosulio fenotipui, FeNO gali padėti diferencijuoti astmą nuo neastminio eozinofilinio bronchito [45].
FeNO dažniausiai išmatuojamas viename iškvėpime. Norint išmatuoti FeNO viename iškvėpime reikia, kad vaikai iki 12 metų atliktų iškvėpimą bent 4 sekundes [46]. Todėl, kaip alternatyva, mažiems vaikams ir kūdikiams yra taikomas FeNO nustatymas keleto minučių ramiame kvėpavime [46,47]. Nors FeNO yra standartizuotas tik vaikams nuo 4 m. amžiaus, šis rodiklis naudingas ir jaunesniems vaikams, nes gali padėti diferencijuoti švokštimo fenotipą [7,48].
Daugelio tyrimų rezultatai parodė, kad FeNO rodiklis, netaikant papildomų diagnostinių kriterijų, turi nedidelę diagnostinę vertę nustatant astmą [48]. Nepaisant to, tyrimais nustatyta, kad ikimokyklinio amžiaus vaikai ir kūdikiai, kuriems nustatomas padidėjęs FeNO rodiklis, turi didesnę riziką mokykliniame amžiuje susirgti astma negu vaikai, kuriems FeNO nepadidėjęs [11,48]. Apibendrinant, astmos diagnostikoje FeNO rekomenduojamas naudoti kaip papildomas kriterijus kartu su klinikiniais požymiais ir rizikos veiksniais.
16
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Tyrimo planavimas
Tyrimas atliktas 2019-2020 metais LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje. 2019 m. gegužės – rugpjūčio mėnesiais skaityta ir analizuota literatūra darbo tema, parengti dokumentai tyrimo atlikimui. 2019 m. rugsėjo mėn. gautas LSMU Bioetikos centro pritarimas (Nr. BEC-MF-04). 2019 m. spalio mėn. gautas vizavimas ir leidimas atlikti tyrimą LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje. 2019 m. lapkričio mėnesį rinkti vaikų kvėpavimo funkcijos tyrimų duomenys bei nagrinėtos pacientų, kuriems atlikti šie tyrimai, ambulatorinės kortelės. 2019 m. gruodžio mėn. – 2020 balandžio mėn. atlikta statistinė duomenų analizė, nagrinėti gauti rezultatai, paruoštas darbas pateiktas darbo vadovui.
11.2 Tyrimo objektas
Kvėpavimo funkcijos rodikliai ir jų pokyčiai mažiems vaikams, kuriems įtariama ar diagnozuota bronchų astma.
11.3 Tiriamųjų atranka
Tiriamieji buvo atrinkti remiantis 2018 – 2019 m. LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje atliktų kvėpavimo funkcijos tyrimų registru. Į tyrimą buvo įtraukti visi vaikai, kuriems kvėpavimo funkcijos tyrimai buvo atlikti 2018 lapkričio mėn. – 2019 lapkričio mėn. laikotarpiu, kvėpavimo funkcijos tyrimų atlikimo metu buvo 1 – 7 m. bei atlikto tyrimo protokole pažymėta, jog yra kliniškai įtariama arba diagnozuota bronchų astma. Amžiaus grupė pasirinkta remiantis vaikų ikimokykliniu amžiumi. Iš viso atrinkti 57 tiriamieji. Remiantis NICE gairėmis tiriamieji buvo išskirti į amžiaus grupes iki 5 m. ir 6-7 m. bei į įtariamos ir diagnozuotos astmos grupes.
11.4 Tyrimo metodai
Atlikta retrospektyvinė vaikų, kuriems atlikti kvėpavimo funkcijos tyrimai, ambulatorinių kortelių duomenų analizė. Buvo surinkti duomenys apie pacientų amžių, lytį, ligos anamnezę,
17
gretutines ligas, šeiminę anamnezę, atliktus alergijų ir kvėpavimo funkcijos tyrimus. Duomenys buvo vedami į programą Microsoft Excel 16.0, analizuojami naudojantis IBM SPSS 25.0 programa.
11.5 Duomenų analizės metodai
Retrospektyviniams duomenims taikyta aprašomoji ir statistinė analizė. Kokybiniai duomenys buvo aprašomi ir išreiškiamas jų dažnis procentais, o kokybinių kintamųjų nepriklausomumas tikrintas naudojant χ2 kriterijų. Grupių imčiai esant n<5, taikytas tikslus Fišerio kriterijus. Kiekybiniai duomenys analizuoti apskaičiuojant dydžių vidurkius, standartinį nuokrypį, o duomenys, kurie neatitinka normaliojo skirstinio, lyginti naudojant Mann Whitney U kriterijų. Apskaičiuoti duomenys ir skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai p reikšmė buvo <0,05.
