4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

(1)

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA

KAROLINA GRIAUZDAITĖ Baigiamasis magistrinis darbas

MIGRENOS SĄSAJA SU VIRŠKINAMOJO TRAKTO PATOLOGIJOMIS: CELIAKIJA, NECELIAKINIU JAUTRUMU GLITIMUI IR MITYBA PAGAL FERMENTO DIAMINO

OKSIDAZĖS AKTYVUMĄ

Darbo vadovas: doc. Aida Ţvirblienė Konsultantas: dr. Rimantas Ţalinkevičius

Kaunas 2017

(2)

2

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 3

2. SUMMARY ... 4

3. PADĖKA ... 5

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

5. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5

6. SANTRUMPOS ... 6

7. SĄVOKOS ... 7

8. ĮVADAS ... 8

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 8

10. LITERATŪROS APŢVALGA ... 9

10.1. Ligų epidemiologija ... 9

10.2. Patogenezė ... 10

10.3. Tyrimai ... 11

11. TYRIMO METODIKA ... 12

12. REZULTATAI ... 14

12.1. Celiakijos ir neceliakinio jautrumo glitimui paplitimas tarp sunkia migrena sergančiųjų, lyginant su diamino oksidazės aktyvumu ... 14

12.2. Sunkia migrena sergančiųjų pacientų mityba pagal mitybinį apklausos klausimyną, lyginant su diamino oksidazės aktyvumu ... 16

12.3. Sunkia migrena sergančiųjų pacientų priepuolių įtaka kasdieninėje veikloje prieš ištyrimą ir praėjus 3 mėn ... 19

13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 23

14. IŠVADOS ... 25

15. PRAKTIKINĖS REKOMENDACIJOS ... 26

16. LITERATŪROS APŢVALGA ... 27

(3)

3

1. SANTRAUKA

Magistrinio darbo autorius: Karolina Griauzdaitė

Darbo pavadinimas: Migrenos sąsaja su virškinamojo trakto patologijomis: celiakija, neceliakiniu jautrumu glitimui ir mityba pagal fermento diamino oksidazės aktyvumą.

Darbo tikslas: Įvertinti sunkios migrenos sąsają su virškinamojo trakto patologijomis ir mityba pagal diamino oksidazės fermento aktyvumą.

Uţdaviniai: 1. Įvertinti celiakijos ir neceliakinio jautrumo glitimui paplitimą tarp sergančiųjų sunkia migrena, lyginant su fermento diamino oksidazės aktyvumu. 2. Įvertinti sunkia migrena sergančiųjų pacientų mitybą pagal mitybinį apklausos klausimyną, lyginant su diamino oksidazės fermento aktyvumu. 3. Įvertinti sunkia migrena sergančiųjų pacientų priepuolių įtaką kasdieninei veiklai prieš ištyrimą ir praėjus 3 mėn.

Metodai: Atliktas momentinis kohortinis tyrimas – atsitiktinės tikslinės atrankos būdu apklausti 44 pacientai, sergantys sunkia migrena ir turintys celiakijai ir neceliakiniam jautrumui glitimui būdingų simptomų. Grupės suformuotos iš migrena sergančiųjų su sumaţėjusiu DAO aktyvumu (n=26) ir migrena sergančiųjų su normaliu DAO aktyvumu (n=18). Įvertinta migenos priepuolių įtaka kasdieninėje veikloje prieš ištyrimą ir praėjus 3 mėn., mitybos ypatumai, antikūnių prieš audinių transgliutaminazę koncentracija serume, histologinė klasifikacija pagal Marsh klasifikaciją.

Tyrimo rezultatai: 1. Neceliakinis jautrumas glitimui pirmoje grupėje nustatytas 90%, lyginant su antrąja – 10%. Celiakija iš 44 tiriamųjų nustatyta vienam tiriamajam. 2. Statistiškai reikšmingai daţniau produktus, galinčius sukelti ar pasunkinti migrenos priepuolius (citrusiniai vaisiai, kava, sūris ir kt.), taip pat produktus, sukeliančius simptomus sergant celiakija ar ne celiakiniu jautrumu glitimui, vartojo grupė su sumaţėjusiu DAO aktyvumu. 3. Nustatytas statistiškai reikšmingai maţesnis dienų vidurkis po 3 mėn., kai dėl migrenos priepuolių buvo sutrikdyta kasdieninė tiriamųjų veikla (70,20 [±95% PI 54,90-85,51] ir 57,89 [±95% PI 44,42-71,35]; p=0,22; ∆=12,31). Paskutiniųjų mėnesių dienų su galvos skausmu vidurkio kitimas – (49,82 [±95% PI 43,45-56,19] ir 46,32 [±95% PI 40,33-52,31];

p=0,08; ∆=3,50). Skausmo stiprumo kitimas dešimtbalėje sistemoje per 3 mėn. – (7,34 [±95% PI 7,02- 7,66] ir 6,93 [±95% PI 6,62-7,24]; p=0,00017).

Išvados: Neceliakinis jautrumas glitimui daţnesnis grupėje su sumaţėjusiu DAO aktyvumu. Grupėje su sumaţėjusiu DAO aktyvumu daţniau vartojamas maistas, sukeliantis simptomus sergant celiakija ir neceliakiniu jautrumu glitimui, taip pat maistas, skatinantis galvos skausmo atsiradimą. Migrenos priepuolių įtaka kasdieninėje veikloje po 3 mėn. buvo maţesnė abiejose grupėse.

Rekomendacijos: Siekiant efektyvaus migrenos priepuolių valdymo, į gydymą galėtų būti įtraukti ne tik neurologas bet ir gastroenterologas su dietologu.

(4)

4

2. SUMMARY

Author: Karolina Griauzdaitė

Title: Migraine interface with the digestive tract pathologies: celiac disease, non celiac gluten sensitivity and nutrition in the activity of diamine oxidase.

Aim: To evaluate the activity of severe migraine interface with the digestive pathologies and nutrition in the activity of diamine oxidase.

Objectives: 1. To evaluate the spread of celiac disease and non celiac gluten sensitivity among patients with severe migraine compared to the DAO activity. 2. To evaluate nutrition of patients with severe migraine according to a nutritional survey questionnaire compared to DAO activity. 3. To evaluate the impact of migraine attacks on daily activities of patients before the investigation and 3 months after it.

Methods: An instantaneous cohort study was carried out using a random sampling method of 44 patients with severe migraine and symptoms related to celiac disease and non celiac gluten sensitivity were questioned. Groups were formed from patients with severe migraine who have a decreased DAO activity (n=26) and patients with severe migraine who have a normal DAO activity (n=18). The impact of migraine attacks on daily activities before the investigation and 3 months after it was evaluated, as well as nutritional characteristics, tissue transglutaminase antibodies in serum and histological classification of Marsh classification.

Results: 1. Non celiac gluten sensitivity in the first group was set to be 90%, compared to the second group 10%. Celiac disease was found for one patient out of 44 patients. 2. The group with the smaller DAO activity statistically significantly consumed more products that may cause or aggravate migraine attacks (such as citrus fruits, coffee, cheese etc.) and also products that cause symptoms for patients with celiac disease and non celiac gluten sensitivity. 3. A statistically significant lower average was set after 3 months, when the daily activity of the patients was disturbed for migraine attacks (70,20 [±95%

PI 54,90-85,51] ir 57,89 [±95% PI 44,42-71,35]; p=0,22; ∆=12,31). The last months’ days with a severe headache average variation (49,82 [±95% PI 43,45-56,19] ir 46,32 [±95% PI 40,33-52,31];

p=0,08; ∆=3,50). Changes in the severity of pain throughout the 3 months’ period in the ten-point system (7,34 [±95% PI 7,02-7,66] ir 6,93 [±95% PI 6,62-7,24]; p=0,00017).

Conclusion: Patients with the smaller DAO activity have a greater spread of non celiac gluten sensitivity and nutrition that can worsen migraine attacks and symptoms of both digestive tract diseases. Migraine attacks on daily activities after 3 months were found to be smaller than before the investigation.

Recommendations: To obtain control of migraine, physicians such as neurologist, gastroenterologist and dietitian should be involved.

(5)

5

3. PADĖKA

Dėkoju gerb. dr. R. Ţalinkevičiui uţ pagalbą rengiant šį darbą.

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centras. Leidimo Nr. BEC-MF-104, išdavimo data: 2015-11-30.

5. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konflikto nebuvo.

(6)

6

6. SANTRUMPOS

PSO – Pasaulinė Sveikatos Organizacija

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos DAO – diamino oksidazė

Anti–tTgA – antikūnai prieš audinių transgliutaminazę CNS – centrinė nervų sistema

PNS – periferinė nervų sistema ANS – autonominė nervų sistema ENS – enteropatinė nervų sistema

CGRP – su kalcitonino genu susijęs peptidas 5–HT – serotoninas

IL–10 – interleukinas 10 df – laisvės laipsnių skaičius PI – pasikliautinasis intervalas p – reikšmingumo lygmuo ŠS – šansų santykis χ²– chi kvadrato kriterijus

(7)

7

7. SĄVOKOS

Audinių transgliutaminazė – nuo kalcio priklausantis fermentas, kuris greitina potransliacinę baltymų modifikaciją

Diamino oksidazė – fermentas, atsakingas uţ histamino skaidymą

Glitimas – baltymų gliadino ir gliutenino mišinys, susijungęs su krakmolu kai kurių javų (kviečių, rugių, mieţių) grūdų endospermose

Marsh klasifikacija – klasifikacija, apibūdinanti histologinius radinius būdingus celiakijai

MIDAS klausimynas – angl. Migraine Disability Assessment – klausimynas, skirtas įvertinti dėl migrenos sutrikusią ligonio kasdieninę veiklą

(8)

8

8. ĮVADAS

Migrena yra daţnai sutinkama liga, neatsiejama nuo kasdieninės gydytojo neurologo praktikos. Serga jauni ţmonės [2;4], apytiksliai apie 12% bendrosios populiacijos [5]. Pagrindinė ligos išraiška – sunkūs priepuoliniai galvos skausmai, neretai lydimi pykinimo ir/ar jautrumo šviesai ir garsui. Natūralu, kad dėl jų nukenčia ţmogaus asmeninis ir socialinis gyvenimas, aktyvumas darbe, taip pat išleidţiami dideli pinigai sergančiųjų konsultacijoms ir gydymui [6].