18
12. REZULTATAI
2018 lapkričio mėn. – 2019 lapkričio mėn. LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje kvėpavimo funkcijos tyrimai buvo atlikti 57 vaikams, atitinkantiems šio tyrimo atrankos kriterijus (tiriamieji 1-7 m. amžiaus, jiems įtariama arba nustatyta astma).
Imtį sudarė 61,4% berniukų (n = 35) ir 38,6% mergaičių (n = 22). Tiriamųjų amžiaus vidurkis 4,91 ±1,62 metų (imtis 1 – 7 metų). Vaikai iki 3 m. amžiaus sudarė 19,3% tiriamųjų (n = 11), o vaikai iki 5 m. amžiaus sudarė 57,9% (n = 33). Daugiausia buvo 6 metų amžiaus vaikų – 24,6% (n = 14) (1 pav.).
1 pav. Vaikų, kuriems įtariama ar diagnozuota astma bei atlikti kvėpavimo funkcijos tyrimai, pasiskirstymas pagal amžių
12.1 Kliniškai įtarta ir diagnozuota astma
Iš 57 tiriamųjų kvėpavimo funkcijos tyrimų metu 52,63% astma buvo įtariama (n = 30), o likusiems 47,37% astma buvo diagnozuota kliniškai (n = 27) (2 pav.).
2 pav. Įtariamos ir diagnozuotos astmos pasiskirstymas tarp tiriamų vaikų
3,51% 5,26% 10,53% 17,54% 21,05% 24,56% 17,54% 1 m. 2 m. 3 m. 4 m. 5 m. 6 m. 7 m. 52,63% 47,37% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% Įtariama astma (n=30) Diagnozuota astma (n=27)
19
Mergaičių tarpe astma buvo diagnozuota 50% (n = 11), o berniukų tarpe 45,7% (n = 16). Astmos įtarimas arba diagnostika statistiškai reikšmingai nesiskyrė lyginant abi lytis (χ2 = 0,0995238, df = 1, p = 0,752402).
Atsižvelgiant į diagnostikos gaires, kuriose rekomenduojama vaikams iki 5 metų tik įtarti, bet ne diagnozuoti astmą, palygintas diagnozuotos ir įtartos astmos dažnis dviejose amžiaus grupėse: pirma grupė – iki 5 metų, antra grupė – 6-7 metų. Astma diagnozuota 42,4% vaikų iki 5 metų (n=14) ir 54,2% 6-7 metų vaikų (n=13). Diagnozuotos ir įtartos astmos dažnio skirtumas šiose amžiaus grupėse statistiškai nereikšmingas (χ2 = 0,768476, df = 1, p = 0,380689).
12.2 Klinikiniai simptomai ir kitos su alergija susijusios ligos anamnezėje
Išnagrinėjus nusiskundimus atžymėtus ambulatorinėse kortelėse, nustatyta, kad dažniausias tirtų vaikų nusiskundimas buvo kosulys. Šiuo simptomu skundėsi 85,96% tiriamųjų (n = 49). Švokštimu skundėsi 23 tiriamieji (40,34%), o dusuliu lygiai tiek pat – 40,34% tiriamųjų (n = 23). Visi trys simptomai pasireiškė 7 vaikams (12,28%), o nei vieno simptomo neatžymėta 3 vaikų ligos anamnezėse (5,26%). Dažniausiai skundžiamasi buvo vien tik kosuliu – 33,33% (n = 19). Vien tik dusuliu nesiskundė nei vienas iš tiriamųjų, o tik švokštimas pasireiškė 1 tiriamajam (1,75%). Dažniausias simptomų derinys buvo kosulys ir dusulys (n = 12), šiek tiek rečiau pasireiškė kosulys ir švokštimas (n = 11). Visų simptomų derinių pasireiškimas pavaizduotas 3 paveiksle.
3 pav. Simptomų ir jų derinių pasireiškimo dažnis vaikams, kuriems įtariama ar diagnozuota astma 33,33% 1,75% 21,05% 19,30% 7,02% 12,28% 5,26% Kosulys (n=19) Švokštimas (n=1) Kosulys ir dusulys (n=12) Kosulys ir švokštimas (n=11) Švokštimas ir dusulys (n=4) Kosulys, švokštimas ir dusulys (n=7)
20
Įvertinus tiriamųjų ligas anamnezėje, nustatyta, kad alerginiu rinitu sirgo 39 vaikai (68,42%), atopiniu dermatitu – 16 vaikų (28,07%). Remiantis anamneze, sirgusių obstrukciniu bronchitu buvo 71,93% (n = 41), o dažnos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos (VKTI) pasireiškė net 78,95% (n = 45) tiriamųjų. Anksčiau nustatytos alergijos buvo 13 vaikų (22,81%), o teigiama alerginių ligų šeiminė anamnezė atžymėta 35,09% vaikų (n = 20) (4 pav.).
4 pav. Vaikų, kuriems įtariama ar diagnozuota astma, kitų su alergija susijusių susirgimų dažnis ir pasiskirstymas
Remiantis tiriamiesiems atliktais alerginiais tyrimais, nustatyta, kad 29 vaikams (50,88%) buvo teigiami odos dūrio mėginio (ODM) rezultatai. Bendrų IgE padidėjimas kraujo serume nustatytas 17,54% (n = 10) vaikų, o specifinių IgE – 28,07% (n = 16) vaikų. Nosies sekreto citologiniame tyrime eozinofilija nustatyta 13 vaikų (22,81%)(5 pav.).
5 pav. Teigiamų alerginių tyrimų dažnis vaikams, kuriems įtariama ar diagnozuota astma
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 19 7 20 21 9 8 20 9 21 24 4 12 Ti ri a m ų jų sk ai čius, n Įtariama astma (n=30) Diagnozuota astma (n=27) 0 10 20 30 ODM (n=29) 50,88% Bendri IgE (n=10) 17,54% Specifiniai IgE (n=16) 28,07 % Eozinofilija nosies sekrete (n=13) 22,81%
14 4 8 7 15 6 8 6 Diagnozuota astma Įtariama astma
21
12.3 Kvėpavimo funkcijos tyrimų rezultatai
Tyrimo metu buvo surinkti duomenys apie tiriamiesiems atliktus kvėpavimo funkcijos tyrimus (6 pav.). Tik 2 vaikams (3,51%) buvo atlikta spirometrija, spirometrijos rodikliai buvo normos ribose. Vieno iškvėpimo FeNO (sbFeNO) tyrimas buvo atliktas 12,28% tiriamųjų (n = 7), o kelių iškvėpimų FeNO (mbFeNO) – 94,74% tiriamųjų (n = 54). LCI buvo išmatuotas 4 tiriamiesiems (7,02%).
6 pav. Atliktų kvėpavimo funkcijos tyrimų dažnis vaikams, kuriems įtariama ar diagnozuota astma
12.3.1 Vieno iškvėpimo FeNO (sbFeNO)
Vaikų, kuriems atliktas sbFeNO tyrimas, amžius buvo 5-7 metai. Trims vaikams (42,86%) astma buvo įtariama, o likusiems astma diagnozuota kliniškai. LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje numatytos sbFeNO rezultato normos ribos yra 5 – 20 ppb. Ištirti sbFeNO rodiklai svyravo nuo 3,2 ppb iki 13,6 ppb, jų vidurkis buvo 7,93 ±3,69 ppb. Nei vienam iš tiriamųjų, šio tyrimo metu nenustatytas sbFeNO padidėjimas. 3 vaikams, kuriems buvo atliktas sbFeNO, papildomai ištirtas mbFeNO, tačiau ir šio tyrimo rodikliai buvo nepadidėję.
12.3.2 Plaučių klirenso indeksas (LCI)
MBW tyrimas siekiant išmatuoti LCI buvo atliktas 4 tiriamiesiems. Šie vaikai buvo 3-7m. amžiaus. Dviems iš jų astma buvo įtariama (50%), kitiems dviems astma diagnozuota. LCI rodiklis
0 10 20 30 40 50 60
Spirometrija sbFeNO mbFeNO LCI
2 7 54 4 Ti ri am ų jų sk ai čius, n
22
visiems tirtiems vaikams buvo padidėjęs, nors mbFeNO rodiklio padidėjimas tiems patiems vaikams nestebėtas.