Pastebėta, jog migrena sergantys pacientai neretai skundţiasi virškinamojo trakto sutrikimais, ar išsako panašius į celiakiją nusiskundimus, tokius kaip viduriavimas ar vidurių uţkietėjimas, pilvo skausmas, pūtimas [7;8]. Greta šių simptomų gali būti ir sisteminės paţaidos poţymių – miglotas mąstymas, nuovargis, raumenų ir sąnarių skausmai, depresija, anemija, dermatitas ir kiti [9;10].

Minėti simptomai nėra specifiški, todėl gali pasireikšti sergant ir kitomis ligomis. Viena jų – neceliakinis jautrumas glitimui. Iš esmės šios dvi ligos labai panašios, kadangi simptomai atsiranda vartojant glitimo turinčių produktų, tačiau skirtingai nei celiakijos atveju, neceliakiniu jautrumu sergantiems pacientams nerandama celiakijai būdingų antikūnių ar gaurelių atrofijos plonajame ţarnyne, taip pat jokių alergijai būdingų procesų [25;29].

Jau prieš kelis dešimtmečius imtos tyrinėti sąsajos tarp migrenos ir histamino [12]. Diamino oksidazė (DAO) – fermentas skaidantis histaminą. Jo sumaţėjimas gali sukelti alergines reakcijas, galvos skausmus ir net migreną [12-17].

Mokslinio darbo tikslas – įvertinti sunkios migrenos sąsają su virškinamojo trakto patologijomis ir mityba pagal DAO aktyvumą.

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI

Tikslas: Įvertinti sunkios migrenos sąsają su virškinamojo trakto patologijomis ir mityba pagal diamino oksidazės fermento aktyvumą.

Uţdaviniai:

1) Įvertinti celiakijos ir neceliakinio jautrumo glitimui paplitimą tarp sergančiųjų sunkia migrena, lyginant su fermento diamino oksidazės aktyvumu.

2) Įvertinti sunkia migrena sergančiųjų pacientų mitybą pagal mitybinį apklausos klausimyną, lyginant su diamino oksidazės fermento aktyvumu.

3) Įvertinti sunkia migrena sergančiųjų pacientų priepuolių įtaką kasdieninei veiklai prieš ištyrimą ir praėjus 3 mėn.

(9)

9

10. LITERATŪROS APŢVALGA

10.1. Epidemiologija

Migrena – daţna galvos skausmų prieţastis, per gyvenimą pasireiškianti 13% vyrų ir 33%

moterų [1], kitais duomenimis daugiau nei 17% moterų ir 5-8% vyrų kenčia dėl migrenos priepuolių [2;3]. Tipiškai migrena pasireiškia darbingame amţiuje – 25–55 metų ţmonėms [4], o sergamumo pikas stebimas 30–39 metų amţiaus grupėje [2]. Daţniausiai sutinkama Amerikos ir Europos ţemynuose, rečiausiai – Afrikos ţemyne [18;19].

Celiakija – baltymo glitimo sukeliama lėtinė, sisteminė, autoimuninė plonųjų ţarnų liga.

Histopatologinio tyrimo metu randama proksimaliosios plonosios ţarnos gleivinės gaurelių atrofija ir kriptų hiperplazija [20;21]. Iš pradţių celiakija buvo laikoma retu malobsorbciniu sindromu vaikystėje, tačiau paskutiniais dešimtmečiais stebimas ligos augimas suaugusiųjų tarpe [22;24]. Šiuo metu celiakija pripaţįstama kaip paplitusi, galinti paţeisti daugelio organų sistemas ir pasireikšti bet kuriame amţiuje liga [24].

Nustatyti tikrąjį celiakijos paplitimą sunku, kadangi nemaţai daliai pacientų ligos simptomai yra netipiniai [23]. Epidemiologinės studijos parodė, jog pasaulinis sergamumas celiakija apytiksliai sudaro 1% bendrosios populiacijos JAV ir Vidurio Europoje, o Šiaurės Europoje sergamumas gali siekti 1,5%, įskaitant ir tą dalį pacientų, kuriems diagnozė nenustatyta ir liga negydoma [25,55].

Sergamumas didėja, tačiau kol kas to prieţastis išlieka neaiški [26;27]. Green atliktame tyrime paaiškėjo, kad moterys celiakija serga nuo 2 iki 3 kartų daţniau nei vyrai. Tai siejama su didesniu moterų sergamumu autoimuninėmis ligomis, osteoporoze, geleţies trūkumu – būklėmis, galinčiomis išprovokuoti ligą. Celiakija paplitusi ne tik Europoje ar šalyse, kuriose gyvena europietiškų šaknų turintys ţmonės, bet ir Artimuosiuose Rytuose, Azijoje, Pietų Amerikoje bei Šiaurės Afrikoje [24].

Neceliakinis jautrumas glitimui – liga, pasireiškianti tiek ţarnyno, tiek virškinamajam traktui nebūdingais simptomais. Ji susijusi su maisto turinčio glitimo vartojimu ir pasireiškia individams, kuriems nėra nei celiakijos, nei alergijos kviečiams [9;28]. Tai reiškia, jog nerandama celiakijai būdingų specifinių antikūnių kraujyje ar dvylikapirštės ţarnos gaurelių atrofijos, taip pat jokių su alergija susijusių procesų [25;29]. Pastebėta, kad sutrikimas daţnesnis moterų ir jaunų bei vidutinio amţiaus suaugusiųjų tarpe [11;31-33]. Apskaičiuoti tikslų ligos paplitimą šiais laikais labai sunku [25].

Kai kurie autoriai mano, kad neceliakinio jautrumo glitimui daţnis yra didesnis uţ celiakijos ar alergijos kviečiams daţnį. Jų skaičiavimais daţnis populiacijoje gali būti 0,63–6% [9;30-32].

Didţiojoje Britanijoje atliktas anketinis tyrimas parodė, kad 13% apklaustųjų serga neceliakiniu jautrumu glitimui, iš kurių maţiau nei 1% ši būklė diagnozuota [32]. Jungtinėse Amerikos valstijose atliktas tyrimas parodė, kad 0,5% specifiškai neatrinktų populiacijos subjektų, be gydytojo konsultacijos naudoja beglitiminę dietą, nors celiakijos ar alergijos kviečiams neturi [33].

(10)

10 10.2. Patogenezė

Smegenys ir virškinimo sistema glaudţiai siejasi per nervinius, metabolinius, endokrininius ir imuninius kelius. Nervinė sistema yra skirstoma į centrinę nervų sistemą (CNS), periferinę nervų sistemą (CNS), autonominę nervų sistemą (ANS) ir enteropatinę nervų sistemą (ENS). PNS, ENS ir ANS tiesiogiai sąveikauja su aplinka, o CNS apdoroja informaciją gautą iš šių sistemų. Visos keturios sitemos atlieka skirtingas funkcijas, tačiau kartu jos įeina į bendrą ţarnyno – smegenų jungtį (angl.

Brain – Gut axis). Šioje jungtyje svarbiausius vaidmenis atlieka CNS ir ENS, kurios veikia dviejomis kryptimis: iš smegenų į ţarnyną ir iš ţarnyno į smegenis [34-37]. Kaip neuronai CNS, taip ir ENS neuronai sekretuoja neurotransmiterius – acetilcholiną, dopaminą, serotoniną ir su kalcitonino genu susijusį peptidą (CGRP) [39]. CNS interpretuoja impulsus atėjusius iš išorės, ENS atsako į impulsus, kilusius iš vidaus, o ANS ir PNS yra kaip tiltas, jungiantis šias dvi nervų sistemas, kadangi enteriniai neuronai yra gausiai inervuoti parasimpatinėmis ir simpatinėmis ANS skaidulomis.

Nustatyta, jog sergant migrena ir turint celiakijai būdingų simptomų, CNS sąveikauja su ENS per serotonino (5–HT) ir kitų parakrininių pernešėjų, kilusių iš enterochromafininių ląstelių, transepitelinį sujaudinimą [37]. Wang ir kitų, atliktame tyrime [38] pastebėta, kad 5–HT pernaša atlieka svarbų vaidmenį geros enterinės sistemos funkcionavimui, sergant migrena ir su ja susijusiomis ligomis, tokiomis kaip celiakija.

Pakitusi ţarnyno mikroflora – dar viena galima patogenezinė grandis tarp galvos skausmų ir aptariamų gastrointestinalinių ligų. Tyrimais nustatyta, kad sergant celiakija ir neceliakiniu jautrumu glitimui, taip pat ir migrena, stebima ţarnyno disbiozė [40-43]. Ji gali būti ir kaip pirminė, ir kaip antrinė nagrinėjamų ligų išraiška. Disbiozė sutrikdo normalią medţiagų absorbciją, membranų pralaidumą ir aktyvina imunines bei enteroendokrinines ląsteles. Tai sukelia su kalcitonino genu susijusio peptido (CGPR) pagausėjimą, citokinų išsiskyrimą (IL–10) ir hormono 5–HT sumaţėjimą, dėl kurių atsipalaiduoja kietojo dangalo kraujagyslės, o tai sukelia ir prailgina migrenos atakas [40].