12.3.3 Kelių iškvėpimų FeNO (mbFeNO)
Išnagrinėję atliktų tyrimų duomenis, nustatėme, kad vaikų, kuriems buvo atliktas mbFeNO tyrimas, amžius svyravo nuo 1 iki 7 metų. 51,85% vaikų, kuriems atliktas mbFeNO tyrimas, bronchų astma buvo įtariama (n = 28), o likusiems 48,15% astma buvo diagnozuota (n = 26). MbFeNO numatytos normos ribos buvo 2 – 8 ppb. MbFeNO rezultatų vidurkis siekė 8,48 ±7,22 ppb, o rodikliai svyravo nuo 0 ppb iki 31,9 ppb (7 pav.). Vaikų, kuriems astma įtariama, mbFeNO vidurkis siekė 7,39 ±6,97 ppb, o vaikų, kuriems astma diagnozuota, 9,66 ±7,44 ppb. Palyginę abiejų grupių mbFeNO rodiklių pasiskirstymą statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatėme (U = 295, p = 0,232). Vaikų iki 5 metų mbFeNO rodiklių vidurkis siekė 9,26 ±7,42 ppb, o 6-7 metų vaikų 7,27 ±6,9 ppb. Nors vidurkiai skyrėsi, mbFeNO rezultatų pasiskirstymas šiose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (U = 287, p = 0,252). Taip pat buvo apskaičiuoti mbFeNO vidurkiai berniukų ir mergaičių grupėse. Berniukų mbFeNO vidutiniškai siekė 8,94 ±8,33 ppb, mergaičių mbFeNO buvo šiek tiek mažesnis – 7,82 ±5,33 ppb, bet statistiškai reikšmingai berniukų ir mergaičių mbFeNO nesiskyrė (U = 345,5, p = 0,909).
7 pav. mbFeNO rezultatų pasiskirstymas tiriamiems vaikams
Nepaisant to, kad didžioji dalis tyrimo rezultatų neviršijo normos ribų, 42,59% tiriamųjų (n=23) buvo nustatytas mbFeNO padidėjimas. MbFeNO padidėjimas svyravo nuo 8,3 ppb iki 31,9 ppb, o padidėjusių rodiklių vidurkis – 15,05 ±6,31 ppb. Iš 23 tiriamųjų, kuriems buvo nustatytas mbFeNO padidėjimas, 65,22% buvo 1-5 m. amžiaus (n = 15), likę 34,78% vaikų buvo 6-7 m. (n = 8). Nustatyta, kad mbFeNO padidėjusių rodiklių ir mbFeNO normalių rodiklių grupėse 1-5 m. bei 6-7 m. vaikų skaičiaus pasiskirstymas statistiškai reikšmingai nesiskyrė (χ2 = 0,284257, df = 1, p = 0,5939). Tai parodo, kad amžius reikšmingos įtakos mbFeNO padidėjimui neturėjo.
0 1 2 3 4 0 5 10 15 20 25 30 35 Ti ri am ųj ų ska iči us mbFeNO rezultatas, ppb
23
Iš bendro tiriamųjų skaičiaus (n = 57) mbFeNO padidėjimas nustatytas 55,56% vaikų, kuriems astma buvo diagnozuota, (n = 15) ir 26,70% vaikų, kuriems astma buvo įtariama, (n = 8). Atsižvelgus į kliniškai nustatytos ir įtariamos astmos vaikų grupes, pastebėta, kad mbFeNO rodiklio padidėjimas reikšmingai dažniau nustatytas vaikams, kuriems bronchų astma diagnozuota kliniškai, lyginant su vaikais, kuriems astma tik įtariama (χ2 = 4,67568, df = 1, p = 0,03059) (8 pav.).
8 pav. mbFeNO rezultatų pasiskirstymas įtariamos ir diagnozuotos astmos vaikų grupėse
Vertinant mbFeNO pakitimus nagrinėtas ir galimas eozinofilinio uždegimo ryšys su stebimais klinikiniais simptomais ar susirgimais. Vaikai, kuriems nustatytas mbFeNO padidėjimas, statistiškai reikšmingai dažniau sirgo alerginiu rinitu negu vaikai, kurių mbFeNO buvo normalus (p = 0,0431). Tačiau mbFeNO rezultatų pasiskirstymas alerginiu rinitu sergančių ir nesergančių grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (U = 236,5, p = 0,108). Visi kiti tyrime nagrinėti klinikiniai ypatumai nebuvo reikšmingai skirtingi padidėjusio ir normalaus mbFeNO grupėse (p > 0,05).
66,70% 26,70% 6,60% Įtariama astma mbFeNO norma (n=20) mbFeNO padidėjimas (n=8) mbFeNO netirta (n=2) 40,74% 55,56% 3,70% Diagnozuota astma mbFeNO norma (n=11) mbFeNO padidėjimas (n=15) mbFeNO netirta (n=1)
24
13. REZULTATŲ APTARIMAS
2018 lapkričio mėn. – 2019 lapkričio mėn. laikotarpiu LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje kvėpavimo funkcija ištirta 57 vaikams, kuriems tyrimo metu buvo 1-7 m. ir įtariama arba diagnozuota astma. Diagnozuotos ir įtartos astmos dažnis 1-5m. ir 6-7m. amžiaus grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė, nors remiantis NICE gairėmis iki 5m. astmos diagnozuoti nerekomenduojama [37].
Išnagrinėjus tiriamųjų atžymėtus simptomus nustatyta, kad literatūroje pateiktas dažniausias astmos požymis vaikams – švokštimas – buvo atžymėtas tik 40,34% tiriamųjų anamnezėje [4,6]. Mūsų tyrime nustatyta, kad dažniausias simptomas yra kosulys (85,96%), o daugiau nei trečdalis vaikų patyrė vien tik kosulį (33,33%). Tai patvirtino mokslininkų teiginius, kad vaikams gana dažnai kosulys būna vienintelė astmos išraiška [32,33]. Taip pat tyrimo metu pastebėta, kad itin dažni yra šie simptomų deriniai: kosulys ir dusulys bei kosulys ir švokštimas.
Įvertinus anamnezės aspektus, kurie svarbūs astmos diagnostikai, nustatyta, kad daugiausia ištirtų vaikų anamnezėje atžymėtos dažnos VKTI (78,95%), persirgti obstrukciniai bronchitai (71,93%) bei alerginis rinitas (68,42%). Šio tyrimo metu nustatyti dažniausi anamnezės duomenys atspindi mokslininkų ištirtus astmos išsivystymo rizikos veiksnius bei siūlomus astmos diagnostinius kriterijus [30, 35].
Atlikę tyrimą pastebėjome, kad alerginiai tyrimai, nors ir labai svarbūs astmos diagnostikai, ne visada būna teigiami. Tik 50,88% tiriamųjų odos dūrio mėginiai buvo teigiami, o specifiniai IgE nustatyti tik 28,07% vaikų. Tad šie tyrimo rezultatai sutapo su mokslininkų teiginiais, kad nesant teigiamų alerginių tyrimų rezultatų astmos atmesti negalima [25].
Nagrinėjant vaikams atliktus kvėpavimo funkcijos tyrimus, pastebėta, jog spirometrija atlikta tik 2 vaikams (3,51%), o sbFeNO atliktas 12,28% tiriamųjų, kurių amžius buvo 5 m. ir daugiau. Tai atskleidžia, kad šie tyrimai iš tiesų yra sudėtingi ir nepatogūs mažiems vaikams tirti, kaip teigiama literatūroje, tad ir tyrimo dažnis buvo santykinai nedidelis [3,8,9,46]. Įvertinus atliktus MBW tyrimus, LCI padidėjimas nustatytas visiems 4 ištirtiems vaikams, tačiau jų mbFeNO nebuvo padidėjęs. Gauti rezultatai patvirtina, kad LCI atskleidžia tik kvėpavimo homogeniškumo pokyčius, bet neturi sąsajų su eozinofiliniu uždegimu, kaip ir buvo teigiama Racette ir kt. [42], tačiau yra reikalingi didesnės imties tyrimai šia tema.
Daugiausia vaikų (94,74%) buvo atliktas mbFeNO nustatymas. Vaikų, kuriems buvo atliktas šis tyrimas, amžius buvo nuo 1 iki 7 metų. Tad pasitvirtino mokslininkų teiginiai, kad tyrimas yra patogus atlikti ir mažiems vaikams, kurie nevykdo specifinių gydytojo nurodymų [46,47]. Beveik pusei tiriamųjų (42,59%) buvo nustatytas mbFeNO padidėjimas, o didžioji dalis jų (65,22%) priklausė diagnozuotos astmos grupei. Tyrimo metu nustatyta, kad vaikams su diagnozuota astma statistiškai reikšmingai dažniau nustatytas mbFeNO padidėjimas (χ2 = 4,67568, df = 1, p = 0,03059). Tai parodo,
25
kad mbFeNO tyrime atsispindintis eozinofilinis uždegimas reikšmingai dažniau nustatomas tiems vaikams, kurių klinika yra tipiška alerginei astmai ir kurie atitinka diagnostinius astmos kriterijus.