Dar vienas veiksnys, siejantis migreną su ţarnynu, yra histaminas. Histaminas yra biogeninis aminas, įvariomis koncentracijomis randamas maisto produktuose. Dalyvaudamas daugybėje imuninių reakcijų, aktyvuodamas putliąsias ląsteles, sukelia pseudoalergijas, o dėl savo vazodilatacinio poveikio dalyvauja migrenos patogenezėje [53]. Gerai ţinoma, kad histaminas gali būti tiek greitų tiek ir uţdelstų galvos skausmų, taip pat ir pasikartojančių, nuo vaistų praeinančių galvos skausmų prieţastimi [54]. Diamino oksidazė (DAO) – fermentas metabolizuojantis histaminą. Vartojant daug produktų turinčių histamino (pvz.: vynas, apdorota mėsa ar ilgai brandintas sūris) ir esant sumaţėjusiam DAO aktyvumui, sutrinka pusiausvyra tarp histamino susikaupimo ir jo skaidymo, todėl gali atsirasti heterogeniniai simptomai, tokie kaip viduriavimas, galvos skausmas, astma, rinokonjuntyvitas, urtikaria ir kt [12;17]. Jau prieš kelis dešimtmečius imta ieškoti sąsajų tarp DAO ir galvos skausmų. [51;52] tyrimais nustatyta, kad tiek sveikiems, tiek sergantiems migrena ţmonėms

(11)

11 galvos skausmą nulemia su maistu gauta histamino dozė, kurį gali sustiprinti sumaţėjęs DAO aktyvumas. [12] tyrimu nustatyta, kad apie 1% populiacijos kenčia nuo histamino sukeliamų simptomų, iš jų 80% − vidutinio amţiaus.

10.3. Tyrimai

Migrenos ir celiakijos ryšys aprašytas 2003 metais išleistame straipsnyje American Journal of Gastroenterology ţurnale, kuriame nustatyta, kad iš 90 sergančiųjų migrena, 4 turi celiakiją (4,4%), o iš kontrolinės 236 asmenų grupės tik 1 (0,4%) [44]. Migrenos ir celiakijos sąsajų ieškota ir migrena sergančių vaikų tarpe. Viename tyrime iš 72 sergančių vaikų 4 nustatytas anti–tTGA padidėjimas (5,5%). To pačio tyrimo kontrolinėje grupėje iš 147 asmenų, šie antikūniai nustatyti 1 vaikui (0,6%).

Paimtoje biopsinėje medţiagoje pokyčių nestebėta, kas leidţia manyti, jog vaikai galbūt serga neceliakiniu jautrumu glitimui [45]. Kita vertus, [46] atliktas tyrimas su vaikais, neparodė jokio ryšio tarp šių ligų – tyrime, kuriame dalyvavo 100 vaikų su migrena ir 1500 kontrolinės grupės vaikų, nustatytas celiakijos pasireiškimas abiejose grupėse – 2% (p=1). Panašius rezultatus gavo ir pediatrai tyrinėję celiakija sergančius vaikus. Jie nustatė, kad 24,8% dar prieš nustatant celiakijos diagnozę skundėsi galvos skausmais, lyginant su 8% sveikų vaikų. [47].

Migrenos ir glitimo netoleravimo būklių ryšys tyrinėtas ir atvirkštiniu būdu. Stebėta, kiek tarp pacientų, sergančių celiakija, neceliakiniu jautrumu glitimui yra ir sergančių migrena. Tokie tyrimai atlikti atvejo ir kontrolės studijose [48-49]. 2004 m. Zelniko atliktame tyrime pastebėta, kad pacientai, sergantys celiakija, labiau linkę sirgti neurologinėmis ligomis (51,4%), lyginant su kontroline grupe (19,9%). Tyrime dalyvavo 111 pacientų, sergančių celiakija, iš kurių 14 (12,6%) nustatyta migrena, tuo tarpu iš 211 kontrolinėje grupėje dalyvavusiųjų tik 12 (5,7%) [48]. Kitame tyrime lėtiniai galvos skausmai nustatyti 30% celiakija ir 56% neceliakiniu jautrumu glitimui sergantiems pacientams, kai kontrolinėje grupėje tokių buvo 14% [49]. Be to, migrenos pasireiškimas šiose grupėse buvo reikšmingai didesnis – tarp celiakija sergančiųjų 21%, neceliakiniu jautrumu glitimui – 40%, kontrolinėje grupėje – 6%. Vertinant migrenos sunkumą naudotasi trumpu, pačių pacientų pildomu klausimynu HIT–6 (angl. Headache Impact Test – 6), kuris kartu su MIDAS (angl. Migraine Disability Assessment) yra vienas daţniausiai naudojamų klausimynų klinikinėje praktikoje [49;50].

Remiantis klausimyno rezultatais, išsiaiškinta, kad 72% sergančių celiakija nurodė, jog galvos skausmai daro labai didelę įtaką jų gyvenimui, o kontrolinėje grupėje tokių buvo 50% . Tuo tarpu neceliakiniu jautrumu glitimui sergančiųjų grupėje labai stiprią galvos skausmų įtaką gyvenimui įvardino 30% [49].

Nagrinėjant literatūrą, susijusią su migrena sergančiųjų mityba ir produktais, galinčiais sukelti galvos skausmus ir bloginti migrenos eigą, daţniausiai minimi citrusiniai vaisiai, kofeinas, alkoholis, sūris (ypač ilgai brandintas), ţuvis, mėsa (ypač rūkytos, pasūdytos dešros, kepsniai). Tai susiję su

(12)

12 juose esančiu histaminu ir nitratais. Taip pat nustatytas ryšys tarp galvos skausmo ir didelių tarpų tarp valgymų bei padidėjusiu svoriu [57;58]

11. TYRIMO METODIKA

Tirti sunkia migrena sergantys ir turintys celiakijai ir neceliakiniam jautrumui glitimui būdingų nusiskundimų pacientai, nuo 2015 gruodţio mėn. iki 2016 gruodţio mėn. gydęsi LSMU KK.

Atsitiktinės tikslinės atrankos būdu apklausti 44 pacientai, sergantys sunkia migrena (migrenos priepuoliai 4 ir daugiau kartų per mėnesį, sunkiai valdomi medikamentais) ir turintys virškinimo traktui būdingų nusiskundimų, kurių amţius – 18 metų ir vyresni. Laboratorinių ir histologinių tyrimų atsakymai rinkti iš LSMU KK konsultacinės poliklinikos ambulatorinių kortelių.

Atvykę neurologo konsultacijai, pacientai pildė lietuviškos versijos migrenos įtakos kasdieninei veiklai – MIDAS klausimyną. Klausimyną pildo ir subjektyviai vertina pats tiriamasis.

Esant virškinimo traktui būdingų nusiskundimų ir įtariant galimą celiakiją ar neceliakinį jautrumą glitimui, pacientai siųsti gastroenterologo konsultacijai, pildomas mitybos klausimynas, kuris parengtas pagal Šlėzvigo – Holšteino universitetinių klinikų Eksperimentinės medicinos instituto populiacinio biobanko atliekamo mokslinio tyrimo „Kartų sveikata“ mitybos klausimyną, aiškinami sveikos mitybos ypatumai. Paimamas kraujo tyrimas išsiaiškinti anti–tTgA, koncentraciją kraujyje, endoskopinės biospijos metu imami dvylikapirštės ţarnos gabalėliai, nustatant histologinę klasifikaciją pagal Marsh, pacientai nukreipiami atlikti DAO aktyvumo tyrimą. Pagal gautus DAO aktyvumo rezultatus formuojamos 2 grupės: 1gr. – tiriamieji su sumaţėjusiu DAO aktyvumu (<10U/ml), 2gr. – tiriamieji su normaliu DAO aktyvumu (>10U/ml). Po 3 mėn. iš naujo pildomas MIDAS klausimynas, siekiant išsiaiškinti kaip kito migrenos priepuoliai ir jų įtaka kasdieninėje tiriamųjų veikloje.

Vertinant MIDAS ir Mitybos klausimyno skalių patikimumą visoje tiriamųjų imtyje (N=44), gauti tinkami MIDAS ir Mitybos klausimyno skalių patikimumo (Cronbach α) rodikliai. Bendras MIDAS klausimyno suderinamumas (Cronbach α) – 0,82, o Šlėzvigo – Holšteino universitetinių klinikų Eksperimentinės medicinos instituto populiacinio biobanko atliekamo mokslinio tyrimo „Kartų sveikata“ mitybos klausimyno – 0,74.

Tyrimo imtis

Pilotinės studijos metu uţduotas klausimas iš Mitybos klausimyno „ar vengiate miltinių produktų savo racione?“ siekiant išsiaiškinti, kurie tiriamieji yra galimai pastebėję neigiamą glitimo poveikį savijautai. Gautas skirtumas: vengiantys 62%, nevengiantys 36%. Šie duomenys panaudoti tiriamosios grupės imties dydţiui apskaičiuoti.

(13)

13 Taikyta formulė, esant pasirinktinei tyrimo jėgai β=0,8 ir pasikliautinumo lygmeniui α=0,05.

Tiriamųjų imtis apskaičiuota pasikliautinuoju tikimybės intervalu pagal formulę. Generalinės aibės pasikliautinasis vidurkio intervalas yra:

n t s x n m

t s

x    .

Tenkina vidurkio įvertinimo tikslumas - 0,05, t. y.









 m x

x .

Šiuo atveju galima pritaikyti formulę:

2 2 2

 zs

n ,

kur n – atvejų skaičius atrankinėje grupėje; z – koeficientas, surandamas iš vadinamųjų Stjudento pasiskirstymo lentelių, ir pasirenkamas pagal tai, kokį patikimumą norime gauti; kai patikimumas 95% (p=0,05), z=1,96; s – imties vidutinis kvadratinis nuokrypis; Δ (delta) – leistinas netikslumas, t. y. skirtumas tarp atrankinės grupės ir generalinės aibės vidurkio, laisvai pasirenkamas, atsiţvelgiant į ankstesnių tyrimų duomenis bei duomenų tikslumui keliamus reikalavimus. Jis gali būti nustatomas: remiantis anksčiau atliktais tyrimais arba literatūros šaltiniais, o mūsų atveju pagal bandomojo tyrimo rezultatus.

Mūsų atveju remtasi anksčiau aprašyto tyrimo rezultatais, kur s=1,9, o delta=0,2.

Taigi atsiţvelgiant į dviejų lyginamųjų: vengiančiųjų ir nevengiančiųjų miltinių produktų preliminariai nustatyta, kad pirmuoju atveju imties tūris 48, antruoju 34.

Statistinės duomenų analizės metodai:

Sudarytos duomenų bylos: Excel 2007 ir duomenys transformuoti į SPSS 20.0 versiją.

Vertinant duomenis, skaičiuoti aprašomosios statistikos rodmenys, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių bei poţymių daţnumų.

Dviejų grupių neparametrinio skirstinio vidurkiams palyginti taikytas Mano-Vitnio testas.

Poţymių tarpusavio priklausomumo hipotezei vertinti naudotas chi kvadrato (χ²) kriterijus.

Priklausomai nuo imčių dydţio buvo taikytas tikslus (maţoms imtims) ir asimptominis χ² (Fišerio) kriterijus.

Įvykių tikimybės prognozavimui pagal poţymių reikšmes naudota vienaveiksnė logistinė regresinė analizė (ŠS).

Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas <0,05.

(14)

14

12. REZULTATAI

1. Celiakijos ir neceliakinio jautrumo glitimui paplitimas tarp sergančiųjų sunkia migrena

Įvertinome 44 tiriamuosius, kurių amţiaus vidurkis (41,31±95% PI 37,93-44,70). KMI vidurkis (22,83±95% PI 21,83-23,83).

Tiriamosios grupės pacientai suskirstyti pagal DAO aktyvumo laipsnį – 26 (59%) su sumaţėjusiu DAO fermento aktyvumu ir 18 (41%) su nepakitusiu. Apskaičiuoti amţiaus ir KMI vidurkiai tarp sudarytų grupių: 1 grupės – tiriamieji su sumaţėjusiu DAO aktyvumu amţiaus vidurkis statistiškai nereikšmingai didesnis (41,92±95% PI 37,13-46,71) lyginant su 2 grupės – tiriamųjų su nepakitusiu DAO fermento aktyvumu amţiaus vidurkiu (40,44±95% PI 35,34-45,55), p=0,67. 1 grupės KMI vidurkis statistiškai nereikšmingai maţesnis (22,34±95% PI 21,05-23,63) nei 2 grupės KMI (23,55±95% PI 21,85-25,24), p=0,24.

1.1.lentelė. 1gr. ir 2gr. amžiaus ir KMI vidurkių skirtumų palyginimas

Charakteristikos 1grupė

(DAO aktyvumo sumaţėjimas)

[±95% PI]

2grupė (DAO aktyvumas

normalus ) [±95% PI]

p

Tiriamųjų skaičius n=26 n=18

Tiriamųjų amţiaus vidurkių skirtumas 41,92 [37,93-44,70] 40,44 [37,93-44,70]

, 0,67 Tiriamųjų KMI vidurkių skirtumas 22,34 [21,83-23,83] 23,55 [21,83-23,83]

0 0,24 Apskaičiuoti ir amţiaus bei KMI vidurkių skirtumai tarp tiriamųjų grupių. Nustatyta, kad tiriamųjų grupių amţiaus vidurkių skirtumas panašus (41,92 [±95% PI 37,93-44,70] ir 40,44 [±95% PI 37,93-44,70]; p=0,67). KMI vidurkių skirtumas taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė (22,34 [±95% PI 21,83-23,83] ir 23,55 [±95% PI 21,83-23,83]; p=0,24). Abiejų grupių amţiaus ir KMI vidurkių skirtumų palyginimas pateiktas 1.1. lentelėje.

(15)

15 1.2.lentelė. Lyčių pasiskirstymas pagal grupes palyginimas

Charakteristikos 1gr n(%) (DAO aktyvumo

sumaţėjimas)

2gr n(%) (DAO aktyvumas

normalus )

p

Lytis: χ²=0,85;df=1; p=0,36

Moteris 24 (61,54) 15 (38,46)

Vyras 2 (40,00) 3 (60,00)

Abiejose grupėse vyravo moterys, o lyčių pasiskirstymas tarp grupių reikšmingai nesiskyrė.

61,54% moterų buvo grupėje su sutrikusiu DAO aktyvumu, o su normaliu DAO aktyvumu – 38,46%.

Vyrų pirmoje grupėje buvo maţiau (40,00%), lyginant su antra (60,00%). Lyčių pasiskirstymas pagal grupes pavaizduotas 1.2. lentelėje.

1.3.lentelė. 1gr. ir 2gr. antikūnų prieš audinių transgliutaminazę koncentracijos palyginimas Charakteristikos 1gr n(%)

normalus )

p

anti–tTg–IgA koncentracija: χ²=2,23;df=1; p=0,14

Norma (<12U/ml) 23 (56,10) 18 (43,90)

Teigiama reikšmė (>18U/ml) 3 (100,00) 0 (00,00)

Nustatant antikūnius prieš audinių transgliutaminazę (anti–tTgA) apskaičiuota, kad grupėje su sutrikusiu DAO aktyvumu 56,10% nustatyta normali koncentracija serume, o grupėje su normaliu DAO aktyvumu – 43,90%. Teigiama anti–tTgA reikšmė nustatyta 3 tiriamiesiems iš 1 grupės. 1gr. ir 2gr. antikūnų prieš audinių transgliutaminazę koncentracijos palyginimas pateiktas 1.3. lentelėje.

1.4.lentelė. 1gr. ir 2gr. dvylikapirštės žarnos histologinių rezultatų palyginimas

Charakteristikos 1gr n(%)

normalus )

p

Histologija pagal Marsh:

Normali dvylikapirštės ţarnos gleivinė 18 (51,43) 17 (48,57) 0,98

Marsh I 7 (100,00) 0 (00,00) -

Marsh IIIA 1 (50,00) 1 (50,00) -

(16)

16 Ištyrus dvylikapirštės ţarnos gleivinę histologiškai nustatyta, kad abiejose grupėse pakitimų, būdingų celiakijai ar neceliakiniam jautrumui glitimui rasta vienodai retai – net 51,43% pirmoje grupėje ir 48,57% antroje grupėje nustatyta normali dvylikapirštės ţarnos gleivinė. Gleivinės pakitimai, būdingi Marsh I klasei, pirmoje grupėje rasti 7 tiriamiesiems. Marsh IIIA klasės pasiskirstymas tarp grupių vienodas (50,00%). 1gr. ir 2gr. dvylikapirštės ţarnos histologinių rezultatų palyginimas pateiktas 1.4. lentelėje.

1.5.lentelė. 1gr. ir 2gr. sergamumas nagrinėjamomis ligomis

Charakteristikos 1gr n(%)

normalus )

p

Sergamumas:

Neserga 16 (48,48) 17 (51,52) 0,98

Ne celiakinis jautrumas glitimui 9 (90,00) 1 (10,00) -

Apţvelgus laboratorinių ir histologijos tyrimų duomenis paaiškėjo, kad 48,48% iš pirmosios grupės ir 51,52% iš antrosios grupės neserga nei viena iš nagrinėjamų ligų. Nustatyta, kad histologinių pokyčių dvylikapirštėje ţarnoje rasta daugiau nei anti–tTgA. Pilnai celiakijos kriterijus atitiko vienas tiriamasis, kiti su patologiniais rodmenimis priskirti sergantiesiems neceliakiniu jautrumu glitimui.

Taigi sergamumas neceliakiniu jautrumu glitimui pirmoje grupėje rastas didesnis (90,00%) lyginant su antrąja (10,00%). 1gr. ir 2gr. sergamumas nagrinėjamomis ligomis pateiktas 1.5. lentelėje.

2. Sunkia migrena sergančių pacientų mitybos analizė pagal mitybinį klausimyną

Vertindami mitybos klausimyną, respondentų atsakymus suskirstėme į 3 grupes pagal vyraujančias pagrindines maisto medţiagas maiste: angliavandenius, baltymus ir riebalus. Taip pat atskirai nagrinėtas įvairiaus maisto, galinčio sukelti galvos skausmą, vartojimo daţnumas.

2.1. lentelė. Vienaveiksmė angliavandenių logistinė regresija tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu (loginis “1”)

Rodiklis Šansų santykis

(ŠS)

±95 proc. PI p Angliavandeniai ir jų vartojimo daţnumas:

Duona 1-2k./d 4,69 3,42-6,46 0,01

Makaronai 1-2k./sav. 5,76 4,12-8,07 0,008

Vaisinis pyragas 2-3k./mėn. 25,00 16,76-37,3 0,0006

(17)

17

Vertinant angliavandenių turinčio maisto vartojimą nustatyta, kad įvykio tikimybė, jog grupės su sutrikusiu DAO aktyvumu valgys duoną 1–2 k./d. yra 4,69 karto didesnė (p=0,01). Ši grupė makaronus 1–2 k./sav. valgys 5,76 karto daţniau nei grupė su normaliu DAO aktyvumu (p=0,008).

Įvykio buvimo tikimybė, kad vaisinį pyragą 2–3 k./mėn. daţniau valgys 1gr. tiriamieji – 25,00 karto (p=0,0006). Mielinių bandelių ar mielinių pyragų vartojimas 1 k./mėn. ir rečiau statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,22). Keksą ir plokštainį 2–3 k./mėn. 7,11 karto daţniau valgys tiriamieji su sutrikusiu DAO aktyvumu (p=0,02). Įvykio buvimo tikimybė, kad sausainius 1–2 k./sav. daţniau vartos 1gr.

tiriamieji – 5,44 karto didesnė (p=0,04). Šokoladą 1–2 k./sav. 4,00 kartus daţniau valgys tiriamieji su sutrikusiu DAO aktyvumu. 2.1. lentelėje pateikta vienaveiksmė angliavandenių logistinė regresija tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu.