Įvertinus klinikinių simptomų sąsajas su mbFeNO padidėjimu, nustatyta, kad mbFeNO padidėjimas reikšmingai dažniau nustatomas vaikams sergantiems alerginiu rinitu (p = 0,0431), tačiau alerginio rinito sąsajų su mbFeNO kiekybiniu padidėjimu nenustatyta. Taigi, eozinofilinis uždegimas patikimai dažniau randamas vaikams, turintiems ir kitų alergijos išraiškų.
Anksčiau atliktuose tyrimuose buvo nustatyta, kad FeNO rodiklis turi nedidelę vertę astmos diagnostikoje [48]. Šio tyrimo metu taip pat nestebėta aiškių mbFeNO pokyčių sąsajų su astma ir jos rizikos veiksniais. Iš kitos pusės, astmos diagnostika, remiantis tik klinikiniais požymiais ir klinika besiremiančiais diagnostikos kriterijais, gali būti netiksli. Gali būti, kad nesant alerginio uždegimo įrodymų FeNO tyrimuose, alerginės astmos diagnozė vėliau nepasitvirtins ar bus panaikinta. Tai galėtų būti vienas iš veiksnių, kodėl vaikai „išauga astmą“ vėlesniame amžiuje. Tolimesnis tirtų vaikų stebėjimas ir alerginio uždegimo tyrimai padėtų atsakyti į šį klausimą.
26
14. IŠVADOS
1. 1-7m. pacientams, kuriems įtarta ar diagnozuota astma bei atlikti kvėpavimo funkcijos tyrimai, dažniausiai pasireiškęs simptomas buvo kosulys, o dažniausiai nustatyti anamnezės duomenys – dažnos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, persirgti obstrukciniai bronchitai bei alerginis rinitas.
2. Vaikams atliktų spirometrijos ir sbFeNO tyrimų rodikliai buvo normos ribose, o mbFeNO rodiklis buvo padidėjęs mažiau nei pusei tiriamųjų.
3. Remiantis mbFeNO tyrimo rezultatais eozinofilinio uždegimo požymiai nustatyti daugiau nei pusei vaikų, kuriems diagnozuota astma, tačiau aiškių mbFeNO rodiklio kiekybinių sąsajų su astma ar pagrindiniais jos rizikos veiksniais nestebėta.
4. MbFeNO padidėjimas statistiškai patikimai dažniau nustatytas vaikams, kartu sergantiems alerginiu rinitu, tačiau kiekybinis rodiklių pokytis reikšmingai nesiskyrė nuo nesergančių alerginiu rinitu.
27
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. World Health Organization. Asthma: Key facts. [interaktyvus] 2017 [žiūrėta 2020 kovo 15d.]. Prieiga per: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma.
2. World Health Organization Regional Office for Europe. Prevalence of asthma and
allergies in children [interaktyvus]. 2007 [žiūrėta 2020 kovo 15d.]. Prieiga per: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0012/96996/3.1.pdf.
3. Kudzytė J. Vaikų astmos ambulatorinio gydymo problemos ir ypatumai. Pulmonologija, imunologija ir alergologija 2013;1(13):25-28.
4. Tenero L, Tezza G, Cattazzo E, Piacentini G. Wheezing in preschool children. Early Human Development 2013; 89(13):s13-s17.
5.Huffaker MF, Phipatanakul W. Utility of the Asthma Predictive Index in predicting childhood
asthma and identifying disease-modifying interventions. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2014; 112(3): 188-190.
6. Bacharier LB, Guilbert TW. Diagnosis and management of early asthma in
preschool-aged children. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012, 130(2):287-296. 7. Brand PLP, Baraldi E, Bisgaard H, Boner AL, Castro-Rodriguez JA, Custovic A, ir kt. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. European Respiratory Journal 2008; 32(4):1096–1110.
8. Vaidelienė L. Instrumentinės diagnostikos galimybės vaikų pulmonologijoje. Pulmonologija, imunologija ir alergologija 2014;1(14):16-20.
9. Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ, Baur X, Hall GL, Culver B, ir kt. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3–95-yr age range: the global lung function 2012 equations. European Respiratory Journal 2012; 40(6):1324–1343.