2.2.lentelė. Vienaveiksmė baltymų logistinė regresija tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu (loginis “1”)

(ŠS)

±95 proc. PI p Baltymai ir jų vartojimo daţnumas

Pieno produktai ir vartojimo daţnumas:

Pienas (niekada) 25,00 16,76-37,3 0,0006

Rauginto pieno produktai 2-3k./mėn. 9,00 5,52-14,7 0,02

Varškė 1-2k./sav. 7,11 4,69-10,8 0,02

Sūris 1-2k./sav. 5,44 3,52-8,44 0,04

Mėsos rūšis ir vartojimo daţnumas:

Kiauliena 1-2k./sav. 1,78 1,23-2,58 0,22

Paukštiena 1-2k./sav. 1,44 1,08-1,94 0,27

Jautiena 1k./mėn ir rečiau 5,76 4,12-8,07 0,008

Ţuvis 2-3k./mėn 4,59 3,42-6,18 0,008

Vertinant maisto, kuriame vyrauja baltymai, vartojimą nustatyta, kad tikimybė jog turintys DAO fermento sutrikimą, pieno nevartos yra 25,00 kartus didesnė nei grupėje su normaliu DAO aktyvumu (p=0,0006). Ši grupė rauginto pieno produktus 2–3 k./mėn. vartoja 9,00 kartus daţniau (p=0,02). 1gr. varškės 1–2 k./sav. valgys 7,11 kartus daţniau nei 2gr. (p=0,02), o tiek pat kartų per savaitę sūrio 5,44 karto daţniau (p=0,04). Kiaulienos (p=0,22) ir paukštienos (p=0,27) vartojimas 1-2 k./sav. statistiškai reikšmingai tarp grupių neišsiskyrė. Įvykio buvimo tikimybė, kad jautieną 1k./mėn.

ir rečiau valgys 1gr. tiriamieji – 5,76 karto didesnė (p=0,008). Ţuvį 2–3 k./mėn. 4,59 kartus daţniau Mielinės bandelės/pyragai 1k./mėn ir rečiau 1,78 1,23-2,58 0,22

Keksas, plokštainis 2-3k./mėn. 7,11 4,69-10,8 0,02

Sausainiai 1-2k./sav. 5,44 3,52-8,44 0,04

Šokoladas 1-2k./sav. 4,00 2,8-5,73 0,03

(18)

18 valgys tiriamieji su sutrikusiu DAO aktyvumu (p=0,008). 2.2.lentelėje pateikta vienaveiksmė baltymų logistinė regresija tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu.

2.3.lentelė. Vienaveiksmė riebalų logistinė regresija tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu (loginis “1”)

(ŠS)

±95 proc. PI p Riebalai ir jų vartojimo daţnumas:

Sviestas (daţnai) 6,25 4,32-9,06 0,01

Alyvuogių aliejus (daţnai) 5,76 4,12-8,07 0,008 Saulėgrąţų ir kt aliejus (daţnai) 7,84 5,71-10,78 0,002

Vertinant maisto, kuriame vyrauja riebalai, įvykio buvimo tikimybė, kad 1gr. sviestą vartos daţnai yra 6,25 kartus didesnė nei 2gr. (p=0,01). Įvykio buvimo tikimybė, kad tiriamieji su sutrikusiu DAO fermento aktyvumu alyvuogių aliejų vartos daţnai yra 5,76 karto didesnė (p=0,008). Įvykio buvimo tikimybė, kad 1gr. saulėgrąţų ir kitų aliejų vartos daugiau 5,76 karto didesnė (p=0,002).

2.3.lentelėje pateikta vienaveiksmė riebalų logistinė regresija tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu.

2.4.lentelė. Vienaveiksmė įvairaus maisto logistinė regresija tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu (loginis “1”)

Vertinant įvairų maistą pastebėta, jog grupėje, su sumaţėjusiu DAO aktyvumu, raudono vyno vartojimas yra maţesnis lyginant su kita grupe. Įvykio buvimo tikimybė, kad raudono vyno nevartos pirmos grupės tiriamieji 3,24 karto didesnė (p=0,02). 1gr. 9,00 kartus daţniau vartos juodą kavą 1–2 k./d. nei 2gr. (p=0,02). Įvykio buvimo tikimybė, kad per savaitę grupė su sumaţėjusiu DAO aktyvumu 3–4 k. suvalgys citrusinių vaisių 64,00 kartus didesnė (p=0,0005). Vienaveiksmė įvairaus maisto logistinė regresija tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu pateikta 2.4. lentelėje.

(ŠS)

±95 proc. PI p Citrusiniai vaisiai 3–4k./sav. 64,00 40,33-101,59 0,0005

Juoda kava 1–2k./d 9,00 5,52-14,7 0,02

Raudonas vynas (niekada) 3,24 2,5-4,22 0,02

(19)

19 3. Migrenos priepuolių įtaka kasdieninėje veikloje prieš ištyrimą ir praėjus 3 mėn. po

jo.

Migrenos priepuolių įtakai kasdieninėje veikloje įvertinti buvo naudotas MIDAS klausimynas, kuris subjektyviai pildytas pirmojo vizito metu ir praėjus 3 mėnesiams po gastroenterologo konsultacijos ir sveikos mitybos ypatumų paaiškinimo. Gauti rezultatai pavaizduoti lentelėse.

3.1.lentelė. Tiriamųjų su sumažėjusiu DAO fermento aktyvumu migrenos priepuolių įtaka kasdieninei veiklai

Klausimas 1-o vizito metu

[±95% PI]

Po 3 mėn.

[±95% PI]

Skirtumas (∆)

p

1. Kiek dienų per paskutinius 3 mėnesius dėl galvos skausmo visiškai nebuvote darbe arba mokymo įstaigoje?

4,15 [2,27- 6,04]

2,46 [1,31- 3,62]

1,69 0,002

2. Kiek dienų per paskutinius 3 mėnesius dėl galvos skausmo Jūsų darbingumas arba gebėjimas mokytis buvo labai sumaţėjęs, t.y.

per pusę arba daugiau (neskaičiuokite pirmojo klausimo dienų, kada nebuvote darbe arba mokymo įstaigoje)?

33,96 [25,24- 42,68]

28,65 [21,18- 36,12]

5,31 0,006

3. Kiek dienų per paskutinius 3 mėnesius dėl galvos skausmo visiškai negalėjote uţsiimti namų ruoša?

10,19 [6,79- 13,59]

6,00 [3,53- 8,47]

4,19 0,002

4. Kiek dienų per paskutinius 3 mėnesius dėl galvos skausmo Jūsų gebėjimas uţsiimti namų ruoša buvo labai sumaţėjęs, t.y. per pusę arba daugiau (neskaičiuokite trečiojo klausimo dienų, kada visiškai negalėjote uţsiimti namų ruoša)?

22,92 [16,10- 29,74]

20,46 [12,95- 27,97]

2,46 0,16

5. Kiek dienų per paskutinius 3 mėnesius dėl galvos skausmo nebendravote su šeimos nariais, nukentėjo Jūsų visuomeninė veikla, laisvalaikis?

14,38 [6,90- 21,87]

12,50 [4,85- 20,15]

1,88 0,25

6. IŠ VISO 85,54 [61,54-

109,54]

71,04 [49,70- 92,37]

14.50 0,05 7. Kiek dienų per paskutinius mėnesius Jums

skaudėjo galvą?

54,04 [44,78- 63,30]

49,31 [40,93- 57,69]

4,73 0,15 8. Koks buvo vidutinis galvos skausmo

stiprumas pagal skalę nuo 0 iki 10 (vertinti taip: 0- nėra skausmo, 10- stipriausias galimas skausmas)?

7,50 [7,03- 7,97]

7,15 [6,75- 7,56]

0,34 0,004

Lentelėje 3.1. pateikiami pirmosios grupės (su sumaţėjusiu DAO aktyvumu) MIDAS klausimyno atsakymai. Pagal apskaičiuotus rezultatus nustatyta, kad per 3 mėn statistiškai reikšmingai sumaţėjo dienų vidurkis, kuomet dėl galvos skausmų tiriamieji negalėjo eiti į darbą ar mokyklą (4,15

(20)

20 [±95% PI 2,27-6,04] ir 2,46 [±95% PI 1,31-3,62]; p=0,002), dienų skirtumas tarp pirmo ir antro klausimyno pildymo (∆=1,69). Taip pat nustatyta, kad statistiškai reikšmingai sumaţėjo dienų (∆=5,31), kuomet dėl galvos skausmo buvo sumaţėjęs darbingumas ar gebėjimas mokytis per pusę ir daugiau (33,96 [±95% PI 25,24-42,68] ir 28,65 [±95% PI 21,18-36,12]; p=0,006). Sumaţėjo ir dienų vidurkis, kurių metu dėl galvos skausmo tiriamieji negalėjo uţsiimti namų ruoša, apskaičiuoti statistiškai patikimi rezultatai – (10,19 [±95% PI ,79-13,59] ir 6,00 [±95% PI 3,53-8,47]; p=0,002), vidutinis dienų skirtumas (∆=4,19). Nagrinėjant 4 klausimą nustatyta, kad dienų vidurkiai, per kurias gebėjimas uţsiimti namų ruoša buvo labai sumaţėjęs, t.y. per pusę arba daugiau, statistiškai reikšmingai nesiskyrė abejose apklausose (22,92 [±95% PI 16,10-29,74] ir 20,46 [±95% PI 12,95- 27,97]; p=0,16), ∆=2,46. Taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė ir dienų skaičiaus vidurkis, per kurias pirmos grupės tiriamieji dėl galvos skausmo nebendravo su šeimos nariais ar nukentėjo jų visuomeninė veikla, laisvalaikis (14,38 [±95% PI 6,90-21,87] ir 12,50 [±95% PI 4,85-20,15]; p=0,25),

∆=1,88. Dienų skirtumas, gautas lyginant dienų vidurkių skirtumą pirmo vizito metu ir po 3 mėn, per kurias tiriamieji su sumaţėjusiu DAO aktyvumu ribojo kasdieninę savo veiklą dėl galvos skausmų, buvo ∆=14,50. 3 mėnesių dienų vidurkio suma, per kurias tiriamieji ribojo kasdieninę savo veiklą dėl galvos skausmų statistiškai reikšmingai kito (85,54 [±95% PI 61,54-109,54] ir 71,04 [±95% PI 49,70- 92,37]; p=0,05). Paskutiniųjų mėnesių dienų su galvos skausmu vidurkis statistiškai nereikšmingai didesnis pirmojo vizito metu nurodytam dienų skaičiui (54,04 [±95% PI 44,78-63,30] ir 49,31 [±95%

PI 40,93-57,69]; p=0,15). Dienų vidutinis skirtumas ∆=4,73. Statistiškai reikšmingai didesnis galvos skausmas pagal skausmo skalę nustatytas pirmojo vizito metu (7,50 [±95% PI 7,03-7,97] ir 7,15 [±95% PI ,75-7,56]; p=0,004).

3.2.lentelė. Tiriamųjų su normaliu DAO fermento aktyvumu migrenos priepuolių įtaka kasdieninei veiklai

Klausimas 1-o vizito

metu [±95% PI]

Po 3 mėn.

[±95% PI]

Skirtumas (∆)

p

2,06 [0,53- 3,59]

1,78 [0,21- 3,35]

0,28 0,45

19,72 [14,05- 25,40]

1,78 [12,83- 20,61]

17,94 0,00003

7,89 [5,09- 10,69]

5,78 [3,19- 8,37]

2,11 0,0005

(21)

21 4. Kiek dienų per paskutinius 3 mėnesius dėl

galvos skausmo Jūsų gebėjimas uţsiimti namų ruoša buvo labai sumaţėjęs, t.y. per pusę arba daugiau (neskaičiuokite trečiojo klausimo dienų, kada visiškai negalėjote uţsiimti namų ruoša)?

12,61 [8,89- 16,36]

11,50 [8,34- 14,66]

1,11 0,37

6,94 [4,58- 9,30]

3,72 [2,19- 5,26]

3,22 0,0001

6. IŠ VISO 48,06 [38,89-

57,22]

38,89 [31,64- 46,14]

9,17 0,003

7. Kiek dienų per paskutinius mėnesius Jums skaudėjo galvą?

43,72 [35,53- 51,91]

42,00 [33,16- 50,84]

1,72 0,22

8. Koks buvo vidutinis galvos skausmo stiprumas pagal skalę nuo 0 iki 10 (vertinti taip: 0- nėra skausmo, 10- stipriausias galimas skausmas)?

7,11 [6,70- 7,52]

6,61 [6,12- 7,10]

0,50 0,02

Lentelėje 3.2. pateikiami antrosios grupės (su normaliu DAO aktyvumu) MIDAS klausimyno atsakymai. Pagal apskaičiuotus rezultatus nustatyta, kad per 3 mėn statistiškai nereikšmingai sumaţėjo dienų vidurkis, kai dėl galvos skausmų tiriamieji negalėjo eiti į darbą ar mokyklą (2,06 [±95% PI 0,53- 3,59] ir 1,78 [±95% PI 0,21-3,35]; p=0,45 ). Nustatyta, kad statistiškai reikšmingai darbingumas arba gebėjimas mokytis sumaţėjo per pusę arba daugiau buvo pirmojo vizito metu atliktoje apklausoje (19,72 [±95% PI 14,05-25,40] ir 1,78 [±95% PI 12,83-20,61]; p=0,00003), vidutinis dienų skirtumas po 3 mėn ∆=17,94. Lyginant dienų vidurkius, kai dėl galvos skausmo tiriamieji negalėjo uţsiimti namų ruoša, gautas statistiškai patikimas tokių dienų maţėjimas (7,89 [±95% PI 5,09-10,69] ir 5,78 [±95%

PI 3,19-8,37]; p=0,0005), vidutinis dienų skirtumas praėjus 3 mėn. nuo gastroenterologo konsultacijos

∆=2,11. Apskaičiuota, kad dienų vidurkiai, per kurias gebėjimas uţsiimti namų ruoša dėl galvos skausmo buvo labai sumaţėjęs, t.y. per pusę arba daugiau, statistiškai reikšmingai nesiskyrė abiejose apklausose (12,61 [±95% PI 8,89-16,36] ir 11,50 [±95% PI 8,34-14,66]; p=0,37), ∆=1,11. Nagrinėjant klausimą, kiek dienų tiriamieji atsisakė bendravimo su šeimos nariais, visuomenės veiklos ar laisvalaikio, nustatyta, jog statistiškai reikšmingai tokių dienų per 3 mėn. sumaţėjo (48,06 [±95% PI 38,89-57,22] ir 3,72 [±95% PI 2,19-5,26]; p=0,0001), ∆=3,22. Dienų skirtumas, gautas lyginant dienų vidurkių skirtumą pirmo vizito metu ir po 3 mėn, per kurias tiriamieji su normaliu DAO aktyvumu ribojo kasdieninę savo veiklą dėl galvos skausmų, buvo ∆=9,17. 3 mėnesių dienų vidurkio suma, per kurias tiriamieji ribojo kasdieninę savo veiklą dėl galvos skausmų statistiškai reikšmingai skyrėsi pirmo anketavimo metu (48,06 [±95% PI 38,89-57,22] ir 38,89 [±95% PI 31,64-46,14]; p=0,003).

Paskutiniųjų mėnesių dienų su galvos skausmu vidurkis statistiškai nereikšmingai didesnis pirmosios anketos (43,72 [±95% PI 35,53-51,91] ir 42,00 [±95% PI 33,16-50,84]; p=0,22). Dienų vidutinis

(22)

22 skirtumas ∆=1,72. Statistiškai reikšmingai didesnis galvos skausmas pagal skausmo skalę nustatytas pirmojo vizito metu (7,11 [±95% PI 6,70-7,52] ir 6,61 [±95% PI 6,12-7,10]; p=0,02).

3.3.lentelė. 1gr. ir 2gr. tiriamųjų migrenos priepuolių įtaka kasdieninei veiklai

Klausimas 1-o vizito

metu [±95% PI]

Po 3 mėn.

[±95% PI]

Skirtumas (∆)

p

3,30 [2,03- 4,60]

2,18 [1,28- 3,08]

1,11 0,002

28,14 [22,27- 34,01]

23,77 [18,89- 28,66]

4,36 0,0008

9,25 [6,99- 11,51]

5,91 [4,18- 7,64]

3,34 0,0001

4. Kiek dienų per paskutinius 3 mėnesius dėl galvos skausmo Jūsų gebėjimas uţsiimti namų ruoša buvo labai sumaţėjęs, t.y. per pusę arba daugiau (neskaičiuokite trečiojo klausimo dienų, kada visiškai negalėjote uţsiimti namų ruoša)?

18,70 [14,24- 23,16]

16,80 [12,12- 21,48]

1,91 0,09

11,34 [6,81- 15,87]

8,91 [4,29- 13,53]

2,43 0,02

6. IŠ VISO 70,20 [54,90-

85,51]

57,89 [44,42- 71,35]

12,31 0,0001 7. Kiek dienų per paskutinius mėnesius Jums

skaudėjo galvą?

49,82 [43,45- 56,19]

46,32 [40,33- 52,31]

3,50 0,08

8. Koks buvo vidutinis galvos skausmo stiprumas pagal skalę nuo 0 iki 10 (vertinti taip: 0- nėra skausmo, 10- stipriausias galimas skausmas)?

7,34 [7,02- 7,66]

6,93 [6,62- 7,24]

0,41 0,0002

Lentelė 3.3. vaizduoja bendrą abiejų grupių migrenos priepuolių įtaką kasdieniniam gyvenimui. Lentelėje pateikiami tiek pirmosios tiek antrosios grupės MIDAS klausimyno atsakymai.

Pagal gautus rezultatus nustatyta, kad per 3 mėn statistiškai nereikšmingai sumaţėjo dienų vidurkis, kai dėl galvos skausmų tiriamieji negalėjo eiti į darbą ar mokyklą (3,30 [±95% PI 2,03-4,60] ir 2,18 [±95% PI 1,28-3,08]; p=0,002). Bendras grupių dienų skirtumas tarp pirmo ir antro klausimyno pildymo (∆=1,11). Nustatyta, kad statistiškai reikšmingai sumaţėjo dienų (∆=4,36), kuomet dėl galvos skausmo buvo sumaţėjęs darbingumas ar gebėjimas mokytis per pusę ir daugiau (28,14 [±95% PI

(23)

23 22,27-34,01] ir 23,77 [±95% PI 18,89-28,66]; p=0,0008). Lyginant dienų vidurkius, kai dėl galvos skausmo tiriamieji negalėjo uţsiimti namų ruoša, gautas statistiškai patikimas tokių dienų maţėjimas 3 mėn laikotarpyje (9,25 [±95% PI 6,99-11,51] ir 5,91 [±95% PI 4,18-7,64]; p=0,0001), vidutinis dienų skirtumas praėjus 3 mėn. nuo gastroenterologo konsultacijos ∆=3,34. Apskaičiuota, kad dienų vidurkiai, per kurias gebėjimas uţsiimti namų ruoša dėl galvos skausmo buvo labai sumaţėjęs, t.y. per pusę arba daugiau, statistiškai reikšmingai nesiskyrė abiejose apklausose (18,70 [±95% PI 14,24- 23,16] ir 16,80 [±95% PI 12,12-21,48]; p=0,09), ∆=1,91. Nagrinėjant klausimą, kiek dienų tiriamieji atsisakė bendravimo su šeimos nariais, visuomenės veiklos ar laisvalaikio, nustatyta, jog statistiškai reikšmingai tokių dienų per 3 mėn. sumaţėjo 2 dienomis (11,34 [±95% PI 6,81-15,87] ir 8,91 [±95%

PI 4,29-13,53]; p=0,016), ∆=2,43. Dienų skirtumas, gautas lyginant dienų vidurkių skirtumą pirmo vizito metu ir po 3 mėn, per kurias tiriamieji ribojo kasdieninę savo veiklą dėl galvos skausmų, buvo

∆=12,31. 3 mėnesių dienų vidurkių suma, per kurias tiriamieji ribojo kasdieninę savo veiklą dėl galvos skausmų statistiškai reikšmingai maţesnė antro anketavimo metu (70,20 [±95% PI 54,90-85,51] ir 57,89 [±95% PI 44,42-71,35]; p=0,22). Paskutiniųjų mėnesių dienų su galvos skausmu vidurkis statistiškai nereikšmingai didesnis pirmosios anketos (49,82 [±95% PI 43,45-56,19] ir 46,32 [±95% PI 40,33-52,31]; p=0,08). Dienų vidutinis skirtumas ∆=3,50. Statistiškai reikšmingai didesnis galvos skausmas pagal skausmo skalę nustatytas pirmojo vizito metu (7,34 [±95% PI 7,02-7,66] ir 6,93 [±95% PI 6,62-7,24]; p=0,00017).