10. Kimura H, Konno S, Makita H, Taniguchi N, Shimzu K, Suzuki M, ir kt. Prospective predictors of exacerbation status in severe asthma over a 3-year follow-up. Clinical & Experimental Allergy 2018; 48(9): 1137-1146.
11. Sayão LB, de Britto MCA, Burity E, Rattes C, Reinaux CMA, Fink J, ir kt. Exhaled nitric oxide as a diagnostic tool for wheezing in preschool children: A diagnostic accuracy study. Respiratory medicine 2016; 113:15-21.
12. Lietuvos higienos institutas. Sveikatos statistika [interaktyvus]. 2018 [žiūrėta 2020 kovo 20d.]. Prieiga per: https://stat.hi.lt.
13. Centers for Disease Control and Prevention. Most recent national asthma data [interaktyvus]. 2017 [žiūrėta 2020 kovo 21d.]. Prieiga per:
28
14. Selroos O, Kupczyk M, Kuna P, Łacwik P, Bousquet J, Brennan D, ir kt. National and regional asthma programmes in Europe. The European Respiratory Review 2015; 24:474-483.
15. Fakhoury K. Evaluation of wheezing in infants and children. UpToDate [interaktyvus]. 2019
[žiūrėta 2020 kovo 18d.]. Prieiga per:
https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/evaluation-of-wheezing-in-infants-andchildren?search= wheezing%20youngchildren&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&displ ay_rank=2#H12.
16. Bush A. Ikimokyklinio amžiaus vaikų švokštimo sindromo sampratos ir gydymo naujovės. Vaikų pulmonologija ir alergologija 2016; 19(1):5978-5986.
17. Barnes KC. Genetics of asthma. UpToDate [interaktyvus]. 2018 [žiūrėta 2020 kovo 15d.]. Prieiga per: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/genetics-of-asthma?search=asthma%20genetics&topicRef=522&source=see_link.
18. Mims JM. Asthma: definitions and pathophysiology. International Forumo f Allergy & Rhinology 2015; 5(S1): S2-S6.
19. Yang IV, Pedersen BS, Liu A, O‘Connor GT, Teach SJ, Kattan M, ir kt. DNA methylation and childhood asthma in the inner city. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2015;136(1):69-80.
20. Paller AS, Spergel JM, Mina-Osorio P, Irvine AD. The atopic march and atopic multimorbidity: Many trajectories, many pathways. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2019;143(1):46-55.
21. Castro-Rodriguez JA, Forno E, Rodriguez-Martinez CE, Celedón JC. Risk and protective factors for childhood asthma: what is the evidence? The Journal of Allergy and Clinical Immunology: in Practice 2016; 4(6):1111-1122.
22. Bao Y, Chen Z, Liu E, Xiang L, Zhao D, Hong J. Risk Factors in Preschool Children for Predicting Asthma During the Preschool Age and the Early School Age: a Systematic Review and Meta-Analysis. Current Allergy and Asthma Reports 2017; 17(12):85.
23. Gon Y, Hashimoto S. Role of airway epithelial barrier dysfunction in pathogenesis of asthma. Allergology International 2018; 67:12-17.
24. Vaidelienė L, Vaitkaitienė E, Kudzytė J, Valiulis A. Vaikų bronchų astmos diagnostika ir gydymas. Vilnius, 2015, 63p.
25. Saglani S, Menzie-Gow AN. Approaches to Asthma Diagnosis in Children and Adults. Frontiers in Pediatrics 2019; 7:148.
26. Liu M. Pathogenesis of asthma. UpToDate [interaktyvus]. 2019 [žiūrėta 2020 kovo 15d.]. Prieiga per: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/pathogenesis-of-asthma?search=children%20asthma%20patophysiology&topicRef=5742&source=see_link.
29
27. Hallit S, Raherison C, Malaeb D, Hallit R, Waked M, Kheir N, ir kt. Development of an asthma risk factors scale (ARFS) for risk assessment asthma screening in children. Pediatrics and Neonatology 2019; 60:156-165.
28. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, Custovic A, Gern J, Lemanske R, ir kt. Inernational consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 2012; 67 (8): 976-97.
29. Biekšienė K. Specifinės būklės sergant astma. Pulmonologija, imunologija ir alergologija 2019; 2(19): 35-41.
30. Castro-Rodriguez JA. The Asthma Predictive Index: A very useful tool for predicting asthma in young children. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010; 126(2):212-216.
31. Smit HA, Pinart M, Antó JM, Keil T, Bousquet J, Carlsen KH, ir kt. Childhood asthma prediction models: a systematic review.The Lancet Respiratory Medicine 2015; 3:973-984.
32. Sawicki G, Haver K.Asthma in children Younger than 12 years: Initial evaluation and diagnosis. UpToDate [interaktyvus]. 2018 [žiūrėta 2020 kovo 20d.]. Prieiga per: https://www-uptodate- com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/asthma-in-children-younger-than-12-years-initial-evaluation-anddiagnosis?search=cough%20asthma%20children&source=search_result&selectedTitle=3~150&usa ge_type=default&display_rank=3.
33. Enseki M, Nukaga M, Tadaki H, Tabata H, Hirai K, Kato M, ir kt. A breath sound analysis in children with cough variant asthma. Allergology International 2019; 68:33-38.
34. Moral L, Vizmanos G, Torres-Borrego J, Praena-Crespo M, Tortajada-Girbés M, Pellegrini FJ, ir kt. Asthma diagnosis in infants and preschool children: a systematic review of clinical guidelines. Allergologia et immunopathologia 2019; 47(2):107-121.
35. Sakalauskas R, Bagdonas A, Blažienė A, Bojarskas J, Danila E, Dubakienė R, ir kt. Lietuvos vaikų ir suaugusiųjų astmos diagnostikos ir gydymo sutarimas. Kaunas: Vitae Litera, 2007, 56p.
36. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A Clinical Index to Define Risk of Asthma in Young Children with Recurrent Wheezing. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2000; 162:1403-1406.
37. National Institute for Health and Care Excellence. Asthma: diagnosis, monitoring and chronic asthma management. NICE guideline [interaktyvus]. 2019 [žiūrėta 2020 kovo 10d.]. Prieiga per: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
38. Vilozni D, Hakim F, Livnat G, Ofek M, Bar-Yoseph R, Bentur L. Assessment of Airway Bronchodilation by Spirometry Compared to Airway Obstruction in Young Children with Asthma. Canadian Respiratory Journal 2016; 2016: 5394876.
39. Jat KR. Spirometry in children. The Primary Care Respiratory Journal 2013; 22(2):221-229.
40. Graham BL, Steenbruggen I, Miller MR, Barjaktarevic IZ, Cooper BG, Hall GL, ir kt. Standardization of Spirometry 2019 Update: An Official American Thoracic Society and European
30
Respiratory Society Technical Statement. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019; 200(8):e70-e88.
41. Lu Z, Foong RE, Kowalik K, Moraes TJ, Boyce A, Dubeau A, ir kt. Ventilation inhomogeneity in infants with recurrent wheezing.Thorax 2018; 73:936-941.
42. Racette C, Lu Z, Kowalik K, Cheng O, Bendiak G, Amin R, ir kt. Lung clearance index is elevated in young children with symptom‐controlled asthma. Health Science Reports 2018; 1:e58.
43. Rosenfeld M, Allen J, Arets BHGM, Aurora P, Beydon N, Calogero C, ir kt. An Official American Thoracic Society Workshop Report: Optimal Lung Function Tests for Monitoring Cystic Fibrosis, Bronchopulmonary Dysplasia, and Recurrent Wheezing in Children Less Than 6 Years of Age. Annals of the American Thoracic Society 2013; 10(2):S1-S11.
44. De Mir Messa I, Galdó AM, Barroso NC, Gartner S, De Vicente CM, Cortés SL. Exhaled Nitric Oxide in Children Under 4 Years of Age With Recurrent Bronchitis. Archivos de Bronconeumologia 2009; 45(9):442-448.
45. Dweik RA. Exhaled nitric oxide analysis and applications. UpToDate [interaktyvus]. 2019 [žiūrėta 2020 kovo 16d.]. Prieiga per: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/exhaled-
nitric-oxide-analysis-and-applications?search=FeNO%20method&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=def ault&display_rank=1.
46. Fuchs O, Latzin P, Singer F, Petrus N, Proietti E, Kieninger E, ir kt. Comparison of online single -breath vs. online multiple--breath exhaled nitric oxide in school-age children. Pediatric Research 2012; 71(5):605-611.
47. Elliott M, Heltshe SL, Stamey DC, Cochrane ES, Redding GJ, Debley JS. Exhaled Nitric Oxide Predicts Persistence of Wheezing, Exacerbations, and Decline in Lung Function in Wheezy Infants and Toddlers. Clinical & Experimental Allergy 2013; 43(12):1351-1361.