13. REZULTATŲ APTARIMAS

Tyrime nagrinėti sunkia migrena sergantys pacientai, kurie be galvos skausmų turėjo virškinamajam traktui būdingų nusiskundimų panašių į simptomus, pasireiškiančius sergant celiakija ar neceliakiniu jautrumu glitimui.

Pacientai suskirstyti į 2 grupes pagal fermento diamino oksidazės aktyvumą. Didesnis procentas iš 44 tiriamųjų turėjo sumaţėjusį DAO aktyvumą – 26 (59%), o maţesnė dalis buvo su nepakitusiu – 18 (41%), vyraujanti lytis – moterys. Literatūra aprašo, kad esant sumaţėjusiam DAO aktyvumui, didėja tikimybė susirgti migrena, ypač moterims [16]. Kita vertus, yra ţinoma, kad daţniau migrena serga moterys, todėl negalime teigti, kad šis rezultatas yra tiesiogiai susijęs su sumaţėjusiu DAO aktyvumu [1-3]. Mūsų apskaičiuotas migrena sergančiųjų amţiaus vidurkis – (41,31±95% PI 37,93-44,70), panašūs rezultatai aprašomi ir literatūroje: [4] tyrime nustatyta, kad migrena serga darbingi 25 – 55 metų ţmonės.

Nustatėme, kad 48,48% iš pirmosios grupės ir 51,52% iš antrosios grupės neserga nei celiakija, nei neceliakiniu jautrumu glitimui (p=0,98), o sergamumas neceliakiniu jautrumu glitimui

(24)

24 pirmoje grupėje rastas didesnis (90,00%) lyginant su antrąja (10,00%). Celiakija nustatyta tik 1 tiriamajam iš abiejų grupių. Taip galėjo būti todėl, kad celiakija yra retesnė liga nei neceliakinis jautrumas glitimui. Tai teigti galima remiantis literatūros šaltiniais [9;30-32], kurie nurodo, kad ne celiakinio jautrumo glitimui paplitimas bendrojoje populiacijoje gali siekti nuo 0,63–6 %, kai tuo tarpu celiakijos daţnis 1–1,5% [25;55].

Įvertintinus mitybos klausimyno atsakymus paaiškėjo, kad tiriamieji su sumaţėjusiu DAO aktyvumu daţniau vartojo angliavandenius, kurių sudėtyje gausu glitimo, pvz.: duoną (p=0,01), makaronus (p=0,008), sausainius (p=0,04). Miltinių produktų vartojimas be abejo sukeltų virškinimo sistemos simptomų esant celiakijai ir neceliakiniam jautrumui gliutenui, kurie literatūros duomenimis, būtų ne tik susiję su virškinimo sistema (dirgliajai ţarnai būdingi simptomai), bet ir simptominiai, iš kurių šiame tyrime aktualiausias yra galvos skausmas [29]. Galima manyti, kad daliai tiriamųjų tai turėjo įtakos minėtiems simptomams.

Nagrinėjant baltymų turinčio maisto nustatyta, kad tikimybė jog tiriamieji su sumaţėjusiu DAO aktyvumu daţnau nei kita grupė atsisako pieno (p=0,0006). Taip gali būti todėl, kad dalis tiriamųjų netoleruoja laktozės ir vengia pieno, kita galima prieţastis – pienas (ypatingai karvės) didina migrenos priepuolių tikimybę. Tai patvirtino Lenkijoje atliktas tyrimas, kuriame paaiškėjo, kad 10 iš 17 tiriamųjų karvės pienas sukėlė galvos skausmą [56]. Tikimybė, kad 1–oji grupė daţniau valgys sūrį yra didesnė (p=0,04), o iš literatūros ţinome, kad sūryje gausu histamino, kuris esant sumaţėjusiam DAO aktyvumui, kaupiasi ir provokuoja migreninius galvos skausmus [12]. Kiaulienos (p=0,22) ir paukštienos (p=0,27) vartojimas statistiškai reikšmingai tarp grupių neišsiskyrė. Tokį rezultatą galima grįsti tuo, kad šios rūšies mėsa yra populiariausia ir lengviausiai prieinama daugeliui Lietuvos gyventojų. Mėsoje yra histamino, o rūkytuose jos gaminiuose (rūkytas kumpis, dešrelės ir pan.) – nitratų. Yra ţinoma, kad šios dvi medţiagos gali sukelti ar pasunkinti migreninius skausmus. Ţuvyje taip pat yra histamino, o pirmoji grupė ţuvį valgo statistiškai reikšmingai daţniau (p=0,008) ir tai gali būti epizodinio galvos skausmo prieţastimi [57].

Statistiškai reikšmingai nustatyta, kad sviestą (p=0,01), alyvuogių, saulėgrąţų ir kitokį aliejų (p=0,008), tiriamieji su sumaţėjusiu DAO aktyvumu vartoja daţniau. [56] tyrime nustatyta, kad sviestas 2 pacientams iš 17 tirtų sukėlė galvos skausmą, todėl negalime atmesti šio veiksnio kaip galimo galvos skausmo sukėlėjo.

Vertinant įvairų maistą, kuris remiantis literatūra, sukelia migrenos atakas pastebėta, jog grupėje, su sumaţėjusiu DAO aktyvumu, tokių produktų vartojimo tikimybė yra didesnė: 9,00 kartus didesnė juodos kavos vartojimui (p=0,02), 64,00 kartus didesnė citrusinių vaisių (p=0,0005).

Literatūros duomenimis šie produktai gali sukelti galvos skausmus [58]. Šios grupės tikimybė atsisakyti raudono vyno yra 3,24 karto didesnė (p=0,02). Galima daryti prielaidą, jog raudono vyno vartoti vengiama dėl po to atsirandančių galvos skausmų.

(25)

25 Įvertinus bendrą abiejų grupių MIDAS klausimyną gautas statistiškai reikšmingai maţesnis dienų vidurkis po 3 mėn., kai dėl migrenos priepuolių buvo sutrikdyta kasdieninė tiriamųjų veikla p=0,22, dienų skirtumas ∆=12,31. Paskutiniųjų mėnesių dienų su galvos skausmu vidurkis taip pat kito statistiškai reikšmingai p=0,08, dienų skirtumas ∆=3,50. Skausmo vertinimas per 3 mėn statistiškai reikšmingai sumaţėjo p=0,00017. Sunku įvertinti, kodėl buvo gauti teigiami rezultatai. Viena iš galimų prieţasčių yra ta, kad MIDAS klausimynas yra pildomas pačio tiriamojo subjektyviai, kai kurie klausimai gali pasirodyti nesuprantami, ar per sudėtingi (pvz. sudėtinga atsiminti tikslų dienų skaičių).

Kita prieţastis gali būti ta, kad po neurologo ir gastroenterologo konsultacijų ir ištyrimo, tiriamieji labiau atsiţvelgė į sveikos mitybos principus, ypač produktus, kurių reikėtų vengti sergant migrena.

14. IŠVADOS

1. Pirmoje tiriamųjų grupėje su sutrikusiu DAO aktyvumu 48,48% nebuvo diagnozuota nei celiakija, nei neceliakinis jautrumas glitimui. Antroje grupėje (su normaliu DAO) tokių buvo 51,52% (p=0,98). Neceliakinis jautrumas glitimui pirmoje grupėje nustatytas 90% tiriamųjų, lyginant su antrąja – 10%. Celiakija iš 44 tiriamųjų nustatyta vienam tiriamajam.

2. Įvertinus mitybos klausimyno atsakymus: statistiškai reikšmingas duonos valgymas 4,69 ŠS didesnis 1gr. (p=0,01); makaronų – 5,76 ŠS didesnis 1gr. (p=0,008); vaisinio pyrago – 25,00 ŠS didesnis 1gr. tiriamųjų (p=0,0006); sausainių – 5,44 ŠS didesnis 1gr. (p=0,04); pieno nevartojimas 25,00 ŠS didesnis 1gr. (p=0,0006); rauginto pieno produktų vartojimas 9,00 ŠS didesnis 1gr. nei 2gr.

(p=0,02); sūrio 5,44 ŠS didesnis 1gr. (p=0,04); kiaulienos (p=0,22) ir paukštienos (p=0,27) vartojimas statistiškai reikšmingai tarp grupių neišsiskyrė; ţuvies vartojimas 4,59 ŠS didesnis tarp tiriamųjų su sutrikusiu DAO aktyvumu (p=0,008); daţnas sviesto vartojimas – 6,25 ŠS didesnis 1gr. (p=0,01);

daţnas alyvuogių aliejaus vartojimas – 5,76 karto didesnis 1gr. (p=0,008); saulėgrąţų ir kitų aliejų vartojimas 5,76 ŠS 1gr. didesnis (p=0,008); raudono vyno nevartojimas 3,24 ŠS ir juodos kavos 9,00 ŠS didesnis 1gr. (p=0,02); 1gr.citrusinių vaisių vartojimas 64,00 ŠS (p=0,0005).

3. Įvertinus bendrą abiejų grupių MIDAS klausimyną gautas statistiškai reikšmingai maţesnis dienų vidurkis po 3 mėn., kai dėl migrenos priepuolių buvo sutrikdyta kasdieninė tiriamųjų veikla (p=0,22), dienų skirtumas ∆=12,31. Paskutiniųjų mėnesių dienų su galvos skausmu vidurkis statistiškai reikšmingai maţėjo (p=0,08); dienų skirtumas ∆=3,50. Skausmo stiprumas dešimtbalėje sistemoje per 3 mėn. statistiškai reikšmingai maţėjo p=0,00017.

(26)

26

15. PRAKTIKINĖS REKOMENDACIJOS

Migrenos gydymas yra kompleksinis ir reikalaujantis ne tik neurologo, bet ir gastroenterologo pagalbos dėl virškinamojo trakto ryšio su nervų sistema. Svarbus ir dietologo vaidmuo padedant pacientams atsisakyti produktų, galimai skatinančių galvos skausmus.

(27)

27

16. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. van Hemert S, Breedveld AC, Rovers JM, Vermeiden JP, Witteman BJ, Smits MG, de Roos NM. Migraine associated with gastrointestinal disorders: review of literature and clinical implications. Frontiers in neurology. 2014 Nov; 5:241.

2. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007 Jan;

68(5):343-349.

3. Victor TW, Hu X, Campbell JC, Buse DC, Lipton RB. Migraine prevalence by age and sex in the United States: a life-span study. Cephalalgia. 2010; 30(9):1065-1072.

4. Bond DS, Roth J, Nash J.M, Wing RR. Migraine and Obesity: Epidemiology, Possible Mechanisms, and the Potential Role of Weight Loss Treatment. Obes Rev. 2011 May;

12(501):362-371.

5. Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache.

2001 Jul-Aug; 41(7):646-57.

6. Gerth WC, Carides GW, Dasbach EJ, Visser WH, Santanello NC. The multinational impact of migraine symptoms on healthcare utilisation and work loss.

Pharmacoeconomics. 2001; 19(2):197-206.

7. Kochhar R, Jain K, Thapa BR, Rawal P, Khaliq A, Kochhar R ir kiti. Clinical presentation of celiac disease among pediatric compared to adolescent and adult patients.

Indian J Gastroenterol. 2012 Jun; 31(3):116-20.

8. Emami MH, Kouhestani S, Karimi S, Baghaei A, Janghorbani M, Jamali N, Gholamrezaei A. Frequency of celiac disease in adult patients with typical or atypical malabsorption symptoms in Isfahan, Iran. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012:106965.

9. Sapone A, Lammers KM, Mazzarella G, Mikhailenko I, Cartenì M, Casolaro V, Fasano A. Differential mucosal IL-17 expression in two gliadin-induced disorders:

Gluten sensitivity and the autoimmune enteropathy celiac disease. Int. Arch. Allergy Immunol.

2010, 152(1):75–80.

10. Volta U, Tovoli F, Cicola R, Parisi C, Fabbri A, Piscaglia M, Fiorini E, Caio G.

Serological tests in gluten sensitivity (non celiac gluten intolerance). J. Clin. Gastroenterol.

2012 Sep; 46(8):680–685.

11. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, Bouma G, Calabro A ir kt. Non- celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013; 5:3839-3853.

(28)

28 12. Maintz L, Novak N. Histamine and histamine intolerance. Am J of Clin Nutr.

2007 May; 85(5):1185-1196.

13. Jarisch R, Wantke F. Wine and headache. Int Arch Allergy Immunol. 1996 May; 110(1):7–12.

14. Sattler J, Hafner D, Klotter HJ, Lorenz W, Wagner PK. Food-induced histaminosis as an epidemiological problem: plasma histamine elevation and haemodynamic alterations after oral histamine administration and blockade of diamine oxidase (DAO). Agents Actions 1988 Apr; 23(3-4):361–5.

15. Wöhrl S, Hemmer W, Focke M, Rappersberger K, Jarisch R. Histamine intolerance-like symptoms in healthy volunteers after oral provocation with liquid histamine.

Allergy Asthma Proc 2004 Sep-Oct; 25(5):305–11.

16. García-Martín E, Martínez C, Serrador M, Alonso-Navarro H, Ayuso P ir kiti.

Diamine oxidase rs10156191 and rs2052129 variants are associated with the risk for migraine.

Headache. 2015 Feb; 55(2):276-86.

17. Manzotti G, Breda D, Di Gioacchino M, Burastero SE. Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance. Int J Immunopathol Pharmacol. 2016 Mar;

29(1):105-111.

18. Bigal ME, Lipton RB. The epidemiology, burden, and comorbidities of migraine. Neurologic Clinics. 2009 May; 27(2):321-34.

19. Jensen R, Stovner LJ. Epidemiology and comorbidity of headache. Lancet Neurol. 2008 Apr; 7(4):354-61.

20. Mormile R. Celiac disease and migraine: is there a common backstage? Int J Colorectal Dis. 2014 Dec; 29(12):1571-1571.

21. Bashiri H, Afshari D, Babaei N, Ghadami MR. Celiac Disease and Epilepsy:

The Effect of Gluten - Free Diet on Seizure Control. Adv Clin Exp Med. 2016 Jul-Aug;

25(4):751-4.

22. Das G, Baglioni P. Coeliac disease: does it always present with gastrointestinal symptoms? QJM. 2010 Dec; 103(12):999-1000.

23. Siqueira Neto JI, Costa AC, Magalhães FG, Silva GS. Neurological manifestations of celiac disease. Arq Neuropsiquiatr. 2004 Dec; 62(4):969-972.

24. Green PHR, Cellier C. Celiac Disease. N Engl J Med. 2007 Oct; 357(17):1731- 43.

25. Elli L, Branchi F, Tomba C, Villalta D, Norsa L ir kt. Diagnosis of gluten related disorders: Celiac disease, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity. World Journal of Gastroenterology. 2015 Jun; 21(23):7110-7119.

(29)

29 26. Catassi C, Cobellis G. Coeliac disease epidemiology is alive and kicking, especially in the developing world. Dig Liver Dis. 2007 Oct; 39(10):908-910.

27. Catassi C, Kryszak D, Louis-Jacques O, Duerksen DR, Hill I, Crowe SE, Brown AR ir kt. Detection of Celiac disease in primary care: a multicenter case-finding study in North America. Am J Gastroenterol. 2007 Jul; 102(7):1454-60.

28. Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM ir kiti. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am. J. Gastroenterol. 2011; 106:508-514.

29. Czaja-Bulsa G. Non coeliac gluten sensitivity - A new disease with gluten intolerance. Clinical Nutrition. 2015 Apr; 34(2):189-194.

30. Di Sabatino A, Corazza G. Nonceliac gluten sensitivity: sense or sensibility?

Ann Intern Med. 2012 Feb; 156(4):309-311.

31. Volta U, Bardella MT, Calabro A ir kt. An Italian prospective multicenter survey on patients. BMC Med. 2014 May; 12:85.

32. Aziz I, Hadjivassiliou M, Winfield SN ir kt. A UK study assesing the population prevalence of self-reported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014 Jan; 26(1):33-9.

33. DiGiacomo DV, Tennyson CA, Green PH, Demmer RT. Prevalence of gluten- free diet adherence among individuals without celiac disease in the USA: results from the Continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2009-2010. Scand J Gastroenterol. 2013 Aug; 48(8):921-925.

34. Chen X, D’Souza R, Hong ST. The role of gut microbiota in the gut - brain axis:

current challenges and perspectives. Protein Cell. 2013 Jun; 4(6):403-14.

35. Collins SM, Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol. 2012 Nov; 10(11):735-42.

36. Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms:the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012 Oct; 13(10):701-12.

37. Cady RK, Farmer K, Dexter JK, Hall J. The Bowel and Migraine: Update on Celiac Disease and Irritable Bowel Syndrome. Curr Pain Headache Rep. 2012 Jun; 16(3):278- 286.

38. Wang SJ, Chen PK, Fuh JL. Comorbidities of migraine. Front Neurol. 2010 Aug; 1:16.

39. Benarroch EE. Enteric nervous system: functional organization and neurologic implications. Neurology. 2007; 69(20):1953–7.

(30)

30 40. Camara-Lemarroy CR, Rodriguez-Gutierrez R, Monreal-Robles R, Marfil- Rivera A. Gastrointestinal disorders associated with migraine: A comprehensive review. World Journal of Gastroenterology. 2016 Sep; 22(36):8149-8160.

41. Marasco G, Di Biase AR, Schiumerini R, Eusebi LH ir kiti. Gut Microbiota and Celiac Disease. Dig Dis Sci. 2016 Jun; 61(6):1461-72.

42. Daulatzai MA. Non-celiac gluten sensitivity triggers gut dysbiosis, neuroinflammation, gut-brain axis dysfunction, and vulnerability for dementia. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2015;14(1):110-31.

43. Nylund L, Kaukinen K, Lindfors K. The microbiota as a component of the celiac disease and non-celiac gluten sensitivity. Clin Nut Exp. 2016 Apr; 6:17-24.

44. Gabrielli M, Cremonini F, Fiore G ir kt. Association between migraine and Celiac disease: results from a preliminary case-control and therapeutic study. Am J Gastroenterol. 2003 Mar; 98(3):625-629.

45. Alehan F, Ozçay F, Erol I, Canan O, Cemil T. Increased risk for coeliac disease in paediatric patients with migraine. Cephalalgia. 2008 Sep; 28(9):945-949.

46. Inaloo S, Dehghani SM, Farzadi F, Haghighat M, Imanieh MH. A comparative study of celiac disease in children with migraine headache and a normal control group. Turk. J.

of Gastroenterology. 2011; 22(1):32-35.

47. Lionetti E, Francavilla R, Maiuri L, Ruggieri M, Spina M ir kt. Headache in Pediatric Patients With Celiac Disease and Its prevalence as a Diagnostic Clue. J. Pediatr.

Gastroenterol. Nutr. 2009 Aug; 49(2):202-207.

48. Zelnik N, Pacht A, Obeid R, Lerner A. Range of neurological disorders in patients with celiac disease. Pediatrics. 2004 Jun; 113(3):1672-1676.

49. Dimitrova AK, Ungaro RC, Lebwohl B, Lewis SK, Tennyson CA, Green MW ir kt. Prevalence of migraine in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease.

Headache. 2013; 53:344-355.

50. Ryliškienė K, Jatuţis D. Lietuviška Migrenos įtakos veiklai klausimyno versija ir jos patikimumo bei pagrįstumo įvertinimas. Neurologijos seminarai. 2008; 12(36):82-87.

51. Kaliner M, Shelhamer JH, Ottesen EA. Effects of infused histamine: correlation of plasma histamine levels and symptoms. J Allergy Clin Immunol. 1982 Mar; 69(3):283-289.

52. Lassen LH, Heinig JH, Oestergaard S, Olesen J. Histamine inhalation is a specific but insensitive laboratory test for migraine. Cephalalgia. 1996 Dec; 16(8):315-321.

53. Alstadhaug KB. Histamine in migraine and brain. Headache. 2014 Feb;

54(2):246-59.